用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物

文档序号：1806130 发布日期：2021-11-09 浏览：17次 >En<

阅读说明：本技术 用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物 (Heterocyclic compounds for the treatment of PI 3K-gamma mediated disorders ) 是由 J·L·库托克大卫·G·温克勒维托·J·帕罗姆贝拉于 2015-03-18 设计创作，主要内容包括：本文涉及用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物。本文描述了调节激酶活性,包括PI3激酶活性的化合物和药物组合物,以及与激酶活性,包括PI3激酶活性相关的疾病和病症的治疗的化合物、药物组合物和方法。(This document relates to heterocyclic compounds useful for treating PI 3K-gamma mediated disorders. Described herein are compounds and pharmaceutical compositions that modulate kinase activity, including PI3 kinase activity, and compounds, pharmaceutical compositions and methods of treatment of diseases and conditions associated with kinase activity, including PI3 kinase activity.)

具体实施方式

，但本说明书仅为说明性而非限制性的。在回顾本说明书后，本公开的许多变化对本领域技术人员将是显而易见的。

除非另有规定，本文所使用的所有技术及科学术语的含义与本说明书所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。

除非上下文另有明确指示，如本说明书和权利要求中使用的单数形式“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指称。

如本文所使用并且除非另有规定，术语“约”或“大约”是指本领域普通技术人员测定的具体值的可接受的误差，其部分取决于测量或测定值的方式。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指1、2、3或4个标准偏差。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的50％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％或0.05％内。

如本文所使用，“药剂”或“生物活性剂”或“第二活性剂”是指生物、药学或化学化合物或其他部分。非限定性实例包括简单或复杂的有机或无机分子、肽、蛋白、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物及其代谢物。各种化合物可以是合成的，例如，小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)，和基于各种核心结构的合成性的有机化合物。此外，各种天然来源可以提供用于筛选的化合物，如植物或动物提取物等。技术人员可以容易地认识到本公开的药剂的结构性质不受限制。

如本文所使用的术语“激动剂”是指能够引发或提高靶蛋白或多肽的生物功能，如提高靶蛋白或多肽的活性或表达的化合物或药剂。因此，术语“激动剂”在靶蛋白或多肽的生物作用的情况下定义。虽然本文中的激动剂特异性地与目标相互作用(例如，结合于目标)，但通过与靶多肽为成员的信号转导通路中的其他成员相互作用而引发或提高靶蛋白或多肽的生物活性的化合物和/或药剂也具体地包括在该定义中。

术语“拮抗剂”和“抑制剂”可互换使用，并且其是指能够抑制靶蛋白或多肽的生物功能，如抑制靶蛋白或多肽的活性或表达的化合物或药剂。因此，术语“拮抗剂”和“抑制剂”在靶蛋白或多肽的情况下定义。虽然本文的一些拮抗剂特异性地与目标相互作用(例如，结合于目标)，但通过与包括靶蛋白或多肽的信号转导通路中的其他成员相互作用而抑制靶蛋白或多肽的生物活性的化合物也具体地包括在该定义中。被拮抗剂抑制的生物活性的非限定性实例包括与肿瘤的发展、生长或扩散或在自身免疫疾病中表现的不希望的免疫应答相关的那些。在该上下文中的术语“抑制”或“抑制剂”包括特定参数的下降，所述参数例如，给定分子，例如PI3K亚型的活性。例如该术语包括至少5％、10％、20％、30％、40％或更高的活性，例如PI3K活性的抑制。因此，抑制不需要为100％。

“抗癌剂”、“抗肿瘤剂”或“化学治疗剂”是指在肿瘤病症的治疗中有用的任何药剂。一类抗癌剂包括化学治疗剂。“化学疗法”是指通过各种方法给予癌症患者一种或多种化学治疗药物和/或其他药剂，所述方法包括静脉内、经口、肌内、腹膜内、膀胱内、皮下、经皮、或经颊给予、或吸入、或以栓剂形式。

术语“细胞增殖”是指细胞数由于分裂而变化的现象。该术语还包括细胞生长，借以使细胞形态与增殖信号一致地变化(例如，尺寸增大)。

术语“肿瘤”是指恶性或良性的任何赘生性细胞生长和增殖，和任何癌前和癌细胞和组织。如本文所使用，术语“赘生”是指恶性或良性的任何形式的异常调节或未经调节的细胞生长，导致异常的组织生长。因此，“赘生性细胞”包括具有异常调节或未经调节的细胞生长的恶性和良性细胞。

术语“癌症”包括但不限于，实体瘤和血源性肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病，包括但不限于，膀胱癌、骨或血癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、胸部肿瘤、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、头部肿瘤、肾癌、肝癌、淋巴结癌、肺癌、口腔癌、颈部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠癌、胃癌、睾丸癌、喉癌和子宫癌。

造血来源是指涉及在造血过程中产生的细胞，所述造血是这样的过程，借助该过程产生血液的细胞成分，如淋巴细胞、白细胞、血小板、红细胞和自然杀伤细胞。造血来源的癌症包括淋巴瘤和白血病。

“耐药性”或“难治性”或“不应性”是指当癌症对治疗具有降低的响应，例如，直至癌症不响应治疗的点。癌症在治疗开始时可以是耐药性的或其在治疗期间变得有耐药性。癌症受试者可以具有导致其变得对治疗耐药的一种或多种突变，或受试者可以在治疗期间形成这样的突变。在一种实施方式中，癌症或受试者未响应给定的治疗性治疗(例如，对给定治疗未响应至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％)。失败的治疗可以由例如在发生肿瘤再生长之前的肿瘤体积或时间长度来衡量。

“过度增生性癌性疾病或障碍”是指恶性或良性的所有赘生性细胞生长和增殖，包括所有转化的细胞和组织和所有癌性细胞和组织。过度增生性疾病或障碍包括但不限于，癌前病变、异常细胞生长、良性肿瘤、恶性肿瘤和“癌症”。

组合疗法或“与……组合”是指使用多于一种化合物或药剂来治疗特定的障碍或病症。例如，化合物4可以与至少一种另外的治疗剂组合给予。“与……组合”不是旨在暗示其他疗法和化合物4必须同时给予和/或配制用于一起递送，但这些递送方法在本发明的范围内。化合物4可以与一种或多种另外的药剂同时给予，在其之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周前)给予或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周后)给予。一般地，每种治疗剂将以针对该具体药剂确定的剂量和/或按针对该具体药剂确定的时间表给予。其他治疗剂可以与本文提供的化合物4在单一组合物或分别在不同组合物中给予。本文也考虑更高的组合，例如三联疗法。

如本文所使用，“单一疗法”是指使用使用单独的药剂(例如，作为单一化合物或药剂)，例如，没有第二活性成分来治疗相同的适应症，例如癌症。例如，在这方面，术语单一疗法包括单独使用PI3K抑制剂或第二药剂治疗癌症。

术语“协同作用”或“协同的”包括与两种或更多种药剂的单独效应相比更高的两种或更多种药剂的组合的累加效应。在某些实施方式中，协同作用或协同效应是指例如在药物组合物中或在治疗方法中组合使用两种或更多种药剂的有利效果。在某些实施方式中，通过使用与本文所述的第二治疗剂(例如，一种或多种第二治疗剂)组合的PI3K抑制剂实现一种或多种有利效果。

在实施方式中，协同效应是需要更低剂量的一种或两种药剂实现效果。例如，当至少一种药剂在比当药剂作为单一疗法给予时实现相同的治疗作用所需的药剂的剂量更低的剂量下给予时，组合可以提供选择的作用，例如治疗作用。在某些实施方式中，PI3K抑制剂(例如，化合物4)和第二药剂(如本文所述)允许PI3K抑制剂在比当PI3K抑制剂作为单一疗法给予时实现相同的治疗作用所需的更低的剂量下给予。

在实施方式中，协同效应是指PI3K抑制剂(例如，化合物4或其药学上可接受的形式)和第二治疗剂(例如，一种或多种另外的治疗剂或其药学上可接受的形式，如本文所述)的组合导致比PI3K抑制剂和第二药剂的累加效应更高的治疗作用。

在实施方式中，协同效应是指例如在选择的抑制或生长抑制百分比下(例如，50％)，例如对于给定的作用，组合指数值低于选择的值，例如，如本文的实施例中所描述的。在实施方式中，协同效应是指协同得分为1或更高。在某些实施方式中，协同得分大于1。在某些实施方式中，协同得分大于3。

组合指数(CI)是效力转移的量度。组合指数在本领域是已知的，并且描述在例如Chou等人,Adv Enzyme Regul 1984；22:27-55和第2013/0295102号美国专利公开中，将其内容以引用方式并入本文。大于1的CI值表示拮抗作用；1.0的CI值表示累加效应；和低于1的CI值表示由组合产生的协同效应。CI值可以在各种抑制或生长抑制百分比下测定。

CI提供相对于实现选择的作用水平所需的单药剂量，需要的组合的两种药物中的每种的原始(单一疗法)剂量的分数的估算值。例如，当组合指数具有0.1的值时，组合仅需要约单个药剂的总分数量的十分之一(当作为单一疗法给予以实现选择的作用时表示为该药剂的量的分数)来达到相同的选择的作用水平。例如，如果需要单独的药物A的100mg/kg的剂量或单独的药物B的200mg/kg的剂量来实现选择的作用，并且组合指数为0.1时，则约5mg/kg的药物A和10mg/kg的药物B将实现选择的作用(单一药剂的每种的原始剂量的二十分之一总计达总共十分之一)。只要单一药剂的剂量的分数值的总和总计达组合指数，那么单一药剂的剂量就不需要降低相同的分数值；因此，在该实例中，约8mg/kg剂量的药物A和4mg/kg的药物B也将实现选择的作用(这是0.08倍的药物A的原始剂量和0.02倍的药物B的原始剂量；分数量的总和(0.08+0.02)等于组合指数0.1)。

根据一种实施方式，协同得分是超过Loewe可加性的组合效应的量度。在一个实例中，协同得分是表征协同性相互作用的强度的标量量度。所述协同得分可以计算为：

协同得分＝logf_xlogf_y∑max(0，I_数据)(I_数据-I_Loewe)

在该实例中，相对于所有溶媒处理的对照孔的中位数计算在矩阵中的每种组分药剂和组合点的分数抑制。示例性协同得分方程对实验观察到的超过使用可加性的Loewe模型由组分药剂的活性数值推导的模型表面的矩阵的每个点处的活性体积求积分。协同得分方程(以上)的附加项用于归一化用于单个药剂的各种稀释因子，并允许在整个实验中比较协同得分。包括正抑制门控或I_数据倍增器去除零效应水平的噪音，并且偏置导致发生在高活性水平下的协同性相互作用。根据其他实施方式，可以基于曲线拟合方法计算协同得分，其中通过引入中值和原始值(例如，剂量零值)来外推协同得分的曲率。

协同得分测量可以用于自交分析。预期自交的协同得分显然是加和的，因此，保持协同得分为零。然而，虽然一些自交协同得分接近零，但是许多更高，表明单一药剂剂量应答的实验噪音或非最佳曲线拟合有助于得分中的轻微扰动。该策略是以细胞系为中心的，集中在相对于细胞系组活性的全面回顾的每个细胞系的自交行为。其中协同得分大于平均自交加上两个标准偏差或三个标准偏差的组合可以认为是分别在95％和99％置信水平下的候选协同作用。可加性应保持协同得分为零，并且协同得分为两个或三个标准偏差表明在95％和99％的统计学显著水平下的协同作用。

Loewe体积(Loewe Vol)可以用于评估超过Loewe可加性模型的组合相互作用的整体幅度。当在表型活性(正Loewe体积)中相对于协同拮抗(负Loewe体积)中区分协同增加时，Loewe体积是特别有用的。当观察到拮抗作用时，应评估Loewe体积以检查在拮抗作用和特定的药物靶标活性或细胞基因型之间是否有任何相关性。该模型将可加性定义为非协同组合相互作用，其中所述组合剂量矩阵表面与自交的任一药物应该是不可区分的。Loewe可加性的计算是：

满足(X/X_I)+(Y/Y_I)＝1的I_Loewe

其中X_I和Y_I是观察到的组合效应I的单一药剂有效浓度。例如，如果通过1μM的药物A或1μM的药物B分别实现50％的抑制，则0.5μM的A和0.5μM的B的组合也应该抑制50％。

如本文所使用的术语“共同给予”、“组合给予”及其语法等价方式包括将两种或更多种药剂给予受试者以使药剂和/或其代谢物同时存在于受试者中。共同给予包括以单独的组合物的形式同时给予、以单独的组合物的形式在不同时间给予、或以两种药剂均存在的组合物的形式给予。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现下文说明的预期应用的本文所述的化合物或药物组合物的量，所述预期应用包括但不限于疾病治疗。治疗有效量可根据以下变化：预期应用(体内或体外)；或所治疗的受试者及疾病状况，例如，受试者的体重和年龄、疾病状况的严重程度；给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。术语还适用于将在靶细胞中诱导特定应答的剂量，所述应答为例如血小板粘附和/或细胞迁移。具体剂量将根据例如以下变化：选择的具体化合物、遵循的给药方案、是否与其他药剂组合给予、给予时间、给予的组织，和运送其的实体携带系统。

如本文所使用，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treating)”“减轻(palliating)”和“改善(ameliorating)”在本文中互换使用。这些术语是指获得有益或希望的结果的方法，所述有益或希望的结果包括但不限于治疗益处。治疗益处是指根除或改善所治疗的潜在障碍。另外，治疗益处是通过根除或改善与潜在的障碍相关的一种或多种生理症状实现的，从而在患者中观察到改善，但是患者仍然可能患有潜在障碍。

如本文所使用，术语“预防(prevention)”和“预防(preventing)”用于本文中以指代获得有益或希望的结果的方法，所述有益或希望的结果包括但不限于预防益处。为了预防益处，药物组合物可以给予处于患上特定疾病的风险的患者或给予报告有疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未诊断出该疾病。

如本文所使用的术语“治疗效果”包括如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、中断或逆转疾病或病症的进程，或其任意组合。

“信号转导”或“信号转导通路”是刺激性或抑制性信号传递至细胞中且在细胞内引发细胞内应答的过程。信号转导通路的“调节剂”是指调节一种或多种定位到相同的特异性信号转导通路的细胞蛋白的活性的化合物。调节剂可以增强(激动剂)或抑制(supress)或抑制(inhibit)(拮抗剂)信号转导分子的活性。

在某些实施方式中，信号转导由一种或多种磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)介导。PI3K是调节许多细胞功能的保守的脂质激酶家族的成员，所述细胞功能包括增殖、分化、细胞存活和代谢。几种类型的PI3K存在于哺乳动物细胞内，包括IA类亚群(例如，PI3K-α、β、δ)，其通常被受体酪氨酸激酶(RTK)活化；IB类(例如，PI3K-γ)，其尤其被G蛋白偶联受体(GPCR)活化。PI3K通过“PI3K介导的信号转导通路”显示其生物活性，所述PI3K介导的信号转导通路包括直接和/或间接转导由PI3K触发的信号的数种组分，包括第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)在质膜处生成，异源三聚体G蛋白信号转导的激活，和另外的第二信使如cAMP、DAG和IP3的生成，所有这些均导致蛋白激酶活化的广泛级联(综述于Vanhaesebroeck,B等人.(2001)Annu Rev Biochem.70:535-602)。在某些实施方式中，本文公开的化合抑制PI3激酶或PI3K)亚型，例如，PI3K-α,β,δ或-γ中的一个、两个、三个或更多个。

在生物分子的情况下，“降低”、“抑制(supress)”、“改善”、“减少”、“抑制(inhibit)”等包括降低给定分子的水平或活性(例如，一种或多种功能)。给定分子的水平，例如mRNA或蛋白水平或活性可以在样品中测量或使用在本文的实施例中描述的分析来测量。

“降低”、“改善”、“减少”、“抑制”(等)障碍或病症或与障碍或病症相关的症状包括降低障碍或病症的一种或多种症状的严重程度和/或频率，或降低或延迟障碍或病症和/或障碍或病症的一种或多种症状的发作。在一些实施方式中，症状相对于对照水平降低至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。

如该上下文使用的术语“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibit)”包括特定参数的下降，例如给定分子，例如PI3K亚型的活性。例如，该术语包括至少5％、10％、20％、30％、40％或更高的活性的抑制，例如PI3K活性的抑制。因此，抑制不需要是100％。在某些实施方式中，本文公开的PI3K抑制剂抑制γ亚型的PI3激酶(“PI3K-γ亚型)。

应用于生物活性剂的术语“选择性抑制(selective inhibition)”或“选择性抑制(selectively inhibit)”是指药剂能够通过与靶标的直接或间接相互作用，与脱靶信号转导活性相比选择性地降低靶信号转导活性。例如，选择性抑制PI3K的一种亚型胜过抑制PI3K的另一种亚型的化合物针对第一亚型的活性为该化合物针对第二亚型的活性的至少大于约1倍(例如，至少约2倍、3倍、5倍、10倍、20倍、50倍、100倍、200倍、500倍或1000倍)。在某些实施方式中，这些术语是指(1)本文所述的化合物选择性抑制γ亚型胜过α、β或δ亚型；或(2)本文所述的化合物选择性抑制δ亚型胜过α或β亚型。通过非限定性实例的方式，选择性之比可以大于约1倍、大于约2倍、大于约3倍、大于约5倍、大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍，其中选择性可以通过IC₅₀值之比测量，其转而可以通过例如体外或体内分析，如本文所述的实施例中描述的那些测量。在一种实施方式中，第一PI3K亚型胜过第二PI3K亚型的选择性通过针对第二PI3K亚型的IC₅₀值与针对第一PI3Kγ亚型的IC₅₀值之比来测量。例如，化合物的δ/γ选择性比可以通过化合物在IC₅₀方面等针对δ亚型的抑制活性与化合物在IC₅₀方面等针对γ亚型的抑制活性之比来测量。如果δ/γ选择性比大于1，则化合物选择性抑制γ亚型胜过δ亚型。在某些实施方式中，本文提供的化合物的PI3Kγ亚型IC₅₀活性可以低于约1000nM、低于约500nM、低于约400nM、低于约300nM、低于约200nM、低于约100nM、低于约75nM、低于约50nM、低于约25nM、低于约20nM、低于约15nM、低于约10nM、低于约5nM或低于约1nM。在某些实施方式中，本文提供的化合物的PI3Kδ亚型IC₅₀活性可以低于约1000nM、低于约500nM、低于约400nM、低于约300nM、低于约200nM、低于约100nM、低于约75nM、低于约50nM、低于约25nM、低于约20nM、低于约15nM、低于约10nM、低于约5nM或低于约1nM。

在某些实施方式中，PI3K-γ抑制剂选择性抑制γ亚型胜过α、β或δ亚型(本文也称为“PI3K-γ选择性抑制剂”)。在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂选择性抑制γ亚型胜过α或β亚型。在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂选择性抑制γ亚型胜过α、β和δ亚型。在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂选择性抑制γ亚型胜过α和β亚型。在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂选择性抑制γ亚型胜过α和β亚型，而不胜过δ亚型。以非限定性实例的方式，选择性之比可以大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍，其中选择性尤其可以通过IC₅₀值之比测量。在一种实施方式中，PI3Kγ亚型胜过另一个PI3K亚型的选择性通过针对其他PI3K亚型的IC₅₀值与针对PI3Kγ亚型的IC₅₀值之比来测量。在某些实施方式中，如本文公开的化合物的PI3激酶γ亚型IC₅₀活性可以低于约1000nM、低于约100nM、低于约10nM或低于约1nM。例如，选择性抑制PI3K的一种亚型胜过PI3K的另一种亚型的化合物相对于化合物针对第二亚型的活性具有至少2X的针对第一亚型的活性(例如，至少约3X、5X、10X、20X、50X、100X、200X、500X或1000X)。

在某些实施方式中，与使用PI3K-γ非选择性或较低选择性的PI3K-γ抑制剂(例如，a PI3K泛抑制剂，例如抑制PI3K-α、β、δ和γ)的治疗相比，以更低的剂量(例如，低约10％、低约20％、低约30％、低约40％、低约50％、低约60％、低约70％或低约80％)使用PI3K-γ选择性抑制剂或将其给予受试者。

“放射疗法”是指将患者暴露于辐照发射体，例如但不限于：发射α粒子的放射性核素(例如，锕和钍放射性核素)、低线能量转移(LET)辐射发射体(例如，β发射体)、转换电子发射体(例如，锶-89和钐-153-EDTMP)或高能辐照，包括但不限于x-射线、γ射线及中子。放射疗法可以使用从业者已知的常规方法和组合物进行。

如本文所使用，“参考值”是指给定值可以与其比较的值。在一些实施方式中，参考值是指对照(例如，未经处理的对照，例如未经治疗的或安慰剂治疗的受试者或未经处理的样品)；在未治疗的情况下的病程；健康受试者或健康受试者的平均值；在不同时间间隔的受试者，例如在治疗之前、期间或之后)。

预期给予的“受试者”包括但不限于，人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如，小儿受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))和/或其他灵长类动物(例如，食蟹猴、恒河猴)；哺乳动物，包括商业上相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或犬；和/或鸟类，包括商业上相关的鸟类，如鸡、鸭、鹅、鹌鹑和/或火鸡。

术语“体内”是指发生在受试者体内的事件。

术语“体外”是指在受试者体外发生的事件。例如，体外分析包括任何在受试者外部进行的分析。体外分析包括基于细胞的分析，其中采用活细胞或死细胞。体外分析还包括无细胞分析，其中不采用完整的细胞。

化学定义

如本文所使用，“药学上可接受的酯”包括但不限于酸性基团的烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基酯，所述酸性基团包括但不限于：羧酸基、磷酸基、次膦酸基、磺酸基、亚磺酸基和硼酸基。

如本文所使用，“药学上可接受的烯醇醚”包括但不限于式-C＝C(OR)的衍生物，其中R可以选自烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。药学上可接受的烯醇醚包括但不限于，式-C＝C(OC(O)R)的衍生物，其中R可以选自氢、烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基和环烷基。

如本文所使用，公开的化合物的“药学上可接受的形式”包括但不限于，公开的化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药及同位素标记的衍生物。在一种实施方式中，“药学上可接受的形式”包括但不限于，公开的化合物的药学上可接受的盐、异构体、前药及同位素标记的衍生物。

在某些实施方式中，药学上可接受的形式是药学上可接受的盐。如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断的范围内适合用于与受试者的组织接触而无过度的毒性、刺激性、过敏反应等，且与合理的效益/风险比相符的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是熟知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1–19中详细描述了药学上可接受的盐。本文提供的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的氨基的盐，或通过使用在本领域使用的其他方法如离子交换形成的氨基的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯磺酸盐(besylate)、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、萘-m,n-双磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸、3–苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方式中，可以衍生出盐的有机酸包括例如，乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、萘-m,n-双磺酸等。

衍生自适合的碱的药学上可接受的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N⁺(C_1–4烷基)₄盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。适当时，另外的药学上可接受的盐包括，无毒铵、季铵和使用抗衡离子形成的胺阳离子，所述抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。可以衍生出盐的有机碱包括一级胺、二级胺和三级胺、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺、碱性离子交换树脂等，如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺和乙醇胺。在一些实施方式中，药学上可接受的碱加成盐选自铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

在某些实施方式中，药学上可接受的形式为“溶剂化物”(例如，水合物)。如本文所使用，术语“溶剂化物”是指还包括化学计量的或非化学计量的通过非共价分子间力结合的溶剂的化合物。溶剂化物可以是所公开的化合物或其药学上可接受的盐。当溶剂为水时，溶剂化物为“水合物”。药学上可接受的溶剂和水合物是例如可以包括1个至约100个、或1个至约10个、或1个至约2个、约3个或约4个溶剂或水分子的复合物。应理解的是，如本文所使用的术语“化合物”包括化合物和化合物的溶剂化物，以及其混合物。

在某些实施方式中，药学上可接受的形式为前药。如本文所使用，术语“前药”是指在体内转化得到所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式的化合物。前药在给予受试者时可以是非活性的，但是在体内例如通过水解(例如，在血液中水解)转化为活性化合物。在某些情况下，前药具有比母体化合物改善的物理和/或递送性质。前药通常被设计以提高与母体化合物相关的基于药学和/或药物动力学的性质。前药化合物通常提供溶解度、组织相容性或在哺乳动物有机体内延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design ofProdrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。前药的讨论提供于Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，将两者的全部内容以引用方式并入本文。前药的示例性的优点可以包括但不限于其物理性质，如对于在生理pH下的肠胃外给予比母体化合物水溶性提高，或其增强自消化道的吸收，或其可以增强长期储存的药物稳定性。

术语“前药”还旨在包括任何共价键合的载体，当该前药给予受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文所述的活性化合物的前药可以通过以这样的方式修饰存在于活性化合物中的基团来制备，以使该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合于任意基团的化合物，当将活性化合物的前药给予受试者时，所述任意基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于，活性化合物中的醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺和苯甲酰胺衍生物等。前药的其他实例包括包含-NO、-NO₂、-ONO或-ONO₂部分的化合物。前药通常可以使用熟知方法制备，如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery,172-178,949-982(Manfred E.Wolff ed.,5th ed.,1995)和Design ofProdrugs(H.Bundgaard ed.,Elsevier,New York,1985)中描述的那些。

例如，如果所公开的化合物或化合物的药学上可接受的形式含有羧酸官能团，则前药可以包含通过用以下基团代替酸基的氢原子而形成的药学上可接受的酯，所述基团如(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₁₂)酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C₁-C₂)烷基氨基(C₂-C₃)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基氨甲酰基-(C₁-C₂)烷基，和哌啶基-、吡咯烷基-或吗啉基(C₂-C₃)烷基。

类似地，如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式含有醇官能团，则前药可以通过用以下基团代替醇基的氢原子而形成，所述基团如(C₁-C₆)酰氧基甲基、1-((C₁-C₆)酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)酰氧基)乙基、(C₁-C₆)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C₁-C₆)烷氧基羰基氨基甲基、丁二酰基、(C₁-C₆)酰基、α-氨基(C₁-C₄)酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中每个α-氨基酰基独立地选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)₂、-P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂和糖基(通过将糖的半缩醛形式的羟基去除而产生的基团)。

如果所公开的化合物或该化合物的药学上可接受的形式包括胺官能团，则前药可以通过用以下基团代替胺基团中的氢原子而形成，所述基团如R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基，其中R和R′各自独立地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基、天然α-氨基酰基或天然α-氨基酰基-天然α-氨基酰基；-C(OH)C(O)OY¹，其中Y¹为H、(C₁-C₆)烷基或苄基；-C(OY²)Y³，其中Y²为(C₁-C₄)烷基和Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、氨基(C₁-C₄)烷基或单-N-或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基烷基；-C(Y⁴)Y⁵，其中Y⁴为H或甲基和Y⁵为单-N-或二-N,N-(C₁-C₆)烷基氨基、吗啉基、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。

在某些实施方式中，药学上可接受的形式为异构体。“异构体”是具有相同分子式的不同的化合物。“阿托异构体”是来自围绕单键的受阻转动的立体异构体，并且可以通过本领域技术人员已知的方法拆分或分离。例如，本文提供的式(I)的化合物的特定的B取代基与邻位或间位取代的苯基的可以形成阿托异构体，其中其可以被分开和分离。

“立体异构体”是仅原子的空间排列方式不同的异构体。如本文所使用，术语“异构体”包括任何以及所有几何异构体和立体异构体。例如，“异构体”包括几何双键顺式和反式异构体，也称为E–和Z–异构体；R–和S–对映异构体；非对映异构体、(d)–异构体和(l)–异构体、其外消旋混合物；及其落入本公开范围内的其他混合物。

在某些实施方式中，符号表示可以为本文所述的单键或双键的键。

在某些实施方式中，本文提供了由碳碳双键周围的取代基的排列或碳环周围的取代基的排列产生的各种几何异构体及其混合物。碳碳双键周围的取代基指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”是根据IUPAC标准使用的。除非另有规定，描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体两者。

碳碳双键周围的取代基可以供选择地称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在双键的同侧，“反式”表示取代基在双键的相对侧。碳环周围的取代基的排列也可指定为“顺式”或“反式”。术语“顺式”表示取代基在环平面的同侧，术语“反式”表示取代基在环平面的相对侧。取代基置于环平面的同侧和相对侧两者的化合物的混合物指定为“顺式/反式”。

“对映异构体”是一对彼此的不可重叠的镜像的立体异构体。任意比例的一对对映异构体的混合物可以称为“外消旋”混合物。适当时，术语“(±)”用于表示外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子，但不为彼此的镜像的立体异构体。绝对立体化学可以根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统规定。当化合物为对映异构体时，每个手性碳处的立体化学可以由R或S来指明。绝对构型未知的拆分的化合物可以根据其在钠D线的波长下使平面偏振光旋转的方向(右旋或左旋)来指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物含有一个或多个不对称中心，因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他可以根据每个不对称原子处的绝对立体化学定义的立体异构形式，如(R)-或(S)-。本化学实体、药物组合物和方法旨在包括所有这样的可能的异构体，包括外消旋混合物、光学上基本纯的形式和中间混合物。光学活性的(R)-和(S)-异构体可以例如使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。

组合物的“对映异构体过量”或“对映异构体过量％”可以使用以下所示的方程计算。在以下显示的实例中，组合物含有90％的一种对映异构体，例如S对映异构体，和10％的另一种对映异构体，例如R对映异构体。

ee＝(90-10)/100＝80％。

因此，将含有90％的一种对映异构体和10％的另一种对映异构体的组合物称为具有80％的对映异构体过量。本文描述的一些组合物含有至少约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、50％、约75％、约90％、约95％或约99％的S对映异构体的对映异构体过量。换言之，组合物含有S对映异构体超过R对映异构体的对映异构体过量。在其他实施方式中，本文描述的一些组合物含有至少约1％、约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、50％、约75％、约90％、约95％或约99％的R对映异构体的对映异构体过量。换言之，组合物含有R对映异构体超过S对映异构体的对映异构体过量。

例如，在一些实施方式中，可以提供基本上不含相应的对映异构体的异构体/对映异构体，还可以称为如本文中互换使用的“光学富集的”、“富对映异构体的”、“对映异构纯的”和“非外消旋的”。这些术语是指其中一种对映异构体的量大于在外消旋组合物的对照混合物中的一种对映异构体的量(例如，大于按重量计1:1)的组合物。例如，S对映异构体的富对映异构体制剂是指相对于制剂的总重量(例如，S和R异构体的总重量)，具有按重量计大于约50％，如按重量计至少约75％，进一步地如按重量计至少约80％的S对映异构体的化合物制剂。在一些实施方式中，富集可以远高于按重量计80％，提供“基本上富对映异构体的”、“基本上对映异构纯的”或“基本上非外消旋的”制剂，其是指相对于制剂的总重量，具有按重量计至少约85％，如按重量计至少约90％，进一步地如按重量计至少约95％的一种对映异构体组合物的制剂。在某些实施方式中，本文所提供的化合物由按重量计至少约90％的一种对映异构体构成。在其他实施方式中，该化合物由按重量计至少约95％、约98％或约99％的一种对映异构体构成。

在一些实施方式中，化合物为(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在其他实施方式中，本文提供了化合物的混合物，其中混合物的单个化合物主要以(S)-或(R)-异构构型存在。例如，在一些实施方式中，化合物混合物具有大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％或大于约99％的(S)-对映异构体过量。在一些实施方式中，化合物混合物具有约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.5％或更高的(S)-对映体过量。在一些实施方式中，化合物混合物具有约55％至约99.5％、约60％至约99.5％、约65％至约99.5％、约70％至约99.5％、约75％至约99.5％、约80％至约99.5％、约85％至约99.5％、约90％至约99.5％、约95％至约99.5％、约96％至约99.5％、约97％至约99.5％、约98％至约99.5％、或约99％至约99.5％或高于99.5％的(S)-对映异构体过量。

在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约10％、大于约20％、大于约30％、大于约40％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％或大于约99％的(R)-对映体过量。在一些实施方式中，化合物混合物具有约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.5％或更高的(R)-对映体过量。在一些实施方式中，化合物混合物具有约55％至约99.5％、约60％至约99.5％、约65％至约99.5％、约70％至约99.5％、约75％至约99.5％、约80％至约99.5％、约85％至约99.5％、约90％至约99.5％、约95％至约99.5％、约96％至约99.5％、约97％至约99.5％、约98％至约99.5％或约99％至约99.5％或高于约99.5％的(R)-对映体过量。

在其他实施方式中，化合物混合物含有除立体化学取向以外相同的化学实体，即(S)-或(R)-异构体。例如，如本文公开的化合物具有-CH(R)-单元，且R不为氢，则-CH(R)-对于每个相同的化学实体为(S)-或(R)-立体化学取向(即，(S)-或(R)-立体异构体)。在一些实施方式中，相同化学实体的混合物(即，立体异构体的混合物)是(S)-和(R)-异构体的外消旋混合物。在另一种实施方式中，相同化学实体的混合物(即，立体异构体的混合物)主要含有(S)-异构体或主要含有(R)-异构体。例如，在一些实施方式中，相同化学实体的混合物(即，立体异构体的混合物)中的(S)-异构体相对于(S)-和(R)-异构体的混合物的总重量以按重量计约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.5％或更高存在。在一些实施方式中，相同化学实体的混合物(即，立体异构体的混合物)中的(S)-异构体以约10％至约99.5％、约20％至约99.5％、约30％至约99.5％、约40％至约99.5％、约50％至约99.5％、约55％至约99.5％、约60％至约99.5％、约65％至约99.5％、约70％至约99.5％、约75％至约99.5％、约80％至约99.5％、约85％至约99.5％、约90％至约99.5％、约95％至约99.5％、约96％至约99.5％、约97％至约99.5％、约98％至约99.5％或约99％至约99.5％或高于约99.5％的(S)-对映体过量存在。

在其他实施方式中，相同化学实体的混合物(即，立体异构体的混合物)中的(R)-异构体相对于(S)-和(R)-异构体的混合物的总重量以按重量计约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约99.5％或更高存在。在一些实施方式中，相同化学实体的混合物(即，立体异构体的混合物)中的(R)-异构体以约10％至约99.5％、约20％至约99.5％、约30％至约99.5％、约40％至约99.5％、约50％至约99.5％、约55％至约99.5％、约60％至约99.5％、约65％至约99.5％、约70％至约99.5％、约75％至约99.5％、约80％至约99.5％、约85％至约99.5％、约90％至约99.5％、约95％至约99.5％、约96％至约99.5％、约97％至约99.5％、约98％至约99.5％或约99％至约99.5％或高于约99.5％的(R)-对映体过量存在。

对映异构体可以通过本领域技术人员已知的任意方法从外消旋混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)、手性盐的形成和结晶或通过不对称合成来制备。参见，例如Enantiomers,Racemates and Resolutions(Jacques,Ed.,WileyInterscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33:2725(1977)；Stereochemistry of Carbon Compounds(E.L.Eliel,Ed.,McGraw–Hill,NY,1962)；和Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。

在某些实施方式中，药学上可接受的形式为互变异构体。如本文所使用，术语“互变异构体”是一种类型的异构体，其包括由氢原子的至少一种形式迁移及化合价的至少一种变化(例如，单键到双键、三键到双键或三键到单键，反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。“互变异构”包括质子移变或质子移动互变异构，其视为酸碱化学的一个子集。“质子移变互变异构”或“质子移动互变异构”涉及质子的迁移，伴随键级的变化。互变异构体的确切比例取决于多种因素，包括温度、溶剂和pH。当互变异构化可能存在(例如，在溶液中)时，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构(即，提供互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化，或可以在没有外部试剂的作用或存在下发生。示例性的互变异构包括但不限于，酮-烯醇；酰胺-酰亚胺；内酰胺-内酰亚胺；烯胺-亚胺；和烯胺-(不同的)烯胺互变异构。酮-烯醇互变异构的具体的实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的具体实例为吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。

除非另有规定，本文描绘的结构还旨在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢在分子中的一个或多个原子处被氘或氚代替或富集氘或氚，或碳在分子中的一个或多个原子处被¹³C或¹⁴C代替或富集¹³C或¹⁴C以外，具有本发明的结构的化合物在本公开的范围内。在一种实施方式中，本文提供了一个多个氢原子被氘代替或富集氘的同位素标记的化合物。在一种实施方式中，本文提供了一个多个氢原子被氚代替或富集氚的同位素标记的化合物。在一种实施方式中，本文提供了一个多个碳原子被¹³C代替或富集¹³C的同位素标记的化合物。在一种实施方式中，本文提供了一个多个碳原子被¹⁴C代替或富集¹⁴C的同位素标记的化合物。

本公开还包括同位素标记的化合物，其与本文所述的那些相同，但一个或多个原子被原子质量或质量数与通常在自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子代替。可以加入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F和³⁶Cl。某些同位素标记的所公开的化合物(例如，被³H和/或¹⁴C标记的那些)在化合物和/或基质组织分布分析中是有用的。氚(即，³H)和碳-14(即，¹⁴C)同位素可以使得制备容易且可检测。此外，使用较重的同位素如氘(即，²H)取代可以由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期延长或剂量需求降低)而提供某些治疗优点。同位素标记的所公开的化合物一般可以通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。在一些实施方式中，本文提供了在构成该化合物的一个或多个原子处还含有非天然比例的原子同位素的化合物。本文公开的所有同位素变化，无论是否具有放射性，均包括在本公开的范围内。

“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。针对药物活性物质使用这样的介质和试剂在本领域中是熟知的。除非任何常规的介质或试剂与活性成分不相容，考虑其在本文公开的治疗组合物中的使用。补充的活性成分也可以加入到药物组合物中。

下文更加详细地描述了具体官能团和化学术语的定义。化学元素是根据CAS版本,Handbook of Chemistry and Physics,75th ed.的内封面的元素周期表确定的，并且具体官能团一般如本文描述的定义。另外，有机化学的一般原理，以及具体官能部分和反应性描述于Organic Chemistry,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito,1999；Smith and March March’s Advanced Organic Chemistry,5th ed.,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of OrganicSynthesis,3rd ed.,Cambridge University Press,Cambridge,1987中。

当列出值的范围时，旨在包括每个值和在该范围内的子范围。例如，“C_1–6烷基”旨在包括C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1–6、C_1–5、C_1–4、C_1–3、C_1–2、C_2–6、C_2–5、C_2–4、C_2–3、C_3–6、C_3–5、C_3–4、C_4–6、C_4–5和C_5–6烷基。

“烷基”是指仅由碳和氢原子组成、不含有不饱和度、在一些实施方式中具有1-10个碳原子的直链或支链烃链基团(例如，C₁-C₁₀烷基)。线性或直链烷基是指不具有分支的烷基，例如甲基、乙基、正丙基。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“1至10”是指在给定范围内的每个整数；例如，“1至10个碳原子”是指烷基可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子，但是本发明的定义还涵盖未指定数值范围的术语“烷基”的出现。在一些实施方式中，烷基为C₁-C₆烷基。在一些实施方式中，烷基具有1至10个、1至6个、1至4个或1至3个碳原子。代表性的饱和直链烷基包括但不限于，-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基；而饱和直链烷基包括但不限于，-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基丁基等。烷基通过单键连接于母体分子。除非在本说明书中另有规定，烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂-、-N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每个可以如本文所定义的任选地被取代。

“全卤烷基”是指所有氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卤素代替的烷基。在一些实施方式中，所有氢原子各自被氟代替。在一些实施方式中，所有氢原子各自被氯代替。全卤烷基的实例包括–CF₃、–CF₂CF₃、–CF₂CF₂CF₃、–CCl₃、–CFCl₂、–CF₂Cl等。“卤烷基”是指其中一个或多个氢原子被选自氟、氯、溴和碘的卤素独立地代替的烷基。

“烷基-环烷基”是指-(烷基)环烷基，其中烷基和环烷基如本文所公开，并分别任选地被一个或多个描述为烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-环烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“烯基-环烷基”和“炔基-环烷基”仿照“烷基-环烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烷基芳基”是指-(烷基)芳基，其中芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)芳基”和“-(炔基)芳基”仿照“-(烷基)芳基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烷基-杂芳基”是指-(烷基)杂芳基，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-杂芳基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂芳基”和“-(炔基)杂芳基”仿照“-(烷基)杂芳基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烷基-杂环基”是指-(烷基)杂环基，其中烷基和杂环基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环基和烷基的合适取代基的取代基取代。“烷基-杂环基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“-(烯基)杂环基”和“-(炔基)杂环基”仿照“-(烷基)杂环基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“烯基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个双键、并且在一些实施方式中具有2至10个碳原子的直链或直链烃链基团(即C₂-C₁₀烯基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“2至10”是指在给定的范围内的每个整数；例如，“2至10个碳原子”是指烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。在某些实施方式中，烯基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，烯基包含2-5个碳原子(例如，C₂-C₅烯基)。烯基通过单键连接于母体分子结构，例如乙烯基(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。一个或多个碳碳双键可以在内部(如2-丁烯基)或末端(如1-丁烯基)。C_2–4烯基的实例包括乙烯基(C₂)、1–丙烯基(C₃)、2–丙烯基(C₃)、1–丁烯基(C₄)、2–丁烯基(C₄)、丁二烯基(C₄)等。C_2–6烯基的实例包括前述的C_2–4烯基以及戊烯基(C₅)、戊二烯基(C₅)、己烯基(C₆)等。烯基的另外的实例包括庚烯基(C₇)、辛烯基(C₈)、辛三烯基(C₈)等。除非在说明书中另有规定，烯基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，且这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

