包含甲哌卡因的透明质酸组合物
阅读说明：本技术 包含甲哌卡因的透明质酸组合物 (Hyaluronic acid compositions comprising mepivacaine ) 是由 热雷米·邦贝唐 盖伊·维塔利 于 2014-12-23 设计创作，主要内容包括：本发明涉及经灭菌水性组合物,其包含至少一种透明质酸和至少甲哌卡因,以及任选地一种或更多种另外的化合物,透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的重量比例([HA]/[MEPI])不低于0.1；[HA]/[MEPI]≥0.1。本发明还涉及甲哌卡因以等同量作为利多卡因的替代物以获得包含局部麻醉剂的透明质酸组合物的用途,在热灭菌之后所述包含局部麻醉剂的透明质酸组合物的流变性优于包含利多卡因的相同透明质酸组合物的流变性。(The present invention relates to a sterilized aqueous composition comprising at least one hyaluronic acid and at least mepivacaine, and optionally one or more additional compounds, the weight ratio ([ HA ]/[ MEPI ]) of the concentration of hyaluronic acid [ HA ] to the concentration of mepivacaine [ MEPI ] being not less than 0.1; [ HA ]/[ MEPI ] > 0.1. The invention also relates to the use of mepivacaine in equivalent amounts as a substitute for lidocaine to obtain a hyaluronic acid composition comprising a local anaesthetic which has a rheology superior to that of the same hyaluronic acid composition comprising lidocaine after heat sterilization.)
本申请是申请号为201480070224.8的中国专利申请的分案申请，原申请是2014年12月23日提交的PCT国际申请PCT/EP2014/079270于2016年06月21日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及用作生物材料并且更特别地用于医学和美容领域的可生物降解凝胶和水凝胶的领域。
背景技术
在医学应用中，将被提及的实例包括用于替代缺乏的生物流体的注射，例如注射到关节内用于替换滑液、手术之后注射以避免腹膜黏连、尿道周注射用于治疗失禁以及手术之后注射用于矫正老视(presbytie)。
在美容应用中，将被提及的实例包括用于填充皱纹、细纹和皮肤缺陷或者用于增大例如唇、颧骨等的体积的注射。
在所有这些应用中，所使用的凝胶和水凝胶在体内持续性、流变学和黏度方面必须具有优化的特性以确保良好的可注射性，这些水凝胶使用必须保持尽可能细的针来进行注射以确保从业者动作(gestes)的精度并且使注射后的反应最小化。
所使用的凝胶和水凝胶基于聚合物，所述聚合物选自多糖，例如透明质酸、角质素、肝素、纤维素及纤维素衍生物、藻酸、黄原胶、角叉聚糖、脱乙酰壳多糖、软骨素及其生物学上可接受的盐。
为了改善这些凝胶和/或水凝胶和/或赋予其特别的性质，可以向其中添加一定数量的添加剂。
无论是在添加期间或灭菌阶段期间直接地添加还是随时间例如在储存期间添加，添加添加剂的一个主要缺点是最终凝胶的流变性和/或黏弹性或其稳定性的潜在劣化(dégradation)。
Michael H Gold的文章(Clinical Interventions in Aging，2007，369-376)迅速地追溯了皮肤填充产品演变的历史。出于该目的开发的第一种组合物基于胶原蛋白。产品(于1981由FDA批准)和(于1985由FDA批准)基于牛胶原蛋白。此后，开发了两种相似的产品但是其基于人基胶原蛋白(和于2003由FDA批准)。
20世纪80年代末，Balazs开发了第一种基于透明质酸的皮肤填充组合物。自此已经进行了改善以提高基于透明质酸的组合物的稳定性。
如上述Gold的文章中所述，基于胶原蛋白的组合物包含减弱与注射技术相关的疼痛的利多卡因。然而，在第一阶段中，如上所述，考虑到添加剂引起的稳定性问题，基于透明质酸的组合物不包含任何局部麻醉剂。
近年来，已经进行了努力来考虑向基于透明质酸的凝胶中并入局部麻醉剂特别是利多卡因，而同时确保了一定水平的稳定性。根据Gold的文章，Mentor Corporation售卖的PuragenTM Plus是第一种包含利多卡因的基于透明质酸的填充组合物。2005年12月1日以Mentor Corporation名义公开的专利申请WO 2005/112 888描述了用于制备可包含利多卡因的可注射水凝胶的方法。
本领域的研究人员已经提交了许多涉及基于透明质酸并包含利多卡因的组合物的专利申请。
2005年7月28日以Anika Therapeutics名义公开的专利申请WO 2005/067 994在实施例21中描述了包含利多卡因的基于交联透明质酸凝胶颗粒的组合物。利多卡因是仅示例性的局部麻醉剂。
2010年2月11日以Allergan名义公开的专利申请WO 2010/015 901描述了包含利多卡因的基于透明质酸的可注射皮肤填充组合物。在所述文件中，仅举例说明了基于利多卡因的组合物。
2010年5月14日以Anteis名义公开的专利申请WO 2010/052 430描述了包含利多卡因和一种或更多种多元醇的基于透明质酸的组合物。
2012年8月9日以Q-MED AB名义公开的专利申请WO 2012/104 419也描述了包含局部麻醉剂的基于透明质酸的可注射皮肤填充组合物。特别地，举例说明了包含利多卡因、布比卡因(pKa＝8.1)和丁卡因(a＝8.5)的组合物。该说明书中优选的局部麻醉剂是布比卡因、利多卡因和罗哌卡因(pKa＝8.1)。因此没有举例说明或单独引用并入pKa小于利多卡因pKa的局部麻醉剂的组合物。专利申请WO 2012/104 419中描述的大多数实例涉及包含利多卡因的组合物。
专利申请WO 2013/186 493公开了包含蔗糖八硫酸酯的透明质酸组合物。没有举例说明包含局部麻醉剂的制剂，并且所有实例说明了通过高压灭菌进行最终灭菌的组合物。
以Teoxane名义的专利申请FR 2 979 539描述了包含局部麻醉剂和其他活性剂的制剂；而且在该情况中，也仅描述了包含利多卡因的组合物。
专利申请CN 102805882涉及仅在其使用之前向其中添加局部麻醉剂的透明质酸组合物，但是没有描述实例。
专利申请WO 2013/186 493公开了包含维生素C衍生物的透明质酸组合物。没有举例说明包含局部麻醉剂的制剂。
专利申请KR 20140025117描述了包含麻醉剂的基于透明质酸的组合物，并且仅描述了包含利多卡因的组合物。
文献中还提及另一些局部麻醉剂，但是仅是举例说明，并且目前只有包含利多卡因的产品上市。
以Biopolymer GmbH&Co.KG名义的专利申请EP 2 581 079描述了基于透明质酸和丙胺卡因的组合物，其具有迅速的丙胺卡因释放特性。
实际上，尚未实现的改进之一是获得局部麻醉剂的最快可能作用的那些。
尽管所有现存的现有技术涉及包含局部麻醉剂的透明质酸组合物，但是几乎所有现有技术实例涉及利多卡因，并且没有现有技术实例涉及甲哌卡因。
在潜在候选物为快速作用的氨基酰胺型的局部麻醉剂中，该组由利多卡因、依替卡因、甲哌卡因、丙胺卡因和阿替卡因构成。
这些局部麻醉剂的作用延迟取决于其7.7至8.0的pKa。在生理pH下，具有最短作用延迟的局部麻醉剂是pKa最接近7.4的局部麻醉剂，由于其脂溶性，非电离碱性形式将是将穿透神经外膜(épinérium)和神经元膜的局部麻醉剂，此后允许分子更迅速地可用于阻断钠通道。在快速作用的氨基酰胺型的可能候选物中，甲哌卡因由于其pKa为7.7而为该组中具有最低pKa的局部麻醉剂；因此理论上，甲哌卡因具有组中最短的作用延迟。
然而，通过并入这种类型的分子出现的风险之一是其发生沉淀的趋势。实际上，碱性形式是脂溶性的，并且因此在其并入水性凝胶期间，其通常在接近生理pH的pH(即7.4)下进行配制，麻醉剂将具有高的发生沉淀的倾向。
局部麻醉剂的沉淀相当难以理解。通常地，pKa被认为是良好的沉淀指标：pKa越低，沉淀的风险越大(其他所有条件相同)。因此，从pKa的观点看，甲哌卡因是(鉴于其pKa为7.7)快速作用的氨基酰胺组的局部麻醉剂组的最差候选物。无疑为此原因：在现有技术中从来没有举例说明甲哌卡因。实际上，甚至在研究并入局部麻醉剂替代利多卡因的可能性的申请中，例如以Q-MED AB名义的专利申请WO 2012/104 419，引用甲哌卡因，但是仅举例说明了具有较高pKa的替代利多卡因的局部麻醉剂：布比卡因(pKa 8.1)、丁卡因(pKa8.5)。最终，丙胺卡因(在以Biopolymer GmbH&Co.KG名义的专利申请EP 2 581 079中进行了设想)的pKa为7.9。
实际上，必要的是不应在出于矫正皱纹目的用细针进行注射的凝胶中发生沉淀。美容中的用途要求不应当妨碍注射，从而避免较差的应用和因此造成的缺陷性填充。此外，沉淀物会引起与外来物相同的效果并且将因此导致炎症的风险。另外，沉淀物的形成会降低溶液中局部麻醉剂的量并随后会降低其生物利用度并因此降低其效力。
毫无疑问，由于上述缺点，虽然在可并到基于透明质酸的组合物中的局部麻醉剂中列出，尤其在专利申请WO 2010/015 901和WO 2012/104 419中，但是没有描述包含甲哌卡因的基于透明质酸的凝胶的实例。
文献公开了Cho等的文章Pak.J.Pharm.Sci.，2001Jan；24(1)：87-93，其描述了对甲哌卡因从羟丙基甲基纤维素(HPMC)凝胶中释放的研究。这些组合物以凝胶形式配制用于直接应用于皮肤和经皮施用。在所述文章中描述了提高甲哌卡因的浓度和提高温度提高了甲哌卡因的释放速率。
迄今还没有描述包含甲哌卡因的透明质酸制剂，毫无疑问是由于在生理pH下其配制的潜在困难。
发明内容
令人惊讶地，申请人已经表明向基于透明质酸的凝胶中并入甲哌卡因能够首先在接近生理pH的pH下没有沉淀物并且纵使甲哌卡因不利的pKa而获得组合物，以及其次这些经灭菌组合物在其灭菌期间比包含相同组的其他局部麻醉剂的组合物具有更低受损的流变性。
此外，不考虑常规用于填充凝胶的制剂的其他可能赋形剂或者另外的化合物，观察到灭菌期间弹性分量G′的这个降低的损害。
还令人惊奇地是，添加甲哌卡因能够在多元醇的存在下获得组合物，所述组合物当与不包含多元醇也不包含麻醉剂的组合物相比时，系统地具有改善的流变性。
