阅读说明：本技术 含有莫西沙星的预填充注射器 (Pre-filled syringe containing moxifloxacin ) 是由 莫业钧 袁旭东 于 2018-04-11 设计创作，主要内容包括：本发明涉及含有莫西沙星且包括柱塞、筒、具有规格的针头的预填充注射器；包括该预填充注射器的试剂盒；以及该注射器用于给药莫西沙星用于白内障手术之后的术后细菌性眼内炎的用途。(The present invention relates to a pre-filled syringe containing moxifloxacin and comprising a plunger, a barrel, a needle with a gauge; a kit comprising the pre-filled syringe; and the use of the syringe for administering moxifloxacin for post-operative bacterial endophthalmitis after cataract surgery.)

含有莫西沙星的预填充注射器

相关申请的交叉引用

本申请要求于2017年4月14日提交的美国临时专利申请序列No.62/485,519的权益，其内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及含有莫西沙星(Moxifioxacin，左氧氟沙星)且包括柱塞、筒、具有规格的针头的预填充注射器，包括该预填充注射器的试剂盒，以及该注射器用于前房给药莫西沙星以预防白内障手术后的术后细菌性眼内炎的用途。

背景技术

眼内炎是眼的内层的炎症，是白内障手术的潜在严重并发症，其发生于0.04％至0.2％的病例中。采取措施以最小化眼内炎的发生一直是白内障手术的一部分。从历史上看，抗细菌性眼内炎的化学预防的大多数选项是在手术之前在眼表上的局部的和结膜下的抗生素和聚维酮碘制剂以及滴注。在美国，最常见的化学预防形式是术后开药局部氟喹诺酮类1至3天，和术后立即继续使用一周。大多数欧洲外科医生现在更喜欢前房抗生素注射，而不是单独的局部抗生素或结膜下抗生素。越来越多的证据支持，使用前房注射来预防细菌性眼内炎比局部给药具有更高的效力。然而，在美国前房注射抗生素被认为是标示外的(off-label，非适应症的，适应症之外的)。

莫西沙星，以名称销售，是用于治疗眼部细菌感染的氟喹诺酮类抗生素滴眼剂。以溶液形式存在于瓶中，具有5mg/ml的莫西沙星浓度。在美国，大多数外科医生让其患者在白内障手术之前和之后局部应用用于术后眼内炎预防。在美国也进行了针对眼内炎预防的标示外使用。在白内障手术后，用注射器从瓶中抽取用于前房注射。

本发明的预填充注射器与瓶和单独准备的注射器相比具有许多优点，诸如改善的安全性、可负担性、方便、准确和无菌。使用预填充注射器可得到更大的剂量精度，减少在从瓶中吸取药物时可能发生的针头损伤的可能性，预测量的剂量减少剂量错误和由于需要重构和/或吸取药物到注射器中而导致污染的风险，以及更少过填充的注射器通过最小化药物浪费而有助于降低成本。莫西沙星作为一线药物可具有优于其他氟喹诺酮类抗生素的优势，因为莫西沙星提供更宽的疾病谱覆盖且可用于注射而不需要稀释。

因此，对莫西沙星预填充注射器的医学需求未得到满足，该预填充注射器可安全地将药物递送至眼并具有上述优点，但是在该预填充注射器中药物在储存期间是稳定的。

发明内容

已经证明，当将莫西沙星溶液填充至预填充注射器中时，其在储存期间可保持效力、无菌性和稳定性(Armstrong等人.,2010)。本发明的预填充注射器不包含大量颗粒。本发明提供了含有莫西沙星液体制剂并包括注射器筒的预填充注射器，其中，注射器筒优选由塑料/玻璃制成且不含硅酮。

莫西沙星是氟喹诺酮类抗生素剂，莫西沙星的化学分类为喹诺酮类。莫西沙星结合并抑制细菌酶DNA旋转酶和拓扑异构酶IV，引起敏感细菌物种中的DNA复制和修复被抑制并导致细胞死亡。

在本发明的某实施方式中，莫西沙星浓度为0.15至500mg/ml。在本发明的一个方面，预填充注射器每ml液体制剂包含具有10μm或更大的直径颗粒少于50个。

在本发明的另一方面，预填充注射器每ml液体制剂包含少于5个具有25μm或更大的直径颗粒。在本发明的又一方面，预填充注射器具有的滑动力小于或等于约10N。

在优选实施方式中，预填充注射器还包括不含硅酮的活塞。

优选地，注射器筒由环烯烃聚合物或环烯烃共聚物制成。在优选实施方式中，注射器筒包括非硅酮涂层的内涂层。同样优选地，预填充注射器包括桩式针头(stakedneedle)。