“炔基”是指仅由碳和氢原子组成、含有至少一个三键、在一些实施方式中具有2-10个碳原子的直链或直链烃链基团(即，C₂-C₁₀炔基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“2至10”是指在给定范围内的每个整数；例如“2至10个碳原子”是指炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。在某些实施方式中，炔基包含2-8个碳原子。在其他实施方式中，炔基具有2-5个碳原子(例如，C₂-C₅炔基)。炔基通过单键连接于母体分子结构，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有规定，炔基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

术语“烷氧基”是指基团-O-烷基(在一些实施方式中包括1至10个碳原子)的直链、支链、环状构型及其组合，通过氧连接于母体分子结构。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等。“低级烷氧基”是指含有1至6个碳的烷氧基。在一些实施方式中，C₁-C₄烷氧基是包含1至4个碳原子的直链和支链烷基的烷氧基。除非在说明书中另有规定，烷氧基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。术语“烯氧基”和“炔氧基”仿照“烷氧基”的以上描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”取代，且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

术语“烷氧基羰基”是指式(烷氧基)(C＝O)-所示的基团，其通过羰基碳连接于母体分子结构(在一些实施方式中，具有1至10个碳原子)。因此，C₁-C₆烷氧基羰基包括通过其氧连接于羰基连接基团的具有1至6个碳原子的烷氧基。C₁-C₆名称不包括原子计数中的羰基碳。“低级烷氧基羰基”是指其中烷氧基的烷基部分是低级烷基的烷氧基羰基。在一些实施方式中，C₁-C₄烷氧羰基包括包含1至4个碳原子的直链和支链烷氧基的烷氧基。除非在说明书中另有规定，烷氧基羰基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。术语“烯氧基羰基”和“炔氧基羰基”仿照“烷氧基羰基”的以上描述，其中前缀“烷”分别被“烯”或“炔”取代，且母体“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

“酰基”是指R-C(O)-基团，例如但不限于，H、(烷基)-C(O)-、(烯基)-C(O)-、(炔基)-C(O)-、(芳基)-C(O)-、(环烷基)-C(O)-、(杂芳基)-C(O)-、(杂烷基)-C(O)-和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接于母体分子结构。在一些实施方式中，本文提供了C₁-C₁₀酰基，是指例如烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数。例如，C₄-酰基具有三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团是杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另有规定，酰氧基的“R”可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

“酰氧基”是指R(C＝O)O-基团，其中“R”可以是如本文所述的H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基。酰氧基通过氧官能团连接于母体分子结构。在一些实施方式中，酰氧基是C₁-C₄酰氧基，其是指酰氧基的烷基、烯基、炔基、芳基、环己基、杂芳基或杂环烷基部分的链或环原子加上酰基的羰基碳的总数，例如，C₄-酰氧基具有三个其他环或链原子加上羰基。如果R基团为杂芳基或杂环烷基，则杂环或链原子对链或环原子的总数有贡献。除非在说明书中另有规定，酰氧基的“R”任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

“氨基”或“胺”是指-N(R^b)₂、-N(R^b)R^b-或–R^bN(R^b)R^b-基团，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。当-N(R^b)₂具有除氢以外的两个R^b时，其可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-、7-或8-元环。例如，-N(R^b)₂旨在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另有规定，氨基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

术语“胺”和“氨基”可以指基团-N⁺(H)(R^a)O^-和-N⁺(R^a)(R^a)O-的N-氧化物，其中R^a如上所述，其中N-氧化物通过N原子键合于母体分子结构。N-氧化物可以通过使用例如过氧化氢或间氯过氧苯甲酸处理相应的氨基来制备。本领域技术人员熟悉用于进行N氧化的反应条件。

“酰胺”或“酰胺基”是指具有式–C(O)N(R^b)₂或–NR^bC(O)R^b的化学部分，其中R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，酰胺基或酰胺基团为C₁-C₄酰胺基或酰胺基团，所述基团的碳总数中包括酰胺基羰基。当–C(O)N(R^b)₂具有两个除氢以外的R^b时，其可以与氮原子组合形成3-、4-、5-、6-、7-或8-元环。例如，–C(O)N(R^b)₂基团的N(R^b)₂部分旨在包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在说明书中另有规定，酰胺基R^b基团任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

术语“酰胺”或“酰胺基”包括氨基酸或肽分子。本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链可以转化为酰胺基。制备这样的酰胺的程序和具体基团为本领域技术人员所知，并且可以容易地在参考文献来源如Greene和Wuts,Protective Groups in OrganicSynthesis,第4版,John Wiley&Sons,New York,NY,2006中找到，将其全部内容以引用方式并入本文。

“脒基”是指–C(＝NR^b)N(R^b)₂、–N(R^b)–C(＝NR^b)–R^b和–N(R^b)–C(＝NR^b)–基团，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“芳基”是指具有6至14个环原子的基团(例如C₆-C₁₄芳香族或C₆-C₁₀芳基)，其具有至少一个具有共轭π电子系统的碳环，所述共轭π电子系统为芳香性的(例如，在环状阵列中具有共享的6、10或14个π电子)(例如，苯基、芴基和萘基)。在一种实施方式中，由被取代的苯衍生物形成并且在环原子上具有自由价的二价基团称为被取代的亚苯基。在其他实施方式中，通过从具有自由价的碳原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价单环或多环烃基团的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的萘基称为亚萘基。当数值范围在本文中出现时，数值范围如“6至10个芳基”是指在给定范围内的每个整数；例如“6至10个环原子”是指芳基可以由6个环原子、7个环原子等组成，最高达并包括10个环原子。术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻的环原子对的环)。除非在说明书中另有规定，芳基部分可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。在一种实施方式中，除非另有规定，“芳基”还包括环系统，其中如以上定义的芳环与一个或多个环烷基或杂环基稠合，其中连接到母体分子结构的点在芳基环上。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指(芳基)烷基-基团，其中芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为芳基和烷基的合适取代基的取代基取代。“芳烷基”或“芳基烷基”通过烷基键合于母体分子结构。术语“芳烯基/芳基烯基”和“芳炔基/芳基炔基”仿照“芳烷基/芳基烷基”的以上描述，其中“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，且“烯基”或“炔基”术语如本文所述。

“叠氮基”是指–N₃基团。

“氨基甲酸酯基”是指任何以下基团：–O–(C＝O)–N(R^b)–、–O–(C＝O)–N(R^b)₂、–N(R^b)–(C＝O)–O–和–N(R^b)–(C＝O)–OR^b，其中每个R^b独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“碳酸酯基”是指–O–(C＝O)–O–或–O–(C＝O)–OR基团，其中R可以是氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其如本文所述。

“羰基”是指–(C＝O)-基团。

“甲醛基”是指–(C＝O)H基团。

“羧基”是指–(C＝O)OH基团。

“氰基”是指–CN基团。

“环烷基”或供选择地“碳环基”是指仅含有碳和氢并且可以是饱和或部分不饱和的单环或多环基团。如果碳环含有至少一个双键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环烯基”，或如果碳环含有至少一个三键，则部分不饱和的环烷基可以称为“环炔基”。环烷基包括具有3至10个环原子的基团(例如，C₃-C₁₀环烷基)。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“3至10”是指给定范围内的每个整数，例如，“3至10个碳原子”是指环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子等组成，最高达并包括10个碳原子。术语“环烷基”还包括不含杂原子的桥环结构和螺环稠合的环结构。该术语该包括单环或稠环多环(即，共用相邻环原子的环)基团。在一些实施方式中，其为C₃-C₈环烷基。在一些实施方式中，其为C₃-C₅环烷基。环烷基的说明性实例包括但不限于以下部分：C_3–6碳环基，包括但不限于环丙基(C₃)、环丁基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环己二烯基(C₆)等。C_3–8碳环基的实例包括前述的C_3–6碳环基，以及环庚基(C₇)、环庚二烯基(C₇)、环庚三烯基(C₇)、环辛基(C₈)、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。C_3–10碳环基的实例包括前述的C_3–8碳环基以及八氢–1H–茚基、十氢萘基、螺[4.5]癸基等。除非在说明书中另有规定，环烷基任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。在一种实施方式中，除非另有说明，“环烷基”或“碳环基”还包括环系统，其中如以上所定义的环烷基或碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接到母体分子结构的点在环烷基或碳环基环上。

“环烷基-烷基”是指–(环烷基)烷基，其中环烷基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为环烷基和烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。术语“环烷基-烯基”和“环烷基-炔基”仿照“环烷基-烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“环烷基-杂环烷基”是指-(环烷基)杂环基烷基，其中环烷基和杂环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环烷基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-杂环烷基”通过环烷基键合于母体分子结构。

“环烷基-杂芳基”是指-(环烷基)杂芳基，其中环烷基和杂芳基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和环烷基的合适取代基的取代基取代。“环烷基-杂芳基”通过环烷基键合于母体分子结构。

如本文所使用，“共价键”或“直接连接(direct bond)”是指连接两个基团的单键。

“酯基”是指式–COOR的基团，其中R选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基。本文描述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链均可被酯化。制备这样的酯基的程序和具体基团为本领域技术人员已知，并可以容易地在参考文献来源如Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,JohnWiley&Sons,New York,NY,2006中找到，将其全部内容以引用方式并入本文。除非在说明书中另有规定，酯基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

“醚基”是指–R^b-O-R^b-基团，其中每个R^b独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“卤代”、“卤化物”或供选择地“卤素”是指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代炔基”和“卤代烷氧基”包括被一个或多个卤素基团或被其组合取代的烷基、烯基、炔基和烷氧基结构。例如，术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中卤素为氟的卤代烷基和卤代烷氧基，例如但不限于，三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每个如本文所定义并且可以如本文所定义的任选地被进一步取代。

“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别包括烷基、烯基和炔基，其具有一个或多个选自除碳原子外的原子的主链原子，所述除碳原子外的原子例如氧、氮、硫和磷，或其组合。可以给定数值范围，该数值范围是指链的总长度，例如C₁-C₄杂烷基，在该实例中数值范围可以高达4个原子长。例如，–CH₂OCH₂CH₃基团称为“C₄”杂烷基，其在原子链长度描述中包括杂原子中心。可以通过杂烷基链中的杂原子或碳连接于母体分子结构。例如，含N杂烷基部分是指其中至少一个主链原子为氮原子的基团。杂烷基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子还可以任选地被季铵化。例如，杂烷基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的主链。示例性的杂烷基包括但不限于：醚基，如甲氧基乙基(–CH₂CH₂OCH₃)、乙氧基甲基(–CH₂OCH₂CH₃)、(甲氧基甲氧基)乙基(-CH₂CH₂–OCH₂OCH₃)、(甲氧基甲氧基)甲基(–CH₂OCH₂OCH₃)和(甲氧基乙氧基)甲基(–CH₂OCH₂CH₂OCH₃)等；氨基，如–CH₂CH₂NHCH₃、–CH₂CH₂N(CH₃)₂、–CH₂NHCH₂CH₃、–CH₂N(CH₂CH₃)(CH₃)等。杂烷基、杂烯基、和杂炔基可以各自任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

“杂烷基-芳基”是指-(杂烷基)芳基，其中杂烷基和芳基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和芳基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-芳基”通过杂烷基上的原子键合于母体分子结构。

“杂烷基-杂芳基”是指-(杂烷基)杂芳基，其中杂烷基和杂芳基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和杂芳基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-杂芳基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。

“杂烷基-杂环烷基”是指-(杂烷基)杂环烷基，其中杂烷基和杂环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和杂环烷基的合适取代基的取代基取代。“杂烷基-杂环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。

“杂烷基-环烷基”是指-(杂烷基)环烷基，其中杂烷基和环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂烷基和环烷基的合适取代基取代。“杂烷基-环烷基”通过杂烷基的原子键合于母体分子结构。

“杂芳基”或供选择地“杂芳族”是指具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至6个环杂原子的5至18元单环或多环(例如，双环或三环)芳环系统(例如，具有6、10或14个在环阵列中共用的π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5至18元杂芳基”)。杂芳基多环系统可以在一个或多个环中包括一个或多个杂原子。当数值范围出现在本文中时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指杂芳基可以由5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子等组成，最高达并包括18个环原子。在一种实施方式中，通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价杂芳基的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的吡啶基称为亚吡啶基。

例如，含N“杂芳族”或“杂芳基”部分是指环的至少一个主链原子为氮原子的芳族基团。杂芳基中的一个或多个杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子还可以任选地被季铵化。杂芳基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，如吡啶基N-氧化物。杂芳基通过环上的任何原子连接于母体分子结构。

“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在芳基上或在杂芳基环上；或包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在杂芳基环上。对于其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，与母体分子结构的连接点可以在任一个环上，即，含有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至10元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5至10元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至8元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5至8元杂芳基”)。在一些实施方式中，杂芳基是具有在芳环系统中提供的环碳原子和1至4个环杂原子的5至6元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5至6”元杂芳基)。在一些实施方式中，5至6元杂芳基具有1至3个独立地选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5至6元杂芳基具有1至2个独立地选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5至6元杂芳基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。

杂芳基的实例包括但不限于，氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、萘并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯、萘并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌嗪基、环戊二烯并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌嗪基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮呯基、噁唑、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和苯硫基(即，噻吩基)。

除非在说明书中另有规定，杂芳基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

“杂芳基-烷基”是指-(杂芳基)烷基，其中杂芳基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和烷基的合适取代基取代。“杂芳基-烷基”通过杂芳基上的任意原子键合于母体分子结构。

“杂芳基-杂环烷基”是指-(杂芳基)杂环烷基，其中杂芳基和杂环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和杂环烷基的合适取代基取代。“杂芳基-杂环烷基”通过杂芳基上的原子键合于母体分子结构。

“杂芳基-环烷基”是指-(杂芳基)环烷基，其中杂芳基和环烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂芳基和环烷基的合适取代基取代。“杂芳基-环烷基”通过杂芳基的碳原子键合于母体分子结构。

“杂环基”、“杂环烷基”或“杂碳环基”各自指代包含至少一个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子的任意3元至18元非芳族基团单环或多环部分。杂环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其中多环系统可以是稠环、桥环或螺环系统。杂环基多环系统可以在一个或多个环中包括一个或多个杂原子。杂环基可以是饱和的或部分不饱和的。如果杂环基含有至少一个双键，则部分不饱和的杂环烷基可以称为“杂环烯基”，或如果杂环基含有至少一个三键，则称为“杂环炔基”。当数值范围在本文中出现时，数值范围如“5至18”是指在给定范围内的每个整数；例如，“5至18个环原子”是指杂环基可以由5个环原子、6个环原子、7个环原子、8个环原子、9个环原子、10个环原子等组成，最高达并包括18个环原子。在一种实施方式中，通过从具有自由价的原子上去除一个氢原子而衍生自名称以“-基”结尾的单价杂环基的二价基团是通过在相应单价基团的名称后添加“-亚基”来命名的，例如，具有两个连接点的哌啶基称为亚哌啶基。

含N杂环基部分是指其中至少一个环原子为氮原子的非芳族基团。杂环基中的杂原子可以任选地被氧化。如果存在，一个或多个氮原子可以任选地被季铵化。杂环基还包括被一个或多个氮氧化物(-O-)取代基取代的环系统，如哌啶基N-氧化物。杂环基通过任意环的任意原子键合于母体分子结构。

“杂环基”也包括其中上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或包括其中上文所定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中与母体分子结构的连接点在杂环基环上。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“3-10元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-8元杂环基”)。在一些实施方式中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、磷和硫(“5-6元杂环基”)。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1-3个独立地选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1-2个独立地选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。在一些实施方式中，5-6元杂环基具有1个选自氮、氧、磷和硫的环杂原子。

含有1个杂原子的示例性的3元杂环基包括但不限于，氮丙啶基、环氧乙烷基、环硫乙烷基。含有1个杂原子的示例性的4元杂环基包括但不限于，氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。含有1个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢苯硫基、二氢苯硫基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，二氧杂环戊基、氧硫杂环戊基和二硫杂环戊基。含有3个杂原子的示例性的5元杂环基包括但不限于，三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性的6元杂环基包括但不限于，哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性的6元杂环基包括但不限于，哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二噁烷基和三嗪烷基。含有1个杂原子的示例性的7元杂环基包括但不限于，氮杂环庚基、氧杂环庚基和硫杂环庚基。含有1个杂原子的示例性的8元杂环基包括但不限于，氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。示例性的双环杂环基包括但不限于，吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、色烯基(chromenyl)、异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、苯并二氢吡喃基、色满基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氢-吡喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。

除非另有规定，杂环基部分任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地包括：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、脒基、亚胺基、叠氮基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、醚基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃-、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)或–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。

“杂环基-烷基”是指-(杂环基)烷基，其中杂环基和烷基如本文所公开，并且分别任选地被一个或多个描述为杂环基和烷基的合适取代基取代。“杂环基-烷基”通过杂环基的任意原子键合于母体分子结构。术语“杂环基-烯基”和“杂环基-炔基”仿照“杂环基-烷基”的以上描述，其中术语“烷基”分别被“烯基”或“炔基”代替，并且“烯基”或“炔基”如本文所述。

“亚胺基”是指“–C(＝N–R^b)–R^b”基团，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“部分”是指分子的具体片段或官能团。化学部分通常被视为嵌入分子中或附接于分子的化学实体。

“硝基”是指–NO₂基团。

“氧杂”是指-O-基团。

“氧基”是指＝O基团。

“磷酸酯基”是指–O-P(＝O)(OR^b)₂基团，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当R^a为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。

“膦酸酯基”是指–O-P(＝O)(R^b)(OR^b)基团，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当R^a为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。

“亚膦酸酯基”是指–P(＝O)(R^b)(OR^b)基团，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。在一些实施方式中，当R^a为氢且取决于pH时，氢可以被带适当电荷的抗衡离子代替。

“离去基或原子”是将在反应条件下从起始原料上裂解，从而促进在指定位点的反应的任何基团或原子。除非另有规定，这样的基团的适合的非限定性实例包括卤素原子、甲磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基、三氟甲基氧基和磺酰氧基。

“保护基”具有在有机合成中通常与其相关的含义，例如以下基团，其选择性地阻断多官能化合物的一个或多个反应位点以使化学反应可以选择性地在另一个未经保护的反应位点上进行并且使得该基团可以容易地在选择性反应完成后去除。多种保护基公开于例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第四版,JohnWiley&Sons,New York(2006)中，将其全部内容以引用方式并入本文。例如，羟基保护的形式为其中存在于化合物中的至少一个羟基被羟基保护基保护。同样地，可以类似地保护氨基和其他反应性基团。

如本文所使用，术语“被取代的”或“取代”是指基团原子(例如，碳或氮原子)上存在的至少一个氢被可允许的取代基代替，例如在取代氢后产生稳定化合物的取代基，所述稳定化合物例如不会自发地经历转化如重排、环化、消除或其他反应的化合物。除非另有指示，“被取代的”基团可以在该基团的一个或多个可取代的位置上具有取代基，并且当在任意给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个位置上的取代基是相同的或不同的。取代基可以包括个别且独立地选自以下的一个或多个基团：酰基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基芳基、环烷基、芳烷基、芳基、芳基氧基、氨基、酰胺基、叠氮基、碳酸酯基、羰基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、羟基、氰基、卤素、卤代烷氧基、卤代烷基、酯基、巯基、硫基、烷基硫基、芳基硫基、硫羰基、硝基、氧基、磷酸酯基、膦酸酯基、亚膦酸酯基、硅烷基、亚磺酰基、磺酰基、磺酰胺基、亚砜基、磺酸酯基、脲基、-Si(R^a)₃、-OR^a、-SR^a、-OC(O)-R^a、-N(R^a)₂、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-OC(O)N(R^a)₂、-C(O)N(R^a)₂、-N(R^a)C(O)OR^a、-N(R^a)C(O)R^a、-N(R^a)C(O)N(R^a)₂、N(R^a)C(NR^a)N(R^a)₂、-N(R^a)S(O)_tR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tOR^a(其中t为1或2)、-S(O)_tN(R^a)₂(其中t为1或2)和–O-P(＝O)(OR^a)₂，其中每个R^a独立地为氢、烷基、卤代烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，这些部分中的每一个可以如本文所定义的任选地被取代。例如，环烷基取代基可以在一个或多个环碳上取代的卤基等。可以形成以上取代基的保护性衍生物的保护基为本领域技术人员所知，并且可以在参考文献如以上的Greene和Wuts中找到。

“硅烷基”是指–Si(R^b)₃基团，其中每个R^b独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“硫烷基”、“硫醚基”和“硫基”各自是指基团-S-R^b，其中R^b选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。例如，“烷硫基”是指“烷基-S-”基团，并且“芳硫基”是指“芳基-S-”基团，其各自通过S原子键合于母体分子基团。术语“硫醚基”、“硫羟基”、“巯基”和“硫醇基”还可以各自指代基团–R^bSH。

“亚磺酰基”或“亚砜基”是指-S(O)-R^b基团，其中对于“亚磺酰基”，R^b为H，对于“亚砜基”，R^b选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“磺酰基”或“砜基”是指-S(O₂)-R^b基团，其中R^b选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“磺酰胺基(Sulfonamidyl)”或“磺酰胺基(sulfonamido)”是指以下基团：–S(＝O)₂–N(R^b)₂、–N(R^b)–S(＝O)₂–R^b、–S(＝O)₂–N(R^b)–或–N(R^b)–S(＝O)₂–，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。–S(＝O)₂–N(R^b)₂或–N(R^b)–S(＝O)₂–R^b中的R^b基团可以与其所连接的氮一起形成4-、5-、6-、7-或8-元杂环基环。在一些实施方式中，该术语表示C₁-C₄磺酰胺基，其中磺酰胺基中的每个R^b共含有1个碳、2个碳、3个碳或4个碳。

“亚砜基(Sulfoxyl)”是指–S(＝O)₂OH基团。

“磺酸酯基”是指–S(＝O)₂-OR^b基团，其中R^b选自烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

“硫羰基”是指–(C＝S)-基团。

“脲基”是指–N(R^b)–(C＝O)–N(R^b)₂或–N(R^b)–(C＝O)–N(R^b)–基团，其中每个R^b独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基(通过链碳键合)、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基(通过环碳键合)、杂环烷基烷基、杂芳基(通过环碳键合)和杂芳基烷基，除非在说明书中另有规定，每个部分本身可以如本文所描述的任选地被取代。

当取代基由其从左到右书写的传统化学式说明时，其等同地包括从右到左书写结构式产生的化学上相同的取代基，例如，-CH₂O-等价于-OCH₂-。

化合物

在某些实施方式中，本文提供了式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被以下一个或多个取代：卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

在一种实施方式中，B为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵。在一种实施方式中，B为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵，其中杂环烷基和杂芳基的连接点为碳原子。

在一种实施方式中，R^1c为烷基、烯基或炔基。

在一种实施方式中，R^1c为氢。在一种实施方式中，R^1c为烷基。在一种实施方式中，R^1c为甲基或乙基。在一种实施方式中，R^1c为甲基。在一种实施方式中，R^1c为乙基。

在一种实施方式中，R^2c为氢。

在一种实施方式中，在式(I”)中，X为N且R^2c为氢。

在一种实施方式中，z为0。在另一种实施方式中，z为1。在另一种实施方式中，z为2。在另一种实施方式中，z为3。

在一种实施方式中，每个R^3a独立地为氢、烷基或卤素。在一种实施方式中，每个R^3a独立地为氢、甲基、氟、氯或溴。

在某些实施方式中，本文提供了式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵，其中杂环烷基和杂芳基的连接点为碳原子；

其中R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为则R¹不为苯基。

在某些实施方式中，本文提供了式(I’)或式(A’)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被以下一个或多个取代：卤素、卤烷基、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、卤烷基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，并且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

在某些实施方式中，本文提供了式(I)或式(A)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

在某些实施方式中，本文提供了式(I”)、(I’)、(I)、(A”)、(A’)或(A)的化合物的混合物，其中混合物的个别化合物主要以(S)-或(R)-异构体构型存在。例如，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(S)-对映异构体纯度。在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(S)-对映异构体纯度。

在其他实施方式中，化合物混合物具有大于约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约99.5％或更高的(R)-对映异构体纯度。在一些其他的实施方式中，化合物混合物具有大于约55％至约99.5％、大于约60％至约99.5％、大于约65％至约99.5％、大于约70％至约99.5％、大于约75％至约99.5％、大于约80％至约99.5％、大于约85％至约99.5％、大于约90％至约99.5％、大于约95％至约99.5％、大于约96％至约99.5％、大于约97％至约99.5％、大于约98％至大于约99.5％、大于约99％至约99.5％或更高的(R)-对映异构体纯度。

在某些实施方式中，本文提供了式(I’)的化合物：

或其药学上可接受的形式，其中R¹、B、W^d和X如本文所定义。

在某些实施方式中，本文提供了式(I)的化合物：

或其药学上可接受的形式，其中R¹、B、W^d和X如本文所定义。

在某些实施方式中，R¹为支链烷基、5-或6-元芳基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环烷基、环丙基或甲基，

其中R^A为OH、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

x为1、2、3、4、5或6；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。

在一些实施方式中，R^A为羟基、烷氧基或杂环烷基。在一些实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地为1-4个碳的烷基、氨基、羟基或1-4个碳的烷氧基。

在某些实施方式中，R¹为5-至10-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为5-或6-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为6-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为吡啶基。在某些实施方式中，R¹为嘧啶基。在某些实施方式中，R¹为5-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为噻唑基。在某些实施方式中，R¹为吡唑基。在某些实施方式中，R¹为咪唑基。在某些实施方式中，杂芳基被一个或多个烷基取代。

在一些实施方式中，R¹为：甲基、

在一些实施方式中，B为被出现0、1、2或3次的R^Z取代的苯基。在一些实施方式中，B为未取代的苯基。在一些实施方式中，B为被出现1或2次的R^Z取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在对位被R^Z取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在间位被R^Z单取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在邻位被R^Z单取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在间位被R^Z二取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在邻位被R^Z二取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在间位和邻位被R^Z二取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在间位和对位被R^Z二取代的苯基。在一些实施方式中，B为任选地在邻位和对位被R^Z二取代的苯基。在一些实施方式中，B为在邻位未取代的苯基。在一些实施方式中，R^Z为卤素或烷基。在一些实施方式中，B为甲基、异丙基或环丙基。在一些实施方式中，B为环烷基或任选地取代的烷基。在一些实施方式中，B为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，B为5-或6-元芳基或3-至6-元环烷基。在一些实施方式中，B为

在一些实施方式中，B为以下部分之一：

–CH₃、–CH₂CH₃、–CH(CH₃)₂、

在一些实施方式中，B选自表1中显示的部分。

表1.本文所述的化合物的说明性的B部分

在一些实施方式中，W^d为芳基(例如，单环芳基或双环芳基)。在一些实施方式中，W^d为取代或未取代的苯基。在一些实施方式中，W^d为双环芳基(例如，取代或未取代的萘基)。在一些实施方式中，W^d为

在某些实施方式中，W^d为杂芳基(例如，单环杂芳基，例如单环5-或6-元杂芳基；或双环杂芳基，例如，5/6-双环杂芳基或6/6-双环杂芳基)。

在一些实施方式中，W^d为

其中

X₁、X₂和X₃各自独立地为C、CR¹³或N；

X₄、X₅和X₆各自独立地为N、NR¹²、CR¹³、S或O；和

其中每个W_d基团任选地被以下一个或多个取代：R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³，其中R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR’R”，其中R’和R”与其连接的氮一起形成环状部分；和

连接点在W_d基团上的任意开放位置。

在一些实施方式中，W^d为

其中

X₁、X₂和X₃各自独立地为C、CR¹³或N；

X₄、X₅和X₆各自独立地为N、NR¹²、CR¹³、S或O；和

R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³各自独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷氧基、杂环基氧基、酰胺基、氨基、酰基、酰基氧基、烷氧基羰基、磺酰胺基、卤素、氰基、羟基、硝基、磷酸酯基、脲基、碳酸酯基或NR’R”，其中R’和R”与其连接的氮一起形成环状部分。

在某些实施方式中，X₁为N。在一些实施方式中，X₁为CR¹³。在一些实施方式中，X₁为C。

在某些实施方式中，X₂为N。在一些实施方式中，X₂为CR¹³。在一些实施方式中，X₂为C。

在某些实施方式中，X₃为N。在一些实施方式中，X₃为CR¹³。

在某些实施方式中，X₄为N。在一些实施方式中，X₄为CR¹³。在一些实施方式中，X₄为S。

在某些实施方式中，X₅为NR¹²。在一些实施方式中，X₅为CR¹³。在一些实施方式中，X₅为O。在一些实施方式中，X₅为S。

在某些实施方式中，X₆为N。在一些实施方式中，X₆为NH。在一些实施方式中，X₆为CR¹³。在一些实施方式中，X₆为NH。在一些实施方式中，X₆为O。

在一些实施方式中，每个R¹⁰独立地为氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、氰基、羟基、烷基(例如，甲基或CF₃)、烷氧基、氨基(例如，环烷基氨基(例如，环丙基氨基)、烷基氨基(例如，甲基氨基或二甲基氨基)或NH₂)、芳基(例如，取代或未取代的苯基)、杂芳基(例如，5-或6-元杂芳基，尤其例如吡唑基、吡啶基)、杂环基(例如，N-吗啉基)或酰胺基。在一些实施方式中，每个R¹⁰独立地为氢、烷基(例如，甲基)、氨基(例如，环丙基氨基、甲基氨基或NH₂)、杂环基(例如，N-吗啉基)、杂芳基(例如，4-吡唑基)、酰胺基或卤素(例如，氯)。在一种实施方式中，R¹⁰为NH₂。在一种实施方式中，R¹⁰为H。

在某些实施方式中，每个R¹¹独立地为氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、氰基、羟基、烷基(例如，甲基或CF₃)、烷氧基、氨基(例如，环烷基氨基(例如，环丙基氨基)、烷基氨基(例如，甲基氨基或二甲基氨基)或NH₂)、芳基(例如，取代或未取代的苯基)、杂芳基(例如，5-或6-元杂芳基，尤其例如吡唑基、吡啶基)、杂环基(例如，N-吗啉基)或酰胺基。在一些实施方式中，每个R¹¹独立地为氢、氨基、卤素(例如，溴)、芳基(例如，苯基)或烷基(例如，甲基)。在一种实施方式中，R¹¹为H。

在某些实施方式中，每个R¹²独立地为氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、氰基、羟基、烷基(例如，甲基或CF₃)、烷氧基、氨基(例如，环烷基氨基(例如，环丙基氨基)、烷基氨基(例如，甲基氨基或二甲基氨基)或NH₂)、芳基(例如，取代或未取代的苯基)、杂芳基(例如，5-或6-元杂芳基，尤其例如吡唑基、吡啶基)、杂环基(例如，N-吗啉基)或酰胺基。在一些实施方式中，每个R¹²独立地为氢、氨基或烷基(例如，甲基)。在一种实施方式中，R¹²为H。

在某些实施方式中，每个R¹³独立地为氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、氰基、羟基、烷基(例如，甲基或CF₃)、烷氧基、氨基(例如，环烷基氨基(例如，环丙基氨基)、烷基氨基(例如，甲基氨基或二甲基氨基)或NH₂)、芳基(例如，取代或未取代的苯基)、杂芳基(例如，5-或6-元杂芳基，尤其例如吡唑基、吡啶基)、杂环基(例如，N-吗啉基)或酰胺基。在一些实施方式中，每个R¹³独立地为氢、氨基(例如，NH₂)、酰胺基(例如，NH-C(＝O)Me)或烷基(例如，甲基)。在一种实施方式中，R¹³为H。

在一些实施方式中，W^d为：

其中X₁和X₂之一为C，并且另一个为N；并且R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、卤素(例如，氟、氯或溴)、氰基、羟基、烷基

(例如，甲基或CF₃)、烷氧基、氨基(例如，环烷基氨基(例如，环丙基氨基)、烷基氨基(例如，甲基氨基或二甲基氨基)或NH₂)、芳基(例如，取代或未取代的苯基)、杂芳基(例如，5-或6-元杂芳基，尤其例如吡唑基、吡啶基)、杂环基(例如，N-吗啉基)或酰胺基。在一些实施方式中，R¹⁰为氢、烷基(例如，甲基)、氨基(例如，环丙基氨基、甲基氨基或NH₂)、杂环基(例如，N-吗啉基)、杂芳基(例如，4-吡唑基)、酰胺基或卤素(例如，氯)。在一种实施方式中，R¹⁰为NH₂。在一种实施方式中，R¹⁰为H。在具体的实施方式中，X₁和X₂之一为C并且另一个为N；R¹⁰为H或NH₂；且R¹¹、R¹²和R¹³如本文定义。在具体的实施方式中，R¹¹、R¹²和R¹³均为H。在具体的实施方式中，R¹¹、R¹²和R¹³中两个为H，并且R¹¹、R¹²和R¹³中一个为烷基(例如，甲基或CF₃)、卤素、氰基、芳基(例如，苯基)或杂芳基

(例如，5-或6-元杂芳基，尤其如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)；和在一些实施方式中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，例如卤素(例如，F或Cl)、氰基、羟基、烷基(例如，甲基或CF₃)、烷氧基(例如，甲氧基、OCF₃、乙氧基或异丙基氧基)、磺酰基(例如，S(O)₂Me)、磺酰胺基(例如，S(O)₂NH₂、S(O)₂NHMe、S(O)₂N(Me)₂、S(O)₂NH-i-Pr、S(O)₂NH-t-Bu、S(O)₂NH-c-Pr、S(O)₂NHPh、S(O)₂–N-吡咯烷基、S(O)₂–N-吗啉基、S(O)₂–N-哌嗪基、S(O)₂–4-甲基-N-哌嗪基、NHS(O)₂Me、NHS(O)₂Et、NHS(O)₂-c-Pr)或磺酰基脲基(例如，NHS(O)₂N(Me)₂)。

在一些实施方式中，W^d为：

其中X₃为N或CR¹³；且R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。在具体的实施方式中，X₃为N或CR¹³；R¹⁰为H或NH₂；并且R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。在具体的实施方式中，R¹⁰为NH₂。在具体的实施方式中，X₃为N。在具体的实施方式中，R¹¹和R¹²之一为H，并且另一个为烷基(例如，甲基或CF₃)、卤素、氰基、芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，5-或6-元杂芳基，尤其如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)；和在一些实施方式中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，例如卤素(例如，F或Cl)、氰基、羟基、烷基(例如，甲基或CF₃)、烷氧基(例如，甲氧基、OCF₃、乙氧基或异丙基氧基)、磺酰基(例如，S(O)₂Me)、磺酰胺基(例如，S(O)₂NH₂、S(O)₂NHMe、S(O)₂N(Me)₂、S(O)₂NH-i-Pr、S(O)₂NH-t-Bu、S(O)₂NH-c-Pr、S(O)₂NHPh、S(O)₂–N-吡咯烷基、S(O)₂–N-吗啉基、S(O)₂–N-哌嗪基、S(O)₂–4-甲基-N-哌嗪基、NHS(O)₂Me、NHS(O)₂-c-Pr)或磺酰基脲基(例如，NHS(O)₂N(Me)₂)。

在一些实施方式中，W^d为：

其中X₁和X₂之一为N，并且另一个为CR¹³；并且R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。在具体的实施方式中，X₁和X₂之一为N，并且另一个为CR¹³；R¹⁰为H或NH₂；并且R¹¹、R¹²和R¹³如本文所定义。在具体的实施方式中，X₁为N且X₂为CR¹³。在具体的实施方式中，X₁为N且X₂为CH。在具体的实施方式中，R¹⁰为NH₂。在具体的实施方式中，R¹¹、R¹²和R¹³为H。在具体的实施方式中，R¹¹、R¹²和R¹³中至少一个不为H。在具体的实施方式中，出现一次的R¹¹、R¹²和R¹³不为H且其他出现的R¹¹、R¹²和R¹³为H，并且出现一次的R¹¹、R¹²和R¹³(其不为氢)为烷基

(例如，甲基或CF₃)、卤素、氰基、芳基(例如，苯基)或杂芳基(例如，5-或6-元杂芳基，尤其如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、咪唑基)；和在一些实施方式中，芳基和杂芳基任选地被一个或多个取代基取代，例如卤素(例如，F或Cl)、氰基、羟基、烷基(例如，甲基或CF₃)、烷氧基(例如，甲氧基、OCF₃、乙氧基或异丙基氧基)、磺酰基(例如，S(O)₂Me)、磺酰胺基(例如，S(O)₂NH₂、S(O)₂NHMe、S(O)₂N(Me)₂、S(O)₂NH-i-Pr、S(O)₂NH-t-Bu、S(O)₂NH-c-Pr、S(O)₂NHPh、S(O)₂–N-吡咯烷基、S(O)₂–N-吗啉基、S(O)₂–N-哌嗪基、S(O)₂–4-甲基-N-哌嗪基、NHS(O)₂Me、NHS(O)₂-c-Pr)或磺酰基脲基(例如，NHS(O)₂N(Me)₂)。

在示例性的实施方式中，W^d为以下部分之一：

其中R¹¹和R¹²如本文定义。

在一些实施方式中，W^d为在一些实施方式中，W^d为在一些实施方式中，W^d为在一些实施方式中，W^d为

在一些实施方式中，X为CH。在一些实施方式中，X为N。

在一些实施方式中，在式(I”)、(I’)或(I)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代。

在一些实施方式中，在式(I”)、(I’)或(I)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1；R^1x为四氢呋喃基或吡咯烷基，其中四氢呋喃基或吡咯烷基任选地被氧基取代。

在一些实施方式中，在式(A”)、(A’)或(A)中，当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为苯基。

在一些实施方式中，所述化合物为式II的化合物：

其中R¹、B和X如本文所定义。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)；和

其中当X为CH，且B为未取代的苯基时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代。

在一些实施方式中，所述化合物为式III的化合物：

其中R¹和B在本文中定义。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

其中当B为未取代的苯基时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代。

在一些实施方式中，所述化合物为式IV的化合物：

其中R¹和B如本文所定义。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被以下一个或多个取代：卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)。

在式II、III和IV的一些实施方式中，B为被出现0、1、2或3次的R^Z取代的苯基。在一些实施方式中，B为未取代的苯基。在一些实施方式中，B为被出现1或2次的R^Z取代的苯基。在一些实施方式中，R^Z为卤素或烷基。在一些实施方式中，B为甲基、异丙基或环丙基。在一些实施方式中，B为环己基或任选地取代的烷基。在一些实施方式中，B为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。在一些实施方式中，B为5-或6-元芳基或3-至6-元环烷基。在一些实施方式中，B为

在一些实施方式中，所述化合物为式V的化合物：

其中R¹和X如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

其中R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中当X为CH时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代。

在一些实施方式中，所述化合物为式VI的化合物：

其中R¹如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

其中R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

其中R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

在一些实施方式中，所述化合物为式VII的化合物：

其中R¹如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

其中R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

在一些实施方式中，所述化合物为式VIII的化合物：

其中X和R¹如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

其中R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中当X为CH且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代。

在式II-VIII的一些实施方式中，R¹为支链烷基、5-或6-元芳基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元环烷基或5-或6-元杂环烷基、环丙基或甲基，

其中R^A为OH、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

x为1、2、3、4、5或6；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。

在一些实施方式中，R^A为羟基、烷氧基或杂环烷基。在一些实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为1-4个碳的烷基、氨基、羟基或1-4个碳的烷氧基。

在某些实施方式中，R¹为5-至10-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为5-至6-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为6-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为吡啶基。在某些实施方式中，R¹为嘧啶基。在某些实施方式中，R¹为5-元杂芳基。在某些实施方式中，R¹为噻唑基。在某些实施方式中，R¹为吡唑基。在某些实施方式中，R¹为咪唑基。在某些实施方式中，所述杂芳基被一个或多个烷基取代。

在式II-VIII的一些实施方式中，R¹为：甲基、

在一些实施方式中，所述化合物为式IX的化合物：

其中R¹、B和W^d如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)；和

其中当B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代。

在一些实施方式中，所述化合物为式X的化合物：

其中R¹、B和W^d如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–

COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

在式I-X的一些实施方式中，R¹为其中R^A和R⁷-R⁹如本文所定义。

在一些实施方式中，所述化合物为式XI的化合物：

其中R¹和W^d如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

其中R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

在一些实施方式中，所述化合物为式XII的化合物：

其中R¹和W^d如本文所述。在一些实施方式中，R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

其中R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

其中当W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代。

在一些实施方式中，所述化合物为式XIII的化合物，

其中B和W^d如本文所述。在一些实施方式中，B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

在一些实施方式中，所述化合物为式XIV的化合物：

其中B和W^d如本文所述。在一些实施方式中，B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

在一些实施方式中，所述化合物为式XV的化合物：

其中W^d如本文所述。在一些实施方式中，W^d为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被以下一个或多个取代：卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)或CON(烷基)₂。

在一些实施方式中，所述化合物为式XVI的化合物：

其中W^d如本文所定义。在一些实施方式中，W^d为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；和

在式IX-XVI的一些实施方式中，W^d为在式IX-XVI的一些实施方式中，W^d为在式IX-XVI的一些实施方式中，W^d为在式IX-XVI的一些实施方式中，W^d为

在式I-XII的一些实施方式中，R¹不为氢。在式I-XII的一些实施方式中，R¹不为线性烷基或氢。在式I-XII的一些实施方式中，R¹不为线性C₁-C₃烷基或氢。在式I-XII的一些实施方式中，R¹不为甲基或氢。