因此，本发明涉及pH接近生理pH的经灭菌水性组合物，其包含至少一种透明质酸和至少甲哌卡因，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例(ratiomassique)：[HA]/[MEPI]大于或等于0.1；[HA]/[MEPI]≥0.1。
附图说明
图1是示出了利多卡因和甲哌卡因的浓度作为透析时间之函数的图。
具体实施方式
术语“透明质酸”意指单独的或作为混合物的交联或非交联透明质酸，任选地单独的或作为混合物通过取代进行化学修饰，任选地单独的或作为混合物的其盐的形式。
术语“甲哌卡因”意指单独或作为混合物的甲哌卡因或其盐。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为0.1至50，0.1≤[HA]/[MEPI]≤50。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为0.5至40，0.5≤[HA]/[MEPI]≤40。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为1至30，1≤[HA]/[MEPI]≤30。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为2至20，2≤[HA]/[MEPI]≤20。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为7/3至26/3，7/3≤[HA]/[MEPI]≤26/3。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为2至20/3，2≤[HA]/[MEPI]≤20/3。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为2至10/3，2≤[HA]/[MEPI]≤10/3。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为20。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为26/3。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为20/3。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为10/3。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为7/3。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为2。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.01mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.05mg/g至45mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.1mg/g至40mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.2mg/g至30mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.5mg/g至20mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至15mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至6mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至5mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为2mg/g至5mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为6mg/g至10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为3mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为4mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为5mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为6mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因的浓度[MEPI]为10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，甲哌卡因选自包含甲哌卡因或其可药用盐的组。
在一个实施方案中，甲哌卡因选自：外消旋甲哌卡因盐酸盐、外消旋甲哌卡因、(R)-甲哌卡因盐酸盐、(S)-甲哌卡因盐酸盐、(R)-甲哌卡因和(S)-甲哌卡因或其可药用盐。
在一个实施方案中，甲哌卡因是外消旋甲哌卡因盐酸盐。
在一个实施方案中，甲哌卡因是(R)-甲哌卡因盐酸盐。
在一个实施方案中，甲哌卡因是(S)-甲哌卡因盐酸盐。
在一个实施方案中，甲哌卡因是外消旋甲哌卡因。
在一个实施方案中，甲哌卡因是(R)-甲哌卡因。
在一个实施方案中，甲哌卡因是(S)-甲哌卡因。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]为2mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]为4mg/g至40mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]为5mg/g至30mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]为10mg/g至30mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，透明质酸的浓度[HA]为20mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：透明质酸的总含量为相对于所述组合物总重量按重量计0.2％至5％。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：透明质酸的总含量为相对于所述组合物总重量按重量计大于或等于1％。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种非交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种共交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种通过取代进行化学修饰的交联或非交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，如以Fermentech Medical Limited名义的专利申请WO 2000/046 253中所述的，对透明质酸进行双重交联。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物包含交联和非交联透明质酸或其盐的混合物。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物包含交联透明质酸或其盐的混合物。
在一个实施方案中，交联透明质酸或其盐的混合物是单相混合物，例如以本申请人名义的专利申请WO 2009/071 697中所述的。
在一个实施方案中，交联透明质酸或其盐的混合物是通过使不同分子量的若干个透明质酸或其盐在其交联之前混合获得的混合物，如以Cornéal Industrie名义的专利申请WO 2004/092 222中所述的。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物包含用提供亲脂性或水合性的基团取代的至少一种透明质酸或其盐，例如以本申请人名义的专利申请FR 2 983 483中所述的经取代透明质酸。
在一个实施方案中，透明质酸为钠盐或钾盐形式。
术语Mw或“分子量”意指以道尔顿为单位测量的聚合物的重均分子量。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw在0.01MDa至5MDa的范围内。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw在0.1MDa至3.5MDa的范围内。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw在1MDa至3MDa的范围内。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa。
在一个实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw为3MDa。
在本发明中，交联度X被定义为等于如下比例：
在一个实施方案中，所述交联透明质酸的交联度X为0.001至0.5。
在一个实施方案中，所述交联透明质酸的交联度X为0.01至0.4。
在一个实施方案中，所述交联透明质酸的交联度X为0.1至0.3。
在一个实施方案中，所述交联透明质酸的交联度X为0.06。
在一个实施方案中，所述交联透明质酸的交联度X为0.07。
在一个实施方案中，所述交联透明质酸的交联度X为0.12。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物还包含其他多糖。
在一个实施方案中，这种其他的多糖选自纤维素及其衍生物和/或藻酸或其盐。
对水性组合物进行灭菌，即在其制备之后进行，其经历灭菌步骤，所述灭菌步骤用热、湿热、γ辐射或者加速电子束(电子束)进行。
在一个实施方案中，灭菌步骤通过高压蒸汽灭菌进行。
在一个实施方案中，通过高压蒸汽灭菌的灭菌在121℃至134℃的温度下进行适合于所述温度的时间。
例如，通过高压蒸汽灭菌的灭菌在127℃至130℃的温度下进行1分钟至20分钟的时间。
在一个实施方案中，灭菌步骤通过用γ辐射辐照来进行。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物还包含至少一种抗氧化剂。