本发明还提供了包括一个或多个根据本发明的预填充注射器的试剂盒。优选地，试剂盒是泡罩包装。

预填充注射器可用于向白内障手术之后的患者前房给药莫西沙星，用于术后眼内炎预防。

优选地，向患者给药1至500μL体积的液体制剂。

附图说明

图1示出了用于前房注射莫西沙星的本发明的预填充注射器的实例。预填充注射器由柱塞头、柱塞、针头、针头帽、护针激活夹、护针翼、标签、注射器筒、观察窗、剂量标记组成。

具体实施方式

该详细描述本质上仅为示例性的，且不旨在限制应用和用途。以下实例进一步说明了本发明，但并不将本发明的范围限制于那些实例。在本发明描述的基础上，本领域技术人员可以进行各种变化和修改，且这样的变化和修改也包括在本发明中。除非另有说明，否则所有成分浓度均以％重量/体积(％w/v)为单位表示。

莫西沙星优选以药学上可接受的盐的形式存在于本发明的组合物中。最优选地，莫西沙星以盐酸莫西沙星的形式存在。组合物包含等于约0.5％的量的作为游离碱的莫西沙星。本发明组合物中的盐酸莫西沙星的量为0.5-0.6％，且最优选为0.545％，其相当于0.5％作为碱的莫西沙星。

本发明的组合物可包含的硼酸的量为0.2-0.4％之间，优选为0.3％。

在本发明的某实施方式中，依地酸二钠以0.005-0.02％的量存在于本发明的组合物中。最优选地，依地酸二钠以0.01％的量存在。

离子张度调节剂以足够的量添加到本发明的组合物中，使得最终组合物具有270-330mOsm/Kg的渗透压。优选地，离子张度调节剂为氯化钠，且以0.5-0.8％的量存在。最优选地，本发明的组合物包含0.65％NaCl。

本发明的组合物还包含耳上和眼科上可接受的非离子表面活性剂，诸如聚山梨酯表面活性剂、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物表面活性剂(例如pluronic或tetronic表面活性剂)或泰洛沙泊(tyloxapol)。优选地，组合物包含量为0.04-0.06％的非离子表面活性剂。最优选地，非离子表面活性剂为泰洛沙泊，且在本发明的组合物中泰洛沙泊的量为0.05％。

组合物可包含选自由苯扎氯铵和山梨醇组成的组的防腐剂成分或增强防腐的成分。优选地，如果本发明的组合物旨在用于局部耳给药则包含苯扎氯铵，以及如果它们旨在用于局部眼给药则包含山梨醇。如果存在，则组合物中苯扎氯铵的量为0.005-0.015％，优选为0.01％。如果存在，则本发明的组合物中山梨醇的量为0.1-0.3％，优选为0.2％。此外，组合物可以是不含防腐剂的且无菌的制剂。

本发明的水溶液的pH用眼科上可接受的pH调节剂进行调节。眼科上可接受的pH调节剂是已知的，且包括但不限于盐酸(HCl)和氢氧化钠(NaOH)。本发明的组合物优选包含NaOH或HCl以获得所需的pH。在狭窄的pH范围内配制并维持本发明的组合物，以便在商业上可接受的货架期内保持组合物稳定。本发明组合物具有的pH为5.0-9.0，且最优选为7.8-8.0。

本发明的组合物优选地包装在预填充注射器中或设计用于将液滴递送到眼的多剂量塑料容器中。优选地，预填充注射器含有莫西沙星液体制剂并包括注射器筒，其中，注射器筒由塑料/玻璃制成且不含硅酮。

优选地，预填充注射器是一次性的，且用于一次剂量以避免污染。

实施例

以下实施例旨在说明而不是限制本发明。虽然已经关于特定实施方式描述了本发明，但对于本领域技术人员将显而易见的是，可以进行各种变化和修改而不偏离如所列权利要求中限定的本发明的精神和范围。

实施例1：在预填充注射器中的含有相当于莫西沙星(溶解的0.3％w/v)的盐酸莫西沙星的眼用溶液

表1.

如下制备表1所示的制剂：

(a)将准确称取量的盐酸莫西沙星和所需量的依地酸二钠(EDTA)引入合适的容器中，并将其溶解于足够的注射用水中，然后搅拌直至获得澄清的无色溶液。

(b)在单独的容器中将所需量的硼酸和甘露醇溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中。

(c)在单独的容器中将所需量的苯扎氯铵溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中以获得最终溶液。

(d)用所需量的1N NaOH或0.1N HCL储备液将按步骤(c)获得的最终溶液的pH调节至5.5，并用足量的注射用水补足所需批次规格的最终体积。

(e)然后将步骤(d)的溶液通过0.22μm无菌过滤器过滤。

(f)使用步骤(e)的过滤灭菌后的莫西沙星溶液填充预填充注射器。

实施例2：在预填充注射器中的含有相当于莫西沙星(溶解的0.5％w/v)的盐酸莫西沙星的眼用溶液

表2

如下制备表2所示的制剂：

(a)将准确称取量的盐酸莫西沙星和所需量的依地酸二钠(EDTA)引入合适的容器中，并将其溶解于足够的注射用水中，然后搅拌直至获得澄清的无色溶液。

(b)在单独的容器中将所需量的硼酸和氯化钠溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中。

(c)在单独的容器中将所需量的苯扎氯铵溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中以获得最终溶液。