在某些实施方式中，本文提供了式(A)的化合物：

或其药学上可接受的形式，其中R¹、B、W^d和X如本文所述。在某些实施方式中，R¹为烷基或杂芳基。在某些实施方式中，R¹为杂芳基。在某些实施方式中，R¹为烷基。在某些实施方式中，B为苯基。在某些实施方式中，X为CH或N。在某些实施方式中，X为CH。

在某些实施方式中，X为N。在某些实施方式中，W^d为

在某些实施方式中，式(A”)、(A’)或(A)的化合物为反式和顺式的混合物(例如，其中R¹为反式和顺式)。在某些实施方式中，R¹为反式。在某些实施方式中，R¹为顺式。在某些实施方式中，反式与顺式的百分比为约50％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％或大于约99％。

在一种实施方式中，本文提供了式XVII的化合物：

其中：

R¹和B各自独立地为线性或支链烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CH或N；

其中当X为CH，B为未取代的苯基，W^d为且R¹为线性烷基时，则该线性烷基包含至少三个连续的键合碳；

其中当X为CH，B为未取代的苯基且W^d为时，则R¹不为Si(CH₃)₃；

或其药学上可接受的形式。

在式XVII的一些实施方式中，R¹为支链烷基、5-或6-元芳基、5-或6-元杂芳基、5-或6-元环烷基或5-至6-元杂环烷基、环丙基或甲基，

其中R^A为羟基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

x为1、2、3、4、5或6；

R⁷、R⁸和R⁹各自独立地为氢、羟基、烷氧基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中R⁷、R⁸和R⁹中至少两个不为氢。

在式XVII的一些实施方式中，R^A为羟基、烷氧基或杂环烷基。

在式XVII的一些实施方式中，R⁷、R⁸和R⁹独立地为1-4个碳的烷基、氨基、羟基或1-4个碳的烷氧基。

在式XVII的一些实施方式中、R₁为：甲基、

在式XVII的一些实施方式中、B为被出现0、1、2或3次的R^Z取代的苯基。在一些实施方式中，B为未取代的苯基。在一些实施方式中，B为被出现1或2次的R^Z取代的苯基。在一些实施方式中，R^Z为卤素或烷基。在一些实施方式中，B为甲基、异丙基或环丙基。在一些实施方式中，B为环烷基或任选地取代的烷基。

在式XVII的一些实施方式中，B为芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。

在式XVII的一些实施方式中，B为5-或6-元芳基或3-6-元环烷基。

在式XVII的一些实施方式中，B为

在式XVII的一些实施方式中，W^d为在式XVII的一些实施方式中，W^d为在式XVII的一些实施方式中，W^d为在式XVII的一些实施方式中，W^d为

在式XVII的一些实施方式中，X为CH。在一些实施方式中，X为N。

在式XVII的一些实施方式中，当X为CH，B为未取代的苯基，W^d为且R¹为线性烷基时，该线性烷基包含至少四个连续键合的碳。

在式XVII的一些实施方式中，所述化合物具有下式：

在一些实施方式中，R¹为杂芳基、芳基、环烷基、杂环烷基。在某些实施方式中，R¹为杂芳基。在某些实施方式中，R¹为被离子或极性基团取代的杂芳基。在一些实施方式中，离子或极性基团是化合物的部分，其提高化合物的溶解度、稳定性或代谢，或降低化合物的脱靶效应。在一些实施方式中，本文提供了下式的化合物：

其中X、B和W^d如本文定义；

Het为杂芳基；和

R^1b为卤素、卤烷基、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、S(O)₂NH₂、S(O)₂NH(烷基)或S(O)₂N(烷基)₂。

在某些实施方式中，烷基为C₁-C₈烷基。在某些实施方式中，烷基为C₁-C₆烷基。在另一种实施方式中，烷基为C₁-C₃烷基。在某些实施方式中，烯基为C₂-C₈烯基。在某些实施方式中，烯基为C₂-C₆烯基。在另一种实施方式中，烯基为C₂-C₃烯基。在某些实施方式中，炔基为C₂-C₈炔基。在某些实施方式中，炔基为C₂-C₆炔基。在另一种实施方式中，炔基为C₂-C₃炔基。

在某些实施方式中，环烷基为C₃-C₈环烷基。在某些实施方式中，环烷基为C₃-C₆环烷基。在某些实施方式中，环烷基为C₃-C₄环烷基。在某些实施方式中，杂环烷基为3至14元饱和或部分饱和的环，所述环包含一个或多个选自N、O和S的杂原子。在某些实施方式中，杂环烷基为3至10元。在另一种实施方式中，杂环烷基为3至6元。在另一种实施方式中，杂环烷基为6元。在某些实施方式中，芳基为C₆–C₁₄芳环。在某些实施方式中，芳基为C₆-C₁₀。在另一种实施方式中，芳基为C₆。在某些实施方式中，杂芳基为包含一个或多个选自N、O和S的杂原子的5至14元芳环。在某些实施方式中，杂芳基为5至10元。在另一种实施方式中，杂芳基为5至6元。在另一种实施方式中，杂芳基为6元。

在某些实施方式中，本文提供的化合物不为选自以下的化合物：

在某些实施方式中，式(I”)、(I’)、(I)、(A”)、(A’)或(A)的化合物呈(S)-立体化学构型。

在某些实施方式中，式(I”)、(I’)、(I)、(A”)、(A’)或(A)的化合物为对映异构体纯度大于75％的S-对映异构体。

在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表3、表4、表5、表6、表7、表8、表9、表10、表11、表12、表13或表14中的化合物或其药学上可接受的形式。

在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表3、表4、表5或表6中的化合物或其药学上可接受的形式。

在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表3或表4中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表3中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表5中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表7中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表9中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表11中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表13中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表4中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表6中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表8中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表10中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表12中的化合物或其药学上可接受的形式。在某些实施方式中，式(I’)或(A’)的化合物为表14中的化合物或其药学上可接受的形式。

表3

表4

表5

表6

表7

表8

表9

表10

表11

表12

表13

表14

在一些实施方式中，本文提供的化合物为：

或其药学上可接受的形式。

本文提供的化合物AA具有以下结构：

化合物AA在国际申请WO2013/032591中作为化合物359公开。如国际申请WO2013/032591的表4所描述的，化合物AA具有低于100nM的PI3K-δIC50，1uM至100nM的PI3K-γIC50，大于1uM至10uM的PI3K-αIC50和大于1uM至10uM的PI3K-βIC50。

本文提供的化合物BB为具有以下结构的化合物4：

在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物结合于PI3激酶(例如，选择性结合)。在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物选择性结合于PI3激酶的γ-或δ-亚型。在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物选择性结合于PI3激酶的γ-亚型。在一些实施方式中，一种或多种本文所述的化合物选择性结合于PI3激酶的δ-亚型。在一种实施方式中，一种或多种本文所述的化合物选择性结合于δ胜过γ。在一种实施方式中，一种或多种本文所述的化合物选择性结合于γ胜过δ。

在某些实施方式中，本文提供了治疗或预防受试者中的PI3K介导的障碍的方法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或本文提供的组合物。在某些实施方式中，本文提供了本文提供的化合物在制备用于治疗或预防受试者中的PI3K介导的障碍的药物中的用途。在某些实施方式中，本文提供的化合物用于治疗或预防受试者中的PI3K介导的障碍。在某些实施方式中，所述障碍为癌症、炎性疾病或自身免疫疾病。在某些实施方式中，PI3K介导的障碍为PI3K-γ介导的障碍。在某些实施方式中，PI3K介导的障碍为PI3K-δ介导的障碍。在某些实施方式中，本文提供了用于选择性抑制细胞或受试者中的PI3Kγ胜过PI3K的方法，包括使所述细胞接触本文提供的化合物或给予受试者本文提供的化合物。在某些实施方式中，本文提供了用于选择性抑制细胞或受试者中的PI3Kγ胜过PI3Kδ的方法，包括使所述细胞接触以下化合物或给予受试者以下化合物：

(i)选自化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88和89化的合物；或

(ii)选自化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86和90的化合物；或

(iii)选自化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57和68的化合物；或(iv)选自化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74和91的化合物。

在某些实施方式中，所述化合物选自化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81、88和89。在某些实施方式中，所述化合物选自化合物1、3、6、10、11、12、16、18、20、22、25、28、34、39、42、43、53、55、59、64、65、66、67、70、76、78、82、83、84、85、86和90。在某些实施方式中，所述化合物选自化合物8、13、15、23、29、33、45、51、54、57和68。在某些实施方式中，所述化合物选自化合物5、14、24、31、36、46、50、69、72、74和91。

在某些实施方式中，本文提供了合成本文提供的化合物的方法。本文提供了制备PI3K-γ选择性化合物的方法，包括合成包含(a)非末端炔取代的双环杂环基团和(b)酰胺基两者的化合物。在一些实施方式中，所述化合物选择性结合于PI3K-γ胜过PI3K-δ。

在一些实施方式中，本文提供的化合物针对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC₅₀低于约1μM、低于约100nM、低于约50nM、低于约10nM、低于1nM或甚至低于约0.5nM。

在一些实施方式中，非限定性的示例性化合物显示一种或多种本文公开的功能特征。例如，本文提供的一种或多种化合物特异性结合于PI3激酶。在一些实施方式中，本文提供的化合物针对p110α、p110β、p110γ或p110δ的IC₅₀低于约1μM、低于约100nM、低于约50nM、低于约10nM、低于约1nM、低于约0.5nM、低于约100pM或低于约50pM。

在一些实施方式中，一种或多种本文提供的化合物可以选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)的一个或多个成员，如在体外激酶分析中所测量的，IC₅₀值为约100nM、约50nM、约10nM、约5nM、约100pM、约10pM或约1pM或更低。

在一些实施方式中，一种或多种本文提供的化合物可以选择性地抑制I型或I类磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)中的一个或两个，如PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些方面中，一些本文提供的化合物相对于所有其他I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ。在其他方面中，一些本文提供的化合物相对于其余I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶δ和PI3-激酶γ。在其他方面中，一些本文提供的化合物相对于所有其他I型PI3-激酶选择性地抑制PI3-激酶γ。

在又一个方面中，选择性地抑制I型PI3-激酶的一个或多个成员的抑制剂，或选择性地抑制一个或多个I型PI3-激酶介导的信号转导通路的抑制剂可以供选择地理解为指代以下化合物：其显示对给定的I型PI3-激酶的50％抑制浓度(IC₅₀)比该抑制剂对其余的其他I型PI3-激酶的IC₅₀低至少约10倍、至少约20倍、至少约50倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍、至少约1000倍、至少约2000倍、至少约5000倍或至少约10,000倍。在一种实施方式中，抑制剂相对于PI3-激酶β选择性地抑制PI3-激酶δ，对PI3-激酶δ的IC₅₀低至少约10倍。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC₅₀为约100nM以下，而对PI3-激酶β的IC₅₀为约1000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC₅₀为约50nM以下，而对PI3-激酶β的IC₅₀为约5000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶δ的IC₅₀为约10nM以下，而对PI3-激酶β的IC₅₀为约1000nM以上、约5,000nM以上或约10,000nM以上。在一种实施方式中，抑制剂相对于PI3-激酶β选择性抑制PI3-激酶γ，对PI3-激酶γ的IC₅₀低至少约10倍。在某些实施方式中，对PI3-激酶γ的IC₅₀在100nM以下，而对PI3-激酶β的IC₅₀在约1000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶γ的IC₅₀在50nM以下，而对PI3-激酶β的IC₅₀在约5000nM以上。在某些实施方式中，对PI3-激酶γ的IC₅₀在10nM以下，而对PI3-激酶β的IC₅₀在约1000nM以上、在约5000nM以上或在约10,000nM以上。

PI3K-γ化合物，例如PI3K-γ抑制剂，可以抑制PI3K-γ并可以任选地也抑制其他PI3K亚型，如PI3K-δ。在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂也是PI3K-δ的抑制剂，即PI3K-γ和PI3K-δ的双重抑制剂。在一种实施方式中，双重抑制剂对PI3K-γ的IC50在其对PI3K-δ的IC50的10倍以内。

PI3K-γ选择性化合物，例如PI3K-γ选择性抑制剂，可以显示对PI3K-γ的50％抑制浓度(IC₅₀)比该化合物对其余的其他I型PI3-激酶的IC₅₀低至少约10倍。在一些实施方式中，PI3K-γ选择性化合物显示对PI3K-γ的50％抑制浓度(IC₅₀)比该化合物对其余的其他I型PI3-激酶的IC₅₀低至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、至少约80倍、至少约90倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍、至少约1000倍、至少约2000倍、至少约5000倍或至少约10,000倍。在一种实施方式中，抑制剂相对于PI3-激酶δ选择性地抑制PI3-激酶γ，对PI3-激酶γ的IC₅₀低至少约10倍。在一些实施方式中，PI3K-γ选择性化合物对PI3K-γ的IC50为约1.8nM，对PI3K-β或PI3K-δ的IC50为约180nM，对PI3K-γ的IC90值为约16nM，以及对PI3K-β或PI3K-δ的IC20值为约45nM。

PI3K-δ化合物，例如PI3K-δ抑制剂，可以抑制PI3K-δ并可以任选地也抑制其他PI3K亚型，如PI3K-γ。在一种实施方式中，PI3K-δ抑制剂也是PI3K-γ的抑制剂。

PI3K-δ选择性化合物，例如PI3K-δ选择性抑制剂，可以显示对PI3K-δ的50％抑制浓度(IC₅₀)比该化合物对其余的其他I型PI3-激酶的IC₅₀低至少约10倍。在一些实施方式中，PI3K-δ选择性化合物显示对PI3K-δ的50％抑制浓度(IC₅₀)比该化合物对其余的其他I型PI3-激酶的IC₅₀低至少约20倍、至少约30倍、至少约40倍、至少约50倍、至少约60倍、至少约70倍、至少约80倍、至少约90倍、至少约100倍、至少约200倍、至少约500倍、至少约1000倍、至少约2000倍、至少约5000倍或至少约10,000倍。在一种实施方式中，抑制剂相对于PI3-激酶γ选择性地抑制PI3-激酶δ，对PI3-激酶δ的IC₅₀低至少约10倍。

药物组合物

在一些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含本文所公开的化合物，或其对映异构体，对映异构体的混合物，或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体，包括惰性固体稀释剂和填充剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透增强剂、增溶剂和辅助剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包括第二活性剂，如另外的治疗剂(例如，化学治疗剂)。

制剂

药物组合物可以特别配制用于以固体或液体形式给药，包括适于以下的形式：口服给药，例如灌药(水性或非水性溶液或混悬剂)、片剂(例如，靶向颊、舌下和全身吸收的那些)、胶囊剂、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于施用于舌头的糊剂和十二指肠内途径；肠胃外给药，包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注，作为例如无菌溶液或混悬剂或持续释放制剂；局部施用，例如作为施用于皮肤的乳膏、软膏或控释贴剂或喷雾剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道药栓、乳膏、支架或泡沫；舌下；经眼；经肺；通过导管或支架局部递送；鞘内或经鼻。

可以在药物组合物中采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物；植物油，如橄榄油；和可注射的有机酯，如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散剂的情况下通过维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适合的流动性。

这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂和/或抗氧化剂。可以通过包括多种抗菌剂和抗真菌剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来确保防止微生物作用于本文所述的化合物。还可以希望在组合物中包括等张剂，如糖、氯化钠等。此外，可通过包括延迟吸收的药剂(如单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射药物形式的延长吸收。

制备这些制剂或组合物的方法包括使本文所述的化合物和/或化学治疗剂与载体和任选的一种或多种附属成分结合的步骤。一般地，通过使本文公开的化合物与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地结合，然后必要时使产物成形来制备制剂。

这样的药物组合物的制备在本领域是熟知的。参见例如，Anderson,Philip O.；Knoben,James E.；Troutman,William G编,Handbook of Clinical Drug Data,第10版,McGraw-Hill,2002；Pratt和Taylor编,Principles of Drug Action,第3版,ChurchillLivingston,New York,1990；Katzung编,Basic and Clinical Pharmacology,第12版,McGraw Hill,2011；Goodman和Gilman编,The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版,McGraw Hill,2001；Remingtons Pharmaceutical Sciences,第20版.,LippincottWilliams&Wilkins.,2000；Martindale,The Extra Pharmacopoeia,第32版(ThePharmaceutical Press,London,1999)；将所有这些文献的全部内容以引用方式并入本文。除非任何常规赋形剂介质与本文提供的化合物不相容，如产生任何不希望的生物作用或以有害方式与药学上可接受的组合物的任何其他组分相互作用，赋形剂的使预期在本公开的范围内。

在一些实施方式中，本文提供的药物组合物包括CD44(分化簇44)靶向的纳米颗粒制剂。CD44是跨膜糖蛋白，其在与癌症起始和进展相关的细胞信号转导级联中起作用。CD44在某些癌症的表面上过表达，并且透明质酸对这些过表达的CD44具有亲和力。基于透明质酸的靶向药物递送系统(例如，透明质酸修饰的介孔二氧化硅纳米颗粒)可以是将药物递送到癌细胞的有效手段。参见例如S.Arpicco等人,Molecules,2014,19,3193-3230。

在一些实施方式中，所公开的药物组合物中提供的一种或多种化合物的浓度小于约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19％、约18％、约17％、约16％、约15％、约14％、约13％、约12％、约11％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％、约2％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的浓度大于约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约19.75％、约19.50％、约19.25％、约19％、约18.75％、约18.50％、约18.25％、约18％、约17.75％、约17.50％、约17.25％、约17％、约16.75％、约16.50％、约16.25％、约16％、约15.75％、约15.50％、约15.25％、约15％、约14.75％、约14.50％、约14.25％、约14％、约13.75％、约13.50％、约13.25％、约13％、约12.75％、约12.50％、约12.25％、约12％、约11.75％、约11.50％、约11.25％、约11％、约10.75％、约10.50％、约10.25％、约10％、约9.75％、约9.50％、约9.25％、约9％、约8.75％、约8.50％、约8.25％、约8％、约7.75％、约7.50％、约7.25％、约7％、约6.75％、约6.50％、约6.25％、约6％、约5.75％、约5.50％、约5.25％、约5％、约4.75％、约4.50％、约4.25％、约4％、约3.75％、约3.50％、约3.25％、约3％、约2.75％、约2.50％、约2.25％、约2％、约1.75％、约1.50％、约1.25％、约1％、约0.5％、约0.4％、约0.3％、约0.2％、约0.1％、约0.09％、约0.08％、约0.07％、约0.06％、约0.05％、约0.04％、约0.03％、约0.02％、约0.01％、约0.009％、约0.008％、约0.007％、约0.006％、约0.005％、约0.004％、约0.003％、约0.002％、约0.001％、约0.0009％、约0.0008％、约0.0007％、约0.0006％、约0.0005％、约0.0004％、约0.0003％、约0.0002％或约0.0001％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的浓度在以下范围内：约0.0001％至约50％、约0.001％至约40％、约0.01％至约30％、约0.02％至约29％、约0.03％至约28％、约0.04％至约27％、约0.05％至约26％、约0.06％至约25％、约0.07％至约24％、约0.08％至约23％、约0.09％至约22％、约0.1％至约21％、约0.2％至约20％、约0.3％至约19％、约0.4％至约18％、约0.5％至约17％、约0.6％至约16％、约0.7％至约15％、约0.8％至约14％、约0.9％至约12％、约1％至约10％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的浓度在以下范围内：约0.001％至约10％、约0.01％至约5％、约0.02％至约4.5％、约0.03％至约4％、约0.04％至约3.5％、约0.05％至约3％、约0.06％至约2.5％、约0.07％至约2％、约0.08％至约1.5％、约0.09％至约1％或约0.1％至约0.9％w/w、w/v或v/v。

在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的量等于或小于约10g、约9.5g、约9.0g、约8.5g、约8.0g、约7.5g、约7.0g、约6.5g、约6.0g、约5.5g、约5.0g、约4.5g、约4.0g、约3.5g、约3.0g、约2.5g、约2.0g、约1.5g、约1.0g、约0.95g、约0.9g、约0.85g、约0.8g、约0.75g、约0.7g、约0.65g、约0.6g、约0.55g、约0.5g、约0.45g、约0.4g、约0.35g、约0.3g、约0.25g、约0.2g、约0.15g、约0.1g、约0.09g、约0.08g、约0.07g、约0.06g、约0.05g、约0.04g、约0.03g、约0.02g、约0.01g、约0.009g、约0.008g、约0.007g、约0.006g、约0.005g、约0.004g、约0.003g、约0.002g、约0.001g、约0.0009g、约0.0008g、约0.0007g、约0.0006g、约0.0005g、约0.0004g、约0.0003g、约0.0002g或约0.0001g。

在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的量大于约0.0001g、约0.0002g、约0.0003g、约0.0004g、约0.0005g、约0.0006g、约0.0007g、约0.0008g、约0.0009g、约0.001g、约0.0015g、约0.002g、约0.0025g、约0.003g、约0.0035g、约0.004g、约0.0045g、约0.005g、约0.0055g、约0.006g、约0.0065g、约0.007g、约0.0075g、约0.008g、约0.0085g、约0.009g、约0.0095g、约0.01g、约0.015g、约0.02g、约0.025g、约0.03g、约0.035g、约0.04g、约0.045g、约0.05g、约0.055g、约0.06g、约0.065g、约0.07g、约0.075g、约0.08g、约0.085g、约0.09g、约0.095g、约0.1g、约0.15g、约0.2g、约0.25g、约0.3g、约0.35g、约0.4g、约0.45g、约0.5g、约0.55g、约0.6g、约0.65g、约0.7g、约0.75g、约0.8g、约0.85g、约0.9g、约0.95g、约1g、约1.5g、约2g、约2.5g、约3g、约3.5g、约4g、约4.5g、约5g、约5.5g、约6g、约6.5g、约7g、约7.5g、约8g、约8.5g、约9g、约9.5g或约10g。

在一些实施方式中，一种或多种本文所公开的化合物的量在以下范围内：约0.0001至约10g、约0.0005至约9g、约0.001至约8g、约0.005至约7g、约0.01至约6g、约0.05至约5g、约0.1至约4g、约0.5至约4g或约1至约3g。

1A.用于口服给药的制剂

在一些实施方式中，本文提供了用于口服给药的药物组合物，其含有如本文所公开的化合物和适用于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于口服给药的药物组合物，其含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于口服给药的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。

在一些实施方式中，药物组合物可以是适用于口服消耗的液体药物组合物。适用于口服给予的药物组合物可以作为离散的剂型提供，如胶囊剂、扁囊剂或片剂，或各自含有预定量的作为粉末或颗粒的活性成分的液体或气雾喷雾剂；溶液或在水性或非水性液体中的混悬剂；水包油乳剂或油包水液体乳剂。这样的剂型可以通过药学的任何方法制备，但是所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种成分的载体结合的步骤。一般地，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或两者均匀且密切地混合，然后在必要时使产物成形成所需外观来制备药物组合物。例如，片剂可以通过任选地与一种或多种助剂压制或模制来制备。压制的片剂可以通过在适合的机器中压制任选地与赋形剂混合的呈自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分来制备，所述赋形剂包括但不限于，粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、和/或表面活性剂或分散剂。模制的片剂可以通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。

由于水可以促进一些化合物的降解，因此本公开还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间变化的特征，如保质期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在生产、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。

可以根据常规的药物复合技术将活性成分与药物载体组合成紧密的混合物。载体可以根据给药所需的制剂的形式呈现多种形式。在制备用于口服剂型的药物组合物时，可以采用任何常用的药物介质作为载体，例如在口服液体制剂(如混悬剂、溶液剂及酏剂)或气雾剂的情况下水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下可以使用载体如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂，在一些实施方式中不采用乳糖。例如，在固体口服制剂的情况下，适合的载体包括散剂、胶囊剂和片剂。在一些实施方式中，片剂可以通过标准的水性或非水性技术包衣。

适用于药物组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其他淀粉、明胶、天然和合成树胶(如阿拉伯胶)、海藻酸钠、海藻酸钠、其他海藻酸盐、粉末状黄蓍胶、瓜尔豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素及其混合物。

用于本文公开的药物组合物和剂型中的适合的填充剂的实例包括但不限于，滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉及其混合物。

崩解剂可以用于本文提供的药物组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。崩解剂过多可以产生在瓶中崩解的片剂。过少可能不足以发生崩解从而改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，可以使用既不过少也不过多以有害地改变活性成分的释放的足量的崩解剂来形成本文公开的化合物的剂型。使用的崩解剂的量可以根据制剂的类型和给药模式变化，并且可以由本领域普通技术人员容易地辨别。约0.5至约15重量百分比的崩解剂或约1至约5重量百分比的崩解剂可以用于药物组合物中。可以用于形成药物组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、羧基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其他淀粉、预胶化淀粉、其他淀粉、粘土、其他藻胶、其他纤维素、树胶或其混合物。

可用于形成药物组合物和剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。另外的润滑剂包括例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝聚的气溶胶或其混合物。润滑剂可以任选地以小于约药物组合物的1重量百分比的量加入。

当水性混悬剂和/或酏剂希望用于口服给药时，其中的活性成分可与以下组合：各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料，和例如乳化剂和/或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合。

片剂可以是未包衣的或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在更长的时期内的持续的作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。用于口服使用的制剂也可以呈硬明胶胶囊形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。

可用于形成药物组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于，亲水性表面活性剂，亲脂性表面活性剂及其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的化合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物或可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。

适合的亲水性表面活性剂一般地可以具有至少约10的HLB值，而适合的亲脂性表面活性剂一般地可以具有小于约10的HLB值。用于表征相对非离子型两亲化合物的亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂具有较高的亲脂性或疏水性，并且在油中具有更高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂具有较高的亲水性并且在水溶液中具有更高的溶解度。亲水性表面活性剂一般被视为具有大于约10的HLB值的那些化合物，并且HLB量度通常不适用于阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。类似地，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅为一般用于实现工业、药物和化妆品乳液的配制的粗略指导。

亲水性表面活性剂可以是离子型的或非离子型的。适合的离子型表面活性剂包括但不限于，烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐(acylactylate)；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

在上述群组中，离子型表面活性剂包括，以举例的方式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉毒碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸盐；单和二甘油酯的单和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酰化的单和二甘油酯；单和二甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。

离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酸丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酸丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酸酯、2-乳酸硬脂酰酯、乳酸硬脂酰酯、琥珀酰化单甘油酯、单/二甘油酯的单/二乙酰化酒石酸酯、单/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸盐、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、十四烷基硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉毒碱、棕榈酰肉毒碱、肉豆蔻酰肉毒碱及其盐和混合物。

亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于，烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧化烯烷基醚，如聚乙二醇烷基醚；聚氧化烯烷基酚，如聚乙二醇烷基酚；聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯，如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯，如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一个成员的亲水性酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；和多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一个成员的亲水性酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。

其他亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于，PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物固醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂酰醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油-10油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG 10-100壬基酚系列、PEG 15-100辛基酚系列和泊洛沙姆。

适合的亲脂性表面活性剂包括，仅以举例的方式：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；固醇和固醇衍生物；聚氧乙基化固醇和固醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和固醇中的至少一个成员的疏水性酯交换产物；油溶性维生素/维生素衍生物；及其混合物。在此群组内，亲脂性表面活性剂的非限定性实例包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯及其混合物，或为多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一个成员的疏水性酯交换产物。

在一种实施方式中，药物组合物可以包括增溶剂以确保本文提供的化合物的良好增溶和/或溶解，以使化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的药物组合物可以是尤其重要的，例如，用于注射的药物组合物。还可以加入增溶剂以提高亲水性药物和/或其他组分(如表面活性剂)的溶解度，或将药物组合物维持为稳定或均质的溶液或分散体。

适合的增溶剂的实例包括但不限于以下：醇和多元醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、苄醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、二乙二醇单乙基醚(transcutol)、异山梨醇二甲醚、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其他纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200至约6000的聚乙二醇醚，如四氢糠醇PEG醚(四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其他含氮化合物如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯，如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其他增溶剂，如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、辛酸甘油单酯、二乙二醇单乙醚和水。

还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于，三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、四氢呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇单乙醚、丙二醇和异山梨醇二甲醚。在一些实施方式中，增溶剂包括山梨醇、甘油、三乙酸甘油酯、乙醇、PEG-400、四氢呋喃聚乙二醇醚和丙二醇。

可包括的增溶剂的量不受具体限制。给定的增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，包括远超过生物可接受的量的增溶剂是有利的，例如以使药物浓度达到最大，其中在向受试者提供药物组合物之前，使用常规技术(如蒸馏或蒸发)去除过量的增溶剂。因此，如果存在，增溶剂重量比基于药物和其他赋形剂的组合重量可以为按重量计约10％、25％、50％、100％或最高达约200％。如果需要，还可以使用非常小量的增溶剂，如约5％、2％、1％或甚至更低。通常地，增溶剂可以以按重量计约1％至约100％的量存在，更通常地以按重量计约5％至约25％的量存在。

药物组合物还可以包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括但不限于，防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、调味剂、着色剂、油、香味剂、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、增塑剂、润滑剂及其混合物。

示例性的防腐剂可以包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。示例性的抗氧化剂包括但不限于，α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸基棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。示例性的螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸单水合物、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、乙二胺四乙酸钠、酒石酸和乙二胺四乙酸三钠。示例性的抗微生物防腐剂包括但不限于，苯扎氯铵、苄索氯铵、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯基乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。示例性的抗真菌防腐剂包括但不限于，对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。示例性的醇防腐剂包括但不限于，乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯基乙醇。示例性的酸性防腐剂包括但不限于，维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。其他防腐剂包括但不限于，生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸次肟酯(deteroximemesylate)、溴化十六烷基三甲铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、Glydant Plus、Phenonip、对羟基苯甲酸甲酯、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon和Euxyl。在某些实施方式中，防腐剂抗氧化剂。在其他实施方式中，防腐剂为螯合剂。

示例性的油包括但不限于，扁桃油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏棕榈油、香柠檬油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、洋甘菊油、油菜籽油、香菜油、巴西棕榈油、蓖麻油、肉桂油、可可油、椰子油、鱼肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻异丙酯油、荷荷巴油、夏威夷果油、杂薰衣草油、薰衣草油、柠檬油、山苍子油、澳洲坚果油(macademia nut oil)、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙油、罗非鱼油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树油、硅酮油、大豆油、葵花油、茶树油、蓟油、椿花油(tsubakioil)、香根草油、胡桃油和小麦胚芽油。示例性的油包括但不限于，硬脂酸丁酯、辛酸三甘油酯、癸酸三甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油及其组合。

此外，酸或碱可以加入药物组合物中以促进加工，以提高稳定性或出于其他原因。药学上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成硅酸铝、合成水方解石、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(TRIS)等。作为药学上可接受的酸的盐的碱也是适合的，所述酸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸(hydroquinosulfonic acid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可以使用多元酸盐，如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱为盐时，阳离子可以是任何适宜的且药学上可接受的阳离子，如铵、碱金属、碱土金属等。实例可以包括但不限于，钠、钾、锂、镁、钙和铵。

适合的酸是药学上可接受的有机或无机酸。适合的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。适合的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷基磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。

1B.用于肠胃外给予的制剂

在一些实施方式中，本文提供了用于肠胃外给予的药物组合物，其含有如本文所公开的化合物和适用于肠胃外给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于肠胃外给予的药物组合物，其含有(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于肠胃外给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有(iv)有效量的第三药剂。

所公开的药物组合物可以加入以用于通过注射给予的形式包括水性或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的油性混悬剂或乳剂，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物溶媒。

盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。

盐水中的水溶液也通常用于注射。还可以采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其适合的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可以例如通过使用包衣(如卵磷脂)在分散剂的情况下维持所需粒度，和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以由多种抗菌剂和抗真菌剂来防止微生物的作用，所述抗菌剂和抗真菌剂例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。

可以通过将如本文所公开的化合物以需要的量加入具有各种如以上列举的其他成分的适当溶剂中，并视情况接着进行过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。一般地，通过将各种无菌活性成分加入含有基础分散介质和来自以上所列举成分的适当其他成分的无菌溶媒来制备分散体。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，某些制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分加上来自其先前的无菌过滤溶液的任何其他成分的粉末。

可以例如经细菌保留滤器过滤或通过加入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂来对可注射的制剂进行灭菌，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。可注射的组合物可以含有约0.1至约5％w/w的如本文所公开的化合物。

1C.用于局部给予的制剂

在一些实施方式中，本文提供了用于局部(例如，经皮)给予的药物组合物，其含有本文所公开的化合物和适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于局部给予的药物组合物，其含有(i)有效量的所公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。

本文提供的药物组合物可以配制成适用于局部给予的固体、半固体或液体形式的制剂，如凝胶剂、水溶性胶冻、乳膏、洗剂、混悬剂、泡沫剂、散剂、浆液、软膏剂、溶液剂、油、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐水溶液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液。一般地，具有较高密度的载体能够使区域长期暴露于活性成分。相反地，溶液制剂可以向所选择的区域提供更快的暴露。

药物组合物还可以包括适合的固体或凝胶相载体或赋形剂，其为允许治疗分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障的渗透增强或帮助治疗性分子穿透皮肤的角质层渗透性屏障递送。局部制剂领域的技术人员已知许多这些渗透增强分子。这样的载体和赋形剂的实例包括但不限于，保湿剂(例如，脲)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。

用于所公开的方法中的另一种示例性的制剂采用经皮递送装置(“贴剂”)。这样的经皮贴剂可以用于在存在或不存在另一种药剂的情况下，以可控的量提供本文提供的化合物的连续或非连续输注。

用于递送药物药剂的经皮贴剂的构造和使用在本领域是熟知的。参见例如第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号美国专利。可以构造这样的贴剂以连续、脉冲或按需递送药物药剂。

用于皮内递送本文所述的药学上可接受的组合物的适合的装置包括短针装置，如美国专利4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496和5,417,662中所描述的。皮内组合物可以通过限制针刺入皮肤中的有效长度的装置来给予，如PCT公开WO 99/34850中描述的及其功能等价物。通过液体射流注射器和/或通过刺穿角质层且产生到达真皮的射流的针，将液体疫苗递送到真皮的射流注射装置是适合的。射流注射装置描述于例如J，美国专利5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460和PCT公开WO 97/37705和WO 97/13537中。使用压缩气体以加速粉末形式的疫苗穿过皮肤外层到达真皮的弹道式粉末/颗粒递送装置是适合的。供选择地或另外地，常规注射器可以用于皮内给予的经典曼托法(classical mantoux method)。

可局部给予的制剂可以例如包含相对于制剂的总重量约1％至约10％(w/w)的本文提供的化合物，但是制剂中的本文提供的化合物的浓度可以高至该化合物在溶剂中的溶解限度。在一些实施方式中，可局部给予的制剂可以例如包含约1％至约9％(w/w)的本文提供的化合物，如约1％至约8％(w/w)，进一步地如约1％至约7％(w/w)，进一步地如约1％至约6％(w/w)，进一步地如约1％至约5％(w/w)，进一步地如约1％至约4％(w/w)，进一步地如约1％至约3％(w/w)和进一步地如约1％至约2％(w/w)的本文提供的化合物。用于局部给予的制剂可以进一步包含一种或多种本文所述的另外的药学上可接受的赋形剂。

1D.用于吸入给予的制剂

在一些实施方式中，本文提供了用于吸入给予的药物组合物，其含有本文所公开的化合物和适用于局部给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于吸入给予的药物组合物，其含有：(i)有效量的公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于吸入给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有(iv)有效量的第三药剂。

用于吸入或吹入的药物组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬剂，以及散剂。液体或固体药物组合物可以含有适合的如本文所述的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方式中，为了局部或全身作用，经口或经鼻呼吸途径给予药物组合物。在药学上可接受的溶剂中的药物组合物可以通过使用惰性气体雾化。可以从雾化装置中直接吸入雾化，或雾化装置可以连接于面罩帷罩或间歇式正压呼吸机。溶液、混悬剂或散剂药物组合物可以例如以适当方式，从递送制剂的装置中经口或经鼻给予。

还提供了用于吸入给予的制剂。本领域已知的所有类型的可吸入制剂可以与本文提供的方法结合使用。

在干粉吸入器中，待给予的剂量以非加压干粉的形式储存，并且粉末的颗粒在吸入器驱动时被患者吸入。干粉吸入器可以是“被动”装置，其中患者的呼吸是在装置中提供动力的唯一气体源，或可以是“主动”装置，其中使用压缩气体源或供选择的能量源。本文提供的制剂可以使用被动或主动吸入器装置给予。

虽然希望尽可能大的比例的活性材料的颗粒被递送到肺深部，但通常优选的是尽可能少的其他组分渗透到肺深部。因此，粉末通常包括活性材料的颗粒，和用于承载活性材料的颗粒的载体颗粒。载体颗粒可以由任何药理学上惰性的材料或吸入可接受的材料的组合组成。在一些实施方式中，载体颗粒由一种或多种结晶糖组成。在一些实施方式中，载体颗粒可以由一种或多种糖醇或多元醇组成。在一些实施方式中，载体颗粒是右旋糖或乳糖的颗粒。在一些实施方式中，载体颗粒的量基于组合物的总重量高达95重量％、高达90重量％、高达80重量％或高达50重量％。

还可以在向患者指示已经给予过该剂量的剂量中提供添加剂材料。(参见例如，WO01/82906)。添加剂材料，也称为指示剂材料，可以存在于针对干粉吸入器配制的粉末中，或以单独的形式存在，如在吸入器内的单独的位置中，以使添加剂与包含活性材料的粉末同时或相继夹带在由吸入产生的气流中。因此，本文提供了包含本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物或其药学上可接受的形式与载体材料组合的制剂。

当吸入时，本文提供的制剂在一些实施方式中显示低于3小时、2小时、1小时、30分钟、15分钟、10分钟或5分钟的产生治疗效果的时间。在一些实施方式中，本文提供的制剂当吸入时将具有约1至48小时的治疗持续时间。

在本发明的某些实施方式中，每个剂量储存在泡罩包装的“泡罩”中。在这方面，由于活性剂可能易于氧化，有时重要的是防止(或基本上限制)活性剂在给予之前的氧化。因此，在一些实施方式中，通过将每个剂量储存在密封泡罩中防止制剂在给予之前暴露于空气。在一些实施方式中，通过将多个泡罩放入另外的密封容器中来进一步防止(或限制)氧化，所述另外的密封容器如由例如箔(如铝箔)制成的密封袋。在一些实施方式中，密封泡罩(和任选的密封袋)的使用可以使在制剂中包含抗氧化剂的需要最小化。

在通过干粉吸入器将活性成分的颗粒给予可以吸收其的肺的情况下，粉末的粒度特征是特别重要的。特别地，对于深入肺的活性成分的有效递送，活性颗粒应当小并且在吸入器驱动时良好分散。在一些实施方式中，在吸入器装置驱动时产生至少35％的细颗粒分数。在一些实施方式中，在驱动时产生至少60％、至少70％或至少80％的细颗粒分数。

在某些实施方式中，制剂还可以包含赋形剂材料的细颗粒，其可以是如以上提及的适用作载体材料的那些之一的材料，例如，结晶糖，如右旋糖或乳糖。细赋形剂材料可以具有与载体颗粒相同或不同的材料，其中两者都存在。在某些实施方式中，当存在的任何载体颗粒和/或任何细赋形剂材料具有本身能够在口咽区域诱导味觉的材料时，该载体颗粒和/或细赋形剂材料还可以是指示剂材料。例如，载体颗粒和/或任何细颗粒赋形剂可以包含甘露醇。在某些实施方式中，如果存在，细赋形剂材料的量基于组合物的总重量可以高达50重量％、高达30重量％或高达20重量％。

本文提供的制剂还可以与另外的赋形剂一起配制以帮助递送和释放。在某些实施方式中，粉末可以与相对大的载体颗粒一起配制，其有助于粉末的流动特性。大载体颗粒的实例包括但不限于，具有大于90微米的质量中值空气动力学直径的乳糖颗粒。在一些实施方式中，疏水性微粒可以分散在载体材料内。例如，疏水性微粒可以分散在多糖基质内，其中整个组合物配制为用于直接递送到肺的微粒。多糖充当活性剂的立即释放的另外的屏障。这可以进一步帮助控释过程。适合的多糖的实例是黄原胶。疏水性材料的实例包括但不限于，固态脂肪酸，如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸或其衍生物(例如，酯和盐)。这样的材料的具体实例包括但不限于，磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油和其他天然和合成肺表面活性剂。在一些实施方式中，本文提供的制剂包含金属硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁，其已经批准用于经肺递送。

本文提供的制剂除了载体和活性成分以外还包含一种或多种力控添加剂(FCA)。在一些实施方式中，FCA可以总组合物的约0.1重量％至约10重量％、约0.15重量％to 5重量％或约0.5重量％至约2重量％的量提供。在一些实施方式中，FCA包括但不限于抗粘附材料。在一些实施方式中，FCA包括但不限于，硬脂酸镁、亮氨酸、卵磷脂和硬脂酰富马酸钠以及在第6,153,224号美国专利中描述的那些，以引用方式将其并入本文。

在某些实施方式中，本文提供的制剂可以是“不含载体”的制剂，其仅包含活性成分和一种或多种抗粘附剂。这样的不含载体的制剂描述于WO 97/03649中，以引用方式将其全部公开内容并入本文。

