抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物及其应用
阅读说明：本技术 抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物及其应用 (Antibacterial agent and beta-lactamase inhibitor composition and application thereof ) 是由 苗得足 胡清文 李雪改 曾丽丽 于 2019-08-28 设计创作，主要内容包括：本发明属于抗感染药物领域,具体涉及一种抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物及其应用。所述的组合物包括A：美洛西林或其药学上可接受的盐,优选美洛西林钠；B：阿维巴坦或其药学上可接受的盐,优选阿维巴坦钠。其中：所述的A与B的质量比为10-1:1-10。本发明通过阿维巴坦保护美洛西林不被β-内酰胺酶水解,增强其杀菌效果,解决了细菌对美洛西林耐药的问题,可用于制备美洛西林敏感菌以及产β-内酰胺酶耐药菌引起的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、妇科和生殖器官感染的药物。(The invention belongs to the field of anti-infective drugs, and particularly relates to an antibacterial agent and beta-lactamase inhibitor composition and application thereof. The composition comprises A: mezlocillin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably mezlocillin sodium; b: abamebactam or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably abamectin sodium. Wherein: the mass ratio of A to B is 10-1: 1-10. The invention protects mezlocillin from being hydrolyzed by beta-lactamase through the abamectin, enhances the sterilization effect, solves the problem of drug resistance of bacteria to mezlocillin, and can be used for preparing drugs for infection of respiratory system, urinary system, digestive system, gynecologic and reproductive organs caused by mezlocillin sensitive bacteria and beta-lactamase drug-resistant bacteria.)
技术领域
本发明属于抗感染药物领域，具体涉及一种抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物及其应用。
背景技术
半合成青霉素类抗菌药物已在临床上广泛使用，取得了传统抗菌素类药物难以达到的治疗效果。但由于临床上长期广泛使用，甚至滥用抗生素药物，造成了细菌对抗生素类药物的耐药性越来越强。美洛西林为半合成苯咪唑青霉素类广谱抗生素，对铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、肺炎杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷菌属、不动杆菌属以及对青霉素敏感的革兰阳性球菌均有抑菌作用，大剂量有杀菌作用。对大肠埃希菌、肠杆菌属、肺炎杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌属以及不动杆菌属等的抗菌活性强于羧苄西林、氨苄西林；对吲哚阳性变形杆菌、铜绿假单胞菌的抗菌活性强于羧苄西林和磺苄西林；对革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌的抗菌活性与羧苄西林相似，而对粪链球菌的抗菌活性比羧苄西林、磺苄西林优越。对脆弱拟杆菌等大多数厌氧菌具有较好抗菌作用。主要通过干扰细菌细胞壁的合成而起杀菌作用，从胃肠道吸收困难，常用其钠盐供肠道外给药。
美洛西林存在β-内酰胺结构，体内β-内酰胺酶可加速其水解从而降低疗效。质粒传递产生β-内酰胺酶，致使一些药物β-内酰胺环水解而失活，是病原菌对一些常见的β-内酰胺类抗生素(青霉素类、头孢菌素类)耐药的主要方式。
发明内容
本发明解决的技术问题是：克服现有技术的不足，提供一种抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，保护美洛西林不被β-内酰胺酶水解，增强其杀菌效果，解决了细菌对美洛西林耐药的问题；同时本发明还提供其应用，可用于制备美洛西林敏感菌以及产β-内酰胺酶耐药菌引起的呼吸系统、***、消化系统、妇科和生殖器官感染的药物。
本发明所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括A：美洛西林或其药学上可接受的盐，优选美洛西林钠；B：阿维巴坦或其药学上可接受的盐，优选阿维巴坦钠。其中：所述的A与B的质量比为10-1:1-10。
优选地，所述的A与B的质量比为2:1-9:1。
进一步优选地，所述的A与B的质量比为4:1，在该优选的质量比下，协同效果最佳。
所述的A和B独立或者以混合物的形式存在，A和B在使用前可以不混合，独立包装，在使用时，分别施用或混合后给药对象；也可为A和B为混合物，在使用时，直接施用与给药对象。
优选地，单位剂量的所述组合物中A的质量为0.1-20g。
优选地，单位剂量的所述组合物中B的质量为0.01-10g。
本发明所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，还可包括药学上可接受的辅料，所述的辅料的添加量可根据实际需求添加。
优选地，可将所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂药物组合物作为活性成分与药学上可接受的辅料制得适合临床应用的任意剂型，优选注射用粉剂。
本发明所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物的应用，可将所述组合物用于制备美洛西林敏感菌及β-内酰胺酶耐药菌引起的中、重度感染性疾病的药物，所述感染性疾病包括：(1)呼吸系统感染：如中耳炎、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎、肺炎、急性支气管炎和慢性支气管炎急性发作、支气管扩张、脓胸、肺脓肿等；(2)***感染：如肾盂肾炎、膀胱炎和尿道炎等；(3)腹腔感染：如胆道感染等；(4)皮肤及软组织感染：如蜂窝组织炎、伤口感染、疖病、脓性皮炎和脓疱病；(5)性病：淋病等；(6)盆腔感染：妇科感染、产后感染等；(7)严重系统感染：如脑膜炎、细菌性心内膜炎、腹膜炎、败血症、脓毒症等。