因此，本发明还涉及经灭菌水性组合物，其包含至少一种透明质酸、至少甲哌卡因和至少一种抗氧化剂，透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]大于0.1；0.1≤[HA]/[MEPI]。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述至少一种抗氧化剂选自多元醇。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇选自单独的或作为混合物的甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和甘油。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇和山梨糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘油。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述抗氧化剂为甘露糖醇与山梨糖醇的混合物。
一般来说，单独的或作为混合物的甘露糖醇和类似地山梨糖醇：
-通过蒸汽灭菌对劣化提供良好的抗性；
-具有高的抗氧化力；
-容易地溶解在透明质酸组合物中。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：多所述元醇含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇含量为按所述组合物总重量计20mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：甲哌卡因在体内自由释放。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述组合物还包含至少一种另外的化合物。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述另外的化合物的含量为0.1mg/g至100mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述另外的化合物的含量1mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述另外的化合物是二甲基砜，下文中称作DMS。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述所述另外的化合物是蔗糖八硫酸酯的可水溶性盐，下文中称作SOS。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述另外的化合物是维生素C衍生物。
在一个实施方案中，所述维生素C衍生物为抗坏血酸磷酸酯镁盐，下文称作MAP。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述另外的化合物属于儿茶酚胺家族。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：属于儿茶酚胺家族的所述另外的化合物为肾上腺素。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述另外的化合物的含量为相对于所述组合物总重量按重量计0.01％至10％。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物的特征在于：所述另外的化合物的含量为相对于所述组合物总重量按重量计0.1％至5％。
在一个实施方案中，所述另外的化合物的总含量为0.01mg/g至40mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述另外的化合物的总含量为0.1mg/g至10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述另外的化合物的总含量为0.1mg/g至1mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述另外的化合物为二甲基砜，并且其含量为按所述组合物总重量计1mg/g至10mg/g。
在一个实施方案中，所述另外的化合物为蔗糖八硫酸酯的可水溶性盐，并且其含量为按所述组合物总重量计1mg/g至10mg/g。
在一个实施方案中，所述另外的化合物为抗坏血酸磷酸酯镁盐，并且其含量为按所述组合物总重量计0.3mg/g至10mg/g。
本发明还涉及根据本发明的经灭菌水性组合物的制备方法。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于其至少包括：
-使单独的或作为混合物的至少一种透明质酸或其盐在pH接近生理pH的缓冲溶液中水合以得到水凝胶的步骤，
-将甲哌卡因作为水溶液并入前述步骤中获得的水凝胶中的步骤，
-均质化步骤，以及
-灭菌步骤。
在一个实施方案中，所述透明质酸为纤维形式。
在一个实施方案中，所述透明质酸为薄片(paillettes)形式。
在一个实施方案中，所述缓冲溶液为水性磷酸盐缓冲溶液。
在一个实施方案中，将甲哌卡因溶液的pH在将其引入到凝胶和/或水凝胶中之前调整为6.5至7的值。
在一个实施方案中，根据以本申请人名义的法国专利申请13/52971中所述的方法，将甲哌卡因溶液并入凝胶中。
在一个实施方案中，将凝胶和/或水凝胶的pH在引入甲哌卡因溶液(不调整其的pH)之前调整为7.7至8的值。
在一个实施方案中，根据以Allergan名义的专利申请WO 2010/015 901中所述的方法，将甲哌卡因溶液并入凝胶中。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：所述水合步骤在室温下进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：所述均质化步骤在室温下进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：其还包括将经均质化的混合物包装在注射器中的至少一个步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：其还包括将经均质化的混合物包装在单剂量瓶中的至少一个步骤。
在一个实施方案中，所述方法的特征在于：其包括至少一个灭菌步骤。
在一个实施方案中，所述灭菌步骤在所述包装步骤之后进行。
在一个实施方案中，所述灭菌步骤用热、湿热、γ辐射或者用加速电子束(电子束)进行。
在一个实施方案中，所述灭菌步骤在包装之后通过高压蒸汽灭菌进行。
在一个实施方案中，所述灭菌步骤在包装之后通过用γ辐射或者用加速电子束(电子束)辐照进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：通过高压蒸汽灭菌的灭菌在包装之后于121℃至134℃的温度下进行适合于所述温度的时间。
例如，通过高压蒸汽灭菌的灭菌在127℃至130℃的温度下进行1分钟至20分钟的时间。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：其还包括至少一个交联步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：所述交联步骤发生在所述水合步骤与所述并入甲哌卡因的步骤之间。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：所述交联步骤使用至少一种交联剂进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：所述交联剂是双官能或多官能的。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于双官能交联剂或多官能交联剂选自：乙二醇二缩水甘油醚；丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)；聚甘油聚缩水甘油醚；聚乙二醇二缩水甘油醚；聚丙二醇二缩水甘油醚；双环氧化物或聚环氧化物，例如1，2，3，4-二环氧丁烷或1，2，7，8-二环氧辛烷；二烷基砜；二乙烯基砜；甲醛；表氯醇或戊二醛和碳二亚胺，例如1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(EDC)。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：双官能交联剂为丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)或1，2，7，8-二环氧辛烷。
在一个实施方案中，根据本发明的制备方法的特征在于：所述交联步骤根据本领域技术人员已知的技术进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：其在所述交联步骤之后包括根据本领域技术人员已知的技术进行的纯化和洗涤的至少一个步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：其还包括并入至少一种抗氧化剂的至少一个步骤。
在一个实施方案中，所述至少一种抗氧化剂选自多元醇。
在一个实施方案中，所述多元醇选自单独的或作为混合物的甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：其还包括使至少一种另外的化合物的溶液与所述水合步骤中获得的水凝胶混合的至少一个步骤。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：使至少一种另外的化合物的溶液与所述水合步骤中获得的水凝胶混合的步骤在所述均质化步骤之前进行。
在一个实施方案中，根据本发明的方法的特征在于：使至少一种另外的化合物的溶液与所述水合步骤中获得的水凝胶混合的步骤在适合于制备方法的温度下进行。在一个实施方案中，其在室温下进行。
本发明还涉及用于获得包含局部麻醉剂的透明质酸的经灭菌水性组合物的方法，所述组合物在热灭菌之后的流变性优于包含利多卡因的组合物的流变性，其特征在于：在相同pH下用等同量的甲哌卡因替代利多卡因。
术语“等同量”意指以质量、摩尔数计的等同量或者在接近生理pH的pH下等同生物利用度的等同量。
在所述方法中，所获得的组合物被定义为根据本发明的组合物。
本发明还涉及甲哌卡因以等同的量替代利多卡因以获得包含局部麻醉剂的透明质酸组合物的用途，所述组合物在热灭菌之后的流变性优于包含利多卡因的相同透明质酸组合物的流变性。
在所述用途中，所获得的组合物被定义为根据本发明的组合物。
术语“等同量”意指以质量、摩尔数计的等同量或者等同生物利用度的等同量。
术语“透明质酸”意指单独的或作为混合物的交联或非交联透明质酸，任选地单独的或作为混合物的通过取代进行化学修饰，任选地单独的或作为混合物的其盐形式。
术语“局部麻醉剂”意指单独的或作为混合物的局部麻醉剂或其盐。
术语“甲哌卡因”意指单独的或作为混合物的甲哌卡因或其盐。