如本文所使用，并且除非另有说明，术语“抗粘附材料”是指将降低粉末的颗粒之间的内聚力的那些添加剂材料。那些材料将包括但不限于亮氨酸和卵磷脂。在一些实施方式中，抗粘附材料包括氨基酸。已发现氨基酸提供当作为抗粘附材料存在时提供高可吸入分数的活性材料，并且还提供良好的粉末流动特性。在一些实施方式中，氨基酸为亮氨酸，特别是L-亮氨酸。在一些实施方式中，还可以使用D-和DL-形式。抗粘附材料可以包含以下氨基酸中的任意一种或多种：亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸。在一些实施方式中，抗粘附材料可以包括硬脂酸镁或胶态二氧化硅。

在一些实施方式中，本文提供的制剂是气溶胶制剂。在一些实施方式中，气溶胶制剂可以包含在罐中。气溶胶制剂的实例包括但不限于，气溶胶溶液制剂和气溶胶混悬制剂。在某些实施方式中，气溶胶制剂可以在推进剂或推进剂/溶剂体系中包含本文提供的化合物，任选地与其他活性成分组合，和任选地包含另外的药学上可接受的添加剂或赋形剂。

推进剂可以是任何压力液化的推进剂，并且优选为氢氟烷烃(HFA)或不同的HFA的混合物，包括但不限于HFA 134a(1,1,1,2-四氟乙烷)、HFA 227(1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及其混合物。

溶剂一般地具有比推进剂更高的极性，并且可以包括一种或多种物质，如药学上可接受的醇(例如，乙醇)，多元醇，如丙二醇或聚乙二醇或其混合物。在一些实施方式中，溶剂是低级支链或直链烷基(C₁-C₄)醇，如乙醇和异丙醇。在一种实施方式中，共溶剂为乙醇。

在一些实施方式中，制剂的活性成分基本上完全并均质地溶解在推进剂/溶剂体系中，即，该制剂是溶液制剂。

任选地，所述制剂可以包含其他药学上可接受的添加剂或赋形剂，其基本上为无毒且不以负面方式与制剂的其他组分相互作用的惰性材料。在一些实施方式中，制剂可以包含一种或多种共溶剂、表面活性剂、碳水化合物、磷脂、聚合物、润湿剂、稳定剂、润滑剂或低挥发性组分。

在一些实施方式中，适合量的酸(有机或无机酸(矿物酸))可以用作稳定剂。实例包括但不限于，药学上可接受的一元或多元酸，如：卤化氢(盐酸、氢溴酸、氢碘酸等)，磷酸，硝酸，硫酸和卤素含氧酸。

在一些实施方式中，可以使用低挥发性组分以便在吸入器驱动时提高气溶胶颗粒的质量中值空气动力学直径(MMAD)和/或改善推进剂/溶剂体系中的活性成分的溶解度。在一些实施方式中，低挥发性组分在25℃下的蒸汽压低于0.1kPa或低于0.05kPa。低挥发性组分的实例包括但不限于：酯，如肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸抗坏血酸酯、生育酚酯；二醇，如丙二醇、聚乙二醇、甘油；和表面活性剂，如饱和有机羧酸(例如，月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸)和不饱和羧酸(例如，油酸或抗坏血酸)。低挥发性组分的量可以在0.1至10％w/w、0.5至5％(w/w)或1至2％(w/w)变化。

在一些实施方式中，可以0.005至0.3％(w/w)的量将水添加到制剂中，以有利地影响活性成分的溶解度，而不提高驱动时的气溶胶液滴的MMAD。

1E.用于经眼给予的制剂

在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗眼部障碍的药物组合物。药物组合物可以含有有效量的如本文公开的化合物和适用于经眼给予的药物赋形剂。适用于经眼给予的药物组合物可以呈离散的剂型，如各自含有预定量的活性成分的滴剂或喷雾剂、在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、水包油乳剂或油包水液体乳剂。其他给予形式包括眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物淋洗装置、微囊、植入物或微流体装置。在一些情况下，本文所公开的化合物与提高化合物的眼内渗透的载体或赋形剂一起给予，所述载体或赋形剂如具有被界面膜包围的油性核心的胶体颗粒的油水乳剂。预期可以使用所有到达眼部的局部途径，包括局部、结膜下、眼周、眼球后、结膜下(subtenon)、前房内、玻璃体内、眼内、视网膜下、近巩膜和脉络膜上给予。全身性或肠胃外给予是可行的，其包括但不限于，静脉内、皮下及经口递送。示例性的给予方法将为玻璃体内或结膜下注射溶液或混悬剂，或玻璃体内或结膜下放置生物可腐蚀的或非生物可腐蚀的装置，或通过局部经眼给予溶液或混悬剂，或后部近巩膜给予凝胶或乳膏制剂。

滴眼剂可以通过将活性成分溶解于无菌水溶液(如生理盐水、缓冲溶液等)，或通过在使用前合并待溶解的粉末组合物来制备。其他溶媒可以如本领域已知的进行选择，其包括但不限于：平衡盐溶液；盐水溶液；水溶性聚醚，如聚乙二醇；聚乙烯类，如聚乙烯醇和聚维酮；纤维素衍生物，如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；石油衍生物，如矿物油和白凡士林；动物脂肪，如羊毛脂；丙烯酸的聚合物，如羧基聚亚甲基凝胶；植物脂肪，如花生油；和多糖，如右旋糖酐；和葡糖氨基葡聚糖，如透明质酸钠。在一些实施方式中，可以加入通常用于滴眼剂中的添加剂。这样的添加剂包括等张剂(例如，氯化钠等)、缓冲剂(例如，硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如，苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如，糖，如乳糖、甘露醇、麦芽糖等；例如透明质酸或其盐，如透明质酸钠、透明质酸钾等；例如粘多糖，如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧乙基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其他试剂)。

在一些情况下，胶体颗粒包括至少一种阳离子试剂和至少一种非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆、泰洛沙泊、聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、脱水山梨醇酯或聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate)。在一些情况下，阳离子性试剂为烷基胺、叔烷基胺、季铵化合物、阳离子性脂质、氨基醇、双胍盐、阳离子化合物或其混合物。在一些情况下，阳离子试剂为双胍盐，如氯己定、聚氨基丙基双胍、苯乙双胍、烷基双胍或其混合物。在一些情况下，季铵化合物为苯扎烷铵(benzalkonium halide)、劳拉卤铵(lauralkonium halide)、溴棕三甲铵、卤化十六烷基三甲铵、卤化十四烷基三甲铵、卤化十二烷基三甲铵、西曲卤铵(cetrimonium halide)、苄索卤铵(benzethonium halide)、山嵛基苄基二甲基卤化铵(behenalkonium halide)、西他卤铵(cetalkonium halide)、鲸蜡基乙基二甲基卤化铵(cetethyldimonium halide)、西吡卤铵(cetylpyridinium halide)、苯度卤铵(benzododecinium halide)、卤化氯烯丙基六亚甲基四胺(chlorallyl methenaminehalide)、十四烷基苄基二甲基卤铵(myristylalkonium halide)、司拉卤铵(stearalkonium halide)或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，阳离子性试剂为苯扎氯铵、劳拉氯铵、苯度溴铵、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化十四烷基三甲铵、溴化十二烷基三甲铵或其两种或更多种的混合物。在一些情况下，油相为矿物油和轻质矿物油、中链甘油三酯(MCT)、椰子油；氢化油，包括氢化棉籽油、氢化棕榈油、氢化蓖麻油或氢化大豆油；聚氧乙烯氢化蓖麻油衍生物，包括聚氧乙烯-40氢化蓖麻油、聚氧乙烯-60氢化蓖麻油或聚氧乙烯-100氢化蓖麻油。

1F.用于控释给予的制剂

在一些实施方式中，本文提供了用于控释给予的药物组合物，其含有如本文公开的化合物和适用于控释给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，本文提供了用于控释给予的药物组合物，其含有：(i)有效量的所公开的化合物；任选地(ii)有效量的一种或多种第二药剂；和(iii)一种或多种适用于控释给予的药物赋形剂。在一些实施方式中，药物组合物还含有：(iv)有效量的第三药剂。

活性剂如本文提供的化合物可以通过控释方式或通过本领域普通技术人员熟知的递送装置来给予。实例包括但不限于在第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、第5,639,480号、第5,733,566号、第5,739,108号、第5,891,474号、第5,922,356号、第5,972,891号、第5,980,945号、第5,993,855号、第6,045,830号、第6,087,324号、第6,113,943号、第6,197,350号、第6,248,363号、第6,264,970号、第6,267,981号、第6,376,461号、第6,419,961号、第6,589,548号、第6,613,358号、第6,699,500号中描述的那些，将其各自以引用方式并入。这样的剂型可以使用例如羟丙甲纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合以用于提供一种或多种活性剂的缓释或控释，以提供在不同比例下希望的释放曲线。本领域普通技术人员已知的适合的控释制剂，包括本文描述的那些，可以容易地选择以便与本文提供的活性剂一起使用。因此，所提供的药物组合物包括适用于口服给予的单一单位剂型，例如但不限于适于控释的片剂、胶囊剂、软胶囊剂和囊片剂。

所有控释药品具有一个共同目标：改善药物治疗以超越由其非控制对应物所达到的治疗。在一些实施方式中，在医学治疗中使用控释制剂的特征在于：采用最少的原料药，在最短的时间内治疗或控制疾病、障碍或病症。控释制剂的优点包括延长的药物活性、降低的给药频率和提高的受试者顺应性。此外，控释制剂可以用于影响作用的起始时间或其他特征，如药物的血液水平，并且因此可以影响副作用(例如，不良作用)的出现。

在一些实施方式中，设计控释制剂以最初释放一定量的迅速产生所需治疗作用的本文公开的化合物，并且逐渐和连续地释放其他量的化合物以在一段延长的时间内维持该水平的治疗或预防作用。为了在体内维持该恒定水平的化合物，化合物应以将替代被代谢并从体内排泄的药物量的速率从剂型中释放。活性剂的控释可以通过各种条件刺激，所述条件包括但不限于，pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。

在某些实施方式中，药物组合物可以使用静脉输注、可植入式渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其他给予模式给予。在一种实施方式中，可以使用泵(参见，Sefton,CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987)；Buchwald等人,Surgery 88:507(1980)；Saudek等人,N.Engl.J.Med.321:574(1989))。在另一种实施方式中，可以使用聚合材料。在另一种实施方式中，控释系统可以放置在由技术从业者确定的受试者的合适位点，例如，从而仅需要一部分全身剂量(参见，例如,Goodson,Medical Applications of Controlled Release,115-138(vol.2,1984))。其他控释系统在Langer,Science 249:1527-1533(1990)的综述中进行讨论。一种或多种活性剂可以分散在固体内部基质中，所述固体内部基质例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或未塑化的聚氯乙烯、塑化尼龙、塑化聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶)、胶原蛋白、交联聚乙烯醇和部分水解的交联聚乙酸乙烯酯，其被不溶于体液的外部聚合物膜包围，所述外部聚合物膜为例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯的共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。一种或多种活性剂随后在释放速率控制步骤中扩散穿过外部聚合物膜。这样的肠胃外组合物中的活性剂的百分比高度依赖于其具体性质以及受试者的需要。

剂量

本文所述的化合物(例如，PI3K-γ抑制剂，如化合物4)可以以药学上可接受的组合物的形式递送，所述组合物包括治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物和/或一种或多种另外的治疗剂(如化学治疗剂)，与一种或多种药学上可接受的赋形剂配制在一起。在一些实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂在不同的药物组合物中给予，并且可以(例如，由于不同的物理和/或化学特性)通过不同的途径给予(例如，一种治疗剂经口给予，而另一种静脉内给予)。在其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以个别地，但是通过相同的途径给予(例如，均经口或静脉内)给予。在其他实例中，本文所述的化合物和另外的治疗剂可以在相同的药物组合物中给予。

选择的剂量水平将取决于多种因素，包括例如，采用的具体化合物的活性、给予途径、给予时间、采用的具体化合物的排泄或代谢速率、吸收速率和程度、治疗的持续时间、与采用的具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、病症、一般健康状况和先前病史，以及在一些领域中熟知的类似因素。

一般地，本文所述的化合物和/或化学治疗剂的适合的每天剂量将为在一些实施方式中可有效产生治疗作用的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将一般地取决于本文所述的因素。一般地，当为了实现所显示的作用时，本文所述的化合物针对患者的剂量将为每天约0.0001mg至约100mg、或每天约0.001mg至约100mg、或每天约0.01mg至约100mg、或每天约0.1mg至约100mg、或每天约0.0001mg至约500mg、或每天约0.001mg至约500mg、或约0.01mg至1000mg、或每天约0.01mg至约500mg、或每天约0.1mg至约500mg、或每天约1mg至50mg、或每天约5mg至40mg。在一些实施方式中，范围为约1mg至约100mg、约1mg至约200mg、约1mg至约500mg、约1mg至约1000mg、约100mg至约200mg、约100mg至约500mg、约100至约750mg、约100mg至约1000mg。示例性的剂量为每天约10至30mg。在一些实施方式中，对于70kg的人，适合的剂量将为约0.05至约7g/天，如约0.05至约2.5g/天。可以改变本文所述的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以获得有效地实现所需的针对特定患者、组合物和给予模式的治疗反应，而对患者无毒性的活性成分的量。在一些实例中，在前述范围的下限以下的剂量水平是足够的，而在其他情况下可以采用更大的剂量而不导致任何有害的副作用，例如，通过将更大的剂量分为若干小剂量以在一整天中给予。

本文提供的在动物中的药代动力学研究表明化合物4的有效剂量范围。一般来说，为了特异性抑制PI3K-γ，可以给予一定剂量的特异性PI3K-γ抑制剂，其导致药物的未结合血浆浓度在选择的时间(例如，1小时(h)、2小时、3小时、6小时、12小时、24小时、2天(d)、3d、5d或7d)内在预定的阈值(例如，PI3K-γ的IC50、IC60、IC70、IC80或IC90)以上。可以选择该剂量以使血浆浓度在选择的时间(例如，1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、24小时、2d、3d、5d或7d)内在第二预定的阈值(例如，PI3K-δ、-α或β的IC20、IC30、IC40或IC50)以下。在一些实施方式中，在导致化合物4的未结合血浆浓度在PI3K-γ的IC90以上至少1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时的剂量下给予PI3K-γ抑制剂，例如化合物4。在一些实施方式中，在导致化合物4的未结合血浆浓度在PI3K-γ的IC50以上至少1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时的剂量下给予PI3K-γ抑制剂，例如化合物4。

基于非人动物研究，实现在PI3K-γ的IC90下的暴露的预测的人类剂量为约2mg。因此，在一些实施方式中，本文的方法涉及给予人类选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4，其中每个剂量为约2mg、1-3mg、1-5mg、1-10mg、0.5-20mg或0.1-50mg。在一些实施方式中，剂量(例如，治疗有效剂量)为约2mg、1-3mg、1-5mg、1-10mg、0.5-20mg、0.1-50mg、0.1-75mg、0.5-75mg、1-75mg、0.1-100mg、0.5-100mg或1-100mg。在一些实施方式中，剂量为约1-10mg。在一些实施方式中，剂量为约1-50mg。在一些实施方式中，剂量为约1-100mg。在70kg的人中，2mg剂量相当于0.029mg/kg。因此，在一些实施方式中，本文的方法涉及给予人类选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4，其中每个剂量为约0.029mg/kg、0.014-0.14mg/kg、0.02-0.04mg/kg、0.01-0.05mg/kg、0.01-0.1或0.01-0.5mg/kg。

在一些实施方式中，化合物可以每天、隔天、每周三次、每周两次、每周一次或两周一次给予。给药计划可以包括“药物假期”，例如，可以如下给予药物：给药两周，停药一周；或给药三周，停药一周；或给药四周，停药一周等；或连续给药而无药物假期。化合物可以经口、静脉内、腹膜内、局部、经皮、肌内、皮下、鼻内、舌下或通过任何其他途径给予。

在一些实施方式中，本文提供的化合物以多剂量给予。给药可为每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或多于六次。给药可为约每月一次、约每两周一次、约每周一次或约隔天一次。在另一种实施方式中，本文所公开的化合物和另一药剂约每天一次至约每天6次一起给予。在另一种实施方式中，本文提供的化合物和药剂的给予持续小于约7天。在另一种实施方式，给药持续多于约6天、约10天、约14天、约28天、约两个月、约六个月或约一年。在一些情况下，实现连续给药并维持必要的时长。

基于本文提供的非人动物研究，预期化合物4在人类中的经口半衰期为约10-13小时。该研究提供了PI3K-γ抑制剂如化合物4的给予时间。例如，在一些实施方式中，选择时间以使药物的未结合血浆浓度在选择的时间(例如，1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、24小时、2天,3d、5d或7d)内在预定的阈值(例如，PI3K-γ的IC50、IC60、IC70、IC80或IC90)以上。也可以选择给予时间以使血浆水平在选择的时间(例如，1小时、2小时、3小时、6小时、12小时、24小时、2d、3d、5d或7d)内在第二预定的阈值(例如，PI3K-δ、-α或β的IC20、IC30、IC40或IC50)以下。在一些实施方式中，PI3K-γ抑制剂，例如化合物4以这样的时间给予，以导致化合物4的未结合血浆浓度在PI3K-γ的IC90以上至少1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时。在一些实施方式中，PI3K-γ抑制剂，例如化合物4以这样的时间给予，以导致化合物4的未结合血浆浓度在PI3K-γ的IC50以上至少1小时、2小时、3小时、6小时、12小时或24小时。

因此，在一些实施方式中，本文的方法涉及约每天一次给予人类选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4。在实施方式中，每两天一次给予人类选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4。在实施方式中，每天两次或三次给予人类选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4。

本文所公开的药物组合物的给予可以持续必要的时长。在一些实施方式中，如本文所公开的药剂给予多于约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约14或约28天。在一些实施方式中，如本文所公开的药剂给予小于约28、约14、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1天。在一些实施方式中，持续地长期给予如本文所公开的药剂，例如，用于治疗慢性影响。

由于本文所述的化合物可以与其他治疗(如另外的化学治疗剂、放射或手术)组合给予，因此每种药剂或疗法的剂量可以低于单药剂疗法的相应剂量。单药剂疗法的剂量可以为例如，每天每公斤体重约0.0001至约200mg、或约0.001至约100mg或、约0.01至约100mg或、约0.1至约100mg或约1至约50mg。在一些实施方式中，剂量为约1mg/kg、约5mg/kg、约7.5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg或约100mg/kg每天。在一些实施方式中，剂量为约1mg/kg、约7.5mg/kg、约20mg/kg或约50mg/kg每天。

当本文提供的化合物在包含一种或多种药剂的药物组合物中给予，且该药剂比本文提供的化合物具有更短的半衰期，则该药剂和本文提供的化合物的单位剂型可以相应地调整。

试剂盒

在一些实施方式中，本文提供了试剂盒。试剂盒可以包括在适合的包装中的本文所述的化合物或药物组合物，和可以包括使用说明、临床研究论述、副作用清单等的书面材料。这样的试剂盒还可以包括信息，如科学文献参考材料、包装说明书材料、临床试验结果和/或这些信息的概述等，其指示或确立药物组合物的活性和/或优点，和/或描述给药、给予、副作用、药物相互作用或对健康护理提供者有用的其他信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，涉及体内模型的使用实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。

在一些实施方式中，向试剂盒提供记忆辅助，例如呈紧挨片剂或胶囊剂的数字的形式，借以使数字对应于应摄取所指定的片剂或胶囊剂的疗程的天数。这样的记忆辅助的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如，如下“第一周，星期一、星期二…等…第二周，星期一、星期二”等。记忆辅助的其他变形将是显而易见的。“每天剂量”可以是在给定日期服用的单一片剂或胶囊剂或数个片剂或胶囊剂。

试剂盒可以进一步含有另一种药剂。在一些实施方式中，本文所公开的化合物和药剂作为单独的药物组合物在试剂盒中的单独的容器中提供。在一些实施方式中，本文公开的化合物和药剂作为单一的药物组合物在试剂盒内的容器内提供。适合的包装和另外的用于使用的物品(例如，用于液体制剂的量杯、使暴露于空气最小化的箔片包装等)在本领域是已知的，并且可以包括在试剂盒中。在其他实施方式中，试剂盒可以进一步包括用于给予活性剂的装置。这样的装置的实例包括但不限于，注射器、点滴袋、贴剂和吸入器。可以向健康提供者(包括医师、护士、药剂师、配方人员等)提供、销售和/或推广本文描述的试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒还可以直接向消费者直接销售。

这样的试剂盒的一个实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装行业中是熟知的，并且广泛用于药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)的包装。泡罩包装一般地由覆盖有优选的透明塑料材料的箔片的相对坚硬的材料的薄片组成。在包装过程中，在塑料箔片中形成凹陷。凹陷具有待包装的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。接下来，将片剂或胶囊剂置于凹陷中，并将相对坚硬的材料薄片在与凹陷形成的方向相反的箔片面处密封在塑料箔片上。因此，将片剂或胶囊剂密封在塑料箔片和薄片之间的凹陷中。薄片的强度使得可以通过手动地在凹陷上施加压力，借以在凹陷处的薄片中形成开口，来从泡罩包装中移出片剂或胶囊剂。然后可以通过所述开口移出片剂或胶囊剂。

试剂盒可以进一步包括药学上可接受的溶媒，其可用于给予一种或多种活性剂。例如，如果活性剂以必须复溶以肠胃外给予的固体形式提供，则试剂盒可以包括适合溶媒的密封容器，该活性剂可以溶解于所述溶媒中以形成适用于肠胃外给予的无微粒的无菌溶液。药学上可接受的溶媒的实例包括但不限于：注射用水USP；水性溶媒，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水可混溶性溶媒，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

本发明进一步包括包含活性成分的无水药物组合物和剂型，由于水可以促进一些化合物的降解。例如，在药物领域可以加入水(例如，约5％)作为模拟长期储存的手段以测定制剂随时间变化的特征，如保质期或稳定性。无水药物组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。例如，如果预期在生产、包装和/或储存过程中与水分和/或湿气有大量接触，则含有乳糖的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以使其无水性质得以保持。因此，可以使用已知防止暴露于水的材料包装无水药物组合物，以使其可以包括在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于，密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和条带包装。

治疗方法

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)是调节多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞存活及代谢)的保守脂质激酶家族的成员。若干种类的PI3K存在于哺乳动物细胞中，包括IA类亚群(例如，PI3K-α、β、δ)，其一般地由受体酪氨酸激酶(RTK)活化；IB类(例如，PI3K-γ)，其由G-蛋白偶联受体(GPCR)活化。PI3K通过包括若干直接和/或间接转导由PI3K触发的信号的组分的“PI3K-介导的信号转导通路”发挥其生物活性，包括在质膜处生成第二信使磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸酯(PIP3)、活化异源三聚体G蛋白信号转导和生成另外的第二信使(如cAMP、DAG和IP3)，所有这些导致蛋白激酶活化的广泛的级联(综述于Vanhaesebroeck,B.等人.(2001)Annu Rev Biochem.70:535-602)。例如，PI3K-δ是通过PI3K调节亚单元(p85)SH2结构域之间的相互作用或通过与RAS的直接相互作用，由细胞受体活化的。由PI3K产生的PIP3通过与含有普列克同源(plextrin homology，PH)结构域的酶(例如，PDK-1和AKT[PKB])相互作用而活化下游效应通路(Fung-Leung WP.(2011)Cell Signal.23(4):603-8)。与PI3K-δ不同，PI3K-γ与p85家族的调节亚单元不相关，而是与p101或p84家族中的调节亚单元相关。PI3K-γ与GPCR相关，并且可以非常快速的诱导PIP3。PI3K-γ还可以被RAS活化。

在一些实施方式中，本文提供了通过使激酶与有效量的如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物接触，而调节(例如，选择性调节)PI3激酶活性的方法。调节可以是抑制(例如，还原)或活化(例如，提高)激酶活性。在一些实施方式中，本文提供了通过使激酶与有效量的在溶液中的本文提供的化合物接触，而抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使表达相关激酶的细胞、组织器官与本文提供的化合物接触，而抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过给予受试者有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式，而抑制受试者的激酶活性的方法。在一些实施方式中，当与本文提供的化合物接触时的激酶活性与没有该接触的激酶活性相比抑制(例如，降低)大于约25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。在一些实施方式中，本文提供了通过使受试者与足以抑制或降低所述受试者的PI3激酶活性的一定量的本文提供的化合物接触，而抑制该受试者(包括哺乳动物，如人类)的PI3激酶活性的方法。

在一些实施方式中，激酶为脂质激酶或蛋白激酶。在一些实施方式中，激酶选自PI3激酶，包括不同亚型，如PI3激酶α、PI3激酶β、PI3激酶γ、PI3激酶δ；DNA-PK；TOR；Abl、VEGFR、肝配蛋白受体B4(Ephrin receptor B4，EphB4)；TEK受体酪氨酸激酶(TIE2)；FMS-相关酪氨酸激酶3(FLT-3)；血小板源性生长因子受体(PDGFR)；RET；ATM；ATR；hSmg-1；Hck；Src；表皮生长因子受体(EGFR)；KIT；胰岛素受体(IR)；和IGFR。

如本文所使用，“PI3K-介导的障碍”是指涉及异常PI3K介导的信号转导通路的疾病或病症。在一种实施方式中，本文提供了治疗受试者的PI3K介导的障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式，或如本文提供的药物组合物。在一些实施方式中，本文提供了治疗受试者的PI3K-δ或PI3K-γ介导的障碍的方法，所述方法包括给予治疗有效量的如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式，或如本文提供的药物组合物。在一些实施方式中，本文提供了抑制PI3K-δ和PI3K-γ中至少一种的方法，所述方法包括使表达PI3K的细胞在体外或体内与有效量的本文提供的化合物或组合物接触。PI3K与多种病症相关，包括免疫疾病、癌症和血栓症(综述于Vanhaesebroeck,B.等人.(2010)Current Topics in Microbiology and Immunology,DOI 10.1007/82_2010_65中)。例如，I类PI3K，特别是PI3K-γ和PI3K-δ亚型，在白细胞中高度表达并且与适应性免疫和固有免疫相关；因此，认为这些PI3K是炎性障碍和恶性血液病中的重要介体(综述于Harris,SJ等人(2009)Curr Opin Investig Drugs 10(11):1151-62)；Rommel C.等人(2007)Nat Rev Immunol 7(3):191-201；Durand CA等人(2009)J Immunol.183(9):5673-84；Dil N,Marshall AJ.(2009)Mol Immunol.46(10):1970-8；Al-Alwan MM等人(2007)JImmunol.178(4):2328-35；Zhang TT等人(2008)J Allergy Clin Immunol.2008；122(4):811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell 139(3):573-86中)。

PI3K-γ活性

PI3K-γ为与p101和p84(p87PIKAP)接头蛋白关联的1B类PI3K，并且通过GPCR标准地信号转导。通过酪氨酸激酶受体和RAS的非标准活化可以发生。活化的PI3K-γ导致产生PIP3，其充当下游效应蛋白包括AKT和BTK的对接位点，将这些酶带到其可以被活化的细胞膜。已提出PI3K-γ的骨架作用并且可以有助于RAS/MEK/ERK通路的活化。与RAS通路的相互作用解释了导致细胞或动物中的激酶死亡PI3K-γ的活性。PI3K-γ对于各种免疫细胞和通路的功能是必要的。导致嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞或单核细胞迁移的趋化因子应答(包括IL-8、fMLP和C5a)依赖于PI3K-γ(HIRSCH等人,“Central Role for G Protein-CoupledPhosphoinositide 3-Kinaseγin Inflammation,”Science 287:1049-1053(2000)；SASAKI等人,“Function of PI3Kγin Thymocyte Development,T Cell Activation,andNeutrophil Migration,”Science 287:1040-1046(2000)；LI等人,“Roles of PLC-β2and–β3and PI3Kγin Chemoattractant-Mediated Signal Transduction,”Science 287:1046-1049(2000))。PI3K-γ敲除小鼠中的K/BXN血清转移关节炎模型中的关节炎发展的失败证明了PI3K-γ-依赖性嗜中性粒细胞迁移的必要条件(Randis等人,Eur.J.Immunol.,2008,38(5),1215–24)。类似地，小鼠在卵白蛋白诱导的哮喘模型中未能形成细胞炎症和气道高反应性(Takeda等人,J.Allergy Clin.Immunol.,2009；123,805–12)。PI3K-γ缺陷型小鼠还可以在T-辅助细胞功能中具有缺陷。应答活化的T-细胞细胞因子产生和增殖降低，并且T辅助细胞依赖性病毒清除是缺陷性的(Sasaki等人,Science,2000,287,1040–46)。T细胞依赖性炎性疾病模型包括EAE在PI3K-γ缺陷性小鼠中也未形成，并且T-细胞活化缺陷和细胞迁移缺陷可以有助于在该模型中的功效(Comerfold,PLOS One,2012,7,e45095)。咪喹莫特银屑病模型也用于证明PI3K-γ在炎性反应中的重要性。在该模型中使用PI3K-γ缺陷性小鼠，阻断了皮肤中γδT细胞的聚集，以及树突细胞成熟和迁移(ROLLER等人,“Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δor PI3KγReduces IL-17andAmeliorates Imiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis,”J.Immunol.189:4612-4620(2012))。PI3K-γ在细胞转运中的作用还可以在肿瘤学模型中得到证明，其中肿瘤炎症对癌症的生长和转移是重要的。在Lewis肺癌模型中，肿瘤中的单核细胞活化、迁移和分化是有缺陷的。该缺陷导致PI3K-γ缺陷性小鼠中的肿瘤生长降低和延长的生存(Schmid等人,Cancer Cell,2011,19,715–27)或在使用靶向PI3K-γ的抑制剂处理时导致PI3K-γ缺陷性小鼠中的肿瘤生长降低和延长的生存。在胰腺癌中，PI3K-γ可以不适当地表达，并且在该实体瘤癌症或PI3K-γ起到功能性作用的其他癌症中，抑制PI3K-γ可以是有益的。

例如，虽然不希望被理论束缚，PI3K-γ在Gr1+CD11b+髓样细胞中表达，并且直接促进髓样细胞侵袭，并因此促进胰腺导管癌的免疫抑制。Hardamon等人,Proceedings:AACR103rd Annual Meeting 2012,Cancer Research:April 15,2012；第72卷，第8期，增补1。PI3K-γ的抑制显示治疗血液恶性肿瘤的希望。在采用T细胞引导的pten的敲除的T-ALL模型中，PI3K-δ和PI3K-γ对疾病的适宜的发展均是必要的，如两个基因的基因删除所显示的(Subramaniam等人.Cancer Cell 21,459–472,2012)。此外，在该TALL模型中，使用小分子抑制剂处理两种激酶导致这些小鼠的延长的生存。在CLL中，趋化因子网络支持包括呵护样细胞、基质细胞和T-辅助细胞的伪滤泡微环境。PI3K-γ在正常趋化因子信号转导中的作用和T细胞生物学表明在CLL中抑制该靶点的价值(Inhibiting B-Cell Receptor SignalingPathways in Chronic Lymphocytic Leukemia,”Curr.Mematol.Malig.Rep.7:26-33(2012))。因此，对于细胞运输和T细胞或髓细胞功能重要的免疫系统的疾病，PI3K-γ抑制剂在治疗上受关注。在肿瘤学中，可以靶向依赖肿瘤炎症的实体瘤或具有高水平的PI3K-γ表达的肿瘤。对于血液癌，PI3K-γ和PI3K-δ亚型在TALL和潜在地在CLL中的具体作用表明在这些疾病中靶向这些PI3K。

不受特定理论限制，已显示PI3K-γ尤其在炎症、关节炎、哮喘、过敏、多发性硬化症(MS)和癌症中其作用(例如，Ruckle等人,Nature Rev.,Drug Discovery,2006,5,903–18；Schmid等人,“Myeloid cells in tumor inflammation,”Vascular Cell,2012,doi:10.1186/2045-824X-4-14)。例如，PI3K-γ功能在多个信号转导通路中涉及白细胞活化和迁移。PI3K-γ已在MS的模型—实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)期间显示驱动自体反应性CD4⁺ T细胞的致敏和生存。当从EAE开始给予时，PI3K-γ抑制剂已显示导致临床疾病的抑制和逆转，和在CNS中的脱髓鞘和细胞病理的减少(Comerford等人,PLOS One,2012,7,e45095)。PI3K-γ还调节胸腺细胞发育、T细胞活化、嗜中性粒细胞迁移和氧化爆发(Sasaki等人,Science,2000,287,1040–46)。此外，显示了过敏性气道高反应性、炎症和重构未在PI3K-γ缺陷性小鼠中形成(Takeda等人,J.Allergy Clin.Immunol,2009；123,805–12)。PI3K-γ显示对于化学引诱物诱导的磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸的产生是必需的，并且在化学引诱物诱导的超氧化物产生和小鼠嗜中性粒细胞中的趋化性和在由免疫球蛋白λ轻链构成的T细胞非依赖性抗原特异性抗体的产生中具有重要作用。(Li等人,Science,2000,287,1046–49)。PI3K-γ报导为炎症中的巨噬细胞聚积所需的关键的信号转导分子(Hirsch等人,Science,2000,287,1049–53)。在癌症中，p110γ的药理或基因阻断抑制移植和自发肿瘤的炎症、生长和转移，表明PI3K-γ可以是肿瘤学中的重要治疗剂(Schmid等人,CancerCell,2011,19,715–27)。例如，显示了PI3K-γ在人类的胰腺导管腺癌(PDAC)中具有肿瘤特异性高聚积，表示PI3K-γ在胰腺癌中的作用(Edling等人,Human Cancer Biology,2010,16(2),4928–37)。

在某些实施方式中，本文提供了治疗或预防受试者中的PI3K-γ介导的障碍的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和

(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)，或其药学上可接受的形式。

在一种实施方式中，受试者患有PI3K-γ介导的障碍或处于患上PI3K-γ介导的障碍的风险，所述PI3K-γ介导的障碍选自癌症、炎性疾病或自身免疫病。在一种实施方式中，癌症为实体瘤。在一种实施方式中，癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

在一种实施方式中，癌症为血液癌。

在一种实施方式中，炎性疾病为关节炎。

在一种实施方式中，受试者为人类。在一种实施方式中，受试者通过使用生物标志物被确定为患有PI3K-γ介导的障碍或处于患上PI3K-γ介导的障碍的风险。

在一种实施方式中，治疗有效剂量为约2mg、约1-3mg、约1-5mg、约1-10mg、约0.5-20mg、约0.1-50mg/天、约0.1-75mg/天、约0.1-100mg/天、约0.1-250mg/天、约0.1-500mg/天、约0.1-1000mg/天、约1-50mg/天、约1-75mg/天、约1-100mg/天、约1-250mg/天、约1-500mg/天、约1-1000mg/天、约10-50mg/天、约10-75mg/天、约10-100mg/天、约10-250mg/天、约10-500mg/天、约10-1000mg/天、约100-500mg/天或约100-1000mg/天。在一种实施方式中，治疗有效剂量为约0.029mg/kg、约0.014-0.14mg/kg、约0.02-0.04mg/kg、约0.01-0.05mg/kg、约0.01-0.1或约0.01-0.5mg/kg。在一种实施方式中，每两天给予化合物一次。在一种实施方式中，其中每天给予化合物一次。在一种实施方式中，每天给予化合物两次。

在一种实施方式中，以这样的剂量给予所述化合物，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₅₀。在一种实施方式中，以这样的剂量给予所述化合物，使得在至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₉₀。在一种实施方式中，以这样的剂量给予所述化合物，使得在选择的时间段内，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平不升高至高于化合物的PI3K-δ抑制的IC₂₀或IC₅₀。在一种实施方式中，由受试者的血浆测量所述化合物的水平。在一种实施方式中，由受试者的组织测量所述化合物的水平。在一种实施方式中，以这样的剂量给予所述化合物，使得所述化合物提供至少50％的在受试者中的PI3K-γ抑制但低于10％或20％的在受试者中的PI3K-δ抑制。

在一种实施方式中，所述受试者为人类并且所述化合物在受试者中具有约10-13小时的半衰期。在一种实施方式中，所述方法还包括给予受试者第二治疗剂，所述第二治疗剂为P-gp底物。在一种实施方式中，所述第二治疗剂为Norvir(利托那韦)。

PI3K-δ和/或PI3K-γ活性

PI3K-δ在B细胞信号转导和形成的损害、抗体产生、T细胞功能、Th1和Th2分化和肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱粒中具有作用。不受特定理论限制，PI3K-γ在T-细胞功能、嗜中性粒细胞和巨噬细胞募集、巨噬细胞活化、嗜中性粒细胞氧化爆发和树突细胞迁移中具有作用。PI3K-δ和/或PI3K-γ亚型的抑制可以导致针对炎症和癌症的功效，例如，在关节炎、哮喘、多发性硬化症(MS)和肿瘤模型中可以导致针对炎症和癌症的功效。例如，在PI3K-δ和/或PI3K-γ中的缺陷可以导致在K/BxN关节炎模型(Kyburz等人,SpringerSemin.Immunopathology,2003,25,79–90)或关节炎的K/BxN血清转移模型(Randis等人,Eur.J.Immunol.,2008,38(5),1215–24)中的功效，其中显示了免疫复合物的识别取决于PI3K-δ和PI3K-γ两者，而细胞迁移取决于PI3K-γ。PI3K-δ或PI3K-γ中的缺陷还可以导致鼠科卵白蛋白(OVA)诱导的过敏性哮喘模型中的功效(Lee等人,FASEB J.,2006,20,455–65；Takeda等人,J.Allergy Clin.Immunol.,2009；123,805–12)，其其显示抑制PI3K-δ或PI3K-γ中任一个可抑制卵白蛋白诱导的肺浸润并改善气道反应性。PI3K-δ或PI3K-γ中的缺陷还可以导致在鼠科实验性自身免疫脑脊髓炎(MS的模型)中的功效，其中其显示与PI3K-δ删除相比，PI3K-γ删除可以提供更好的功效(Haylock-Jacob等人,J.Autoimmunity,2011,36,278–87；Comerford等人,PLOS One,2012,7,e45095)，包括T-细胞受体诱导的CD4⁺ T细胞活化的降低、白细胞浸润和Th1/Th17应答、和树突细胞迁移(Comerfold,PLOS One,2012,7,e45095)。此外，PI3K-γ的抑制可以导致降低的肿瘤炎症和生长(例如，Lewis肺癌模型，Schmid等人,Cancer Cell,2011,19(6),715–27)。PI3K-γ删除结合PI3K-δ删除导致T细胞急性淋巴母细胞白血病(T-ALL)的提高的生存(Subramaniam等人,Cancer Cell,2012,21,459–72)。PI3K-δ和PI3K-γ两者的抑制剂还显示在PTEN-删除的T-ALL细胞系(MOLT-4)中是有效的。在PTEN磷酸酶肿瘤抑制剂功能缺乏时，单独的PI3K-δ或PI3K-γ可以支持白血病的形成，而两种亚型的活化抑制肿瘤形成。因此，PI3K-δ和/或PI3K-γ的抑制剂在治疗炎症中是有用的，如关节炎、过敏性哮喘和MS；并且例如，由于诸如实体瘤相关炎症、血管生成和肿瘤进展的减少的效果，在治疗癌症中是有用的。

PI3K-δ在B细胞发育和功能中的重要性由抑制剂研究和遗传模型来支持。PI3K-δ是B细胞受体(BCR)信号转导的中药介体，且在AKT、钙流动、PLCγ、MAP激酶、P70S6k和FOXO3a活化的上游。PI3K-δ在IL4R、S1P和CXCR5信号转导中也是中药的，并且已显示调节对toll样受体4和9的应答。PI3K-δ的抑制剂已显示PI3K-δ在B细胞发育(边缘区和B1细胞)、B细胞活化、趋化性、迁移和归巢到淋巴组织中的重要性，以及对导致产生IgE的免疫球蛋白种类转换的控制的重要性。Clayton E等人(2002)J Exp Med.196(6):753-63；Bilancio A等人(2006)Blood 107(2):642-50；Okkenhaug K.等人(2002)Science 297(5583):1031-4；Al-Alwan MM等人(2007)JImmunol.178(4):2328-35；Zhang TT等人(2008)J Allergy ClinImmunol.2008；122(4):811-819.e2；Srinivasan L等人(2009)Cell 139(3):573-86)。

在T细胞中，PI3K-δ已证实在T细胞受体和细胞因子信号转导中具有作用，并且在AKT、PLCγ和GSK3b的上游。在PI3K-δ缺失或激酶失活敲入小鼠或在抑制剂研究中，已观察到包括增殖、活化和分化的T细胞缺陷，导致T辅助细胞2(TH2)应答降低、记忆T细胞特异性缺陷(DTH降低)、抗原依赖性细胞运输中的缺陷和趋化/迁移到趋化因子(例如，S1P、CCR7、CD62L)中的缺陷。(F.等人(2008)Blood111(3):1464-71；Okkenhaug K等人(2006).JImmunol.177(8):5122-8；Soond DR等人(2010)Blood 115(11):2203-13；Reif K,(2004).JImmunol.2004；173(4):2236-40；Ji H.等人(2007)Blood 110(8):2940-7；Webb LM等人(2005)J Immunol.175(5):2783-7；Liu D等人(2010)J Immunol.184(6):3098-105；Haylock-Jacobs S等人(2011)J Autoimmun.2011；36(3-4):278-87；Jarmin SJ等人(2008)J Clin Invest.118(3):1154-64)。

许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在免疫细胞和恶性肿瘤细胞的分化、维持和活化中的作用，如以下更详细地描述。