阿维巴坦属于二氮杂双环辛酮化合物，是新型β-内酰胺酶抑制剂，与克拉维酸(Clavulanic acid)、舒巴坦(Sulbactam)和他唑巴坦(Tazobactam)三种已上市的β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效和与酶可逆性共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生的效果。阿维巴坦可防止耐药菌对青霉素类和头孢菌素类抗生素的破坏，阿维巴坦与青霉素类和头孢菌素类抗生素具有明显的协同作用。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明通过阿维巴坦或其药学上可接受的盐与美洛西林或其药学上可接受的盐协同作用，能够保护美洛西林不被β-内酰胺酶水解，增强其杀菌效果，解决了细菌对美洛西林耐药的问题。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例中用到的美洛西林或其药学上可接受的盐与阿维巴坦或其药学上可接受的盐由瑞阳制药有限公司济南分公司生产，其它物料除特殊说明外，均为外购。
实施例1
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠80％；阿维巴坦钠20％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)混合
将阿维巴坦钠全部加入混合器内，然后等量递增加入部分美洛西林钠，加入量为美洛西林钠总质量的25％，设定混合器转速为10rpm，混合10min，再加入剩余量美洛西林钠，保持转速继续混合15min，得到混粉；
(3)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g和4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例2
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠75％；阿维巴坦钠25％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)混合
将阿维巴坦钠全部加入混合器内，然后等量递增加入部分美洛西林钠，加入量为美洛西林钠总质量的33.33％，设定混合器转速为10rpm，混合10min，再加入剩余量美洛西林钠，保持转速继续混合15min，得到混粉；
(3)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g和4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例3
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠83％；阿维巴坦钠17％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)混合
将阿维巴坦钠全部加入混合器内，然后等量递增加入部分美洛西林钠，加入量为美洛西林钠总质量的30.12％，设定混合器转速为10rpm，混合10min，再加入剩余量美洛西林钠，保持转速继续混合15min，得到混粉；
(3)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g和4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例4
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠89.7％；阿维巴坦钠10.3％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)混合
将阿维巴坦钠全部加入混合器内，然后等量递增加入部分美洛西林钠，加入量为美洛西林钠总质量的11.15％，设定混合器转速为10rpm，混合10min后，加入占美洛西林钠总质量22.30％的美洛西林钠，保持转速继续混合5min，最后加入剩余量美洛西林钠，保持转速继续混合15min，得到混粉；
(3)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g和4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例5
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠75％；阿维巴坦钠17.9％以及碳酸氢钠0.1％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠、美洛西林钠和碳酸氢钠；
(2)混合
将称取处方量的碳酸氢钠与美洛西林钠加入混合器内混合，转速10rpm，混合10min，得到混料；
(3)总混
将混料与处方量的阿维巴坦钠加入三维混合机中，固定转速10rpm，混合20min，得到混粉；
(4)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例6
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠79.8％；阿维巴坦钠20％以及碳酸氢钠0.2％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠、美洛西林钠和碳酸氢钠；
(2)混合
将称取处方量的碳酸氢钠与美洛西林钠加入混合器内混合，转速10rpm，混合10min，得到混料；
(3)总混
将混料与处方量的阿维巴坦钠加入三维混合机中，固定转速10rpm，混合20min，得到混粉；
(4)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例7
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠82.5％；阿维巴坦钠17％以及碳酸氢钠0.5％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠、美洛西林钠和碳酸氢钠；
(2)混合
将称取处方量的碳酸氢钠与美洛西林钠加入混合器内混合，转速10rpm，混合10min，得到混料；
(3)总混
将混料与处方量的阿维巴坦钠加入三维混合机中，固定转速10rpm，混合20min，得到混粉；
(4)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例8
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠16％；阿维巴坦钠4％以及注射用水80％。
制备方法：
(1)称量配料
称取处方量的注射用水加至反应罐中，控制温度低于30℃，另按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)配液