术语“利多卡因”意指单独的或作为混合物的利多卡因或其盐。
术语“流变性”意指弹性模量(G′)和/或黏度(η)。
术语“较优的流变性”意指弹性模量和/或黏度值较高。
术语“替代”意指其中并入甲哌卡因代替利多卡因的凝胶制剂。
本发明还涉及甲哌卡因用于改善对热灭菌期间可注射经灭菌的水性透明质酸组合物流变性劣化的抗性的用途。
本发明还涉及甲哌卡因用于改善对热灭菌期间包含局部麻醉剂的水性透明质酸组合物流变性劣化的抗性的用途。
本发明还涉及甲哌卡因在水性透明质酸组合物中的用途，所述组合物在热灭菌期间的流变性劣化次于包含其他局部麻醉剂的相同透明质酸组合物的流变性劣化。
本发明还涉及用于改善对热灭菌期间可注射水性透明质酸组合物的流变性劣化的抗性的方法，其特征在于：所述组合物包含甲哌卡因。
本发明还涉及用于改善对热灭菌期间包含局部麻醉剂的可注射水性透明质酸组合物流变性劣化的抗性的方法，其特征在于：所述组合物包含甲哌卡因。
本发明还涉及用于通过用等同量的甲哌卡因替代利多卡因来改善对灭菌期间包含局部麻醉剂的可注射水性透明质酸组合物的流变性劣化的抗性的方法。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因以等同量使用。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述灭菌通过高压蒸汽灭菌来进行。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述其他局部麻醉剂选自利多卡因和丙胺卡因。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述其他局部麻醉剂是利多卡因。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述组合物还包含一种或更多种多元醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述一种或更多种多元醇选自单独的或作为混合物的甘油、山梨糖醇、丙二醇、木糖醇、甘露糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇和乳糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述一种或更多种多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和甘油。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述一种或更多种多元醇选自单独的或作为混合物的甘露糖醇和山梨糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：至少一种多元醇为甘露糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：至少一种多元醇为山梨糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：至少一种多元醇为麦芽糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：至少一种多元醇为甘油。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘油。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇的含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇的含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇的含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇的含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇的含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇的含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘露糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为山梨糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为麦芽糖醇，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计15mg/g至30mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计10mg/g至25mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计20mg/g至40mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计25mg/g至35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述多元醇为甘油，并且其含量为按所述组合物总重量计35mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述灭菌步骤通过高压蒸汽灭菌在121℃至134℃的温度下进行适合于所述温度的时间。
例如，通过高压蒸汽灭菌的灭菌在127℃至130℃的温度下进行1分钟至20分钟的时间。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述组合物还包含抗氧化剂。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]大于或等于0.1；[HA]/[MEPI]≥0.1。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为0.1至50，0.1≤[HA]/[MEPI]≤50。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为0.5至40，0.5≤[HA]/[MEPI]≤40。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为1至30，1≤[HA]/[MEPI]≤30。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为2至20，2≤[HA]/[MEPI]≤20。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为7/3至26/3，7/3≤[HA]/[MEPI]≤26/3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为2至20/3，2≤[HA]/[MEPI]≤20/3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为2至10/3，2≤[HA]/[MEPI]≤10/3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为20。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为26/3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为20/3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为10/3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为7/3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例[HA]/[MEPI]为2。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.01mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.01mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.05mg/g至45mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.1mg/g至40mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.2mg/g至30mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.5mg/g至20mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至15mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至6mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g至5mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为2mg/g至5mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为6mg/g至10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为1mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为3mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为4mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为5mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为6mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因的浓度[MEPI]为10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因选自包含甲哌卡因或其可药用盐的组。