PI3K-δ和PI3K-γ亚型优选地在白细胞中表达，其中其在免疫细胞形成和功能中具有不同的和非重叠作用。参见例如PURI和GOLD，“Selective inhibitors ofphosphoinositide 3-kinase delta:modulators of B-cell function with potentialfor treating autoimmune inflammatory disease and B-cell malignancies,”Front.Immunol.3:256(2012)；BUITENHUIS等人,“The role of the PI3K-PKB signalingmodule in regulation of hematopoiesis,”Cell Cycle 8(4):560-566(2009)；HOELLENRIEGEL和BURGER,“Phosphoinositide 3'-kinase delta:turning off BCRsignaling in Chronic Lymphocytic Leukemia,”Oncotarget 2(10):737-738(2011)；HIRSCH等人,“Central Role for G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-KinaseγinInflammation,”Science 287:1049-1053(2000)；LI等人,“Roles of PLC-β2and–β3andPI3Kγin Chemoattractant-Mediated Signal Transduction,”Science 287:1046-1049(2000)；SASAKI等人,“Function of PI3Kγin Thymocyte Development,T CellActivation,and Neutrophil Migration,”Science 287:1040-1046(2000)；CUSHING等人,“PI3Kδand PI3Kγas Targets for Autoimmune and Inflammatory Diseases,”J.Med.Chem.55:8559-8581(2012)；MAXWELL等人,“Attenuation of phosphoinositide 3-kinaseδsignaling restrains autoimmune disease,”J.Autoimmun.38:381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBS等人,“PI3Kδdrives the pathogenesis of experimental autoimmuneencephalomyelitis by inhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17differentiation,”J.Autoimmun.36:278-287(2011)；SOOND等人,“PI3K p110δregulatesT-cell cytokine production during primary and secondary immune responses inmice and humans,”Blood 115(11):2203-2213(2010)；ROLLER等人,“Blockade ofPhosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δor PI3KγReduces IL-17and AmelioratesImiquimod-Induced Psoriasis-like Dermatitis,”J.Immunol.189:4612-4620(2012)；CAMPS等人,“Blockade of PI3Kγsuppresses joint inflammation and damage inmouse models of rheumatoid arthritis,”Nat.Med.11(9):936-943(2005)。作为在白细胞信号转导中的关键酶，PI3K-δ和PI3K-γ有助于正常的B-细胞、T-细胞和髓细胞功能，包括分化、活化和迁移。参见例如，HOELLENRIEGEL和BURGER,“Phosphoinositide3'-kinasedelta:turning off BCR signaling in Chronic Lymphocytic Leukemia,”Oncotarget2(10):737-738(2011)；CUSHING等人,“PI3Kδand PI3Kγas Targets for Autoimmune andInflammatory Diseases,”J.Med.Chem.55:8559-8581(2012)。PI3K-δ或PI3K-γ活性对于自身免疫疾病和炎性疾病的临床前模型是关键的。参见例如HIRSCH等人,“Central Rolefor G Protein-Coupled Phosphoinositide 3-Kinaseγin Inflammation,”Science287:1049-1053(2000)；LI等人,“Roles of PLC-β2and–β3and PI3Kγin Chemoattractant-Mediated Signal Transduction,”Science 287:1046-1049(2000)；SASAKI等人,“Function of PI3Kγin Thymocyte Development,T Cell Activation,and NeutrophilMigration,”Science287:1040-1046(2000)；CUSHING等人,“PI3Kδand PI3Kγas Targetsfor Autoimmune and Inflammatory Diseases,”J.Med.Chem.55:8559-8581(2012)；MAXWELL等人,“Attenuation of phosphoinositide 3-kinaseδsignaling restrainsautoimmune disease,”J.Autoimmun.38:381-391(2012)；HAYLOCK-JACOBS等人,“PI3Kδdrives the pathogenesis of experimental autoimmune encephalomyelitis byinhibiting effector T cell apoptosis and promoting Th17 differentiation,”J.Autoimmun.36:278-287(2011)；SOOND等人,“PI3K p110δregulates T-cell cytokineproduction during primary and secondary immune responses in mice and humans,”Blood 115(11):2203-2213(2010)；ROLLER等人,“Blockade of Phosphatidylinositol 3-Kinase(PI3K)δor PI3KγReduces IL-17and Ameliorates Imiquimod-InducedPsoriasis-like Dermatitis,”J.Immunol.189:4612-4620(2012)；CAMPS等人,“Blockadeof PI3Kγsuppresses joint inflammation and damage in mouse models ofrheumatoid arthritis,”Nat.Med.11(9):936-943(2005)。考虑到PI3K-δ和PI3K-γ在免疫功能中的关键作用，PI3K-δ和/或γ的抑制剂在免疫相关的炎性或瘤性疾病中具有治疗潜力。

PI3K-δ和PI3K-γ对B-和T-细胞恶性肿瘤的生长和存活是非常重要的，并且这些亚型的抑制可以有效地限制这些疾病。参见例如，SUBRAMANIAM等人,“TargetingNonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL,”Cancer Cell 21:459-472(2012)；LANNUTTI等人,“CAL-101a p110δselective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitorfor the treatment of B-cell malignancies,inhibits PI3K signaling and cellularviability,”Blood117(2):591-594(2011)。PI3K-δ和PI3K-γ通过介导细胞内BCR信号转导和肿瘤细胞和其微环境之间的相互作用支持某些B-细胞恶性肿瘤的生长和存活。参见例如，PURI和GOLD,“Selective inhibitors of phosphoinositide 3-kinase delta:modulators of B-cell function with potential for treating autoimmuneinflammatory disease and B-cell malignancies,”Front.Immunol.3:256(2012)；HOELLENRIEGEL等人,“The phosphoinositide 3'-kinase delta inhibitor,CAL-101,inhibits B-cell receptor signaling and chemokine networks in chroniclymphocytic leuckemia,”Blood 118(13):3603-3612(2011)；BURGER,“Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia,”Curr.Mematol.Malig.Rep.7:26-33(2012)。提高的BCR信号转导为B-细胞恶性肿瘤的中心病理机制，并且PI3K活化是BCR通路活化的直接结果。参见例如，BURGER,“Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic Lymphocytic Leukemia,”Curr.Mematol.Malig.Rep.7:26-33(2012)；HERISHANU等人,“The lymph nodemicroenvironment promotes B-cell receptor signaling,NF-κB activation,andtumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia,”Blood 117(2):563-574(2011)；DAVIS等人,“Chronic active B-cell-receptor signaling in diffuse largeB-cell lymphoma,”Nature 463:88-92(2010)；PIGHI等人,“Phospho-proteomic analysisof mantle cell lymphoma cells suggests a pro-survival role of B-cell receptorsignaling,”Cell Oncol.(Dordr)34(2):141-153(2011)；RIZZATTI等人,“Geneexpression profiling of mantle cell lymphoma cells revealsaberrant expressionof genes from the PI3K-AKT,WNT and TGFβsignaling pathways,”Brit.J.Haematol.130:516-526(2005)；MARTINEZ等人,“The Molecular Signature ofMantle Cell Lymphoma Reveals Multiple Signals Favoring Cell Survival,”CancerRes.63:8226-8232(2003)。在肿瘤微环境中的恶性B-细胞和支持细胞(例如，基质细胞、呵护样细胞)之间的相互作用对肿瘤细胞生存、增殖、归巢和组织保留是重要的。参见例如，BURGER,“Inhibiting B-Cell Receptor Signaling Pathways in Chronic LymphocyticLeukemia,”Curr.Mematol.Malig.Rep.7:26-33(2012)；HERISHANU等人,“The lymph nodemicroenvironment promotes B-cell receptor signaling,NF-κB activation,andtumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia,”Blood 117(2):563-574(2011)；KURTOVA等人,“Diverse marrow stromal cells protect CLL cells fromspontaneous and drig-induced apoptosis:development of a reliable andreproducible system to assess stromal cell adhesion-mediated drugresistance,”Blood 114(20):4441-4450(2009)；BURGER等人,“High-level expressionof the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia Bcellsin nurselike cell cocultures and after BCR stimulation,”Blood 113(13)3050-3058(2009)；QUIROGA等人,“B-cell antigen receptor signaling enhances chroniclymphocytic leukemia cell migration and survival:specific targeting with anovel spleen tyrosine kinase inhibitor,R406,”Blood 114(5):1029-1037(2009)。使用抑制剂抑制某些恶性B-细胞中的PI3K-δ、γ可以阻断BCR-介导的细胞内存活信号转导以及对其生长关键的与其细胞微环境的关键相互作用。

PI3K-δ和PI3K-γ还在某些T-细胞恶性肿瘤的生存和增殖中起到直接作用。参见例如，SUBRAMANIAM等人,“Targeting Nonclassical Oncogenes for Therapy in T-ALL,”Cancer Cell 21:459-472(2012)。异常的PI3K-δ和PI3K-γ活动提供对某些T-细胞恶性肿瘤的发育和生长必须的信号。虽然BTK在B-细胞中表达，但其不在T-细胞中表达，因此BTK不是用于治疗T-细胞恶性肿瘤的可行靶点。参见例如，NISITANI等人,“Posttranscriptionalregulation of Bruton’s tyrosine kinase expression in antigen receptor-stimulated splenic B cells,”PNAS 97(6):2737-2742(2000)；DE WEERS等人,“TheBruton’s tyrosine kinase gene is expressed throughout B cell differentiation,from early precursor B cell stages preceding immunoglobulin generearrangement up to mature B cell stages,”Eur.J.Immunol.23:3109-3114(1993)；SMITH等人,“Expression of Bruton’sAgammaglobulinemia Tyrosine Kinase Gene,BTK,Is Selectively Down-Regulated in TLymphocytes and Plasma Cells,”J.Immunol.152:557-565(1994)。PI3K-δ和/或γ抑制剂在T-细胞恶性肿瘤中可以具有独特的治疗潜力。

在嗜中性粒细胞中，PI3K-δ与PI3K-γ一起促成对免疫复合物、FCγRII信号转导的应答，包括迁移和嗜中性粒细胞呼吸爆发。人嗜中性粒细胞以PI3K-γ依赖性方式对甲酰肽受体(FMLP)或补体组分C5a(C5a)进行应答而经历PIP3的快速诱导，接着是较长的PIP3产生期，所述较长的PIP3产生期是PI3K-δ依赖性的且为呼吸爆发所必须。对免疫复合物的应答是由PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β促成的，并且是自身免疫疾病模型的组织损伤的重要介体(Randis TM等人(2008)Eur J Immunol.38(5):1215-24；Pinho V,(2007)J Immunol.179(11):7891-8；Sadhu C.等人(2003)J Immunol.170(5):2647-54；Condliffe AM等人(2005)Blood 106(4):1432-40)。已报导在某些自身免疫疾病中可能涉及PI3Kβ的优先活化。(Kulkarni等人,Immunology(2011)4(168)ra23:1-11)。还报导了PI3Kβ-缺乏的小鼠在自身抗体诱导的皮肤起泡的FcγR依赖性模型中受到高度保护，并且在炎性关节炎的FcγR依赖性模型中受到部分保护，而PI3Kβ和PI3Kδ的组合缺乏导致炎性关节炎几乎完全受到保护(同上)。

在从患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者收集的巨噬细胞中，可以通过使用PI3K-δ的抑制剂处理细胞而恢复糖皮质激素反应性。巨噬细胞还依赖于PI3K-δ和PI3K-γ以通过阿瑟斯反应应答免疫复合物(FCγR和C5a信号转导)(Randis TM等人(2008)Eur JImmunol.38(5):1215-24；Marwick JA等人(2009)Am J Respir Crit Care Med.179(7):542-8；Konrad S等人(2008)J Biol Chem.283(48):33296-303)。

茶碱通过抑制PI3激酶(例如，PI3K-δ)在体外和在吸烟小鼠体内增加组蛋白脱乙酰酶-2和皮质类固醇敏感性。PI3K在COPD肺中被激活，并且特定PI3K抑制剂已显示在逆转皮质类固醇耐药性方面模拟茶碱的作用。Yasuo,T.等人,Am J Respir Crit Care Med2010；182:897-904。虽然不希望被理论束缚，使用PI3K抑制剂(例如，本文提供的化合物)治疗COPD的基本原理是PI3K抑制剂可以提高受试者中的皮质类固醇敏感性。

在肥大细胞中，干细胞因子(SCF)和IL3依赖性增殖、分化和功能是PI3K-δ依赖性的，如趋化现象。导致肥大细胞的细胞因子释放和脱粒的FCγR1的过敏原/IgE交联通过用PI3K-δ抑制剂处理而受到严重抑制，表明PI3K-δ在过敏性疾病中的作用(Ali K等人(2004)Nature 431(7011):1007-11；Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3):455-65；Kim MS等人(2008)Trends Immunol.29(10):493-501)。

自然杀伤(NK)细胞依赖于PI3K-δ和PI3K-γ朝向趋化因子有效迁移，所述趋化因子包括CXCL10、CCL3、S1P和CXCL12，或对腹膜中的LPS作出应答(Guo H等人(2008)J ExpMed.205(10):2419-35；Tassi I等人(2007)Immunity 27(2):214-27；Saudemont A,(2009)Proc Natl Acad Sci U S A.106(14):5795-800；Kim N等人(2007)Blood 110(9):3202-8)。

PI3K-δ和PI3K-γ在免疫细胞的分化、维持和活化中的作用支持了这些酶在炎性障碍中的作用，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)到过敏性炎性障碍(如哮喘)和炎性呼吸疾病(如COPD)。广泛的证据可在实验动物模型中获得，或可以使用本领域公认的动物模型来评价。在一种实施方式中，本文描述了使用本文所述的化合物治疗炎性障碍的方法，所述炎性障碍从自身免疫疾病(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化症)到过敏性炎性障碍(如哮喘)和COPD。

例如，PI3K-δ和/或-γ的抑制剂已显示在类风湿性关节炎的若干自身免疫动物模型中具有抗炎活性(Williams,O.等人(2010)Chem Biol,17(2):123-34；WO 2009/088986；WO2009/088880；WO 2011/008302；各自以引用方式并入本文)。PI3K-δ在RA滑膜组织中表达(尤其是在含有成纤维细胞样滑膜细胞(FLS)的滑膜衬壁中)，且已显示选择性PI3K-δ抑制剂对抑制滑膜细胞生长和存活是有效的(Bartok等人(2010)Arthritis Rheum 62增刊10:362)。若干PI3K-δ和-γ抑制剂已显示在RA的本领域公认模型

(如胶原蛋白诱导的关节炎和佐剂诱导的关节炎)中改善关节炎症状(例如，关节肿胀、血清诱导的胶原蛋白水平降低、关节病理降低和/或发炎降低)(WO2009/088986；WO2009/088880；WO 2011/008302；各自以引用方式并入本文)。

还已显示PI3K-δ在T细胞依赖性应答模型中的作用，所述模型包括DTH模型。在多发性硬化症的鼠实验自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型中，PI3K-γ/δ-双突变型小鼠具有抗性。PI3K-δ抑制剂还已显示在体外和体内阻断TH-17细胞的EAE疾病诱导和发展(Haylock-Jacobs,S.等人(2011)J.Autoimmunity 36(3-4):278-87)。

系统性红斑狼疮(SLE)是一种复杂的疾病，其在不同阶段需要需要记忆T细胞、B细胞多克隆扩增和分化成浆细胞，和对内源性损伤相关的分子模式分子(DAMPS)的固有免疫应答，和通过补体系统以及F_C受体对免疫复合物的炎性应答。PI3K-δ和PI3K-γ共同在这些通路和细胞类型中的作用表明使用抑制剂阻断在这些疾病中将是有效的。PI3K在狼疮中的作用还通过狼疮的两种遗传模型进行预测。磷脂酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失导致狼疮样表型，就像包括PI3K-δ的1A类PI3K的转基因活化那样。PI3K-γ在转基因活化的1A类狼疮模型中的缺失是保护性的，且在狼疮的鼠MLR/lpr模型中使用PI3K-γ选择性抑制剂处理可改善症状(Barber,DF等人(2006)J.Immunol.176(1):589-93)。

在过敏性疾病中，在被动皮肤过敏反应分析中通过遗传模型和通过抑制剂处理已显示PI3K-δ是肥大细胞活化所必需的(Ali K等人(2008)J Immunol.180(4):2538-44；AliK,(2004)Nature 431(7011):1007-11)。在对免疫复合物的应答的肺部测量(阿瑟斯反应)中，PI3K-δ敲除具有抗性，显示巨噬细胞活化和C5a产生中的缺陷。敲除研究和使用针对PI3K-δ和PI3K-γ两者的抑制剂的研究支持对这两种酶在卵清蛋白诱导的过敏性气道炎症和高反应性模型中的作用(Lee KS等人(2006)FASEB J.20(3):455-65)。在Ova诱导的哮喘模型中使用PI3K-δ特异性和双重PI3K-δ和PI3K-γ抑制剂观察到嗜酸性粒细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞以及TH2细胞因子(IL4、IL5和IL13)的浸润降低(Lee KS等人(2006)JAllergy Clin Immunol 118(2):403-9)。

PI3K-δ和PI3K-γ抑制可以用于治疗COPD。在烟熏小鼠的COPD模型中，PI3K-δ敲除不会产生烟诱导的糖皮质激素抗性，而野生型和PI3K-γ敲除小鼠会产生抗性。双重PI3K-δ和PI3K-γ抑制剂的吸入制剂阻断LPS或烟COPD模型中的炎症，如通过嗜中性粒细胞增多和糖皮质激素抗性测量(Doukas J等人(2009)J Pharmacol Exp Ther.328(3):758-65)。

在某些癌症中的PI3K-δ和/或PI3K-γ亚型

I类PI3K，特别是PI3K-δ和PI3K-γ亚型，还与癌症相关(综述于例如Vogt,PK等人(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:79-104；Fresno Vara,JA等人(2004)CancerTreat Rev.30(2):193-204；Zhao,L和Vogt,PK.(2008)Oncogene 27(41):5486-96)。已显示PI3K(例如PI3K-δ和/或PI3K-γ)的抑制剂具有抗癌活性(例如，Courtney,KD等人(2010)JClin Oncol.28(6):1075-1083；Markman,B等人(2010)Ann Oncol.21(4):683-91；Kong,D和Yamori,T(2009)Curr Med Chem.16(22):2839-54；Jimeno,A等人(2009)J Clin Oncol.27:156s(增刊；摘要3542)；Flinn,IW等人(2009)J Clin Oncol.27:156s(增刊；摘要3543)；Shapiro,G等人(2009)J Clin Oncol.27:146s(增刊；摘要3500)；Wagner,AJ等人(2009)JClin Oncol.27:146s(增刊；摘要3501)；Vogt,PK等人(2006)Virology 344(1):131-8；Ward,S等人(2003)Chem Biol.10(3):207-13；WO2011/041399；US 2010/0029693；US 2010/0305096；US 2010/0305084；各自以引用方式并入本文)。

在一种实施方式中，本文描述了治疗癌症的方法。在一种实施方式中，本文提供了治疗血液癌的方法，包括给予需要其的受试者药学有效量的本文提供的化合物。在一种实施方式中，本文提供了治疗实体瘤的方法，包括给予需要其的受试者药学有效量的本文提供的化合物。可以用PI3K(尤其是PI3K-δ和/或PI3K-γ)的抑制剂治疗的癌症的类型包括例如，白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性髓性白血病(例如，Salmena,L等人(2008)Cell 133:403-414；Chapuis,N等人(2010)Clin Cancer Res.16(22):5424-35；Khwaja,A(2010)Curr Top Microbiol Immunol.347:169-88)；淋巴瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(例如，Salmena,L等人(2008)Cell 133:403-414)；肺癌，例如非小细胞肺癌、小细胞肺癌(例如，Herrera,VA等人(2011)Anticancer Res.31(3):849-54)；黑素瘤(例如，Haluska,F等人(2007)Semin Oncol.34(6):546-54)；前列腺癌(例如，Sarker,D等人(2009)ClinCancer Res.15(15):4799-805)；胶质母细胞瘤(例如，Chen,JS等人(2008)Mol CancerTher.7:841-850)；子宫内膜癌(例如，Bansal,N等人(2009)Cancer Control.16(1):8-13)；胰腺癌(例如，Furukawa,T(2008)J Gastroenterol.43(12):905-11)；肾细胞癌(例如，Porta,C和Figlin,RA(2009)J Urol.182(6):2569-77)；结肠直肠癌(例如，Saif,MW和Chu,E(2010)Cancer J.16(3):196-201)；乳腺癌(例如，Torbett,NE等人(2008)Biochem J.415:97-100)；甲状腺癌(例如，Brzezianska,E和Pastuszak-Lewandoska,D(2011)FrontBiosci.16:422-39)；和卵巢癌(例如，Mazzoletti,M和Broggini,M(2010)Curr MedChem.17(36):4433-47)。

许多出版物支持PI3K-δ和PI3K-γ在治疗血液癌中的作用。PI3K-δ和PI3K-γ在血红素区室和实体瘤中高度表达，所述实体瘤包括前列腺肿瘤、乳腺肿瘤和胶质母细胞瘤(Chen J.S.等人(2008)Mol Cancer Ther.7(4):841-50；Ikeda H.等人(2010)Blood116(9):1460-8)。

在包括急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的血液癌中，PI3K-δ的过表达和构成性活化支持PI3K-δ将具有治疗性的模型。Billottet C等人(2006)Oncogene 25(50):6648-59；Billottet C等人(2009)Cancer Res.69(3):1027-36；Meadows,SA,52^nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Ikeda H等人(2010)Blood 116(9):1460-8；Herman SE等人(2010)Blood 116(12):2078-88；Herman SE等人(2011).Blood 117(16):4323-7。

在一种实施方式中，本文描述了治疗血液癌的方法，所述血液癌包括但不限于急性髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤(MM)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。

PI3K-δ抑制剂(CAL-101)已在患有血液学恶性肿瘤的患者中进行的1期试验中评价，且对具有较差预后特征的患者的CLL显示活性。在CLL中，PI3K-δ的抑制不仅直接影响肿瘤细胞，而且还影响肿瘤细胞与其微环境相互作用的能力。该微环境包括与来自基质细胞、T细胞、呵护样细胞(nurse like cell)以及其他肿瘤细胞的因子接触。CAL-101抑制源自基质和T细胞的因子的表达，所述因子包括CCL3、CCL4和CXCL13，以及抑制CLL肿瘤细胞应答这些因子的能力。对CLL患者的CAL-101治疗诱导淋巴结快速减少及淋巴细胞重新分布在循环中，并通过BCR影响紧张存活信号，导致细胞生存力降低和细胞凋亡增高。单一药剂CAL-101治疗在套细胞淋巴瘤和难治性非霍奇金淋巴瘤中也是有活性的(Furman,RR等人52^ndAnnual ASH Meeting and Exposition；2010Dec 4-7；Orlando,FL；Hoellenriegel,J等人52^nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Webb,HK等人52^nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010Dec 4-7；Orlando,FL；Meadows等人52^ndAnnual ASH Meeting and Exposition；2010Dec 4-7；Orlando,FL；Kahl,B等人52^nd AnnualASH Meeting and Exposition；2010年12月4-7日；Orlando,FL；Lannutti BJ等人(2011)Blood 117(2):591-4)。

PI3K-δ抑制剂已显示在体外针对PI3K-δ阳性胶质瘤的活性(Kashishian A等人在The American Association of Cancer Research 102^nd Annual Meeting；2011Apr 2-6；Orlando,FL展示的海报)。在该肿瘤的亚组中，使用PI3K-δ抑制剂单独或与细胞毒性剂组合治疗可以是有效的。

PI3K-δ抑制剂影响实体瘤的另一种机制涉及肿瘤细胞与其微环境的相互作用。PI3K-δ、PI3K-γ和PI3K-β在浸润肿瘤的免疫细胞中表达，包括肿瘤浸润淋巴细胞、巨噬细胞和嗜中性粒细胞。PI3K-δ抑制剂可以改变这些肿瘤相关的免疫细胞的功能以及他们如何应答来自基质、肿瘤和彼此的信号，并且以此方式影响肿瘤细胞及转移(Hoellenriegel,J等人,52^nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4-7日；Orlando,FL)。

PI3K-δ也在内皮细胞中表达。已显示用PI3K-δ选择性抑制剂治疗的小鼠的肿瘤更容易被放射治疗杀死。在该相同的研究中，毛细管网络形成被PI3K抑制剂损坏，并且认为该缺陷有助于使用放射更强的杀死。PI3K-δ抑制剂可以影响肿瘤与其微环境(包括基质细胞、免疫细胞和内皮细胞)相互作用的方式，并且单独或与另一种疗法联合时具有治疗性((Meadows,SA等人在52^nd Annual ASH Meeting and Exposition；2010年12月4-7日；Orlando,FL提交的论文；Geng L等人(2004)Cancer Res.64(14):4893-9)。

因此，本文提供了使用PI3K-γ选择性抑制剂治疗或预防癌症或疾病(包括但不限于，血液学恶性肿瘤，或癌症或疾病的具体类型或子类型，如血液学恶性肿瘤的具体类型或子类型)的方法，其中与给予PI3K的其他亚型(例如，PI3K-α和/或PI3K-β)的抑制剂相关的不良反应降低。在一种实施方式中，本文提供了与使用PI3K-γ非选择性或选择性较低的PI3K-γ抑制剂(例如，PI3K泛抑制剂，例如抑制PI3K-α、β、δ和γ)治疗相比，以更低(例如，降低约10％、降低约20％、降低约30％、降低约40％、降低约50％、降低约60％、降低约70％或降低约80％)的剂量使用PI3K-γ选择性抑制剂治疗或预防癌症或疾病的方法。

PI3K-γ通路在促进髓细胞运输到肿瘤中的作用以及p100γ的阻断在抑制乳腺癌、胰腺癌和肺癌中的肿瘤炎症和生长中的作用报导在例如，Schmid等人(2011)CancerCell 19,715–727中，将其全部内容以引用方式并入本文。在一种实施方式中，本文提供了使用PI3K抑制剂治疗或预防胰腺癌的方法。

在另一种实施方式中，本文提供了使用PI3K抑制剂治疗或预防乳腺癌的方法。在又一种实施方式中，本文提供了使用PI3K抑制剂治疗或预防肺癌的方法。在一种实施方式中，PI3K抑制剂为胜过一种或多种其他PI3K亚型的选择性的或非选择性的PI3K-γ抑制剂。在一种实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K-γ选择性抑制剂。

虽然不希望被理论束缚，但认为肿瘤生长受肿瘤微环境中的两类免疫细胞的影响：效应细胞，包括毒性细胞和M1巨噬细胞并且具有抗肿瘤活性；和抑制细胞，包括M2巨噬细胞、MDSC(髓源抑制细胞)、Tregs(调节T细胞)和调节树突细胞，并且由于其抑制效应细胞而具有促肿瘤活性。大量的抑制细胞可以导致肿瘤免疫耐受，并提高肿瘤生长。

简要描述了这些细胞类型中的某些。M1表示MDSC或TAM的促炎(抗肿瘤)表型。M2表示MDSC或TAM的抗炎(促肿瘤)表型。

PI3K-γ在至少一些癌细胞类型中不表达。Schmid等人,2011,Cancer Cell 19。因此，在一些实施方式中，PI3K-γ抑制剂在对癌细胞本身没有实质的直接影响的情况下降低癌细胞生长。例如，在一些实施方式中，PI3K-γ抑制剂通过肿瘤微环境的改变抑制癌细胞生长，所述肿瘤微环境例如接近癌细胞的免疫细胞。

在本文的实施例中提供的证据与文献中的证据相结合支持了PI3K-γ抑制剂能够使肿瘤相关的髓样细胞减少的想法。例如，在PI3K-γ-缺陷小鼠中，肿瘤相关的髓样细胞减少。Schmid等人,2011,Cancer Cell 19。这些数据一起表明一大类的PI3K-γ抑制剂应使肿瘤相关的髓样细胞减少，从而提高针对癌细胞的免疫应答，并且治疗癌症。虽然不希望被理论束缚，但PI3K-γ可以通过以下机制起作用。PI3K-γ信号转导可以通过诱导免疫抑制性创伤愈合基因如精氨酸酶1、TGFβ1、PDGFBB、MMP9和MMP13的表达，和抑制促炎因子如IL12、iNos和干扰素γ使免疫细胞的平衡朝向促肿瘤M2细胞并且远离抗肿瘤M1细胞倾斜。使用抑制剂阻断PI3K-γ信号转导通过刺激T细胞活化基因表达程序使平衡朝向抗肿瘤M1细胞倾斜。Kaneda等人，PI3-激酶γ控制巨噬细胞M1-M2转换，从而促进肿瘤免疫抑制和进展，[摘要]，在Proceedings of the 105th Annual Meeting of the American Association forCancer Research；2014Apr 5-9；San Diego,CA.Philadelphia(PA):AACR；Cancer Res2014；74(19Suppl):Abstract nr 3650.doi:10.1158/1538-7445.AM2014-3650中。

在一些实施方式中，将本文提供的PI3K-γ抑制剂给予患者以阻断T细胞应答的稳态下调。虽然不希望被理论束缚，这可以允许人体提高针对癌细胞的有效免疫应答。该类型的示例性药剂包括免疫检查点治疗剂，例如作用于CTLA-4、PD-1或PD-L1的药剂，例如，结合于CTLA-4、PD-1或PD-L1的抗体。免疫检查点治疗剂在以下更详细地描述。

在一些实施方式中，将本文提供的PI3K-γ抑制剂给予患者以消除肿瘤微环境中的免疫抑制细胞。免疫抑制细胞可以是，例如T调节细胞(例如，分泌诱导CD8+细胞毒T细胞死亡的介质的细胞)；肿瘤相关的巨噬细胞(TAM；例如阻断T细胞活性并促进血管生成的M2(促肿瘤)TAMS)；或髓源性抑制细胞(MDSC；例如，分泌抑制T细胞分化和增殖的介质的细胞)。

在一些实施方式中，将本文提供的化合物给予患者以降低肿瘤相关的髓样细胞的迁移或分化。在一些实施方式中，化合物是在同基因模型系统中显示单药活性的化合物。在一些实施方式中，与第二治疗剂组合给予化合物，如本文所讨论。在一些实施方式中，给予导致以下的下降：肿瘤微环境中的MDSC的水平；肿瘤微环境中的M2TAMS的水平；肿瘤微环境中的T-调节细胞的水平；或其任意组合。在一些实施方式中，给予导致肿瘤微环境中的T效应细胞的水平不变或升高。在实施方式中，给予导致对肿瘤的免疫应答升高，例如，细胞毒性T细胞、M1炎性TAM或其组合的水平或肿瘤攻击活性升高。

在一些实施方式中，MDSC具有以下性质中的一种或多种：抑制抗肿瘤免疫攻击；诱导肿瘤的血管化；诱导ECM分解，例如，其可以有助于转移；和支持肿瘤生长。因此，在一些实施方式中，给予本文描述的PI3K-γ抑制剂抑制MDSC中的这些功能中的一种或多种。

TAM(肿瘤相关的巨噬细胞)还可以具有以下性质中的一种或多种：抑制抗肿瘤免疫攻击；诱导肿瘤的血管化；诱导ECM分解，例如，其可以有助于转移；和支持肿瘤生长。因此，在一些实施方式中，给予本文描述的PI3K-γ抑制剂抑制TAM中的这些功能中的一种或多种。

在实施方式中，将PI3K-γ抑制剂给予已接受化学治疗和/或放射治疗的患者。虽然不希望被理论束缚，在一些实施方式中，化学治疗或放射治疗导致创伤愈合反应，其导致癌症位点(例如，肿瘤)与TAM和MDSC再增殖。在一些实施方式中，给予PI3K-γ抑制剂降低微环境中的TAM和MDSC的水平，降低其对肿瘤细胞生长的支持和/或允许免疫系统攻击癌细胞。参见Claire E.Lewis,“Imaging immune cell infiltrating tumors in zebrafish”,AACR Annual Meeting(2014年4月5日)。

虽然不希望被理论束缚，但是使用PI3K-γ抑制剂作为放射的辅助疗法的原理是防止支持肿瘤的髓样细胞聚集到经辐射的肿瘤中，从而破坏放射治疗后的肿瘤再生长。这得到Kioi等人.(2010)Clin Invest.120(3):694–705的工作的支持，其显示髓样细胞向辐照后的肿瘤的移行的抑制剂(例如，AMD3100)阻断肿瘤血管生成和肿瘤再生长。

在某些实施方式中，本文提供了治疗本文提供的障碍或疾病的方法，包括给予本文提供的化合物，例如，PI3Kγ选择性抑制剂、PI3Kδ选择性抑制剂或PI3Kγ/δ双重抑制剂。不受特定理论限制，在一些实施方式中，选择性抑制PI3K-γ亚型可以提供这样的治疗方案，其中与给予非选择性PI3K抑制剂相关的不良反应最小化或减少。不受特定理论限制，在一些实施方式中，选择性抑制PI3K-δ亚型可以提供这样的治疗方案，其中与给予非选择性PI3K抑制剂相关的不良反应最小化或减少。不受特定理论限制，在一些实施方式中，选择性抑制PI3K-δ和γ亚型可以提供这样的治疗方案，其中与给予非选择性PI3K抑制剂相关的不良反应最小化或减少。不受特定理论限制，认为不良反应可以通过避免抑制PI3K的其他亚型(例如，α或β)降低。

在一种实施方式中，不良反应为高血糖症。在另一种实施方式中，不良反应为皮疹。在另一种实施方式中，不良反应为男性不育，其可以由PI3K的β亚型的抑制导致(参见例如，Ciraolo等人,Molecular Biology of the Cell,21:704-711(2010))。在另一种实施方式中，不良反应为睾丸毒性，其可以由PI3K-β的抑制导致(参见例如，Wisler等人,AmgenSOT,摘要ID#2334(2012))。在另一种实施方式中，不良反应为胚胎致死(参见例如，Bi等人,J Biol Chem,274:10963-10968(1999))。在另一种实施方式中，不良反应为缺陷性血小板聚集(参见例如，Kulkarni等人,Science,287:1049-1053(2000))。在另一种实施方式中，不良反应为功能缺陷性嗜中性粒细胞(同上)。

在某些实施方式中，本文提供了治疗或预防癌症(例如，结肠癌、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、成胶质细胞瘤、实体瘤和造血来源的癌症(例如，DLBCL、CLL、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤))的方法，包括给予受试者PI3K抑制剂(例如，PI3K-γ抑制剂，例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如化合物4，如本文所述)。

不被特定理论束缚，使用PI3K抑制剂治疗或预防癌症的原理是源自肿瘤(例如，来自CT26小鼠肿瘤)的细胞可以抑制抗肿瘤免疫细胞功能，包括T细胞增殖，如在本文提供的实例中所示，并且使用本文提供的化合物的治疗可以减轻抑制。肿瘤微环境由于抑制性髓样细胞(例如，髓源抑制细胞或MDSC和M2巨噬细胞)的存在可以抑制免疫效应细胞的活化和增殖。本文提供的化合物可以影响肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的数量和活性，例如，降低或抑制M2促肿瘤巨噬细胞的水平。产生抗炎细胞因子和其他因子的M2巨噬细胞的降低或抑制将导致升高的抗肿瘤免疫，包括T细胞增殖。因此，本文提供的化合物可以治疗或预防癌症，如结肠癌、黑素瘤、膀胱癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、成胶质细胞瘤、实体瘤和造血来源的癌症(例如，淋巴瘤、DLBCL、CLL、霍奇金氏病、非霍奇金淋巴瘤)。此外，在本文提供的实例中还已经显示抗-PDL1还可以通过阻断T细胞上的PD1和肿瘤细胞和调节细胞上的PDL1之间的相互作用释放T细胞增殖的抑制。据猜测，通过抗PDL-1和化合物BB两者诱导以增殖和存活的细胞毒性T细胞减缓肿瘤生长。本文提供的化合物可以减轻导致T细胞增殖和活化的免疫抑制。本文提供的化合物可以通过诱导T细胞介导的免疫治疗或预防癌症。在一种实施方式中，本文提供的化合物可以减小肿瘤体积。在一种实施方式中，PI3K抑制剂如本文提供的化合物和抗-PDL1的组合通过诱导T细胞介导的肿瘤免疫而将在治疗或预防癌症中是有效的。在一些实施方式中，可以通过分析肿瘤组织和血清中的促炎细胞因子(例如MSD促炎组)水平来评估本文提供的化合物对T细胞功能的影响。在另一种实施方式中，促炎细胞因子选自IFN-γ、IL-1β、IL-10、IL-12、p70、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、KC/GRO和TNF-α。在一种实施方式中，可以通过分析IFN-γ水平来评估本文提供的化合物对T细胞功能的影响。例如，使用本文提供的化合物(例如化合物4)处理的肿瘤组织和血清可以通过分析IFN-γ水平来评估。

神经精神障碍的治疗

在其他实施方式中，PI3K(如PI3K-δ和/或–γ)的抑制可以用于治疗神经精神障碍，例如自身免疫脑障碍。若干神经精神障碍的发病机制中涉及感染性和免疫因素，所述神经精神障碍包括但不限于，西登哈姆氏舞蹈病(SC)(Garvey,M.A.等人(2005)J.ChildNeurol.20:424-429)、妥瑞氏症(TS)、强迫症(OCD)(Asbahr,F.R.等人(1998)Am.J.Psychiatry 155:1122-1124)、注意力缺乏/多动障碍(AD/HD)(Hirschtritt,M.E.等人(2008)Child Neuropsychol.1:1-16；Peterson,B.S.等人(2000)Arch.Gen.Psychiatry57:364-372)、神经性厌食症(Sokol,M.S.(2000)J.Child Adolesc.Psychopharmacol.10:133-145；Sokol,M.S.等人(2002)Am.J.Psychiatry 159:1430-1432)、抑郁症(Leslie,D.L.等人(2008)J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry 47:1166-1172)和自闭症谱系障碍(ASD)(Hollander,E.等人(1999)Am.J.Psychiatry 156:317-320；Margutti,P.等人(2006)Curr.Neurovasc.Res.3:149-157)。已将儿童强迫症和抽动障碍的子组分类为与链球菌相关的儿科自身免疫神经精神障碍(PANDAS)。PANDAS障碍提供了在链球菌感染之后神经精神症状发作和恶化的障碍的实例(Kurlan,R.,Kaplan,E.L.(2004)Pediatrics 113:883-886；Garvey,M.A.等人(1998)J.Clin.Neurol.13:413-423)。许多PANDAS障碍共享由抗体针对链球菌相关表位(如GlcNAc)的应答产生的共同作用机制，这产生神经学作用(Kirvan.C.A.等人(2006)J.Neuroimmunol.179:173-179)。识别中枢神经系统(CNS)表位的自身抗体也发现于多数PANDAS受试者的血清中(Yaddanapudi,K.等人(2010)Mol.Psychiatry 15:712-726)。因此，若干神经精神障碍与免疫和自身免疫组分相关，使其适用于包括PI3K-δ和/或PI3K-γ抑制的疗法。

在某些实施方式中，描述了单独或在组合疗法中使用PI3K-δ和/或–γ抑制剂治疗神经精神障碍(例如，自身免疫脑障碍)(例如，减低或改善其一种或多种症状)的方法。例如，一种或多种本文描述的PI3K-δ和/或PI3K–γ抑制剂可以单独使用或与任意适合的治疗剂和/或模式(例如，膳食补充剂)组合使用，以治疗神经精神障碍。可以用本文所述的PI3K-δ和/或PI3K–γ抑制剂治疗的示例性的神经精神障碍包括但不限于，PANDAS障碍、西登哈姆氏舞蹈病、妥瑞氏症、强迫症、注意力缺乏/多动障碍、神经性厌食症、抑郁症和自闭症谱系障碍。广泛性发育障碍(PDD)是一类示例性的自闭症谱系障碍，其包括自闭症、亚斯伯格症、儿童期崩解症(CDD)、雷特氏症和未另外说明的PDD(PDD-NOS)。用于评价PI3K-δ和/或PI3K–γ抑制剂的活性的动物模型在本领域是已知的。例如，PANDAS障碍的小鼠模型描述于例如，Yaddanapudi,K.等人(2010)同上；和Hoffman,K.I.等人(2004)J.Neurosci.24:1780-1791中。

在一些实施方式中，本文提供了用于治疗受试者中的类风湿性关节炎或哮喘或用于降低受试者中的类风湿性关节炎相关症状或哮喘相关症状的方法，包括给予需要其的受试者有效量的PI3K-γ抑制剂，其中与给予PI3K的一种或多种其他亚型的抑制剂相关的一种或多种不良反应降低。在一种实施方式中，PI3K的一种或多种其他亚型为PI3K-α、PI3K-β和/或PI3K-δ。在一种实施方式中，PI3K的一种或多种其他亚型为PI3K-α和/或PI3K-β。在一种实施方式中，该方法用于治疗受试者中类风湿性关节炎或用于降低受试者中的类风湿性关节炎相关症状。在另一种实施方式中，该方法用于治疗受试者中的哮喘或用于降低受试者中的哮喘相关症状。

在一些实施方式中，本文提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物来治疗疾病病症的方法，所述疾病病症包括但不限于，与一种或多种类型的PI3激酶的功能障碍相关的疾病。在一种实施方式中，由p110δ激酶活性介导的病症和障碍的详细描述阐述于Sadu等人的WO 01/81346中，出于所有目的将其全部内容以引用方式并入本文。