处方量的阿维巴坦钠、美洛西林钠加至低于30℃的注射用水中，搅拌溶解，控制配液过程中料液温度为18-30℃；
(3)除菌
料液进行除菌过滤；
(4)灌装
根据含量确定灌装体积；按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g；
(5)冷冻干燥
冻结(预冻阶段)：室温降至-40摄氏度，保持2小时；一次干燥(升华干燥)：升华温度为-15℃，保持15小时，真空度控制0.3mbar；二次干燥(解吸干燥)：4小时升到35℃，保持7小时，真空度控制0.3mbar；
(6)出箱轧盖。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例9
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠15％；阿维巴坦钠5％以及注射用水80％。
制备方法：
(1)称量配料
称取处方量的注射用水加至反应罐中，控制温度低于30℃，另按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)配液
处方量的阿维巴坦钠、美洛西林钠加至低于30℃的注射用水中，搅拌溶解，控制配液过程中料液温度为18-30℃；
(3)除菌
料液进行除菌过滤；
(4)灌装
根据含量确定灌装体积；按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g；
(5)冷冻干燥
冻结(预冻阶段)：室温降至-40摄氏度，保持3小时；一次干燥(升华干燥)：升华温度为-15℃，保持17小时，真空度控制0.3mbar；二次干燥(解吸干燥)：4小时升到35℃，保持8小时，真空度控制0.3mbar；
(6)出箱轧盖。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例10
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠15％；阿维巴坦钠3％以及注射用水82％。
制备方法：
(1)称量配料
称取处方量的注射用水加至反应罐中，控制温度低于30℃，另按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)配液
处方量的阿维巴坦钠、美洛西林钠加至低于30℃的注射用水中，搅拌溶解，控制配液过程中料液温度为18-30℃；
(3)除菌
料液进行除菌过滤；
(4)灌装
根据含量确定灌装体积；按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g；
(5)冷冻干燥
冻结(预冻阶段)：室温降至-40摄氏度，保持3小时；一次干燥(升华干燥)：升华温度为-15℃，保持15小时，真空度控制0.3mbar；二次干燥(解吸干燥)：4小时升到35℃，保持9小时，真空度控制0.3mbar；
(6)出箱轧盖。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例11
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠14.1％；阿维巴坦钠1.6％以及注射用水84.3％。
制备方法：
(1)称量配料
称取处方量的注射用水加至反应罐中，控制温度低于30℃，另按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)配液
处方量的阿维巴坦钠、美洛西林钠加至低于30℃的注射用水中，搅拌溶解，控制配液过程中料液温度为18-30℃；
(3)除菌
料液进行除菌过滤；
(4)灌装
根据含量确定灌装体积；按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g；
(5)冷冻干燥
冻结(预冻阶段)：室温降至-40摄氏度，保持3小时；一次干燥(升华干燥)：升华温度为-15℃，保持17小时，真空度控制0.3mbar；二次干燥(解吸干燥)：4小时升到35℃，保持10小时，真空度控制0.3mbar；
(6)出箱轧盖。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例12
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠14.1％；阿维巴坦钠1.6％以及注射用水84.3％。
制备方法：
(1)称量配料
称取处方量的注射用水加至反应罐中，控制温度低于30℃，另按处方量分别称取阿维巴坦钠和美洛西林钠；
(2)配液
处方量的阿维巴坦钠、美洛西林钠加至低于30℃的注射用水中，搅拌溶解，控制配液过程中料液温度为18-30℃，用1.0wt％碳酸氢钠水溶液调pH至6.0-7.0；
(3)除菌
料液进行除菌过滤；
(4)灌装
根据含量确定灌装体积；按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g；
(5)冷冻干燥
冻结(预冻阶段)：室温降至-40摄氏度，保持3小时；一次干燥(升华干燥)：升华温度为-15℃，保持20小时，真空度控制0.3mbar；二次干燥(解吸干燥)：4小时升到35℃，保持9小时，真空度控制0.3mbar；
(6)出箱轧盖。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
实施例13
所述的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物，包括以下质量百分比的组分：美洛西林钠89.67％；阿维巴坦钠10.32％以及碳酸氢钠0.01％。
制备方法：
(1)称量配料
按处方量分别称取阿维巴坦钠、美洛西林钠和碳酸氢钠；
(2)混合
将称取处方量的碳酸氢钠与美洛西林钠加入混合器内混合，转速10rpm，混合10min，得到混料；
(3)总混
将混料与处方量的阿维巴坦钠加入三维混合机中，固定转速10rpm，混合20min，得到混粉；
(4)无菌分装
根据混粉含量折算理论装量，无菌分装。按C21H25N5O8S2计算可分装规格如：
0.1g、0.5g、1.0g、1.5g、2.0g、3.0g、4.0g。
取无菌分装成品进行检测，符合注射剂质量要求，可以满足临床应用。
将实施例1-实施例13制备的产品，加入溶媒后立即进行振摇，直至溶解完全，记录复溶时间，测定复溶后溶液pH，溶媒选用10％葡萄萄注射液时的检测数据见表1，溶选用煮沸后放冷的纯化水时检测数据见表2。
表1溶媒为10％葡萄萄注射液
表2溶媒为沸后放冷的纯化水
由上述表1和表2可见，本发明提供的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物可通过无菌分装或冷冻干燥工艺过程制备制剂产品，制备得到的产品均能满足临床需求的产品。
将实施例4、7和12进行稳定性能的检测，检测数据见表3
表3实施例4、7和12稳定性
由表3中的稳定性能数据可见，本发明提供的抗菌剂与β-内酰胺酶抑制剂组合物稳定性能良好。
上述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定对本发明的实施例范围。本发明也并不仅限于上述举例，本技术领域的普通技术人员在本发明的实质范围内所做出的均等变化与改进等，均应归属于本发明的专利涵盖范围内。