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因选自：外消旋甲哌卡因盐酸盐、外消旋甲哌卡因、(R)-甲哌卡因盐酸盐、(S)-甲哌卡因盐酸盐、(R)-甲哌卡因和(S)-甲哌卡因或其可药用盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因是外消旋甲哌卡因盐酸盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因是(R)-甲哌卡因盐酸盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因是(S)-甲哌卡因盐酸盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因是外消旋甲哌卡因。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因是(R)-甲哌卡因。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：甲哌卡因是(S)-甲哌卡因。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]为2mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]为4mg/g至40mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]为5mg/g至30mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]为10mg/g至30mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的浓度[HA]为20mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的总含量为相对于所述组合物总重量按重量计0.2％至5％。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸的总含量相对于所述组合物总重量按重量计大于或等于1％。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种非交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物的至少一种共交联透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：经灭菌水性组合物包含单独的或作为混合物至少一种通过取代和交联进行化学修饰的透明质酸或其盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：如以Fermentech MedicalLimited名义的专利申请WO 2000/046 253中所述的，对透明质酸进行双重交联。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：经灭菌水性组合物包含交联透明质酸或其盐的混合物。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：交联透明质酸或其盐的混合物为单相混合物，例如以本申请人名义的专利申请WO 2009/071 697中所述的。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：交联透明质酸或其盐的混合物为通过使不同摩尔质量的若干个透明质酸或其盐在其交联之前混合获得的混合物，如以Cornéal Industrie名义的专利申请WO 2004/092 222中所述的。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：经灭菌水性组合物包含用提供亲脂性或水合性的基团取代的至少一种透明质酸或其盐，例如如以本申请人名义的专利申请FR 2 983 483中所述的经取代透明质酸。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：透明质酸为钠盐或钾盐形式。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw在0.01MDa至5MDa的范围内。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw在0.1MDa至3.5MDa的范围内。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw在1MDa至3MDa的范围内。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw为1MDa。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述至少一种透明质酸的分子量Mw为3MDa。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述交联透明质酸的交联度X为0.001至0.5。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述交联透明质酸的交联度X为0.01至0.4。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述交联透明质酸的交联度X为0.1至0.3。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述交联透明质酸的交联度X为0.08。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述交联透明质酸的交联度X为0.06。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述交联透明质酸的交联度X为0.12。
在一个实施方案中，根据本发明的经灭菌水性组合物还包含其他多糖。
在一个实施方案中，这种其他多糖选自纤维素及其衍生物和/或藻酸或其盐。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述经灭菌水性组合物还包含其他多糖。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：根据本发明的经灭菌水性组合物还包含选自纤维素及其衍生物和/或藻酸或其盐的其他多糖。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：经灭菌水性组合物还包含至少一种另外的化合物。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述组合物中的另外的化合物的含量为0.1mg/g至100mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述组合物中的另外的化合物的含量为1mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述另外的化合物为二甲基砜，下文中称作DMS。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述另外的化合物为蔗糖八硫酸酯的可水溶性盐，下文中称作SOS。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述另外的化合物是维生素C衍生物。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述维生素C衍生物为抗坏血酸磷酸酯镁盐，下文中称作MAP。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述另外的化合物属于儿茶酚胺家族。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：属于儿茶酚胺家族的所述另外的化合物为肾上腺素。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：另外的化合物的含量为相对于所述组合物总重量按重量计0.01％至10％。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：另外的化合物的含量为相对于所述组合物总重量按重量计0.1％至5％。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：另外的化合物的总含量为0.01mg/g至40mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：另外的化合物的总含量为0.1mg/g至10mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：另外的化合物的总含量为0.1mg/g至1mg/g所述组合物总重量。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：所述另外的化合物为二甲基砜，并且其含量为按所述组合物总重量计1mg/g至10mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：另外的化合物为蔗糖八硫酸酯的可水溶性盐，并且其含量为按所述组合物总重量计1mg/g至10mg/g。
在一个实施方案中，所述用途或所述方法的特征在于：另外的化合物为抗坏血酸磷酸酯镁盐，并且其含量为按所述组合物总重量计0.3mg/g至10mg/g。
本发明还涉及经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹、用于矫正皮肤缺陷或用于丰盈(volumatrice)(颧骨、颏、唇)的组合物的用途。
本发明还涉及根据本发明的经灭菌水性组合物，其用于填充皱纹和/或矫正皮肤缺陷。
本发明还涉及经灭菌水性组合物用于配制可作为缺损滑液的替代或补充而注射到关节内的组合物。
本发明还涉及根据本发明的经灭菌水性组合物，其用作缺损滑液的替代或补充。
本发明还涉及根据本发明的经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹的组合物的用途。
本发明还涉及根据本发明的经灭菌水性组合物，其用于配制黏弹性补充组合物。
本发明还涉及根据本发明的经灭菌水性组合物，其用作药物。
目标应用更具体地为通常在可注射黏弹性试剂和多糖领域中广泛的应用，所述可注射黏弹性试剂和多糖用于或潜在地可用于以下病理状况或治疗中：
-美容面部注射：用于填充皱纹、皮肤缺陷或丰盈(颧骨、颏、唇)；
-体内的丰盈注射：***和臀部增大、G点增大、***整形手术、***重建、***尺寸增大；
-治疗关节病，作为缺损滑液的替代或补充而注射到关节内；
-尿道周注射以用于治疗由***缺陷导致的尿失禁；