(d)用所需量的1N NaOH或0.1N HCL储备液将按步骤(c)获得的最终溶液的pH调节至6.5，并用足量的注射用水补足所需批次规格的最终体积。

(e)然后将步骤(d)的溶液通过0.22μm无菌过滤器过滤。

(f)使用步骤(e)的过滤灭菌后的莫西沙星溶液填充预填充注射器。

实施例3：在预填充注射器中的含有相当于莫西沙星(溶解的0.6％w/v)的盐酸莫西沙星的眼用溶液

表3

如下制备表3所示的制剂：

(a)将准确称取量的盐酸莫西沙星和所需量的依地酸二钠(EDTA)引入合适的容器中，并将其溶解于足够的注射用水中，然后搅拌直至获得澄清的无色溶液。

(b)在单独的容器中将所需量的硼酸和氯化钠和山梨醇溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中。

(c)在单独的容器中将所需量的苯扎氯铵溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中以获得最终溶液。

(d)用所需量的1N NaOH或0.1N HCL储备液将按步骤(c)获得的最终溶液的pH调节至7.5，并用足量的注射用水补足所需批次规格的最终体积。

(e)然后将步骤(d)的溶液通过0.22μm无菌过滤器过滤。

(f)使用步骤(e)的过滤灭菌后的莫西沙星溶液填充预填充注射器。

实施例4：在预填充注射器中的含有相当于莫西沙星(溶解的0.5％w/v)的盐酸莫西沙星的无防腐剂眼用溶液

表4

如下制备表4所示的制剂：

(a)将准确称取量的盐酸莫西沙星引入合适的容器中，并将其溶解于足够的注射用水中，然后搅拌直至获得澄清的无色溶液。

(b)在单独的容器中将所需量的硼酸和氯化钠溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中。

(c)用所需量的1N NaOH或0.1N HCL储备液将按步骤(b)获得的最终溶液的pH调节至7.5，并用足量的注射用水补足所需批次规格的最终体积。

(d)然后将步骤(c)的溶液通过0.22μm无菌过滤器过滤。

(e)使用步骤(d)的过滤灭菌后的莫西沙星溶液填充预填充注射器。

实施例5：在预填充注射器中的含有相当于莫西沙星(溶解的0.6％w/v)的盐酸莫西沙星的无防腐剂眼用溶液

表5

如下制备表5所示的制剂：

(a)将准确称取量的盐酸莫西沙星引入合适的容器中，并将其溶解于足够的注射用水中，然后搅拌直至获得澄清的无色溶液。

(b)在单独的容器中将所需量的硼酸和氯化钠溶解于足量的注射用水中，并搅拌直至获得澄清的溶液；将此溶液在搅拌下加入到步骤(a)的溶液中。

(c)用所需量的1N NaOH或0.1N HCL储备液将按步骤(b)获得的最终溶液的pH调节至7.5，并用足量的注射用水补足所需批次规格的最终体积。

(d)然后将步骤(c)的溶液通过0.22μm无菌过滤器过滤。

(e)使用步骤(d)的过滤灭菌后的莫西沙星溶液填充预填充注射器。

实施例6：测定颗粒的不同尺寸

通过霍里巴(Horiba)激光散射粒度仪测定了含有莫西沙星溶液并经受不同条件的不同塑料和玻璃注射器中的颗粒的粒径。将适量的莫西沙星溶液从预填充注射器中转移到液体采样池中，并通过粒度仪测定了粒径和分布。

实施例7：测定莫西沙星的稳定性

将不同塑料和玻璃预填充注射器中的样品置于胁迫条件下以研究莫西沙星制剂的稳定性。使用以下存储条件：4℃/35％RH，25℃./40％RH，25℃/40％RH水平的，30℃/65％RH，40℃/<25％RH，冻融循环。每个循环由在-20℃下24小时，然后在室温下24小时组成。

实施例8：测定含有莫西沙星溶液的不同塑料和玻璃注射器中的滑动力。

滑动力(F)可以由下式确定：

其中，A是筒腔的面积；r是管的半径；η是粘度；是通过管的层流(泊肃叶定律)：

其中，ΔP是压差；且l是管的长度。

滑动力和松脱力可通过拉伸压缩试验机测定。压缩载荷(N)与压缩伸展(mm)之间的关系可以在测量之后绘图。因此，可以从图中确定松脱力和滑动力。可以基于松脱力和滑动力来优化注射性能。