在一些实施方式中，本发明涉及治疗受试者的过度增生性障碍的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物。在一些实施方式中，所述方法涉及以下癌症的治疗：如急性髓性白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔与口咽癌、膀胱癌、胃癌(gastric cancer)、胃癌(stomach cancer)、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾癌(renal cancer)、肾癌(kidney cancer)、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS、PNS、AIDS相关癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒诱发的癌症。在一些实施方式中，所述方法涉及非癌性过度增生性障碍的治疗，所述非癌性过度增生性障碍如两性皮肤增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(BPH))。

癌症的治疗

在某些实施方式中，本文提供了调节受试者中的癌细胞的肿瘤微环境的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式。

如本文所使用并且除非另有说明，“肿瘤微环境”是指肿瘤所处的细胞和细胞外环境。该位置可以包括周围的血管、免疫细胞、成纤维细胞、分泌的信号转导分子和细胞外基质。肿瘤微环境包括为赘生的肿瘤提供生长和存活支持的非赘生的基质细胞和免疫细胞。

如本文所使用并且除非另有说明，“免疫疗法”是指刺激、提高或抑制身体的自身免疫系统以对抗疾病的治疗。可以适用于免疫疗法治疗的疾病包括但不限于，癌症、炎性疾病和感染性疾病。免疫疗法包括以不同方式起作用的多种治疗。例如，一些旨在以一般方式增强免疫系统防御；其他帮助训练免疫系统以特异性识别和攻击癌细胞。癌症免疫疗法包括但不限于，基于细胞的疗法(也成为癌症疫苗)、抗体疗法和细胞因子疗法(例如，白介素-2和干扰素-α)。

已知许多癌症对一种或多种免疫疗法的治疗敏感，包括靶向肿瘤微环境中的效应细胞的治疗(例如，免疫检查点疗法如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂)，靶向肿瘤微环境中的抑制细胞的治疗(例如，CSF-1R抑制剂(影响MDSC和TAM)和IDO/TDO抑制剂)。不受特定理论限制，本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)可以影响肿瘤微环境中的MDSC、TAM和其他组分。TAM在肿瘤微环境中的作用描述在例如Lewis and Pollard,Cancer Res.2006；66:(2).2006年1月15日中。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的数量下降或肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的活性降低或被抑制。在一些实施方式中，促肿瘤免疫细胞为T细胞、M2巨噬细胞、基质细胞、树突细胞、内皮细胞或髓样细胞。在一种实施方式中，髓样细胞为肿瘤相关的抑制性髓样细胞。在一种实施方式中，肿瘤相关的抑制性髓样细胞通过以下确定：(i)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G+，(ii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G-，(iii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G+，或(iv)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G-。在一种实施方式中，肿瘤相关的抑制性髓样细胞是肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、髓源抑制细胞(MDSC)、单核细胞未成熟髓样细胞(iMc)或粒细胞iMc/嗜中性粒细胞。在一种实施方式中，TAM通过CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G-确定。在一种实施方式中，髓源抑制细胞(MDSC)通过CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G+确定。在一种实施方式中，单核细胞未成熟髓样细胞(iMc)通过CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G-确定。在一种实施方式中，粒细胞iMc/嗜中性粒细胞通过CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G+确定。参见例如Coussens LM.等人,CancerDiscov.2011年6月1日(1):54-67。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的活化降低或被抑制。在一种实施方式中，在给予所述化合物后，M2巨噬细胞中的p-AKT水平降低。在一种实施方式中，在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞细胞的数量下降。在一种实施方式中，在给予所述化合物后，M2巨噬细胞细胞向肿瘤微环境的移行降低或被抑制。在一种实施方式中，在给予所述化合物后，髓样细胞向肿瘤微环境中的M2巨噬细胞细胞的分化降低或被抑制。在一种实施方式中，向M2巨噬细胞细胞的分化由精氨酸酶-1(ARG1)水平或VEGF水平测量，并且ARG1水平或VEGF水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞的数量下降。在一种实施方式中，在给予所述化合物后，骨髓细胞向髓源性抑制细胞的分化降低或被抑制。在一种实施方式中，向髓源性抑制细胞的分化通过精氨酸酶-1(ARG1)水平、VEGF水平或iNOS水平测量，并且ARG1水平、VEGF水平或iNOS水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，促血管生成因子的产生降低或被抑制。在一种实施方式中，通过巨噬细胞或MDSC分化的降低或抑制使促血管生成因子下降或被抑制。在一种实施方式中，促血管生成因子为VEGF。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)对MDSC(例如，人MDSC)功能的影响通过iNOS和精氨酸酶的表达和ROS和IL-10的产生来测量，通过MDSC(例如，在使用CD8+的共培养分析中)的抑制功能测量，通过pAKT响应刺激物(例如，CXCL12、IL-1b、TNF-α或CSF1)的活化测量或通过transwell趋化分析(T细胞和MDSC)测量。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)对MDSC(例如，鼠MDSC)功能和巨噬细胞M2-极化的影响通过以下测量：从骨髓中分离髓样细胞，使用IFNg或IL-4极化并随后测试TNF-α的分泌、IL-12、M1和IL-10中的ROS产生、IL-1b或VEGF，或通过本文或别处提供的方法测量。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)对骨髓和CD8+的影响通过体内模型(例如，MC38和4T1)测量。在一种实施方式中，影响通过TGI、MDSC和巨噬细胞浸润、CD8+和在CD8+中的IFN-γ产生来测量。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)对骨髓和CD8+的影响通过骨髓浸润的QT-PCR或细胞内FACS来测量。在一种实施方式中，影响通过功能性标志物(例如，iNOS、精氨酸酶或IL-10)的表达来测量。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的数量增加或肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的活性升高。

在一种实施方式中，对一种或多种免疫疗法的治疗敏感的癌症是血液癌。在一种实施方式中，血液癌为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在一种实施方式中，肿瘤微环境为CLL增殖中心。在一种实施方式中，血液癌为淋巴瘤。

在一种实施方式中，对一种或多种免疫疗法的治疗敏感的癌症是实体瘤。在一种实施方式中，实体瘤为肺癌、乳腺癌、结肠癌或成胶质细胞瘤。在一种实施方式中，癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。在一种实施方式中，实体瘤为黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肾细胞癌、卵巢癌、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、结肠癌或成胶质细胞瘤。

在一种实施方式中，实体瘤为黑素瘤。在一种实施方式中，实体瘤为肺癌。在一种实施方式中，实体瘤为非小细胞肺癌。在一种实施方式中，实体瘤为肾细胞癌。已知黑素瘤、肺癌(例如，非小细胞肺癌)和肾细胞癌对免疫疗法敏感。与高TAM细胞计数的不良预后相关的数据已在乳腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肾癌、食道癌、浅表癌、癌、黑素瘤和滤泡性淋巴瘤癌。参见例如Lewis和Pollard,Cancer Res.2006；66:(2).2006年1月15日。一种抗-PD-1抗体药物尼鲁单抗(Opdivo-Bristol Myers Squibb)在共296名患者的临床试验中对非小细胞肺癌、黑素瘤和肾细胞癌产生完全或部分应答。

在一种实施方式中，实体瘤为头颈癌。头颈肿瘤倾向于是高度免疫原性的，并且具有强的抗-PD-1/PD-L1功效。在一种实施方式中，实体瘤为膀胱癌。膀胱癌还具有强的抗-PD-1/PD-L1功效。大量的TAM细胞与膀胱癌中的不良预后和升高的肿瘤血管生成相关。

在一种实施方式中，实体瘤为乳腺癌。在一种实施方式中，乳腺癌为三阴性乳腺癌。大量的TAM细胞与乳腺癌中的不良预后相关。参见例如,Lewis和Pollard,CancerRes.2006；66:(2).January 15,2006。在一种实施方式中，实体瘤为卵巢癌。在一种实施方式中，实体瘤为结肠癌。已知乳腺癌、卵巢癌和结肠癌对免疫疗法敏感(例如，贝伐单抗和曲妥珠单抗)并且还可以具有抗-PD-1/PD-L1功效。

在一种实施方式中，实体瘤成胶质细胞瘤。在一种实施方式中，实体瘤为多形性成胶质细胞瘤。已报导PI3K-γ表达在脑小胶质细胞中上调。不受特定理论限制，本文提供的PI3K-γ抑制剂(例如，化合物BB)可以具有P-糖蛋白抑制活性，因此可以跨过血脑屏障。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，与参考值相比，效应T细胞的抗肿瘤免疫攻击增加，肿瘤的血管化降低，细胞外基质(ECM)分解降低或肿瘤生长降低。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，癌症的肿瘤体积降低。在一种实施方式中，癌症的肿瘤体积与参考值相比降低至少10％、20％、30％、50％、60％或60％。

在一种实施方式中，在给予所述化合物后，癌细胞的细胞凋亡水平升高。在一种实施方式中，癌细胞的细胞凋亡水平与参考值相比升高至少10％、20％、30％、40％或50％。

在一些实施方式中，受试者未经免疫疗法治疗。在一些实施方式中，受试者未经放射疗法治疗。在一些实施方式中，受试者未经化学疗法治疗。

在一些实施方式中，已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，受试者相应使用免疫疗法的预先治疗或之前的治疗。在一种实施方式中，免疫疗法治疗是检查点治疗，如PD-1或PD-L1抑制剂。在一种实施方式中，受试者是吸烟者。已经报导在患有黑素瘤或肺癌、肾癌、结肠癌、胃肠道癌症或头颈癌的患者的I期临床研究中，吸烟患者比非吸烟患者对免疫疗法(例如，PD-L1抑制剂MPDL3280A)响应更好。

在一种实施方式中，癌症为黑素瘤，并且已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，已经使用两种或更多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。

在一种实施方式中，癌症为头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)、肾细胞癌或膀胱癌，并且已经使用一种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。

在一种实施方式中，癌症为乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌、成胶质细胞瘤或结肠癌，并且受试者未经免疫疗法治疗。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的黑素瘤的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为伊匹单抗(Yervoy)、白介素-2、维罗非尼、达拉菲尼或曲美替尼。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的肺癌(例如，非小细胞肺癌)的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为贝伐单抗、厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼或地诺单抗。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的肾细胞癌的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为贝伐单抗、白介素-2、阿西替尼、卡非佐米、依维莫司、干扰素-α、来那度胺、帕唑帕尼、西罗莫司(雷帕霉素)、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司、沙利度胺或替肟扎尼。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的膀胱癌的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为卡介苗(BCG)。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的头颈癌的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为西妥昔单抗、尼妥珠单抗、贝伐单抗或厄洛替尼。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为贝伐单抗或曲妥珠单抗。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的卵巢癌的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为贝伐单抗。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或管理受试者中的结肠癌的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其药学上可接受的形式，其中已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为贝伐单抗,西妥昔单抗或帕尼单抗。

在一些实施方式中，本申请涉及治疗造血来源的癌症的方法。在某些实施方式中，造血来源的癌症为淋巴瘤或白血病。在一些实施方式中，造血来源的癌症选自：急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括B细胞系ALL和T细胞系ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病(HLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)；外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)、急性髓细胞白血病(AML)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性髓样化生(AMM)(又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞性白血病(CNL)和高嗜酸性粒细胞综合征(HES))。

在一些实施方式中，本公开涉及治疗实体瘤的方法。在一些实施方式中，实体瘤选自卵巢癌、结肠癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑素瘤和成胶质细胞瘤。在一些实施方式中，实体瘤为CNS肿瘤。在一种实施方式中，CNS肿瘤为成胶质细胞瘤。本文提供的ADME数据表明本文提供的化合物(例如，化合物BB)可以显示跨过血脑屏障的良好的渗透性，并且可以在CNS肿瘤中实现有效浓度。

在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以是P-gp(P-糖蛋白)的抑制剂。P-糖蛋白阻碍用于治疗，例如中枢神经系统疾病的治疗中的各种药物的进入。不被特定理论束缚，P-gp底物可以在使用PI3K-γ抑制剂治疗的患者中帮助维持P-gp活性的正常水平。在一些实施方式中，PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以不从肿瘤外排，因此可以维持在肿瘤中的PI3K-γ抑制剂的有效浓度。例如，浓度可以保持约至少6小时、至少10小时、至少12小时、至少24小时或至少48小时。在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以每天一次给予。

在一些实施方式中，PI3K-γ抑制剂如化合物BB与第二治疗剂组合给予患者，所述第二治疗剂为P-gp底物。在另一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以抑制第二治疗剂如癌症药物(其为P-gp底物)的外排。因此，本文提供的PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以有效维持肿瘤中的共同给予的癌症药物的浓度。例如，浓度可以保持约至少6小时、至少10小时、至少12小时、至少24小时或至少48小时。在一种实施方式中，PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以每天给予一次。

P-糖蛋白是血脑屏障的组分并且存在于屏障的内皮细胞的表面上。本文提供的PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以是P-糖蛋白抑制剂，因此可以跨过血脑屏障。在一些实施方式中，本文提供的PI3K-γ抑制剂如化合物BB可以维持在CNS肿瘤或脑瘤(例如，成胶质细胞瘤)中的有效浓度。

如本文所使用，“实体瘤”是指异常的组织团块。实体瘤可以是良性的或恶性的。实体瘤生长在血流外部的解剖部位(例如，与造血来源的癌症如白血病相反)，并且需要形成小血管和毛细血管以向生长的肿瘤团块提供营养物等。实体瘤以形成其的细胞类型命名。实体瘤的非限定性实例为肉瘤、癌(上皮肿瘤)、黑素瘤和成胶质细胞瘤。

在一些实施方式中，本申请涉及抑制肿瘤的生长的方法。“抑制肿瘤的生长”是指减缓肿瘤生长和/或减小肿瘤尺寸。“抑制肿瘤的生长”因此包括杀死肿瘤细胞以及减缓或阻止肿瘤细胞生长。

示例性的实体瘤包括但不限于，胆道癌症(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；神经胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤；成神经管细胞瘤)、宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、肾癌(例如，肾母细胞瘤(又称维尔姆斯瘤)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、成神经细胞瘤、神经纤维瘤(例如，多发性神经纤维瘤(NF)1型或2型、神经鞘瘤)、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、管内乳头状粘液性肿瘤(PMN))、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(A)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))和软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、骨肉瘤)。

在一些实施方式中，本申请涉及治疗造血来源的癌症的方法，包括给予受试者γ选择性化合物。在某些实施方式中，造血来源的癌症为淋巴瘤或白血病。在一些实施方式中，造血来源的癌症选自急性淋巴细胞性白血病(ALL)(包括B细胞系ALL和T细胞系ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病(HLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)；外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞性白血病(LGL)、急性髓细胞白血病(AML)、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、肥大细胞增多症(例如，全身性肥大细胞增多症)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性髓样化生(AMM)(又称为骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞性白血病(CNL)和高嗜酸性粒细胞综合征(HES))。

在一些实施方式中，本申请涉及治疗实体瘤的方法，包括给予受试者γ选择性化合物。在一些实施方式中，实体瘤选自卵巢癌、结肠癌、纤维肉瘤、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、淋巴瘤、黑素瘤和成胶质细胞瘤。

在一些实施方式中，本申请涉及治疗炎性疾病的方法，包括给予受试者γ选择性化合物。

在一些实施方式中，具有>1至<10、10至<50或50至<350的δ/γ选择性比的γ选择性化合物可以与以下化合物组合，所述化合物具有大于约1倍、大于约2倍、大于约3倍、大于约5倍、大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍的γ/δ选择性比。

可以根据本文提供的方法，使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物治疗的患者包括例如但不限于，诊断出患有以下疾病的患者：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；缺血性中风；乳腺癌，如导管癌、小叶癌、髓性癌、胶质性癌、管状癌和炎性乳腺癌；卵巢癌，包括上皮卵巢肿瘤，如卵巢中的腺癌和和从卵巢迁移至腹腔中的腺癌；子宫癌；宫颈癌，如宫颈上皮中的腺癌，包括鳞状细胞癌和腺癌；前列腺癌，如选自以下的前列腺癌：腺癌或迁移到骨骼的腺癌；胰腺癌，如胰腺管组织中的上皮样癌和胰腺管中的腺癌；膀胱癌，如膀胱中的移行细胞癌、尿道上皮癌(移行细胞癌)、作为膀胱衬壁的尿道上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌；白血病，如急性淋巴母细胞性白血病、慢性髓系白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、脊髓发育不良、骨髓增生障碍、NK细胞白血病(例如，母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、肥大细胞增多症、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)；骨癌；肺癌，如非小细胞肺癌(NSCLC)，其分为鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌和小细胞肺癌；皮肤癌如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其为有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病症)；眼部视网膜母细胞瘤；皮肤癌或眼内(眼部)黑素瘤；原发性肝癌；肾癌；甲状腺癌癌，如乳头状、滤泡性、髓性、和间变性甲状腺癌；淋巴瘤，如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞性淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤(例如，母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤)和伯基特淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒诱发的癌症，包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和干细胞癌；I型人类嗜淋巴性病毒(HTLV-1)和成人T细胞白血病/淋巴瘤；和人类乳头状瘤病毒(HPV)和宫颈癌；中枢神经系统(CNS)癌症，如原发性脑瘤，其包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和神经管母细胞瘤；外周神经系统(PNS)癌症，如听神经瘤和恶性外周神经鞘肿瘤(MPNST)，包括纤维神经瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合型苗勒管肿瘤；口腔与口咽癌，如下咽癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌，如淋巴瘤、胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌，如生殖细胞瘤(GCT)，其包括精原细胞瘤和非精原细胞瘤，和性腺基质瘤，其包括莱迪希细胞瘤和塞尔托立细胞瘤；胸腺癌，如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌瘤；直肠癌；和结肠癌。

可以根据本文提供的方法，使用本文提供的化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物治疗的患者包括例如诊断出患有以下病症的患者，包括但不限于：听神经瘤、腺癌、肾上腺癌、肛门癌、血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴血管内皮肉瘤、血管肉瘤)、良性单克隆丙种球蛋白症、胆道癌(例如，胆管癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；胶质瘤、例如，星形细胞瘤、少突胶质瘤；成神经管细胞瘤)、支气管癌、宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、绒毛膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)、上皮癌、室管膜瘤、内皮肉瘤(例如，卡波西肉瘤、多发性特发性出血性肉瘤)、子宫内膜癌、食管癌(例如，食管腺癌、巴雷特腺癌)、尤文氏肉瘤、常见的嗜酸粒细胞增多症、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、重链病(例如，α链病、γ链病、μ链病)、成血管细胞瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、免疫细胞淀粉样变性、肾癌(例如，肾胚细胞瘤(又名维尔姆斯瘤)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝细胞瘤)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、白血病(例如，急性淋巴母细胞性白血病(ALL)，其包括B系ALL和T系ALL、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、幼淋巴细胞白血病(PLL)、毛细胞白血病(HLL)和华氏巨球蛋白血症(WM)；外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGL)；急性髓性白血病(AML)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL))、淋巴瘤(例如，霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL))、平滑肌肉瘤(LMS)、肥大细胞增多症(例如，系统性肥大细胞增多症)、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、间皮瘤、骨髓增生障碍(MPD)(例如，真性红细胞增多(PV)、原发性血小板增多症(ET)、特发性髓样化生(AMM)(又名骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓系白血病(CML)、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)、高嗜酸性粒细胞增多综合征(HES))、成神经细胞瘤、纤维神经瘤(例如，多发性神经纤维瘤(NF)1型或2型，施万细胞瘤)、神经内分泌癌(例如，胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)、外阴佩吉特病、阴茎佩吉特病、乳头状腺癌、胰脏癌(例如，胰腺癌、管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN))、松果体瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNT)、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、横纹肌肉瘤、成视网膜细胞瘤、唾液腺癌、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))、小肠癌(例如，阑尾癌)、软组织肉瘤(例如，恶性纤维性组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)、皮脂腺癌、汗腺癌、滑膜瘤、睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)、甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、髓样甲状腺癌)和华氏巨球蛋白血症。

不受特定理论限制，在一种实施方式中，所治疗或预防的癌症或疾病，如血液障碍或血液学恶性肿瘤，具有高表达水平的一种或多种PI3K亚型(例如，PI3K-α、PI3K-β、PI3K-δ或PI3K-γ或其组合)。在一种实施方式中，可以通过本文提供的方法、组合物或试剂盒治疗或预防的癌症或疾病包括血液障碍或血液学恶性肿瘤，尤其包括但不限于骨髓障碍、淋巴样障碍、白血病、淋巴瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性疾病(MPD)、肥大细胞障碍和骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)。在一种实施方式中，血液障碍或血液学恶性肿瘤包括但不限于，急性淋巴细胞白血病(ALL)、T-细胞ALL(T-ALL)、B-细胞ALL(B-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急变期CML、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CLL/SLL、转化CLL、Richter综合征、霍奇金淋巴瘤(HL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B-细胞NHL、T-细胞NHL,惰性NHL(iNHL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、侵袭性B-细胞NHL、B-细胞淋巴瘤(BCL)、Richter综合征(RS)、T-细胞淋巴瘤(TCL)、外周T-细胞淋巴瘤(PTCL)、皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、转化性蕈样真菌病、塞扎莱综合征、间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、华氏巨球蛋白血症(WM)、淋巴浆细胞性淋巴瘤,伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)、淀粉样变性、MPD、原发性血小板增多症(ET)、骨髓纤维化(MF)、真性红细胞增多(PV)、慢性髓单核细胞白血病(CMML)、骨髓增生异常综合征(MDS)、血管免疫母细胞的淋巴瘤、高危MDS和低危MDS。在一种实施方式中，血液学恶性肿瘤是复发性的。在一种实施方式中，血液学恶性肿瘤是难治性的。在一种实施方式中，癌症或疾病是儿科患者(包括婴儿患者)。在一种实施方式中，癌症或疾病为成人患者。本文别处描述了通过本文提供的方法、组合物或试剂盒治疗或预防的癌症或疾病的另外的实施方式。

在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL/SLL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为转化CLL或Richter综合征。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为SLL。在一种实施方式中，不受特定理论限制，本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)抑制T细胞和髓样细胞(例如，巨噬细胞或极化的M2巨噬细胞)的移行和/或活化，降低那些细胞向肿瘤微环境(TME)内的恶性CLL细胞提供的存活和/或增殖支持。在一种实施方式中，不受特定理论限制，CD3+ T细胞向CLL-相关的趋化因子CXCL12的移行被本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)阻断。在另一种实施方式中，不受特定理论限制，本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)通过其抑制髓样细胞向肿瘤的化学治疗后移行的作用，阻断在化学治疗后的髓样细胞介导的癌症再生长。

在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为B-细胞NHL(例如，侵袭性B-细胞NHL)。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为MCL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为RS。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为AML。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为MM。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为T-ALL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为B-ALL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为TCL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALCL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为白血病。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为淋巴瘤。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为T-细胞淋巴瘤。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为MDS(例如，低级MDS)。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为MPD。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为肥大细胞障碍。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为霍奇金淋巴瘤(HL)。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为非霍奇金淋巴瘤。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为PTCL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL(例如，蕈样真菌病或塞扎莱综合征)。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为WM。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CML。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为FL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为转化性蕈样真菌病。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为塞扎莱综合征。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为急性T-细胞白血病。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为急性B-细胞白血病。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为伯基特淋巴瘤。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为骨髓增生性肿瘤。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为脾脏边缘区。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为结节性边缘区。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为结节外边缘区。

在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为B细胞淋巴瘤。在一个具体实施方式中，本文提供了治疗或管理B细胞淋巴瘤的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。本文还提供了治疗或减轻一种或多种与B细胞淋巴瘤相关的症状的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为iNHL。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为滤泡性淋巴瘤。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为华氏巨球蛋白血症(淋巴浆细胞性淋巴瘤)。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为边缘区淋巴瘤(MZL)。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为MCL。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为HL。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为NHL。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，B细胞淋巴瘤为Richter淋巴瘤。

在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为T细胞淋巴瘤。在一个具体实施方式中，本文提供了治疗或管理T细胞淋巴瘤的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。本文还提供了治疗或减轻一种或多种与T细胞淋巴瘤相关的症状的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，T细胞淋巴瘤为外周T细胞淋巴瘤(PTCL)。在另一种实施方式中，T细胞淋巴瘤为皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。

在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为塞扎莱综合征。在一个具体实施方式中，本文提供了治疗或管理塞扎莱综合征的方法，包括包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。本文还提供了治疗或减轻一种或多种与塞扎莱综合征相关的症状的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。与塞扎莱综合征相关的症状包括但不限于，肿瘤CD4+淋巴细胞的亲表皮现象、Pautrier微脓肿、红皮病、淋巴结病、外周血中的非典型T细胞和肝脾肿大。在一种实施方式中，用于治疗或管理塞扎莱综合征的治疗有效量为约25mg至75mg，每天给予两次。在其他实施方式中，治疗有效量为约50mg至约75mg、约30mg至约65mg、约45mg至约60mg、约30mg至约50mg或约55mg至约65mg，其各自每天给予两次。在一种实施方式中，有效量为约60mg，每天给予两次。

在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为复发性的。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性的。在某些实施方式中，所治疗或预防的癌症为本文所述的癌症的具体亚型。在某些实施方式中，所治疗或预防的血液学恶性肿瘤为本文所述的血液学恶性肿瘤的具体亚型。本文提供的癌症或血液学恶性肿瘤的类型或子类型的某些分类在本领域是已知的。不受特定理论限制，认为变得复发或难治的许多癌症形成对给予以治疗癌症的具体的既往疗法的抗性。因此，不受特定理论限制，本文提供的化合物可以通过提供不同于某些既往疗法所利用的那些机制的治疗癌症的供选择的机制提供二线治疗。因此，在一种实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括给予患者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)，其中癌症或血液学恶性肿瘤在既往疗法后复发或对既往疗法是难治的。

在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性iNHL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性CLL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤是难治性SLL。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤对利妥昔单抗疗法是难治性的。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤对化疗是难治性的。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤对放射免疫疗法(RIT)是难治性的。在示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL、FL、脾脏边缘区淋巴瘤、结节性边缘区、结节外边缘区或SLL，所述癌症或血液学恶性肿瘤对利妥昔单抗疗法、化疗和/或RIT是难治性的。

在另一个示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为淋巴瘤，并且癌症在通过BTK抑制剂(例如但不限于依鲁替尼或ONO-4059)治疗后复发或对BTK抑制剂(例如但不限于依鲁替尼或ONO-4059)治疗是难治性的。在另一个示例性实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL，并且癌症在通过BTK抑制剂(例如但不限于依鲁替尼和AVL-292)治疗后复发或对BTK抑制剂(例如但不限于依鲁替尼和AVL-292)治疗是难治性的。

在某些实施方式中，本文提供了治疗或预防受试者中的实体瘤的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式。

在一种实施方式中，实体瘤选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

在一种实施方式中，所述化合物或其药学上可接受的形式以在给予所述化合物后足以导致肿瘤生长与参考值相比下降至少10％、20％、30％、40％或50％的剂量给予。

在一种实施方式中，所述方法还包括给予受试者免疫调节剂。在一种实施方式中，免疫调节剂为PDL-1抑制剂或抗-PDL-1抗体。

在一种实施方式中，所述方法还包括给予受试者PI3K-δ抑制剂。

在一种实施方式中，以这样的剂量给予所述化合物或其药学上可接受的形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₅₀。在一种实施方式中，以这样的剂量给予所述化合物或其药学上可接受的形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平低于化合物的PI3K-δ抑制的IC₅₀。在一种实施方式中，由受试者的血浆测量所述化合物的水平。在一种实施方式中，由受试者的组织测量所述化合物的水平。

在一种实施方式中，先前已使用环磷酰胺、多西紫杉醇、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺治疗所述受试者。

在一种实施方式中，化合物的抗肿瘤作用在停止使用化合物治疗后保持一段时间。在一种实施方式中，该时间段至少1天、2天、3天、4天、5天或6天。

炎性障碍的治疗

在一种实施方式中，本文提供了治疗受试者的炎性障碍(包括自身免疫病)的方法。所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物。自身免疫病的实例包括但不限于，急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性皮肤病、腹腔病、克罗恩病、糖尿病(1型)、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、红斑狼疮、多发性硬化症、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎(Ord’s甲状腺炎)、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、类风湿性关节炎、赖特综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎(也称为“巨细胞动脉炎”)、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛(例如，炎性脱发)、查加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风和外阴痛。其他障碍包括骨吸收障碍和血栓症。

炎症呈现许多形式，并且包括但不限于，急性、粘连性、萎缩性、卡他性、慢性、硬变性、弥漫性、播散性、渗出性、纤维素性、纤维性、局灶性、肉芽肿性、增生性、肥大性、间质性、转移性、坏死性、闭塞性、实质性、适应性、生产性、增殖性、伪膜性、脓性、硬化性、浆液纤维蛋白性、浆液性、单纯性、特异性、亚急性、化脓性、毒性、创伤性和/或溃疡性炎症。

示例性的炎性病症包括但不限于，与痤疮相关的炎症、贫血(例如，再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血)、哮喘、动脉炎(例如，多动脉炎、颞动脉炎、结节性动脉周围炎、高安氏动脉炎)、关节炎(例如，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风发作、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎)、强直性脊柱炎、淀粉样变性、肌肉萎缩性侧索硬化症、自身免疫病、过敏或过敏反应、动脉粥样硬化、支气管炎、粘液囊炎、慢性前列腺炎、结膜炎、查加斯病、慢性阻塞性肺病、皮肌炎、憩室炎、糖尿病(例如，I型糖尿病、2型糖尿病)、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、子宫内膜异位、格林-巴利综合征、感染、缺血性心脏病、川崎病、肾小球性肾炎、齿龈炎、超敏反应、头痛(例如，偏头痛、紧张性头痛)、肠梗阻(例如，术后肠梗阻和败血症期间肠梗阻)、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎(膀胱疼痛综合征)、胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合征、未定型结肠炎)和炎性肠道综合征(IBS))、狼疮、多发性硬化症、硬斑病、重症肌无力、心肌缺血、肾病综合征、寻常天疱疮、恶性贫血、消化性溃疡、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、与脑障碍相关的神经炎症(例如，帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病和阿尔茨海默病)、前列腺炎、与颅放射损伤相关的慢性炎症、盆腔炎性疾病、风湿性多肌痛、再灌注损伤、局限性肠炎、风湿热、系统性红斑狼疮、硬皮病、硬皮瘤(scierodoma)、类肉瘤病、脊柱关节病、干燥综合征、甲状腺炎、移植排斥、肌腱炎、创伤或损伤(例如，冻伤、化学刺激物、毒素、瘢痕、烧伤、物理伤害)、血管炎、白癜风和韦格纳氏肉芽肿病。在某些实施方式中，炎性障碍选自关节炎(例如，类风湿性关节炎)、炎性肠病、炎性肠道综合征、哮喘、银屑病、子宫内膜异位、间质性膀胱炎和前列腺炎。在某些实施方式中，炎性病症为急性炎性病症(例如，由感染引起的炎症)。在某些实施方式中，炎性病症为慢性炎性病症(例如，由哮喘、关节炎和炎性肠病引起的病症)。化合物还可以用于治疗与创伤和非炎性肌痛相关的炎症。

免疫障碍，如自身免疫障碍包括但不限于，关节炎(包括类风湿性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、退行性关节病(如骨关节炎)、系统性红斑狼疮、干燥综合征、强直性脊柱炎、未分化脊柱炎、白塞氏病、自身免疫性溶血性贫血、多发性硬化症、肌肉萎缩性侧索硬化症、淀粉样变性、急性肩痛、银屑病和幼年型关节炎)、哮喘、动脉粥样硬化、骨质疏松症、支气管炎、肌腱炎、粘液囊炎、皮肤病症(例如，银屑病、湿疹、烧伤、皮炎、瘙痒症(痒))、遗尿、嗜酸性粒细胞病、胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合征、未定型结肠炎)和炎性肠道综合征(IBS))、复发性多软骨炎(例如，萎缩性多软骨炎和系统性多软骨软化症(systemicpolychondromalacia))和由促胃肠动力药改善的障碍(例如，肠梗阻、术后肠梗阻和败血症期间的肠梗阻；胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)；嗜酸性粒细胞性食管炎、胃轻瘫(如糖尿病性胃轻瘫)；食物耐受不良和食物过敏和其他功能性肠道障碍，如非溃疡性消化不良(NUD)和非心源性胸痛(NCCP，包括肋软骨炎))。在某些实施方式中，提供了一种治疗炎性疾病或自身免疫病的方法，其包括给予受试者(例如，哺乳动物)治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物，其相对于所有其他I类PI3激酶选择性地抑制PI3K-δ和/或PI3K-γ。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的这样的选择性抑制可以有利地治疗本文所述的任何疾病或病症。例如，对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制可以抑制与炎性疾病相关的炎性应答、自身免疫病或与不希望的免疫应答相关的疾病，其包括但不限于，哮喘、肺气肿、过敏、皮炎、类风湿性关节炎、银屑病、红斑狼疮、过敏性反应或移植物抗宿主疾病。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制可以进一步提供炎性或不希望的免疫应答降低，而不会伴随降低细菌、病毒和/或真菌感染的能力的降低。对PI3K-δ和PI3K-γ的选择性抑制可以有利地抑制受试者的炎性应答，抑制程度高于选择性抑制单独的PI3K-δ或PI3K-γ的抑制剂所提供的抑制。在一个方面中，一种或多种主题方法有效地使体内的抗原特异性抗体产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。在另一个方面中，一种或多种主题方法有效使体内的抗原特异性IgG3和/或IgGM的产生降低约2倍、3倍、4倍、5倍、7.5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、500倍、750倍或约1000倍或更多。

在一个方面中，一种或多种主题方法有效改善与类风湿性关节炎相关的症状，包括但不限于关节肿胀减轻、血清抗胶原蛋白水平降低和/或关节病理如骨吸收、软骨损伤、关节翳和/或炎症减少。在另一个方面中，主题方法有效地使踝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、或60％、或约75％至90％。在另一个方面中，主题方法有效地使膝关节炎症降低至少约2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、50％、或60％、或约75％至90％或更多。在另一个方面中，主题方法有效地使血清抗II型胶原蛋白水平降低至少约10％、12％、15％、20％、24％、25％、30％、35％、50％、60％、75％、80％、86％、或87％、或约90％或更多。在另一个方面中，主题方法有效地使踝关节组织病理学分数降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、或90％或更高。在另一个方面中，主题方法有效地使膝关节组织病理学分数降低约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、75％、80％、或90％或更多。

在某些实施方式中，本文提供了治疗或预防受试者中的关节炎的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，治疗导致受试者中的骨膜骨形成降低。在一种实施方式中，治疗导致受试者中的骨膜骨形成与参考值相比降低至少10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％或82％。在一种实施方式中，骨膜骨形成通过组织病理学评分或骨膜骨宽度测量。在一种实施方式中，治疗导致与参考值相比，受试者中的炎症降低至少10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％或57％，血管翳降低至少10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％或60％、70％或71％，软骨损伤降低至少10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％或59％，或骨吸收降低至少10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％或65％。在一种实施方式中，治疗导致受试者中的关节肿胀或抗胶原水平降低。

在一些实施方式中，本文提供了用于治疗障碍或病症的方法，其中PI3K的δ亚型比其他PI3K亚型(如PI3K-α和/或PI3K-β)牵涉程度更高。在一些实施方式中，本文提供了用于治疗障碍或病症的方法，其中PI3K的γ亚型比其他PI3K亚型(如PI3K-α和/或PI3K-β)牵涉程度更高。对PI3K-δ和/或PI3K-γ的选择性抑制可以提供优于使用抑制PI3K-α和/或PI3K-β的选择性较低的化合物的优点，例如改善的副作用谱(side effects profile)或降低细菌、病毒和/或真菌感染的能力的降低程度减小。

在其他实施方式中，本文提供了使用本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物来治疗呼吸疾病的方法，所述呼吸疾病包括但不限于，影响肺叶、胸腔、支气管、气管、上呼吸道或用于呼吸的神经和肌肉的疾病。例如，提供了治疗阻塞性肺病的方法。慢性阻塞性肺病(COPD)是一组特征在于气流阻塞或受限的呼吸道疾病的概括性术语。在该概括性术语中包括的病症包括但不限于，慢性支气管炎、肺气肿和支气管扩张。

在另一种实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物用于治疗哮喘。此外，本文提供的化合物，或其药学上可接受的形式，或本文描述的药物组合物可以用于治疗内毒素血症和败血症。在一种实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治疗类风湿性关节炎(RA)。在另一种实施方式中，本文描述的化合物或药物组合物用于治理接触性或异位性皮炎。接触性皮炎包括刺激性皮炎、光毒性皮炎、过敏性皮炎、光变应性皮炎、接触性荨麻疹、系统性接触型皮炎等。当在皮肤上使用过多物质时或当皮肤对某种物质敏感时，可以发生刺激性皮炎。异位性皮炎，有时称为湿疹，为一种皮炎，即异位性皮肤病。

在某些实施方式中，本文提供了降低患有炎性疾病的受试者中的中性粒细胞移行或浸润的方法，包括给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，在给予所述化合物后，中性粒细胞移行或浸润与参考值相比降低至少约10％、20％、40％、60％、80％或90％。在一种实施方式中，炎性疾病选自COPD、关节炎、哮喘、银屑病、硬皮病、肌炎、类肉瘤病、皮肌炎、CREST综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、脑脊髓炎和炎性肠病(IBD)。在一种实施方式中，炎性疾病为COPD或关节炎。在一种实施方式中，受试者对PI3K-δ抑制剂治疗是无反应的或难治的。

其他障碍或病症的治疗

在一些实施方式中，本公开提供了治疗受试者的与血管发生或血管生成相关的疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或本文提供的药物组合物。在一些实施方式中，所述方法用于治疗选自以下的疾病：肿瘤血管生成；慢性炎性疾病，如类风湿性关节炎和慢性炎性脱髓鞘多发性神经病、动脉粥样硬化、炎性肠病；皮肤疾病，如银屑病、湿疹和硬皮病；糖尿病；糖尿病视网膜病变；早产儿视网膜病变；年龄相关性黄斑病变；血管瘤；胶质瘤；黑素瘤；卡波西肉瘤；和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮样癌。

另外，本文描述的化合物可以用于治疗动脉硬化，包括动脉粥样硬化。动脉硬化是描述中动脉或大动脉的任何硬化的通用术语。动脉粥样硬化是特定地由于动脉粥样化斑块引起的动脉硬化。

在一些实施方式中，本文提供了治疗受试者的心血管疾病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，或如本文提供的药物组合物。心血管病症的实例包括但不限于，动脉粥样硬化、再狭窄、血管闭塞和颈动脉阻塞性疾病。

在一些实施方式中，本公开涉及治疗受试者的糖尿病的方法，其包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物。

此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以用于治疗痤疮。在某些实施方式中，炎性病症和/或免疫障碍为皮肤病症。在一些实施方式中，皮肤病症为瘙痒症(痒)、银屑病、湿疹、烧伤或皮炎。在某些实施方式中，皮肤病症为银屑病。在某些实施方式中，皮肤病症为瘙痒症。

在某些实施方式中，炎性障碍和/或免疫障碍为胃肠障碍。在一些实施方式中，胃肠障碍选自胃肠障碍(例如，选自消化性溃疡、局限性肠炎、憩室炎、胃肠道出血、嗜酸性粒细胞性胃肠障碍(例如，嗜酸性粒细胞性食管炎、嗜酸性粒细胞性胃炎、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、嗜酸性粒细胞性结肠炎)、胃炎、腹泻、胃食管返流病(GORD或其同义词GERD)、炎性肠病(IBD)(例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、缺血性结肠炎、转向性结肠炎、贝塞特氏综合征、未定型结肠炎)和炎性肠道综合征(IBS))。在某些实施方式中，胃肠障碍为炎性肠病(IBD)。

此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以用于治疗肾小球性肾炎。肾小球性肾炎是特征在于肾小球发炎的原发性或继发性自身免疫肾病。其可以是无症状的或与血尿和/或蛋白尿一起存在。有许多识别的类型，分为极性、亚急性或慢性肾小球性肾炎。病因为感染性(细菌、病毒或寄生虫病原体)、自身免疫性或副肿瘤性。

在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗多器官衰竭。本文还提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗受试者的肝病(包括糖尿病)、胆囊病(包括胆结石)、胰腺炎或肾病(包括增生性肾小球肾炎和糖尿病诱发的肾病)或疼痛。

在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于预防受试者的胚细胞植入(blastocyte implantation)。

在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗涉及血小板聚集或血小板粘附的障碍，包括但不限于特发性血小板减少性紫癜、伯纳德－苏里尔综合征、Glanzmann血小板无力症、斯科特氏综合征(Scott'ssyndrome)、血管性血友病、赫曼斯基-普德拉克综合征和灰色血小板综合征。

在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，用于治疗以下疾病：骨骼肌萎缩、骨骼或肌肉肥大。在一些实施方式中，本文提供了如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物，其用于治疗以下障碍，包括但不限于，如本文讨论的癌症、移植相关障碍(例如，排斥反应率低下、移植物抗宿主病等)、肌肉硬化症(MS)、过敏障碍(例如，关节炎、变态反应性脑脊髓炎)和其他免疫抑制相关障碍、代谢障碍(例如，糖尿病)、血管损伤后内膜增厚降低和错误折叠蛋白障碍(例如，阿尔茨海默病、高歇氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏舞蹈病、囊胞性纤维症、黄斑变性、色素性视网膜炎和朊病毒障碍)(由于mTOR抑制可以减轻错误折叠蛋白聚集体的作用)。障碍还包括错构瘤综合征，如结节状硬化和Cowden氏病(也称为Cowden氏综合征和多发性错构瘤综合征)。