-手术后注射以尤其是用于预防腹膜黏连；
-手术后注射通过激光巩膜切口矫正老视；
-注射到玻璃体腔内；
-在白内障手术期间注射；
-注射到生殖器中。
更具体地，在整形手术中，根据其黏弹性和持久性，可将根据本发明方法获得的经灭菌水性组合物用于：
-用于填充细纹、中度尺寸皱纹或深皱纹，并且可使用窄直径的针(例如，27号针)进行注射；
-用作使用直径较大的针(例如，22号至26号)和较长的针(例如，30mm至40mm)进行注射的丰盈产品(volumateur)；在该情况下，其黏着性(caractère cohésif)将能够确保其被保持在注射部位。
根据本发明的经灭菌水性组合物还在关节手术和牙科手术中获得重要的应用，例如用于填充牙周袋。
这些用途的实例绝不是限制性的，并且考虑将根据本发明的经灭菌水性组合物更广泛地用于：
-填充体积；
-在某些组织中产生空间，从而促进其发挥最佳功能；
-替代缺乏的生理流体。
本发明还涉及药盒，其包含包装在注射器中并在包装后灭菌的根据本发明的经灭菌水性组合物。
本发明还涉及药盒，其包含包装在单剂量瓶中并在包装后灭菌的根据本发明的经灭菌水性组合物。
实施例
a)凝胶的制备
-非交联透明质酸凝胶
称取可注射等级的透明质酸钠(NaHA)纤维到容器中。添加水性磷酸盐缓冲溶液并且使用称量勺(spatule)于室温和900mmHg大气压下使其全部均质化约1小时。
-交联透明质酸凝胶
根据以本申请人名义的专利申请WO 2009/071697中所述的方法使用透明质酸钠(NaHA)纤维和丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)获得包含交联透明质酸的凝胶。
-交联和互穿(interpénétré)透明质酸凝胶
根据以本申请人名义的专利申请WO 2009/071697中所述的方法获得包含交联和互穿透明质酸的凝胶。
-共交联透明质酸凝胶根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079中所述的方法获得包含共交联透明质酸的凝胶。
-局部麻醉剂
将局部麻醉剂溶解在pH接近生理pH的经灭菌的磷酸盐缓冲溶液中，然后并入到交联或非交联透明质酸凝胶中。
-抗氧化剂和另外的化合物
将抗氧化剂或另外的化合物溶解在磷酸盐缓冲溶液中，然后并入到交联或非交联透明质酸凝胶中。
-灭菌
将由此获得的组合物包装在经高压蒸汽灭菌(T＝121℃，10分钟)进行灭菌的注射器中。
b)流变性的测量
使用TA Instrument AR 2000Ex流变仪于25℃振荡下测量包含交联或非交联透明质酸的组合物在经高压蒸汽灭菌进行灭菌之前和之后的弹性分量G’，弹性分量G’的值在1Hz的频率下记录。
使用TA Instrument AR 2000Ex流变仪于25℃以受控应力模式测量组合物的黏度η。黏度值在0.02s-1的应力下记录。
在以下的实施例中，所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；PRILO：丙胺卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G′相对于参考组合物的％提高。
实施例1：
实施例1举例说明了多种局部麻醉剂对不同摩尔质量、不同浓度和不同交联度的非交联或交联透明质酸的流变性在热灭菌期间之损害的影响。
实施例1-a：
实施例1-a举例说明了多种局部麻醉剂对浓度为20mg/g且交联度X＝0.12的重均分子量为3×106Da之透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间之损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67至2。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
弹性分量G′的百分比提高如下定义：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
分量G′灭菌时损失的百分比Y或Y′如下进行计算：
％损失＝灭菌之前的G′-灭菌之后的G′/灭菌之前的G′
表1
在等同浓度下，不考虑比例，包含浓度为20mg/g且交联度X＝0.12的重均分子量为3×106Da的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因或丙胺卡因的存在下更少受损害。
实施例1-b：
实施例1-b举例说明了多种麻醉剂对浓度为20mg/g且交联度X＝0.07的重均分子量为1×106Da之透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67至3.33。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表2整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；PRILO：丙胺卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G′相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G′的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G′在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表2
如实施例1-a中，但是在较低重均分子量和较低交联度的透明质酸的存在下，不考虑所述比例确证所获得的结果。
当在利多卡因或甲哌卡因的存在下获得最好的结果时，将通过对仅在甲哌卡因或利多卡因的存在下获得的结果进行比较来继续研究。
实施例1-c：
实施例1-c举例说明了多种麻醉剂对浓度为20mg/g且交联度X＝0.06的重均分子量为3×106Da之透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表3整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G′相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G′的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表3
用相同重均分子量、相同浓度但是具有较低交联度的透明质酸来确证实施例1-a中获得的结果。也用较高平均分子量、相同浓度和相当交联度的透明质酸来确证实施例1-b中获得的结果。
实施例1-d：
实施例1-d举例说明了多种局部麻醉剂对浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da之非交联透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为20至2。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表4整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％η：相对于参照组合物的黏度η％提高。
黏度η的百分比提高被定义为：
％提高η＝100＊(Z-Z’)/Z
其中Z＝参考组合物灭菌时黏度η损失的百分比
并且Z’＝受试组合物灭菌时黏度η损失的百分比。
表4
不考虑比例，用相同重均分子量、相同浓度但是非交联的透明质酸来确证实施例1-a和1-c中获得的结果。
不考虑比例、重均分子量和交联度，在等同浓度下，包含浓度为20mg/g的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因或丙胺卡因的存在下更少受损害。
实施例2：
实施例2举例说明了多种局部麻醉剂在抗氧化剂的存在下对不同分子量、不同浓度和不同交联度的非交联或交联透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
实施例2-a：
实施例2-a举例说明了多种局部麻醉剂在甘露糖醇的存在下对浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.12的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为20至2。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表5整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；MAN：甘露糖醇；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；PRILO：丙胺卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表5
在等同浓度下，在甘露糖醇的存在下，不考虑比例，包含浓度为20mg/g且交联度X＝0.12的重均分子量为3×106Da的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因或丙胺卡因的存在下更少受损害。
实施例2-b：
实施例2-b举例说明了多种局部麻醉剂在抗氧化剂的存在下对浓度为20mg/g且交联度X＝0.07的重均分子量为1×106Da的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67至3.33。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表6整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；MAN：甘露糖醇；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；PRILO：丙胺卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表6
如在实施例2-a中，但是在较低重均分子量和较低交联度的透明质酸的存在下，不考虑比例确证所获得的结果。
当在利多卡因或甲哌卡因的存在下获得最好的结果时，通过比较仅在甲哌卡因或利多卡因中获得的结果进行剩余的研究。
实施例2-c：
实施例2-c举例说明了多种局部麻醉剂在抗氧化剂的存在下对浓度为20mg/g且交联度X＝0.06的重均分子量为3×106Da的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为3.33。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表7整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；MAN：甘露糖醇；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表7