此外，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以用于治疗粘液囊炎、狼疮、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森病、抗磷脂抗体综合征(APS)、淀粉样变性(包括系统性和局限性淀粉样变性；和原发性和继发性淀粉样变性)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、腹腔病、克罗恩病、糖尿病(1型)、嗜酸性粒细胞性肠胃炎、肺出血性肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本病、炎性肠病、红斑狼疮(包括皮肤红斑狼疮和系统性红斑狼疮)、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、欧氏甲状腺炎、骨关节炎、葡萄膜视网膜炎、天疱疮、多发性关节炎、原发性胆汁性肝硬化、赖特综合征、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿、全身脱毛、查加斯病、慢性疲劳综合征、家族性自主神经异常、子宫内膜异位、化脓性汗腺炎、间质性膀胱炎、神经性肌强直、类肉瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎、白癜风、外阴痛、阑尾炎、动脉炎、关节炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、胆囊炎、绒毛膜羊膜炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、齿龈炎、肝炎、汗腺炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、咽鼓管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、色素绒毛结节性滑膜炎(也称为腱鞘巨细胞瘤)、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎(例如，眼部葡萄膜炎)、阴道炎、血管炎或外阴炎。

此外，本文提供的化合物可以用于治疗：常年性变应性鼻炎、肠系膜炎、腹膜炎、肢皮炎、皮肤血管炎、异位性皮炎、接触性皮炎、湿疹、多形性红斑、间擦疹、史蒂芬斯-强森综合征、中毒性表皮坏死松解症、皮肤过敏、严重过敏反应/变态反应、变应性肉芽肿、韦格纳肉芽肿病、过敏性结膜炎、脉络膜视网膜炎、结膜炎、传染性角膜结膜炎、角膜结膜炎、新生儿眼炎、沙眼、葡萄膜炎、眼炎、眼部淋巴瘤、MALT淋巴瘤、睑结膜炎、乳腺炎、齿龈炎、冠周炎、咽炎、鼻咽炎、涎腺炎、肌肉骨骼系统炎症、成人斯蒂尔病、白塞氏病、粘液囊炎、软骨钙质沉着病、指炎、费尔蒂综合征、痛风、感染性关节炎、莱姆病、炎性骨关节炎、关节周炎、赖特综合征、罗斯河病毒感染、急性呼吸道感染、窘迫综合征、急性支气管炎、急性窦炎、过敏性鼻炎、哮喘、重症难治性哮喘、咽炎、胸膜炎、鼻咽炎、季节性过敏性鼻炎、窦炎、哮喘持续状态、气管支气管炎、鼻炎、浆膜炎、脑膜炎、视神经脊髓炎、脊髓灰质炎病毒感染、奥尔波特综合征、龟头炎、附睾炎、附睾睾丸炎、局灶节段性肾小球硬化症、肾小球性肾炎、IgA肾病(Berger病)、睾丸炎、子宫旁组织炎、盆腔炎性疾病、前列腺炎、肾盂炎、肾盂膀胱炎、肾盂肾炎、韦格纳肉芽肿病、高尿酸血症、主动脉炎、动脉炎、乳糜性心包炎、心肌梗死后综合征、动脉内膜炎、心内膜炎、颅外颞动脉炎、HIV相关动脉炎、颅内颞动脉炎、川崎病、淋巴管静脉炎、胸壁静脉炎、动脉周炎或心包炎。

在其他方面中，本文提供的化合物用于治疗：自身免疫性肝炎、空肠炎、肠系膜炎、粘膜炎、非酒精性脂肪性肝炎、非病毒型肝炎、自身免疫性胰腺炎、肝周炎、腹膜炎、结肠袋炎、直肠炎、伪膜性结肠炎、直肠乙状结肠炎、输卵管腹膜炎、乙状结肠炎、脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎、变应性肉芽肿性血管炎、溃疡性直肠炎、肠易激综合征、胃肠道炎症、急性小肠结肠炎、肛门炎、巴尔泽氏脂肪坏死、胆囊炎、结肠炎、克罗恩病、憩室炎、肠炎、小肠结肠炎、肠肝炎、嗜酸细胞性食管炎、食管炎、胃炎、出血性肠炎、肝炎、肝炎病毒感染、肝胆管炎、肥厚性胃炎、回肠炎、回盲肠炎、类肉状瘤病、炎性肠病、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、青少年类风湿性关节炎、银屑病、银屑病性关节炎、狼疮(皮肤/全身/肾炎)、AIDS、无丙种球蛋白血症、AIDS相关复合症、布鲁顿病、薛迪克-东氏综合征、常见变异型免疫缺陷病、迪乔治综合征、异常丙种球蛋白血症、免疫球蛋白缺乏症、Job综合征、内泽洛夫综合征、吞噬细胞杀菌障碍、Wiskott-Aldrich综合征、无脾、象皮病、脾机能亢进、川崎病、淋巴结病、淋巴水肿、淋巴囊肿、农内—米罗伊—米格氏综合征、脾病、脾肿大、胸腺瘤、胸腺病、血管周炎、静脉炎、胸膜心包炎、结节性多动脉炎、血管炎、Takayasus动脉炎、颞动脉炎、血栓血管炎、血栓闭塞性血管炎、血栓心内膜炎、血栓性静脉炎或COPD。

在另一个方面中，本文提供了破坏白细胞功能或破坏破骨细胞功能的方法。所述方法包括将白细胞或破骨细胞与功能破坏量的本文提供的化合物接触。

在另一个方面中，本文提供了通过将一种或多种本文提供的化合物或其药学上可接受的形式或如本文提供的药物组合物给予受试者的眼部而用于治疗眼病的方法。

进一步提供了通过滴眼剂、眼内注射、玻璃体内注射、局部或通过使用药物淋洗装置、微囊剂、种植体或微流体装置给予本文提供的化合物的方法。在一些情况下，本文提供的化合物与载体或赋形剂一起给予，其提高化合物的眼内渗透，如具有胶质颗粒的油和水乳剂，所述胶质颗粒具有被界面膜包围的油性芯。

在某些实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：克罗恩病、皮肤狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮。

在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：强直性脊柱炎、慢性阻塞性肺病、重症肌无力、眼部葡萄膜炎、银屑病和银屑病性关节炎。

在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：成人发病型斯蒂尔氏病；炎性脱发；淀粉样变性；抗磷脂综合征；自身免疫性肝炎；自身免疫性皮肤病、白塞氏病；慢性炎性脱髓鞘多发性神经病；嗜酸性粒细胞性肠胃炎；炎性肌病、天疱疮、风湿性多肌痛；复发性多软骨炎；干燥综合征；颞关节炎；溃疡性结肠炎；血管炎；白癜风和韦格纳肉芽肿病。

在其他实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：痛风发作、肉状瘤病和系统性硬化症。

在某些实施方式中，本文提供了使用如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物来治疗、预防和/或管理疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍为：哮喘；关节炎(例如，类风湿性关节炎和银屑病性关节炎)；银屑病；硬皮病；肌炎(例如，皮肌炎)；狼疮(例如，皮肤红斑狼疮(“CLE”)或系统性红斑狼疮(“SLE”))；或干燥综合征。

可以使用本领域已知的各种动物模型来测试本文提供的化合物在治疗、预防和/或管理疾病或障碍中的功效。例如，可以使用例如Lee等人(2006)J过敏Clin Immunol118(2):403-9描述的卵细胞诱导的哮喘模型来评估治疗、预防和/或管理哮喘的功效；可以使用例如Williams等人(2010)Chem Biol,17(2):123-34、WO 2009/088986、WO2009/088880和WO 2011/008302描述的自身免疫动物模型来评估治疗、预防和/或管理关节炎(例如，类风湿性或银屑病性关节炎)的功效；可以使用在表皮、脉管系统或免疫细胞中具有靶向突变的转基因或基因敲除小鼠模型、由自发性突变产生的小鼠模型和异种移植人类皮肤或免疫细胞的免疫缺陷小鼠模型来评估治疗、预防和/或管理银屑病的功效，所有这些描述于例如Boehncke等人(2007)Clinics in Dermatology,25:596-605中；可使用肾纤维化的单侧输尿管阻塞模型(参见Chevalier等人,Kidney International(2009)75:1145-1152)、博来霉素诱导的肺纤维化模型(参见Moore和Hogaboam,Am.J.Physiol.Lung.Cell.Mol.Physiol.(2008)294:L152-L160)、多种肝/胆纤维化模型(参见Chuang等人,Clin Liver Dis(2008)12:333-347和Omenetti,A.等人(2007)Laboratory Investigation 87:499-514(胆管结扎模型))或许多骨髓纤维化小鼠模型(参见Varicchio,L.等人(2009)Expert Rev.Hematol.2(3):315-334)来评估治疗、预防和/或管理纤维化或纤维变性病症的功效；可以使用例如Yamamoto等人(1999)JInvest Dermatol 112:456-462描述的通过重复局部注射博来霉素(“BLM”)诱导的小鼠模型来评估治疗、预防和/或管理硬皮病的功效；可以使用例如Phyanagi等人(2009)Arthritis&Rheumatism,60(10):3118-3127描述的使用兔肌凝蛋白进行免疫而诱导的肌炎小鼠模型来评估治疗、预防和/或管理皮肌炎的功效；可以使用例如Ghoreishi等人(2009)Lupus,19:1029-1035，Ohl等人(2011)Journal of Biomedicine andBiotechnology,Article ID 432595(14页),Xia等人(2011)Rheumatology,50:2187-2196,Pau等人(2012)PLoS ONE,7(5):e36761(15页),Mustafa等人(2011)Toxicology,290:156-168,Ichikawa等人(2012)Arthritis andRheumatism,62(2):493-503,Ouyang等人(2012)JMol Med,DOI10.1007/s00109-012-0866-3(10页),Rankin等人(2012)Journal ofImmunology,188:1656-1667描述的各种动物模型来评估治疗、预防和/或管理狼疮(例如，CLE或SLE)的功效；以及可以使用例如Chiorini等人(2009)Journal of Autoimmunity,33:190-196描述的各种小鼠模型来评估治疗、预防和/或管理干燥综合征的功效。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理哮喘的方法。如本文所使用，“哮喘”包括无论何种原因的气道狭窄。哮喘的常见触发原因包括但不限于，暴露于环境刺激物(例如，过敏原)、冷空气、暖空气、香水、潮湿空气、运动或用力以及情绪压力。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与哮喘相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于，严重咳嗽、气道狭窄和粘液产生。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理关节炎的方法。如本文所使用，“关节炎”包括所有类型和临床表现的关节炎。实例包括但不限于，结晶性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎和瑞特氏关节炎。在一种实施方式中，疾病或障碍为类风湿性关节炎。在另一种实施方式中，疾病或障碍为银屑病性关节炎。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与关节炎相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于，关节疼痛，其发展成关节变形；或身体器官如血管、心脏、肺、皮肤和肌肉损伤。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理银屑病的方法。如本文所使用，“银屑病”包括所有类型和临床表现的银屑病。实例包括但不限于，斑块型银屑病(例如，慢性斑块型银屑病、中度斑块型银屑病和重度斑块型银屑病)、点滴型银屑病、反转型银屑病、脓疱型银屑病、寻常天疱疮、红皮性银屑病、与炎性肠病(IBD)相关的银屑病和与类风湿性关节炎(RA)相关的银屑病。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与银屑病相关的症状的方法。所述症状的实例包括但不限于：覆盖银屑的皮肤的红色斑块；小起屑点；可能出血的干燥裂纹皮肤；发痒；灼烧感；酸痛；增厚、凹陷或隆起的指甲；和关节肿胀及僵硬。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理纤维化和纤维变性病症的方法。如本文所使用的“纤维化”或“纤维变性病症”包括所有类型和临床表现的纤维化和纤维变性病症。实例包括但不限于，组织纤维化形成或沉积；降低纤维变性病变的尺寸、细胞结构(例如，成纤维细胞或免疫细胞数量)、组成或细胞含量；降低纤维变性病变的胶原蛋白或羟基脯氨酸的含量；降低纤维发生蛋白的表达或活性；降低与炎性应答相关的纤维化；降低与纤维化相关的体重减轻；或提高存活率。

在某些实施方式中，纤维变性病症为原发性纤维化。在一种实施方式中，纤维变性病症为特发性的。在其他实施方式中，纤维变性病症与以下相关(例如，继发于其)：疾病(例如，感染性疾病、炎性疾病、自身免疫病恶性或癌性疾病和/或结缔组织病)；毒素；侵入(例如，环境危害(例如，石棉、煤尘、多环芳族烃)、吸烟、伤口)；医学治疗(例如，手术切开、化疗或放射)或其组合。

在一些实施方式中，纤维变性病症与选自硬皮病或狼疮(例如，系统性红斑狼疮)的自身免疫病相关。在一些实施方式中，纤维变性病症是系统性的。在一些实施方式中，纤维变性病症是系统性硬化症(例如，局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症)、肾源性系统性纤维化、囊胞性纤维症、慢性移植物抗宿主病或动脉粥样硬化。

在某些实施方式中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症、肝脏纤维变性病症、心脏或脉管系统纤维变性病症、肾脏纤维变性病症、皮肤纤维变性病症、胃肠道纤维变性病症、骨髓或造血组织纤维变性病症、神经系统纤维变性病症、眼部纤维变性病症或其组合。

在其他实施方式中，纤维变性病症影响选自以下一种或多种的组织：肌肉、肌腱、软骨、皮肤(例如，皮肤表皮或内皮)、心脏组织、血管组织(例如，动脉、静脉)、胰腺组织、肺组织、肝组织、肾组织、子宫组织、卵巢组织、神经组织、睾丸组织、腹膜组织、结肠、小肠、胆道、肠、骨髓、造血组织或眼部(例如，视网膜)组织。

在一些实施方式中，纤维变性病症为眼部纤维变性病症。在一些实施方式中，纤维变性病症为青光眼、黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑病变)、黄斑水肿(例如，糖尿病性黄斑水肿)、视网膜病变(例如，糖尿病视网膜病变)或干眼病。

在某些实施方式中，纤维变性病症为肺部纤维变性病症。在某些实施方式中，肺部纤维变性病症选自以下一种或多种：肺纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、普通型间质性肺炎(UIP)、间质性肺病、隐源性纤维化肺泡炎(CFA)、支气管扩张和硬皮病肺病。在一种实施方式中，肺部纤维化继发于疾病、毒素、侵入、医学治疗或其组合。例如，肺部纤维化可以与以下一种或多种相关(例如，继发于其)：疾病过程，如石棉沉着病和矽肺；职业危害；环境污染物；吸烟；自身免疫结缔组织障碍(例如，类风湿性关节炎、硬皮病和系统性红斑狼疮(SLE))；结缔组织障碍，如类肉瘤病；感染性疾病，例如感染，特别是慢性感染；医学治疗，包括但不限于放射疗法和药物疗法，例如化学疗法(例如，使用博来霉素、氨甲蝶呤、胺碘酮、白消安和/或呋喃妥英治疗)。在一种实施方式中，使用本文提供的方法治疗的肺部纤维变性病症与癌症治疗相关(例如，继发于其)，例如，治疗癌症(例如，使用博来霉素治疗的鳞状细胞癌、睾丸癌、霍奇金病)。在一种实施方式中，肺部纤维变性病症与自身免疫结缔组织障碍(例如，硬皮病或狼疮，例如SLE)相关。

在某些实施方式中，纤维变性病症为肝脏纤维变性病症。在某些实施方式中，肝脏纤维变性病症选自以下一种或多种：脂肪肝、脂肪变性(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆汁郁滞性肝病(例如，原发性胆汁性肝硬化(PBC))、肝硬化、酒精诱发的肝纤维化、胆管损伤、胆纤维化或胆管病变。在其他实施方式中，肝脏纤维化包括但不限于，与酒精中毒、病毒感染相关的肝纤维化，例如肝炎(例如，丙型、乙型或丁型肝炎)、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、进行性大块纤维化；暴露于毒素或刺激物(例如，酒精、药物和环境毒素)。

在某些实施方式中，纤维变性病症为心脏纤维变性病症。在某些实施方式中，心脏纤维变性病症为心肌纤维化(例如，与放射性心肌炎、手术程序并发症(例如，心肌术后纤维化)、感染性疾病(例如，查加斯病、细菌性、旋毛虫并或真菌性心肌炎)相关的心肌纤维化)；肉芽肿代谢蓄积障碍(例如，心肌病、血色沉着病)；发育障碍(例如，心内膜纤维弹性组织增生)；动脉硬化性或暴露于毒素或刺激物(例如，药物诱发的心肌病、药物诱发的心脏中度、酒精性心肌病、钴中毒或暴露)。在某些实施方式中，心肌纤维化与心脏组织的炎性障碍(例如，心肌类肉瘤病)相关。在一些实施方式中，纤维变性病症为与心肌梗塞相关的纤维变性病症。在一些实施方式中，纤维变性病症为与充血性心力衰竭相关的纤维变性病症。

在某些实施方式中，纤维变性病症为肾脏纤维变性病症。在某些实施方式中，肾脏纤维变性病症选自以下一种或多种：肾纤维化(例如，慢性肾纤维化)、与损伤/纤维化相关的肾病(例如，与糖尿病(例如，糖尿病性肾病)相关的慢性肾病)、狼疮、肾硬皮病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、与人类慢性肾病(CKD)相关的IgA肾病肾纤维化、慢性进行性肾病(CPN)、肾小管间质纤维化、输尿管阻塞、慢性尿毒症、慢性间质性肾炎、放射性肾病、肾小球硬化症、进行性肾小球性肾病(PGN)、内皮/血栓性微血管病损伤、HIV相关的肾病、或与暴露于毒素、刺激物或化学治疗剂相关的纤维化。在一种实施方式中，肾脏纤维变性病症为肾硬皮病。在一些实施方式中，肾脏纤维变性病症为移植性肾病、糖尿病性肾病、狼疮肾炎或局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。

在某些实施方式中，纤维变性病症为皮肤纤维变性病症。在某些实施方式中，皮肤纤维变性病症选自以下一种或多种：皮肤纤维化(例如，肥厚性瘢痕、瘢痕瘤)、硬皮病、肾源性系统性纤维化(例如，重度肾衰竭患者在暴露于钆(通常用作MRI的造影剂)后引起)和瘢痕瘤。

在某些实施方式中，纤维变性病症为胃肠道纤维变性病症。在某些实施方式中，纤维变性病症选自以下一种或多种：与硬皮病相关的纤维化；放射诱发的肠纤维化；与前肠炎性障碍(如巴雷斯特食道症和慢性胃炎)相关的纤维化，和/或与后肠炎性障碍(如炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎和克罗恩病)相关的纤维化。在一些实施方式中，胃肠道纤维变性病症是与硬皮病相关的纤维化。

在某些实施方式中，纤维变性病症为骨髓或造血组织的纤维变性病症。在某些实施方式中，骨髓纤维变性病症是骨髓的慢性骨髓增生性肿瘤的固有特征，如原发性骨髓纤维化(本文也称为不明原因的髓样化生或慢性特发性骨髓纤维化)。在其他实施方式中，骨髓纤维化与恶性病症或由克隆增生性疾病导致的病症相关(例如，继发于其)。在其他实施方式中，骨髓纤维化与血液障碍(例如，选自以下一种或多种的血液障碍：真性红细胞增多、原发性血小板增多症、脊髓发育不良、毛细胞白血病、淋巴瘤(例如，霍奇金或非霍奇金淋巴瘤)、多发性骨髓瘤或慢性骨髓性白血病(CML))相关。在其他实施方式中，骨髓纤维化与非血液障碍(例如，选自以下的非血液障碍：实体瘤转移至骨髓、自身免疫障碍(例如，系统性红斑狼疮、硬皮病、混合型结缔组织障碍或多肌炎)、感染(例如，结核病)或与维生素D缺乏相关的继发性甲状旁腺机能亢进)相关(例如，继发于其)。在一些实施方式中，纤维变性病症是特发性的或药物诱发的骨髓纤维化。在一些实施方式中，骨髓或造血组织的纤维变性病症与系统性红斑狼疮或硬皮病相关。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理硬皮病的方法。硬皮病是一类涉及皮肤和/或其他结缔组织硬化和绷紧的疾病。硬皮病可以是局限性的(例如，仅影响皮肤)或系统性的(例如，影响其他系统，例如血管和/或内部器官)。硬皮病的常见症状包括雷诺现象、胃食管返流病和皮肤变化(例如，手指和手肿胀或皮肤斑块增厚)。在一些实施方式中，硬皮病是局限性的，例如硬斑病或带状硬皮病。在一些实施方式中，病症为系统性硬化症，例如局限性系统性硬化症、弥漫性系统性硬化症或无硬皮病的系统性硬化症。

局限性硬皮病(局限性皮肤纤维化)包括硬斑病和带状硬皮病。硬斑病的特征通常在于中间呈白色，具有紫色边缘的椭圆形皮肤增厚斑块。带状硬皮病在儿童更为常见。带状硬皮病的症状可以主要出现在身体的一侧。在带状硬皮病中，硬化皮肤的带或条纹可以在一条或两条臂或腿或前额上发展。剑伤性硬皮病(en coup de sabre)(剑伤性额带状硬皮病或硬斑病)是一类局限性硬皮病，其特征通常在于头皮或面部的带状病变。

系统性硬皮病(系统性硬化症)包括例如，局限性系统性硬化症(也称为局限性皮肤系统性硬化症或CREST综合征)、弥漫性系统性硬化症(也称为弥漫性皮肤系统性硬化症)和无硬皮病的系统性硬化症。CREST代表可伴有局限性硬皮病的以下并发症：钙质沉着(例如，手指足趾钙质沉着)、雷诺现象、食道功能障碍、指硬皮病和毛细管扩张。通常，局限性硬皮病涉及主要影响手、臂和面部的皮肤临床表现。局限性和弥漫性亚型根据皮肤的涉及程度来区分，在局限性疾病中近端肢体和躯干免受伤害。参见例如，Denton,C.P.等人(2006),Nature Clinical Practice Rheumatology,2(3):134-143。局限性亚型还通常涉及雷诺现象的较长的既往病史，而在弥漫性亚型中，雷诺现象的发作可以与其他临床表现是同时的或可以稍后出现。局限性和弥漫性亚型两者可以涉及内部器官。局限性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括独立性肺高压、重度肠损害(severe bowel involvement)和肺纤维化。弥漫性系统性硬化症的典型内脏临床表现包括肾危象、肺纤维化和心脏病。弥漫性系统性硬化症通常进展快速并影响大面积的皮肤和一个或多个内部器官(例如，肾、食道、心脏或肺)。无硬皮病的系统性硬化症是其中患者在无皮肤硬化的情况下对内部器官产生血管和纤维变性损伤的罕见障碍。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理炎性肌病的方法。如本文使用的“炎性肌病”包括所有类型和临床表现的炎性肌病。实例包括但不限于，肌无力(例如，近端肌无力)、皮疹、行走或站立后疲劳、绊倒或跌倒、吞咽困难、发声困难、呼吸困难、肌肉痛、肌肉脆弱、体重减轻、低热、肺部发炎、光敏感、皮肤下或肌肉中钙沉着(钙质沉着)以及如本文所公开的或本领域已知的炎性肌病的生物伴随事件。炎性肌病(例如，皮肌炎)的生物伴随事件包括例如，细胞因子(例如，I型干扰素(例如，IFN-α和/或IFN-β)、白介素(例如，IL-6、IL-10、IL-15、IL-17和IL-18)和TNF-α)、TGF-β、B细胞活化因子(BAFF)的水平改变(例如，升高)，IFN诱导基因(例如，I型IFN诱导基因)过表达。炎性肌病的其他生物伴随事件包括例如，升高的红细胞沉降率(ESR)和/或升高的肌酐激酶水平。炎性肌病的其他生物伴随事件可以包括自身抗体，例如抗合成酶自身抗体(例如，抗Jo1抗体)、抗信号识别粒子抗体(抗SRP)、抗-Mi-2抗体、抗-p155抗体、抗-PM/Sci抗体和抗-RNP抗体。

炎性肌病可以是急性炎性肌病或慢性炎性肌病。在一些实施方式中，炎性肌病为慢性炎性肌病(例如，皮肌炎、多肌炎或内含体肌炎)。在一些实施方式中，炎性肌病由过敏反应、另一种疾病(例如，癌症或结缔组织并)、暴露于毒性物质、药品或致病因子(例如，病毒)引起。在一些实施方式中，炎性肌病与狼疮、类风湿性关节炎或系统性硬化症相关。在一些实施方式中，炎性肌病是特发性的。在一些实施方式中，炎性肌病选自多肌炎、皮肌炎、内含体肌炎和免疫介导的坏死性肌病。在一些实施方式中，炎性肌病为皮肌炎。

在另一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理皮肤病症(例如，皮炎)的方法。在一些实施方式中，本文提供的方法可以降低与皮肤病症(例如，痒和/或发炎)相关的症状。在一些这样的实施方式中，局部给予本文提供的化合物(例如，作为局部乳膏剂、滴眼剂、滴鼻剂或喷鼻剂)。在一些这样的实施方式中，化合物为PI3Kδ抑制剂(例如，显示对PI3Kδ的抑制高于其他PI3K亚型的PI3K抑制剂)。在一些实施方式中，PI3Kδ抑制剂防止肥大细胞脱粒。

如本文使用的“皮肤病症”包括皮肤的任何炎性病症(例如，湿疹或皮炎，例如接触性皮炎、异位性皮炎、疱疹样皮炎、脂溢性皮炎、钱币状炎、瘀滞性皮炎、口周皮炎)，以及伴随症状(例如，皮疹、痒(瘙痒)、肿胀(水肿)、枯草热、全身型过敏性反应)。这样的皮肤病症通常由过敏原引起。如本文使用的“皮肤病症”还包括例如，皮疹(例如，过敏性皮疹，例如由于暴露于过敏原如毒葛、毒栎或毒漆树引起的皮疹或由其他疾病或病症引起的皮疹)、昆虫咬伤、轻微烧伤、晒伤、轻微割伤和擦伤。在一些实施方式中，与炎性肌病或皮肤病症相关的症状或与皮肤病症相关的症状为皮疹或由皮疹引起的痒(瘙痒)。

皮肤病症(例如，皮疹)可以是自发的，或其可以通过例如暴露于过敏原(例如，毒葛、毒栎或毒漆树)、药物、食物、昆虫咬伤、吸入剂、情绪压力、暴露于热、暴露于冷或运动而诱发。在一些实施方式中，皮肤病症为皮疹(例如，瘙痒性皮疹，例如荨麻疹)。在一些实施方式中，皮肤病症为昆虫咬伤。在一些实施方式中，皮肤病症与另一种疾病(例如，炎性肌病，例如皮肌炎)相关。

在一些实施方式中，受试者(例如，需要治疗炎性肌病和/或皮肤病症的受试者)显示IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-1或其组合的水平升高或活性升高。在某些实施方式中，受试者显示IFN-α水平升高。在一些实施方式中，治疗(例如，降低或抑制)炎性肌病或皮肤病症包括抑制受试者或来自受试者的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1中的一种或多种(例如，降低其水平或降低其生物活性)。在一些实施方式中，方法降低受试者或来自受试者的样品中的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1水平。在一些实施方式中，方法降低受试者或来自受试者的样品中的IFN-α水平。在一些实施方式中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在全血或PBMC样品中评估的水平。在一些实施方式中，IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的水平是在皮肤活检或肌肉活检获得的样品中评估的水平。在一些实施方式中，样品通过皮肤活检获得。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理肌炎的方法。如本文所使用的“肌炎”包括所有类型和临床表现的肌炎。实例包括但不限于，骨化性肌炎、纤维肌炎、特发性炎性肌病、皮肌炎、青少年型皮肌炎、多肌炎、内含体肌炎和脓性肌炎。在一种实施方式中，疾病或障碍为皮肌炎。本文还提供了治疗、预防和/或管理一种或多种与肌炎相关的症状的方法。该症状的实例包括但不限于：肌无力；提臂困难；吞咽或呼吸困难；肌肉痛；肌肉脆弱；疲劳；发热；肺部问题；胃肠道溃疡；肠穿孔；皮肤下钙质沉着；酸痛；关节炎；体重减轻；和皮疹。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理狼疮的方法。如本文所使用的“狼疮”是指所有类型和临床表现的狼疮。实例包括但不限于，系统性红斑狼疮；狼疮肾炎；皮肤临床表现(例如，皮肤红斑狼疮中所见的临床表现，例如皮肤病变或皮疹)；CNS狼疮；心血管、肺、肝血液、胃肠道和肌肉骨骼临床表现；新生儿红斑狼疮；儿童系统性红斑狼疮；药物诱发的红斑狼疮；抗磷脂综合征；和导致狼疮临床表现的补体缺乏综合征。在一种实施方式中，狼疮为系统性红斑狼疮(SLE)、皮肤红斑狼疮(CLE)、药物诱发的狼疮或新生儿狼疮。在另一种实施方式中，狼疮为CLE，例如，急性皮肤红斑狼疮(ACLE)、亚急性皮肤红斑狼疮(SCLE)、间歇性皮肤红斑狼疮(也称为肿胀性红斑狼疮(LET))或慢性皮肤狼疮。在一些实施方式中，间歇性CLE为慢性盘状红斑狼疮(CDLE)或深在性红斑狼疮(LEP)(也称为红斑狼疮脂膜炎)。CLE的类型、症状和发病机制描述于例如Wenzel等人(2010),Lupus,19,1020-1028。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理干燥综合征的方法。如本文使用的“干燥综合征”是指所有类型和临床表现的干燥综合征。实例包括但不限于，原发性和继发性干燥综合征。本文还提供了治疗、预防和/或管理与干燥综合征相关的一种或多种症状的方法。症状的实例包括但不限于：眼干、口干、关节疼痛、肿胀、僵硬、唾液腺肿胀、皮疹、皮肤干燥、阴道干燥、持续性干咳和长期疲劳。

在一些实施方式中，本文提供了治疗受试者中的骨障碍的方法，包括给予所述受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，本文提供的PI3K-γ选择性化合物)或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物。如本文所使用，“骨障碍”包括所有类型和表现。示例性的骨障碍包括但不限于，骨癌、骨转移、骨质疏松症、骨折修复、缺血性坏死(骨坏死)、骨刺(骨赘)、颅缝早闭、Coffin-Lowry综合征、进行性肌肉骨化症、纤维性结构不良、Fong病(指甲髌骨综合征)、骨巨细胞瘤、青枝骨折、低磷酸酯酶症、Klippel-Feil综合征、代谢性骨病、骨关节炎、畸形性骨炎(佩吉特骨病)、囊性纤维性骨炎(纤维性骨炎或冯·雷克林霍逊骨病)、耻骨炎、致密性骨炎(condensing osteitis，osteitis condensas)、剥脱性骨软骨炎、骨软骨瘤(骨肿瘤)、成骨不全、骨软化症、骨髓炎、骨质缺乏、骨硬化病、多孔性骨肥厚、原发性甲状旁腺机能亢进、肾性骨营养不良、Salter-Harris骨折和膝盖积水。在一种实施方式中，骨障碍为全身性骨障碍。在另一种实施方式中，骨障碍为局部骨障碍。在一种实施方式中，骨障碍与过量骨形成相关。在另一种实施方式中，骨障碍与过量骨吸收相关。在一种实施方式中，不受特定理论限制，本文提供的化合物抑制由骨髓巨噬细胞分化破骨细胞。

在一些实施方式中，与本文提供的疾病或障碍相关的症状与对照水平相比降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。对照水平包括任何合适的本领域已知的对照。例如，对照水平可以是处理的样品或受试者中的预处理水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有疾病或障碍的受试者中的水平或来自未患有疾病或障碍的受试者的样品中的水平)。在一些实施方式中，降低是统计学显著的，例如，如使用合适参数或非参数统计比较来评估。

肺部或呼吸障碍的治疗、预防和/或管理方法

不受特定理论限制，发现通过吸入给予本文提供的化合物(例如，化合物4)可以具有如本文所述的在治疗、预防和/或管理肺部或呼吸疾病中的各种治疗益处。因此，在某些实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理受试者中的肺部或呼吸疾病的方法，包括通过吸入给予需要其的受试者治疗或预防有效量的本文提供的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式。

此外，不受特定理论限制，发现通过吸入给予本文提供的化合物导致化合物在患者的肺中延长的保留。因此，在一些实施方式中，本文提供了在患有肺部或呼吸疾病的受试者的肺中引发延长的抗炎作用的方法，包括通过吸入给予受试者治疗或预防有效量的本文提供的化合物或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式，其中所述化合物在肺中保留延长的时间段(例如，比经口给予提供的更长的时间段)。

在一些实施方式中，所述化合物在肺中的保留比经口给予提供的长约小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时、或约72小时。

在一些实施方式中，多于80％、多于70％、多于60％、多于50％、多于40％、多于30％或多于20％的最初给予患者的化合物的量在通过吸入给予后24小时保留在肺中。

在一些实施方式中，通过吸入给予后，肺中的化合物浓度比给予后约5小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。在一些实施方式中，通过吸入给予后，肺中的化合物浓度比给予后约12小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。在一些实施方式中，通过吸入给予后，肺中的化合物浓度比给予后约24小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。

在一些实施方式中，以低于0.01μg/kg/天、低于0.02μg/kg/天、低于0.05μg/kg/天、低于0.1μg/kg/天、低于0.2μg/kg/天、低于0.5μg/kg/天、低于1μg/kg/天、低于2μg/kg/天、低于5μg/kg/天、低于10μg/kg/天、低于20μg/kg/天、低于50μg/kg/天或低于100μg/kg/天的剂量给予化合物。在一些实施方式中，以约0.01μg/kg/天、约0.02μg/kg/天、约0.05μg/kg/天、约0.1μg/kg/天、约0.2μg/kg/天、约0.5μg/kg/天、约1μg/kg/天、约2μg/kg/天、约5μg/kg/天、约10μg/kg/天、约20μg/kg/天、约50μg/kg/天或约100μg/kg/天的剂量给予化合物。在一些实施方式中，以约0.01μg/kg/天至约100μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约50μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约20μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约10μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约5μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约1μg/kg/天、约0.05μg/kg/天至约1μg/kg/天或约0.1μg/kg/天至约1μg/kg/天的剂量给予化合物。

在一种实施方式中，化合物每天给予一次(QD)。在另一种实施方式中，化合物每天给予两次(BID)。在另一种实施方式中，化合物每天给予三次(TID)。在另一种实施方式中，化合物每天给予四次(QID)。

在一种实施方式中，受试者为哺乳动物。在另一种实施方式中，受试者为人类。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理受试者中的肺部或呼吸疾病的方法，包括通过吸入给予需要其的受试者治疗或预防有效量的PI3Kγ抑制剂或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式。在一些实施方式中，PI3Kγ抑制剂具有大于约1至<10、大于约10至<50或大于约50至<350的δ/γ选择性比。在一些实施方式中，PI3Kγ抑制剂具有大于约1、大于约5、大于约10、大于约15、大于约20、大于约25、大于约50、大于约75、大于约100、大于约150、大于约200、大于约250、大于约300、大于约350、大于约500或大于约1000的δ/γ选择性比。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理受试者中的肺部或呼吸疾病的方法，包括通过吸入给予需要其的受试者治疗或预防有效量的化合物4或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，化合物4为PI3Kγ抑制剂。在一种实施方式中，化合物，例如化合物4具有大于约1至<10、大于约10至<50或大于约50至<350的δ/γ选择性比。在一种实施方式中，化合物，例如化合物4具有大于约50至<350的δ/γ选择性比。在一种实施方式中，化合物，例如化合物4具有大于约50至<150的δ/γ选择性比。在一种实施方式中，化合物，例如化合物4具有大于约75至<125的δ/γ选择性比。在一种实施方式中，化合物具有大于约100的δ/γ选择性比。在一些实施方式中，化合物具有大于约1、大于约5、大于约10、大于约15、大于约20、大于约25、大于约50、大于约75、大于约100、大于约150、大于约200、大于约250、大于约300、大于约350、大于约500或大于约1000的δ/γ选择性比。

通过吸入给予

已知许多呼吸道疾病响应通过吸入直接施加治疗剂的治疗。因为药物直接沉积在希望的部位并且可能需要其在该处的作用，这样的给予可以导致更好地利用药物。因此，不受特定理论限制，通过吸入给予可以显著降低需要实现治疗功效的剂量，其转而可以导致不希望的副作用和药物成本的显著降低。在业界通常接受的是，当递送到呼吸道的药物颗粒尺寸介于1至5微米时，药物的生物利用度是最佳的。

各种方法和装置可以用于通过吸入递送本文提供的化合物。可吸入制剂可以经由口或鼻给予最终用于其肺部递送。例如，通常具有用于将药物(活性药物加上载体)引入高速空气流的干粉吸入器(DPI)可以用于实施本文提供的方法。高速空气流用作破碎微粒化颗粒簇或使药物颗粒与载体分离的主要机构。用于分配粉末形式的药物的吸入装置，如第3,507,277号、第3,518,992号、第3,635,219号、第3,795,244号和第3,807,400号美国专利中所描述的那些，包括在本申请中。在某些实施方式中，这样的装置还包括推进器装置，其在吸入时有助于将粉末分配到密封容器外，以使不必仅仅依靠吸入的空气来从密封容器中抽吸粉末。(参见例如，第2,517,482号、第3,831,606号、第3,948,264号和第5,458,135号美国专利，通过引用将其全部内容并入本文)。在某些实施方式中，本文还提供了利用振动来促进粉末悬浮到吸入的气体流中，其利用合成喷射来雾化来自泡罩包装的药物。(参见例如，通过引用并入本文的第7,318,434号和第7,334,577号美国专利)。在一些实施方式中，还包括泡罩包装中的药物或预包装药物的受控的等分试样或剂量，其包括易碎的冠状顶部元件，该元件可以是圆锥形的、具有圆形尖端的圆锥形、圆形的，如第7,080,644号美国专利中描述的那些。

在某些实施方式中，使用定量吸入器(MDI)给予本文提供的化合物。MDI通常具有填充液体推进剂的加压罐。药物悬浮或溶解在推进剂中。MDI具有用于计量已知量的推进剂并因此计量药物的计量阀。当罐压向MDI壳体时，已知量的推进剂被排出。推进剂蒸发，留下适用于被患者吸入的细气溶胶。在某些实施方式中，包含呼吸驱动机构和垫片的MDI也包括在本文中。

在一些实施方式中，使用喷雾器例如喷射喷雾器给予本文提供的化合物。喷雾器产生细小的气雾/液滴，其携带作为在水性介质中的悬浮液或溶解在水性介质中的药物。喷射喷雾器使用压缩空气来雾化水溶液。药物可以通过在延长的时间段内的重复的非强制吸入给予患者。

适用于这样的肺部递送的装置的实例包括但不限于，空气喷射、超声或振动网孔式装置，如Pari LC Star、Aeroeclipse II、Prodose(HaloLite)、Acorn II、T Up-draftII、Sidestream、AeroTech II、Mini heart、MisterNeb、Sonix 2000、MABISMist II和其他适合的气溶胶系统。在一些实施方式中，雾化器是振动网孔式雾化器，其可以包括AERONEBPRO、AERONEB SOLO、AERONEB GO、AERONEB LAB、OMRON MICROAIR、PARI EFLOW、RESPIRONICSI-NEB或其他适合的装置。

肺部或呼吸疾病

本文提供了使用本文提供的化合物治疗、预防和/或管理肺部或呼吸疾病的方法。肺部或呼吸疾病的实例包括但不限于，肺部炎症、慢性阻塞性肺病、哮喘、肺炎、过敏性肺炎、肺部浸润伴嗜酸性粒细胞增多、环境性肺疾病、肺炎、支气管扩张、囊胞性纤维症、间质性肺病、炎症后肺纤维化、原发性肺动脉高压、肺血栓栓塞、胸膜障碍、纵膈障碍、隔膜障碍、喉部障碍、气管障碍、急性肺损伤、肺换气不足、过度换气、睡眠呼吸暂停、急性呼吸窘迫综合征、间皮瘤、肉瘤、移植排斥、移植物抗宿主病、肺癌、过敏性鼻炎、过敏、变应性支气管肺曲霉病、石棉沉滞症、曲霉肿、曲霉病、支气管扩张、慢性支气管炎、肺气肿、嗜酸性粒细胞肺炎、特发性肺纤维化、特发性间质性肺炎、非特异性间质性肺炎(NSIP)、闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(BOOP，也称为隐源性机化性肺炎或COP)、淋巴细胞间质性肺炎(LIP)、急性间质性肺炎侵入性肺炎球菌病、肺炎球菌肺炎、流行性感冒、非结核分枝杆菌、胸膜积液、胸膜腔疾病、积脓症、胸膜炎、尘肺病、肺孢子虫病、呼吸道病毒感染、急性支气管炎、吸入性肺炎、呼吸机相关肺炎、肺孢子虫肺炎、肺炎、肺放线菌病、肺泡蛋白沉积症、肺炭疽症、肺水肿、肺栓子、肺栓塞、急性胸部综合征、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺出血、肺增生、肺部炎症、肺组织细胞增生症X、嗜酸性细胞肉芽肿、肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症、职业肺病、由于吸入粉尘引起的肺病、由于化学烟雾和蒸汽引起的呼吸病症、类脂性肺炎、肺高压、肺动脉高压、肺诺卡菌病、肺结核、肺静脉闭塞性疾病、肺血管疾病、类风湿性肺病、结缔组织疾病相关性间质性肺病(例如，系统性硬化病(SSc或硬皮病)相关性间质性肺病、多肌炎相关性间质性肺病、皮肌炎相关性间质性肺病、类风湿性关节炎相关性间质性肺病、系统性红斑狼疮相关性间质性肺病、与干燥综合征相关的间质性肺病、混合性结缔组织疾病相关性间质性肺病和强直性脊柱炎相关性间质性肺病)、限制性肺病、呼吸道感染(上呼吸道和下呼吸道)、类肉瘤病、韦格纳氏肉芽肿(也称为肉芽肿伴多血管炎(GPA)或坏死性肉芽肿性血管炎(NGV))、Churg-Strauss综合征、显微镜下多血管炎(MPA)、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴管平滑肌瘤病(LAM)、辐射诱发的肺病(也称为放射性肺炎)、肺血管炎、病毒性肺炎、肺炎球菌肺炎、细菌性肺炎、支气管肺炎、上皮肿瘤、乳头状瘤、腺瘤、鳞状细胞癌、小细胞癌、腺癌、大细胞癌、腺鳞癌、类癌瘤、唾液腺型癌症、软组织肿瘤、局限性纤维性肿瘤、上皮样血管内皮瘤、胸膜肺母细胞瘤、软骨瘤、胸膜钙化纤维性假瘤、先天性支气管旁肌纤维母细胞瘤、弥漫性肺淋巴管瘤病、增生性小圆细胞肿瘤、间皮瘤、腺瘤样瘤、上皮样间皮瘤、肉瘤样间皮瘤、双相间皮瘤、错构瘤、硬化型血管瘤、透明细胞瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤、黑素瘤和继发性肿瘤。在某些实施方式中，本文提供了使用本文提供的化合物治疗、预防和/或管理淋巴增生性疾病的方法。淋巴增生性疾病的实例包括但不限于，淋巴样间质性肺炎、结节性淋巴样增生和淋巴瘤样肉芽肿。