用相同重均分子量、相同浓度但是较低交联度的透明质酸来确证实施例2-a中获得的结果。也用较高重均分子量、相同浓度和相似交联度的透明质酸来确证实施例2-b中获得的结果。
实施例2-d：
实施例2-d举例说明了多种局部麻醉剂在甘露糖醇的存在下对浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da的非交联透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为20至2。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液来配制。
下表8整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；MAN：甘露糖醇；AC：另外的化合物；MEPI：甲哌卡因；HA；透明质酸；％η：相对于参照组合物的黏度η％提高。
黏度η的提高百分比被定义为：
％提高η＝100＊(Z-Z’)/Z
其中Y＝参考组合物的黏度η在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的黏度η在灭菌时损失的百分比。
表8
不考虑比例，用相同重均分子量、相同浓度但是非交联的透明质酸来确证实施例2-a和2-c中获得的结果。
在等同浓度下，不考虑比例、重均分子量和交联度，包含甘露糖醇的包含浓度为20mg/g的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存在下更少受损害。
实施例3：
实施例3举例说明了多种局部麻醉剂在抗坏血酸磷酸酯镁盐(下文中称作MAP)的存在下对不同交联度透明质酸凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
实施例3-a：
实施例3-a举例说明了多种局部麻醉剂在MAP的存在下对浓度为20mg/g且交联度X＝0.12的重均分子量为3×106Da的透明质酸凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表9整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；MAP：抗坏血酸磷酸酯镁；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表9
在MAP的存在下，在等同浓度、比例[HA]/[MEPI]为6.67下，包含重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.06和浓度为20mg/g的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存在下更少受损害。
实施例3-b：
实施例3-b举例说明了多种局部麻醉剂在MAP的存在下对浓度为20mg/g且交联度X＝0.06的重均分子量为3×106Da的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表10整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；MAP：抗坏血酸磷酸酯镁；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表10
用相同重均分子量、相同浓度和相同比例[HA]/[MEPI]但是具有较低交联度的透明质酸来确证实施例3-a中获得的结果。
在等同浓度下，不考虑交联度，包含浓度为20mg/g的透明质酸的组合物在MAP的存在下在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存在下更少受损害。
实施例4：
实施例4举例说明了多种局部麻醉剂在甘露糖醇和SOS的存在下对浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.12的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表11整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；MAN：甘露糖醇；AC：另外的化合物；SOS：蔗糖八硫酸酯；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表11
在等同浓度下，在甘露糖醇和SOS的存在下，在6.67的比例下，包含浓度为20mg/g的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存在下更少受损害。
实施例5：
实施例5举例说明了多种局部麻醉剂在甘露糖醇和MAP的存在下对浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.12的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
实施例5-a：
实施例5-a举例说明了多种局部麻醉剂在MAP和浓度为0.3mg/g的甘露糖醇的存在下对浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.12的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表12整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；MAN：甘露糖醇；AC：另外的化合物；MAP：抗坏血酸磷酸酯镁；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表12
在等同浓度下，在6.67的比例下，包含浓度为20mg/g的透明质酸的组合物在甘露糖醇和浓度为0.3mg/g的MAP的存在下在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存在下更少受损害。
实施例5-b：
实施例5-b举例说明了多种局部麻醉剂在甘露糖醇和浓度为0.7mg/g的MAP的存在下对浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.12的透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表13整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；MAN：甘露糖醇；AC：另外的化合物；MAP：抗坏血酸磷酸酯镁；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表13
用较高浓度的MAP来确证实施例5-a中获得的结果。
实施例6：
实施例6能够比较甲哌卡因的释放动力学与利多卡因的释放动力学，其各自被引入到浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.12的透明质酸的凝胶中。甲哌卡因或利多卡因起始浓度为3mg/g。
用于研究两种局部麻醉剂的释放动力学的方案与以Allergan名义的专利申请WO2010/015 901的实施例5中使用的方案相同。然而，释放动力学于37℃下在生理盐介质中进行研究。进行通过UV-可见分光光度法的监测以测定凝胶中存在的局部麻醉剂。
在下表13中，对多个透析时间之后测量的透明质酸凝胶中的利多卡因或甲哌卡因的质量百分比进行具体说明。
表14
时间(小时)
利多卡因
甲哌卡因
0
0.293
0.290
1.5
0.160
0.133
5
0.109
0.100
7
0.103
0.098
23
0.091
0.086
48
0.084
0.077
72
0.082
0.075
上述获得的结果通过图1进行举例说明，图1是示出了利多卡因和甲哌卡因的浓度作为透析时间之函数的图。
图1示出了局部麻醉剂(利多卡因和/或甲哌卡因)的质量浓度作为以小时计的透析时间的函数，示出了利多卡因和甲哌卡因释放动力学是相当的。
因此，无论并入利多卡因还是并入甲哌卡因，局部麻醉剂的生物可利用量都是等同的。
实施例7：
实施例7举例说明了多种局部麻醉剂对根据以Vivacy名义的专利申请WO 2009/071 697制备的透明质酸并且包含或不包含甘露糖醇的互穿凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
实施例7-a：
实施例7-a举例说明了多种局部麻醉剂对最终浓度为20mg/g的根据以Vivacy名义的专利申请WO 2009/071 697制备的透明质酸的互穿凝胶(不包含甘露糖醇)的流变性在热灭菌期间损害的影响，第一凝胶与重均分子量为1×106Da的NaHA交联且交联度X＝0.03，并且第二凝胶与重均分子量为3×106Da的NaHA交联且交联度X＝0.06。两种凝胶的混合比例为50/50。[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表15整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表15
在等同浓度下，包含根据以Vivacy名义的专利申请WO 2009/071 697制备的交联和互穿透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存在下更少受损害。
实施例7-b：
实施例7-b举例说明了多种局部麻醉剂对最终浓度为20mg/g根据以Vivacy名义的专利申请WO 2009/071 697制备的包含甘露糖醇的透明质酸的互穿凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响，第一凝胶与重均分子量为1×106Da的NaHA交联且交联度X＝0.03，并且第二凝胶与重均分子量为3×106Da的NaHA交联且交联度X＝0.06。两种凝胶的混合比例为50/50。[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表16整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表16
在等同浓度下，包含甘露糖醇和根据以Vivacy名义的专利申请WO 2009/071 697制备的交联和互穿透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下在比利多卡因的存在下更少受损害。
实施例8：
实施例8举例说明了多种局部麻醉剂(具有和不具有甘露糖醇)对根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079制备的共交联透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
实施例8-a：
实施例8-a举例说明了多种局部麻醉剂(不具有甘露糖醇)对根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079制备的最终浓度为20mg/g的共交联透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响：在交联期间(1％NaOH，交联度X＝0.09，50℃-2小时30分钟)，将2摩尔质量的NaHA以50/50比例混合：第一个的重均分子量为1×106Da且第二个的重均分子量为3×106Da。[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表17整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表17
在等同浓度下，包含根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079制备的共交联透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存下更少受损害。
实施例8-b：
实施例8-b举例说明了多种局部麻醉剂(具有甘露糖醇)对根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079制备的最终浓度为20mg/g的共交联透明质酸的凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响：在交联期间(1％NaOH，交联度X＝0.09，50℃-2小时30分钟)，将2摩尔质量的NaHA以50/50比例混合：第一个的重均分子量为1×106Da并且第二个的重均分子量为3×106Da。[HA]/[MEPI]或[HA]/[LA]比例为6.67。
对于所有的测量而言，参考组合物通过用等同量的水性磷酸盐缓冲溶液替代局部麻醉剂的水溶液(保留所述另外的化合物)来配制。
下表18整理了所测试的多种组合物和所获得的结果。所使用的缩写如下：LA：局部麻醉剂；Aox：抗氧化剂；AC：另外的化合物；LIDO：利多卡因；MEPI：甲哌卡因；HA：透明质酸；％G′：弹性分量G’相对于参照组合物的％提高。
弹性分量G’的百分比提高被定义为：
％提高G’＝100＊(Y-Y’)/Y
其中Y＝参考组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比
并且Y’＝受试组合物的弹性分量G’在灭菌时损失的百分比。
表18
在等同浓度下，包含甘露糖醇和根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079制备的共交联透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下比在利多卡因的存在下更少受损害。
实施例9：
实施例9举例说明了添加多种麻醉剂对包含多种多元醇的多种透明质酸凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响。
实施例9-a：
实施例9-a由与浓度为20mg/g的重均分子量为3×106Da且交联度X＝0.06的透明质酸相关的测试的汇总组成。
以既不包含多元醇又不包含局部麻醉剂也不包含另外的化合物的组合物作为参照，进行所有％G′的计算。
表19
相对于参考组合物，包含浓度为20mg/g且交联度X＝0.06的重均分子量为3×106Da的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下更少受损害。
实施例9-b：
实施例9-b由与浓度为20mg/g的重均分子量为3.2×106Da且交联度X＝0.06的透明质酸相关的测试的汇总组成。
以既不包含多元醇又不包含局部麻醉剂也不包含另外的化合物的组合物作为参照，进行所有％G′的计算。
表20
相对于参考组合物，不考虑并入组合物中的多元醇，包含浓度为20mg/g且交联度X＝0.06的重均分子量为3.2×106Da的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下更少受损害。
具有最好结果的组合物为包含麦芽糖醇和甲哌卡因的组合物。
实施例9-c：
实施例9-c由与浓度为20mg/g的重均分子量为1×106Da且交联度X＝0.07透明质酸相关的测试的汇总组成。
以既不包含多元醇又不包含局部麻醉剂也不包含另外的化合物的组合物作为参照，进行所有％G′的计算。
表21
相对于参考组合物，包含浓度为20mg/g且交联度X＝0.07的重均分子量为1×106Da的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下更少受损害。
实施例9-d：
实施例9-d由与浓度为20mg/g且交联度X＝0.12的重均分子量为3×106Da的透明质酸相关的测试的汇总组成。
以既不包含多元醇又不包含局部麻醉剂也不包含另外的化合物的组合物作为参照，进行所有％G′的计算。
表22
相对于参考组合物，包含浓度为20mg/g且交联度X＝0.12的重均分子量为3×106Da的透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下更少受损害。
实施例9-e：
实施例9-e由与根据以Vivacy名义的专利申请WO 2009/071 697制备的互穿透明质酸相关的上述测试的汇总组成。
以既不包含多元醇又不包含局部麻醉剂也不包含另外的化合物的组合物作为参照，进行所有％G′的计算。
表23
相对于参考组合物，包含根据以Vivacy名义的专利申请WO 2009/071 697制备的互穿透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下更少受损害。
实施例9-f：
实施例9-f由与根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079制备的共交联透明质酸相关的上述测试的汇总组成。
以既不包含多元醇又不包含局部麻醉剂也不包含另外的化合物的组合物作为参照，进行所有％G′的计算。
表24
相对于参考组合物，包含根据以Allergan名义的专利申请WO 86/00079制备的共交联透明质酸的组合物在热灭菌期间的流变性在甲哌卡因的存在下更少受损害。
实施例10：
实施例10举例说明了添加多种麻醉剂对透明质酸凝胶的流变性在热灭菌期间损害的影响在[HA]/[MEPI]≥0.1比例范围且至少0.4至2500下进行验证。
表25
以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此处：
1.包含至少一种透明质酸和至少甲哌卡因的经灭菌水性组合物，其特征在于透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]大于或等于0.1；[HA]/[MEPI]≥0.1。
2.如权利要求1所述的经灭菌水性组合物，其特征在于透明质酸的浓度[HA]与甲哌卡因的浓度[MEPI]的质量比例：[HA]/[MEPI]为0.1至50；0.1≤[HA]/[MEPI]≤50。
3.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于甲哌卡因的浓度[MEPI]为0.01mg/g至50mg/g。
4.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于甲哌卡因选自包含以下的组：外消旋甲哌卡因盐酸盐、(R)-甲哌卡因盐酸盐、(S)-甲哌卡因盐酸盐、外消旋甲哌卡因、(R)-甲哌卡因和(S)-甲哌卡因或其可药用盐。
5.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于透明质酸的浓度[HA]为2mg/g至50mg/g所述组合物总重量。
6.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于透明质酸的浓度[HA]为20mg/g所述组合物总重量。
7.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于所述组合物包含单独的或作为混合物的至少一种非交联透明质酸或其盐。
8.如权利要求1至6中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于所述组合物包含单独的或作为混合物的至少一种交联透明质酸或其盐。
9.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于所述组合物还包含至少一种抗氧化剂。
10.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物，其特征在于所述组合物还包含至少一种另外的化合物。
11.如前述权利要求中任一项所述的经灭菌水性组合物的制备方法，其特征在于所述方法至少包括以下步骤：
-使单独的或作为混合物的至少一种透明质酸或其盐的纤维在pH接近生理pH的缓冲溶液中水合以得到水凝胶的步骤，
-将甲哌卡因作为水溶液并入前述步骤中获得的水凝胶中的步骤，
-均质化步骤，以及
-灭菌步骤。
12.如权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述方法还包括至少一个交联步骤。
13.用于获得包含局部麻醉剂的透明质酸的经灭菌水性组合物的方法，在热灭菌之后所述组合物的流变性优于包含利多卡因的组合物的流变性，所述方法的特征在于在相同pH下用等同量的甲哌卡因替代利多卡因。
14.甲哌卡因以等同量替代利多卡因以获得包含局部麻醉剂的透明质酸组合物的用途，在热灭菌之后所述组合物的流变性优于包含利多卡因的相同透明质酸组合物的流变性。
15.如权利要求1至10中任一项所述的经灭菌水性组合物用于配制用于填充皱纹、用于纠正皮肤缺陷或用于丰盈(颧骨、颏、唇)之组合物的用途。
16.如权利要求1至10中任一项所述的经灭菌水性组合物用于配制可作为缺损滑液的替代或补充而注射到关节内的组合物的用途。
17.药盒，其包含包装在注射器中并在包装后灭菌的如权利要求1至10中任一项所述的经灭菌水性组合物。
18.如权利要求1至10中任一项所述的经灭菌水性组合物，其用作缺损滑液的替代或补充。
19.用于改善对热灭菌期间可注射水性透明质酸组合物流变性劣化的抗性的方法，其特征在于所述组合物包含甲哌卡因。
20.甲哌卡因用于改善对热灭菌期间可注射经灭菌水性透明质酸组合物流变性劣化的抗性的用途。
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