在某些实施方式中，使用本文提供的化合物治疗、预防和/或管理的肺部或呼吸疾病是阻塞性肺病或障碍。在一些实施方式中，阻塞性肺病为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、哮喘、支气管扩张、细支气管扩张、细支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)或肺气肿。

在某些实施方式中，在治疗、预防和/或管理本文提供的肺部或呼吸疾病时，治疗或预防有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式为约0.005至约1,000mg/天、约0.01至约500mg/天、约0.01至约250mg/天、约0.01至约100mg/天、约0.1至约100mg/天、约0.5至约100mg/天、约1至约100mg/天、约0.01至约50mg/天、约0.1至约50mg/天、约0.5至约50mg/天、约1至约50mg/天、约2至约25mg/天或约5至约10mg/天。

在某些实施方式中，治疗或预防有效量为约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约5、约10、约15、约20、约25、约30、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90、约100或约150mg/天。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式对于本文所述的病症的推荐日剂量范围在每天一次的单剂量或一天的分次剂量中处于约0.5mg至约50mg/天。在一些实施方式中，剂量范围为约1mg至约50mg/天。在一些实施方式中，剂量范围为约0.5至约5mg/天。每天的具体剂量包括0.1、0.2、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg/天。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式以低于0.1、约0.1、低于0.5、约0.5、约0.1至约1.0、约0.5至约1.0、约1或约2mg/天的剂量给予。

在另一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式以低于0.2、约0.2、低于1.0、约1.0、约0.2至约2.0、约1.0至约2.0、约2或约4mg/天的剂量给予。

在一种实施方式中，剂量低于0.1mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约0.1mg/天。

在另一种实施方式中，剂量低于0.5mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约0.5mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约0.1至约1.0mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约0.5至约1.0mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约1mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约2mg/天。

在另一种实施方式中，剂量低于0.2mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约0.2mg/天。

在另一种实施方式中，剂量低于1.0mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约1.0mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约0.2至约2.0mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约1.0至约2.0mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约2mg/天。

在另一种实施方式中，剂量为约4mg/天。

在一个具体的实施方式中，推荐的起始剂量可以是0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg/天。在另一种实施方式中，推荐的起始剂量可以是0.5、1、2、3、4或5mg/天。剂量可以升至15、20、25、30、35、40、45和50mg/天。

在某些实施方式中，治疗或预防有效量为约0.001至约100mg/kg/天、约0.01至约50mg/kg/天、约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.01至约9mg/kg/天、0.01至约8mg/kg/天、约0.01至约7mg/kg/天、约0.01至约6mg/kg/天、约0.01至约5mg/kg/天、约0.01至约4mg/kg/天、约0.01至约3mg/kg/天、约0.01至约2mg/kg/天或约0.01至约1mg/kg/天。

在某些实施方式中，治疗或预防有效量为约0.01至约25mg/kg/天、约0.01至约20mg/kg/天、约0.01至约15mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、约0.05至约25mg/kg/天、约0.05至约20mg/kg/天、约0.05至约15mg/kg/天或约0.05至约10mg/kg/天。

给予的剂量还可以除mg/kg/天以外的单位表示。例如，肠胃外给予的剂量可以表示为mg/m²/天。本领域普通技术人员将容易地已知如何将剂量从mg/kg/天转化为mg/m²/天以给出受试者的身高或体重或两者(参见www.fda.gov/cder/cancer/animalframe.htm)。例如，对于65kg的人，1mg/kg/天约等于38mg/m²/天。

本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式可以每天给予一次(QD)或分成多个日剂量，如每天两次(BID)、每天三次(TID)和每天四次(QID)。此外，给予可以是连续的(即，连续的几天每天给予，或每天给予)、间歇的，例如，周期性的(即，包括无药物的休息的天、周或月)。如本文所使用，术语“每天”是指在例如一段时间内给予治疗化合物如化合物4每天一次或多于一次。术语“连续的”是指在至少10天至52周的不间断的时期内给予治疗化合物如化合物4。如本文所使用，术语“间歇的”或“间歇地”是指以规则或不规则的间隔停止和开始。例如，间歇给予化合物4是每周给予一至六天、周期性给予(例如，在二至八个连续周中每天给予，然后是不给于高达一周的休息期)或隔天给予。如本文所使用，术语“周期性”是指治疗化合物如化合物4每天给予或连续给予，但具有休息期。

在一些实施方式中，给予频率为约日剂量至约月剂量。在某些实施方式中，给予为每天一次、每天两次、每天三次、每天四次、隔天一次、每周两次、每周一次、每两周一次、每三周一次或每四周一次。在一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予一次。在另一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予两次。在又一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予三次。在再一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予四次。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式每天给予两次(BID)。在一种实施方式中，剂量为约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、2.5、5、10、15、20、25或50mg BID。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式以低于0.1、约0.1、低于0.5、约0.5、约0.1至约1.0、约0.5至约1.0、约1或约2mg BID的剂量给予。

在另一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式以低于0.2、约0.2、低于1.0、约1.0、约0.2至约2.0、约1.0至约2.0、约2或约4mg BID的剂量给予。

在一种实施方式中，剂量低于0.1mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约0.1mg BID。

在另一种实施方式中，剂量低于0.5mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约0.5mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约0.1至约1.0mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约0.5至约1.0mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约1mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约2mg BID。

在另一种实施方式中，剂量低于0.2mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约0.2mg BID。

在另一种实施方式中，剂量低于1.0mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约1.0mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约0.2至约2.0mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约1.0至约2.0mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约2mg BID。

在另一种实施方式中，剂量为约4mg BID。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式每天给予一次(QD)。在一种实施方式中，剂量为约0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、2.5、5、10、15、20、25或50mg QD。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式以低于0.1、约0.1、低于0.5、约0.5、约0.1至约1.0、约0.5至约1.0、约1或约2mg QD的剂量给予。

在另一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式以低于0.2、约0.2、低于1.0、约1.0、约0.2至约2.0、约1.0至约2.0、约2或约4mg QD的剂量给予。

在一种实施方式中，剂量低于0.1mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约0.1mg QD。

在另一种实施方式中，剂量低于0.5mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约0.5mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约0.1至约1.0mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约0.5至约1.0mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约1mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约2mg QD。

在另一种实施方式中，剂量低于0.2mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约0.2mg QD。

在另一种实施方式中，剂量低于1.0mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约1.0mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约0.2至约2.0mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约1.0至约2.0mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约2mg QD。

在另一种实施方式中，剂量为约4mg QD。

在一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供化合物在稳态下的肺浓度，范围为约0.005至约100μM、约0.005至约10μM、约0.01至约10μM、约0.01至约5μM、约0.005至约1μM、约0.005至约0.5μM、约0.005至约0.5μM、约0.01至约0.2μM或约0.01至约0.1μM。在一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约100μM的化合物在稳态下的肺浓度。在另一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约10μM的在稳态下的肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约10μM的在稳态下的肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约5μM的在稳态下的肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约1μM的在稳态下的肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约0.5μM的在稳态下的肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约0.2μM的在稳态下的肺浓度。在再一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约0.1μM的在稳态下的肺浓度。如本文所使用，术语“在稳态下的肺浓度”是给予化合物一段时间后达到的浓度。一旦达到稳态，在化合物的肺浓度的时间依赖曲线上就只有较小的峰和谷。

在一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供化合物的最大肺浓度(峰浓度)，范围为约0.005至约100μM、约0.005至约10μM、约0.01至约10μM、约0.01至约5μM、约0.005至约1μM、约0.005至约0.5μM、约0.01至约0.2μM或约0.01至约0.1μM。在一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约100μM的化合物的最大肺浓度。在另一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约10μM的化合物的最大肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约10μM的化合物的最大肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约5μM的化合物的最大肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约1μM的化合物的最大肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约0.5μM的化合物的最大肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约0.2μM的化合物的最大肺浓度。在再一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约0.1μM的化合物的最大肺浓度。

在一种实施方式中，当给予多于一个剂量时，给予的量足以提供化合物的最小肺浓度(谷浓度)，范围为约0.005至约100μM、约0.005至约10μM、约0.01至约10μM、约0.01至约5μM、约0.005至约1μM、约0.005至约0.5μM、约0.01至约0.2μM或约0.01至约0.1μM。在一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约100μM的化合物的最小肺浓度。在另一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约10μM的化合物的最小肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约10μM的化合物的最小肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约5μM的化合物的最小肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约1μM的化合物的最小肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.005至约0.5μM的化合物的最小肺浓度。在又一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约0.2μM的化合物的最小肺浓度。在再一种实施方式中，给予的化合物的量足以提供约0.01至约0.1μM的化合物的最小肺浓度。

在一种实施方式中，给予的量足以提供化合物的曲线下面积(AUC)，范围为约50至约10,000ng*hr/mL、约100至约50,000ng*hr/mL、约100至25,000ng*hr/mL或约10,000至25,000ng*hr/mL。在某些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式每天给予一次，持续一天至六个月、一周至三个月、一周至四周、一周至三周或一周至两周。

在某些实施方式中，本文提供的化合物每天给予一次，持续一周、两周、三周或四周。在一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予一次，持续一周。在另一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予一次，持续两周。在又一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予一次，持续三周。在再一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予一次，持续四周。

在某些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式每天给予两次，持续一天至六个月、一周至三个月、一周至四周、一周至三周或一周至两周。在某些实施方式中，本文提供的化合物每天给予两次，持续一周、两周、三周或四周。在一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予两次，持续一周。在另一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予两次，持续两周。在又一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予两次，持续三周。在再一种实施方式中，本文提供的化合物每天给予两次，持续四周。

本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式可以作为单剂量递送，例如单次推注或口服片剂或丸剂；或可以随时间推移递送，例如随时间推移连续输注，或随时间推移的分次推注剂量。如果需要，可以重复给予化合物，例如，直到患者经历稳定的疾病或消退，或直到患者经历疾病进展或不可接受的毒性。

慢性阻塞性肺病

在一种实施方式中，所述阻塞性肺病或障碍为慢性阻塞性肺病(COPD)，例如，通过1秒内的用力呼气风量(FEV₁)与用力肺活量(FVC)比低于0.7诊断。在另一种实施方式中，本文提供的化合物的给予导致在给予后FEV₁/FEC比可检测地升高到0.7以上，例如升高0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10或更多，或更多。

在一种实施方式中，本文提供了降低受试者中的COPD相关的症状的方法，包括以足以降低COPD相关的症状的量通过吸入给予本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，受试者为哺乳动物受试者，例如，动物模型或作为治疗方案的一部分。在一种实施方式中，化合物用作单一药剂或与另一种药剂或治疗方法组合使用。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理受试者中的COPD的方法，包括通过吸入给予需要其的受试者有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，化合物作为单一药剂给予。在另一种实施方式中，化合物与另一种药剂或治疗方法组合给予。

如本文所使用，并且除非另有说明，“COPD”或与COPD相关的“症状”包括如本文所公开的或如本领域已知的COPD的所有类型的表现。COPD的实例包括但不限于，肺气肿、慢性支气管炎和支气管扩张。COPD的症状的实例包括但不限于，气喘、咳嗽、胸闷、呼吸短促、呼吸困难、咳粘液/痰和使用辅助肌肉。症状通常在夜间或清晨更糟，或在应对运动或冷空气时更糟。在一种实施方式中，哮喘的症状是呼吸短促或呼吸困难。

如本文所使用，并且除非另有说明，“降低”、“改善”、“减少”、“抑制”、“治疗”(等)COPD或与COPD相关的症状包括降低COPD的一种或多种症状的严重性和/或频率，以及预防COPD和/或COPD的一种或多种症状(例如，通过降低症状的严重性和/或加剧的频率)。

在一些实施方式中，症状相对于对照水平降低至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括如本领域已知的任何适合的对照。例如，对照水平可以是处理的样品中的处理前水平或治疗的受试者中的治疗前水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有COPD的受试者中的水平，或源自未患有COPD的受试者的样品中的水平)。在一些实施方式中，降低是统计学显著的，例如，如使用适当的参数或非参数统计学比较来评估。

在某些实施方式中，受试者是COPD的动物模型、患有COPD的人或处于患上COPD的风险的受试者(例如，人)。在一些实施方式中，受试者为具有COPD的家族史的人、携带与COPD相关的基因的人、与COPD相关的生物标志物阳性的人或其组合。在一些实施方式中，受试者已经诊断患有COPD。在一些实施方式中，受试者具有与COPD相关的一种或多种体征或症状。在一些实施方式中，受试者处于患上COPD的风险(例如，受试者携带单独或与其他基因或环境因素组合时与患上COPD相关的基因)。

在一种实施方式中，在给予本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物或其药学上可接受的形式之前，受试者先前已被诊断为COPD或具有气流阻塞的发作性症状(例如，呼吸短促、气喘和/或胸闷)至少1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月。在一种实施方式中，在给予本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物之前，受试者先前已被诊断为COPD或具有气流阻塞的发作性症状(例如，气喘和/或胸闷)至少6个月。

在一些实施方式中，受试者先前已接受COPD治疗。在一些实施方式中，受试者先前已接受COPD治疗但对标准疗法无反应。在一种实施方式中，标准疗法为类固醇，例如，皮质类固醇。在一些实施方式中，受试者已经产生类固醇耐药性，例如，由使用类固醇的先前治疗产生类固醇耐药性。在一些实施方式中，受试者可以具有不是由先前的治疗引起的固有类固醇耐药性。类固醇耐药性可以由PI3K抑制剂，例如，本文提供的化合物(例如，化合物4)克服。因此，使用本文提供的化合物和类固醇的组合疗法可以是有益的。在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理受试者中的COPD的方法，包括给予需要其的受试者有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式，其中所述受试者先前已给予过COPD的治疗。

在一些实施方式中，受试者先前未接受COPD的治疗。

在一种实施方式中，不被任何特定理论限制，给予有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式不产生一种或多种常见的COPD治疗的副作用或产生减少的一种或多种常见的COPD治疗的副作用。COPD治疗的常见副作用包括但不限于：过敏反应，如皮疹，荨麻疹，面部、口和舌肿胀，和呼吸问题；突发呼吸问题；对心脏的影响，如血压升高，心跳过速和不规则，和胸痛；对神经系统的影响，如震颤和神经紧张；肾上腺功能降低；血含量改变；免疫系统减弱和感染机会更高；骨矿物质密度更低；眼部问题，如青光眼和白内障；儿童生长减慢；肺炎；口和喉中的鹅口疮；咽喉刺激；嘶哑和声音改变；病毒性呼吸道感染；头痛；和肌肉和骨骼疼痛。

在一些实施方式中，副作用相对于对照水平降低至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括本领域已知的任何适宜的对照。例如，对照水平可以是使用其他COPD疗法(例如，沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、异丙托铵、噻托溴铵、特布他林、茶碱、福莫特罗、沙美特罗、氟替卡松、甲基强的松和强的松)治疗的受试者中的副作用水平。在一些实施方式中，降低是统计学显著的，例如，如使用适宜的参数或非参数统计比较来评估的。

哮喘

在另一个具体的实施方式中，所述阻塞性肺病或障碍为哮喘。在一些实施方式中，给予本文提供的化合物导致哮喘的一种或多种症状的可检测的改善，所述症状例如气道阻塞，如通过肺量测定法或最大呼气流量计测定的。

在一种实施方式中，本文提供了降低受试者中的哮喘相关的症状的方法，包括以足以降低哮喘相关的症状的量通过吸入给予本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，受试者为哺乳动物受试者，例如，动物模型或作为治疗方案的一部分。在一种实施方式中，化合物用作单一药剂或与另一种药剂或治疗方法组合使用。

在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理受试者中的哮喘的方法，包括通过吸入给予需要其的受试者有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，化合物作为单一药剂给予。在另一种实施方式中，化合物与另一种药剂或治疗方法组合给予。

如本文所使用，并且除非另有说明，“哮喘”或与哮喘相关的“症状”包括如本文所公开的或如本领域已知的哮喘的所有类型的表现。哮喘的实例包括但不限于，严重和/或难治性哮喘、特应性(外源性)哮喘、非特应性(内源性)哮喘、1型脆性哮喘、2型脆性哮喘、哮喘发作、哮喘持续状态、运动诱发的哮喘或职业性哮喘。在一种实施方式中，哮喘为重症或难治性哮喘。哮喘的症状的实例包括但不限于，气喘、咳嗽、胸闷、呼吸短促和使用辅助肌肉。症状通常在夜间或清晨更糟，或在应对运动或冷空气时更糟。哮喘在临床上根据症状的频率、1秒内的用力呼气风量(FEV₁)和最大呼气流速分类。在一种实施方式中，哮喘的症状是气喘或胸闷。

如本文所使用，并且除非另有说明，“哮喘”或与哮喘相关的“症状”还包括如本文所公开的或如本领域已知的哮喘的生物伴随物。实例包括但不限于，免疫复合物、细胞因子(例如，干扰素(例如，I型干扰素，例如IFN-α和/或IFN-β)；白介素(例如，IL-6、IL-8、IL-1和IL-18)和TNF-α)水平升高、抗-dsDNA自身抗体水平升高、IFN-α和/或IFN-β诱导基因的过表达、IP-10水平升高、sCD40L水平升高、C3来源的C3b的水平降低、外周iNKT细胞频率降低、缺陷性B细胞介导的iNKT细胞刺激、B细胞上的CD1d表达改变、天然调节T细胞(Treg)的数量降低、C-反应蛋白的水平改变、IL-4的mRNA过表达、IL-21的mRNA过表达和血清抗胶原水平升高。在一些实施方式中，症状是IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1的过表达。在一种实施方式中，症状是IFN-α的过表达。在一种实施方式中，症状是IL-6的过表达。在一些实施方式中，症状是IL-4的mRNA的过表达或IL-21的mRNA的过表达。在一些实施方式中，症状是血清抗胶原水平升高。

如本文所使用，并且除非另有说明，“降低”、“改善”、“减少”、“抑制”、“治疗”(等)哮喘或与哮喘相关的症状包括降低哮喘的一种或多种症状的严重性和/或频率，以及预防哮喘和/或哮喘的一种或多种症状(例如，通过降低症状的严重性和/或加剧的频率)。

在一些实施方式中，症状相对于对照水平降低至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括如本领域已知的任何适合的对照。例如，对照水平可以是处理的样品中的处理前水平或治疗的受试者中的治疗前水平，或其可以是对照群体中的水平(例如，未患有哮喘的受试者中的水平，或源自未患有哮喘的受试者的样品中的水平)。在一些实施方式中，降低是统计学显著的，例如，如使用适当的参数或非参数统计学比较来评估。

在某些实施方式中，受试者是哮喘的动物模型、患有哮喘的人或处于患上哮喘的风险的受试者(例如，人)。在一些实施方式中，受试者为具有哮喘的家族史的人、携带与哮喘相关的基因的人、与哮喘相关的生物标志物阳性的人或其组合。在一些实施方式中，受试者已经诊断患有哮喘。在一些实施方式中，受试者具有与哮喘相关的一种或多种体征或症状。在一些实施方式中，受试者处于患上哮喘的风险(例如，受试者携带单独或与其他基因或环境因素组合时与患上哮喘相关的基因)。

在一种实施方式中，在给予本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式之前，受试者先前已被诊断为哮喘或具有气流阻塞的发作性症状(例如，气喘和/或胸闷)至少1周、2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月、12个月。在一种实施方式中，在给予本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式之前，受试者先前已被诊断为哮喘或具有气流阻塞的发作性症状(例如，气喘和/或胸闷)至少6个月。

在一种实施方式中，受试者在1秒内的用力呼气风量(FEV₁)值为对照值的至少95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％或50％。在一种实施方式中，受试者在1秒内的用力呼气风量(FEV₁)值为对照值的至少70％。在一种实施方式中，对照值可以基于美国胸腔学会(American Thoracic Society，ATS)/欧洲呼吸学会(European RespiratorySociety，ERS)标准来计算。

在一种实施方式中，受试者对过敏原的皮肤点刺试验具有阳性反应。在一种实施方式中，阳性反应意味着皮肤试验风团的硬结的直径比对照风团的直径更大(例如，大至少2mm)。过敏原可以是用于诊断或确定哮喘的状态的本文提供的或本领域已知的任何过敏原。

在一种实施方式中，受试者对吸入过敏原刺激具有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的早期哮喘反应(EAR)。在一种实施方式中，受试者对吸入过敏原刺激具有至少20％的早期哮喘反应。在一种实施方式中，EAR反应是FEV₁连续2次在最后的过敏原刺激的0至<3小时内比刺激前降低。

在一种实施方式中，受试者对吸入过敏原刺激具有至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的后期哮喘反应(LAR)。在一种实施方式中，受试者对吸入过敏原刺激具有至少15％的后期哮喘反应。在一种实施方式中，LAR应答是FEV₁连续2次在最后的过敏原刺激的3至10小时内比刺激前降低。

在一种实施方式中，受试者对吸入过敏原刺激具有至少20％的早期哮喘反应和至少15％的晚期哮喘反应。吸入过敏原可以是可以用于诊断或确定哮喘的状态的本文提供的或本领域已知的任何吸入过敏原。

在一种实施方式中，受试者显示升高的C-反应蛋白水平。在一种实施方式中，受试者显示至少1.0mg/L的升高的C-反应蛋白水平。在一种实施方式中，受试者显示至少7mg/L的升高的C-反应蛋白水平。

在一些实施方式中，受试者显示升高的抗核抗体(例如，抗Smith抗体、抗双链DNA(dsDNA)抗体、抗-U1 RNP、SS-a(或抗-Ro)、SS-b(或抗-La))、抗磷脂抗体、抗-ss DNA抗体、抗组蛋白抗体或抗心磷脂抗体水平。在一些实施方式中，受试者显示升高的抗-dsDNA抗体水平。在一些实施方式中，受试者显示升高的抗-Sm抗体水平。

在一些实施方式中，受试者显示针对一种或多种已知与哮喘或与哮喘亚型相关的抗原的自身抗体。在一些实施方式中，受试者显示针对Sm/抗-RNP或Ro/La自身抗原的自身抗体。

可以使用任何适合的方法，例如本领域已知的方法，例如间接免疫荧光来评估与哮喘相关的抗体水平。在一些实施方式中，本文公开的方法降低或阻止一种或多种前述抗体的水平升高。

在一些实施方式中，受试者显示升高的IFN-α、TNF-α、IL-6、IL-8或IL-1水平。在一种实施方式中，受试者显示升高的IFN-α水平。在另一种实施方式中，受试者显示升高的IL-6水平。在另一种实施方式中，受试者显示升高的IL-4或IL-21的mRNA水平。

在一些实施方式中，受试者的与哮喘相关的基因具有突变(例如，SNP)。在一种实施方式中，基因选自STAT4、IRF5、BANK1、ITGAM、PD1、FAM167A-BLK、IRF5-TNP03、KIAA1542、TNFAIP3、XKR6、1q25.1、PXK、ATG5、ICA1、XKR6、LYN和SCUB2或其组合。在一些实施方式中，受试者携带HLA II类基因的DR3和DQ2变体或DR2和DQ6变体。在一些实施方式中，受试者的一种或多种补体蛋白具有缺陷，例如，由6号染色体上的C4A或C2基因或12号染色体上的C1r和C1s编码的补体蛋白具有缺陷。

在一些实施方式中，受试者显示PI3K信号转导通路的一种或多种组分(例如，Akt(PKB)、mTOR、Tec激酶(例如，Btk、Itk、Tec)、磷脂酶C、PDK1、PKC、NFκB、Rac GEF(例如，Vav-1)或Rac)的过度的PI3K活性或异常活性(例如，过度或降低的活性)。

在一些实施方式中，受试者是本文提供的或本领域已知的动物模型。实例包括但不限于，鼠脂多糖(LPS)诱导的肺部炎症模型和鼠卵清蛋白诱导的变应性气道炎症模型。

在一些实施方式中，受试者先前已接受哮喘治疗。在一些实施方式中，受试者先前已接受哮喘治疗但对标准疗法无反应。因此，在一种实施方式中，本文提供了治疗、预防和/或管理受试者中的哮喘的方法，包括给予需要其的受试者有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式，其中所述受试者先前已给予过哮喘的治疗。

在一些实施方式中，受试者先前未接受哮喘的治疗。

在一种实施方式中，不被任何特定理论限制，给予有效量的本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式不产生一种或多种常见的哮喘治疗的副作用或产生减少的一种或多种常见的哮喘治疗的副作用。哮喘治疗的常见副作用包括但不限于，口腔念珠菌病、鹅口疮、发声困难(嘶哑)、反射性咳嗽、支气管痉挛、生长缓慢、骨密度降低、散播性水痘感染(传播到器官的水痘)、易发瘀斑、白内障、青光眼、肾上腺抑制、胃部不适、头痛、肝试验异常、皮疹、Churg Strauss综合征、口中怪味、咳嗽、瘙痒、咽喉痛、打喷嚏、鼻塞、呼吸短促、气喘、病毒性疾病、上呼吸道感染、窦炎、感觉眩晕或晕、荨麻疹、声音改变、舌头肿胀或吞咽困难。

在一些实施方式中，副作用相对于对照水平降低至少约2％、至少约5％、至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％或至少约95％。对照水平包括本领域已知的任何适宜的对照。例如，对照水平可以是使用其他哮喘疗法(例如，索雷尔、色甘酸钠、奈多罗米、孟鲁司特和强的松)治疗的受试者中的副作用水平。在一些实施方式中，降低是统计学显著的，例如，如使用适宜的参数或非参数统计比较来评估的。

在一种实施方式中，哮喘的消退是FEV₁在过敏原刺激后与过敏原刺激前相比的水平的最大降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。FEV₁在过敏原刺激后与过敏原刺激前相比的水平的最大降低可以在EAR或LAR中测量。

在一种实施方式中，哮喘的消退是FEV₁的曲线下面积(AUC)在过敏原刺激后降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。

在一种实施方式中，哮喘的消退是在过敏原刺激后诱导FEV₁降低20％(PC₂₀)所需的乙酰甲胆碱的量升高(例如，升高至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。

在一种实施方式中，哮喘的消退是受试者的呼出的氧化一氮水平降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。

在一种实施方式中，哮喘的消退是受试者的C-反应蛋白(CRP)水平降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。

在一种实施方式中，哮喘的消退是在过敏原刺激后的受试者的诱导的痰中的白血细胞计数和/或差别细胞计数降低(例如，降低至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％)。

组合疗法

在一些实施方式中，本文提供了用于以下组合疗法的方法，其中已知调节其他通路或相同通路的其他组分或甚至目标酶的重叠组与本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)组合使用。在一个方面中，这样的疗法包括但不限于，主题化合物与化学治疗剂、治疗抗体和放射线治疗的组合，以提供协同或加和治疗作用。

“与……组合”意指其他疗法和PI3K调节剂必须同时给予和/或一起配制用于递送，但是这些递送方法在本公开的范围内。本文提供的化合物可以与一种或多种其他疗法(例如，一种或多种其他额外的药剂)同时，在一种或多种其他疗法(例如，一种或多种其他额外的药剂)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期、12星期或16星期之前)或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1星期、2星期、3星期、4星期、5星期、6星期、8星期、12星期或16星期之后)给予。一般地，每种治疗剂将以针对该具体药剂确定的剂量和/或按针对该具体药剂确定的时间表给予。其他治疗剂可以与本文提供的化合物在单一组合物或分别在不同组合物中一起给予。本文也考虑三联疗法。

一般地，预期的是组合采用的额外的治疗剂在不超过其单独利用的水平下利用。在一些实施方式中，组合利用的水平将低于单独利用的水平。

在一些实施方式中，本文提供的化合物是针对癌症或血液学恶性肿瘤的一线治疗，即，其用于先前未给予预期治疗癌症或血液学恶性肿瘤或其一种或多种症状的另一种药物或疗法的受试者。

在其他实施方式中，本文提供的化合物是针对癌症或血液学恶性肿瘤的二线治疗，即，其用于先前已给予预期治疗癌症或血液学恶性肿瘤或其一种或多种症状的另一种药物或疗法的受试者。

在其他实施方式中，本文提供的化合物是针对癌症或血液学恶性肿瘤的三线或四线治疗，即，其用于先前已给予预期治疗癌症或血液学恶性肿瘤或其一种或多种症状的两种或三种其他药物或疗法的受试者。

在其中给予两种药剂的实施方式中，所述药剂可以以任何顺序给予。例如，两种药剂可以同时(即，基本上同时或在相同治疗内)或序贯(即，一种紧接着另一种或供选择地在两者给予之间留有间隙)给予。在一些实施方式中，本文提供的化合物序贯(即，在第一治疗剂之后)给予。

在一个方面中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物当与抑制IgE产生或活性的药剂组合给予时，可以呈现协同或加和功效。这样的组合可以降低与使用一种或多种PI3K-δ抑制剂相关的高水平的IgE的不希望的作用，如果这样的作用发生的话。这在治疗自身免疫和炎性障碍(AIID)如类风湿性关节炎中是特别有用的。此外，与mTOR的抑制剂组合给予本文提供的PI3K-δ、PI3K-γ或PI3K-δ/γ抑制剂也可通过增强PI3K通路的抑制显示协同作用。

在单独但相关的方面中，本文提供了与PI3K-δ相关的疾病的组合治疗，其包括给予需要其的受试者PI3K-δ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂。其他示例性的PI3K-δ抑制剂可适用于该组合，并且其描述于例如以引用方式并入本文的第6,800,620号美国专利中。该组合治疗特别适用于治疗自身免疫和炎性疾病(AIID)，包括但不限于类风湿性关节炎。

抑制IgE产生的药剂在本领域是已知的并且其包括但不限于以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如，抗IgE抗体，如奥马珠单抗和TNX-901。

对于治疗自身免疫病，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于：和对于治疗呼吸疾病，主题化合物或其药学上可接受的形式或药物组合物可以与常用的处方药组合使用，所述处方药包括但不限于：和

本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以与其他药剂联合配制或给予，所述其他药剂可以起到减轻炎性病症(如脑脊髓炎、哮喘)和本文描述的其他疾病的症状的作用。这些药剂包括非甾体抗炎药(NSAID)，例如乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、吲哚美辛、萘丁美酮、托美丁等。糖皮质激素用于降低炎症并抑制免疫系统的活性。该类型的示例性的药物为强的松。氯喹(Aralen)或羟氯喹(Plaquenil)也可用于患有狼疮的一些受试者中。其可规定用于狼疮的皮肤和关节症状。咪唑硫嘌呤(Imuran)和环磷酰胺(Cytoxan)抑制炎症并倾向于抑制免疫系统。其他药剂，例如，氨甲蝶呤和环孢菌素用于控制狼疮的症状。采用抗凝剂防止血液快速凝结。其范围从防止血小板粘着的非常低剂量的阿司匹林到肝素/香豆素。用于治疗狼疮的其他化合物包括贝利木单抗

在另一个方面中，本文提供了用于抑制受试者的异常细胞生长的药物组合物，其包括一定量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，与一定量的抗癌剂(例如，化学治疗剂或生物治疗剂)组合。许多化学治疗剂目前在本领域中是已知的，并且可与本文提供的化合物组合使用。

在一些实施方式中，化学治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、代谢拮抗剤、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、抗激素、血管生成抑制剂和抗雄激素。非限定性实例为化学治疗剂、细胞毒剂和非肽小分子，如(甲磺酸伊马替尼)、(硼替佐米)、Casodex^TM(比卡鲁胺)、(吉非替尼)、(埃罗替尼)和(多柔比星)以及大量化学治疗剂。化学治疗剂的非限定性实例包括烷化剂，如噻替哌和环磷酰胺(CYTOXAN^TM)；烷基磺酸酯，如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，如苯并多巴、卡波醌、米特多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa)；乙烯亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙烯磷酰胺、三乙烯硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；BTK抑制剂，如依鲁替尼(PCI-32765)、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834；HDAC抑制剂，如伏立诺他、罗米地辛、帕比司他、丙戊酸、贝林司他、莫替司他、贝辛司他(abrexinostat)、恩替诺特、SB939、瑞米诺司他、吉维司他、CUDC-101、AR-42、CHR-2845、CHR-3996、4SC-202、CG200745、ACY-1215和科维因(kevetrin)；EZH2抑制剂，例如但不限于，EPZ-6438(N-((4,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-(乙基(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-甲基-4'-(吗啉基甲基)-[1,1'-二苯基]-3-甲酰胺)、GSK-126((S)-1-(仲丁基)-N-((4,6-二甲基-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-3-甲基-6-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-4-甲酰胺)、GSK-343(1-异丙基-N-((6-甲基-2-氧基-4-丙基-1,2-二氢吡啶-3-基)甲基)-6-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)-1H-吲唑-4-甲酰胺)、El1、3-去氮腺苷类似物A(3-deazaneplanocin A)(DNNep,5R-(4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-(羟基甲基)-3-环戊烯-1S,2R-二醇)、靶向EZH2的小干扰RNA(siRNA)双链体(S.M.Elbashir等人,Nature 411:494-498(2001))、异甘草素和在例如第2009/0012031号、第2009/0203010号、第2010/0222420号、第2011/0251216号、第2011/0286990号、第2012/0014962号、第2012/0071418号、第2013/0040906号和第2013/0195843号美国公开中提供的那些，将其全部以引用方式并入本文；JAK/STAT抑制剂，如来他替尼、托法替尼、鲁索利替尼、帕西替尼、CYT387、巴西替尼(baricitinib)、GLPG0636、TG101348、INCB16562、CP-690550和AZD1480；PKC-β抑制剂如恩扎妥林；SYK抑制剂，例如但不限于GS-9973、PRT 062607、R406、(S)-2-(2-((3,5-二甲基苯基)氨基)嘧啶-4-基)-N-(1-羟基丙-2-基)-4-甲基噻唑-5-甲酰胺、R112、GSK143、BAY61-3606、PP2、PRT 060318、R348和在例如第2003/0113828号、第2003/0158195号、第2003/0229090号、第2005/0075306号、第2005/0232969号、第2005/0267059号、第2006/0205731号、第2006/0247262号、第2007/0219152号、第2007/0219195号、第2008/0114024号、第2009/0171089号、第2009/0306214号、第2010/0048567号、第2010/0152159号、第2010/0152182号、第2010/0316649号、第2011/0053897号、第2011/0112098号、第2011/0245205号、第2011/0275655号、第2012/0027834号、第2012/0093913号、第2012/0101275号、第2012/0130073号、第2012/0142671号、第2012/0184526号、第2012/0220582号、第2012/0277192号、第2012/0309735号、第2013/0040984号、第2013/0090309号、第2013/0116260号和第2013/0165431号美国公开中提供的那些，将其全部以引用方式并入本文；SYK抑制剂如R788(福他替尼)；SYK/JAK双重抑制剂如PRT2070；氮芥，如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺、雌氮芥、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、氧化二氯甲基二乙胺盐酸盐、美法仑、新恩比兴、苯芥胆甾醇、泼尼氮芥、曲洛磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲，如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀；抗生素，如阿克拉霉素、放线菌素、蒽霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡里奇霉素、卡柔比星、洋红霉素、嗜癌霉素、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星、6-重氮-5-氧基-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素C、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链脲菌素、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；代谢拮抗剤，如氨甲蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，如二甲叶酸、氨甲蝶呤、普拉曲沙、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮尿苷、卡莫氟、阿糖孢苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、屈他雄酮丙酸酯、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，如亚叶酸；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷；氨基乙酰丙酸；安吖啶；贝思塔布(bestrabucil)；比生群；依达曲沙；地弗法明(defofamine)；地美可辛；地吖醌；依氟鸟氨酸；依利醋铵；依托格鲁；硝酸镓；羟脲；香菇多糖；氯尼达明；米托胍腙；米托蒽醌；莫哌达醇；硝氨丙吖啶；喷司他丁；苯来美特；吡柔比星；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼；PSK.R^TM.；雷佐生；西佐喃；锗螺胺；细交链孢菌酮酸；三亚胺醌；2,2’,2”-三氯三乙胺；乌拉坦；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；加西托新(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替哌；紫杉烷，例如，紫杉醇(例如，TAXOL^TM)和多西紫杉醇(例如，TAXOTERE^TM)和(紫杉醇-蛋白结合颗粒)；视黄酸；埃斯培拉霉素；卡培他滨；基任意上述的药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)。还包括的适合的化疗细胞调节剂为起到调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(Nolvadex^TM)、雷洛昔芬、抑制芳香酶的4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、雷洛昔芬、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬(Fareston)；和抗雄激素，如氟他米特、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林；苯丁酸氮芥；吉西他滨；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲蝶呤；铂类似物，如顺铂和卡铂；长春碱；铂；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；丝裂霉素C；米托蒽醌；长春新碱；长春瑞滨；诺维苯；米托蒽醌；替尼泊苷；道诺霉素；氨基喋呤；希罗达；伊班膦酸盐；喜树碱-11(CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)。需要时，本文提供的化合物或药物组合物可以与常用的处方抗癌药组合使用，所述抗癌药如ABVD、AVICINE、阿巴伏单抗、吖啶甲酰胺、阿德木单抗、17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素、阿法拉汀(Alpharadin)、阿伏西地(Alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、氨萘非特、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗肿瘤剂、抗肿瘤发生药草、阿帕齐醌(Apaziquone)、阿替莫德、咪唑硫嘌呤、贝洛替康、苯达莫司汀、BIBW 2992、比立考达、Brostallicin、苔藓抑素、丁硫氨酸亚砜胺、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素、克里唑替尼、细胞周期非特异性抗肿瘤剂、二氯乙酸、圆皮海绵内酯、依沙芦星、依诺他滨、埃博霉素、艾日布林、依维莫司、依喜替康、依昔舒林、弥罗松酚、呋咯地辛、磷雌酚、ICE化疗方案、IT-101、伊美克、咪喹莫特、吲哚并咔唑、伊洛福芬、拉尼喹达、莱龙泰素、雷利度胺、硫蒽酮、勒托替康、马磷酰胺、米托唑胺、萘福昔定、奈达铂、奥拉帕尼、奥他赛、PAC-1、木瓜素、匹克生琼、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素、瑞喹莫德、鲁比替康、SN-38、沙林斯泊酸胺A(Salinosporamide A)、沙帕他滨、斯坦福V、苦马豆素、他拉泊芬、他立喹达、喃氟啶-尿嘧啶、替莫唑胺、替司他赛、四硝基三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨、乌拉莫司汀、伐地美生、长春氟宁、ZD6126和唑喹达。

在一些实施方式中，化学治疗剂选自刺猬抑制剂(hedgehog inhibitor)，包括但不限于IPI-926(参见美国专利7,812,164)。其他合适的刺猬抑制剂包括例如美国专利7,230,004、第2008/0293754号美国专利申请公开、第2008/0287420号美国专利申请公开、第2008/0293755号美国专利申请公开中描述和公开的那些，将其全部公开内容以引用方式并入本文。其他适合的刺猬抑制剂的实例包括在第US 2002/0006931号、第US 2007/0021493号和第US 2007/0060546号美国专利申请公开以及第WO 2001/19800号、第WO 2001/26644号、第WO 2001/27135号、第WO 2001/49279号、第WO 2001/74344号、第WO 2003/011219号、第WO 2003/088970号、第WO 2004/020599号、第WO 2005/013800号、第WO 2005/033288号、第WO 2005/032343号、第WO 2005/042700号、第WO 2006/028958号、第WO 2006/050351号、第WO 2006/078283号、第WO 2007/054623号、第WO 2007/059157号、第WO 2007/120827号、第WO 2007/131201号、第WO 2008/070357号、第WO 2008/110611号、第WO 2008/112913号和第WO 2008/131354号国际申请公开中描述的那些，将其各自以引用方式并入本文。另外的刺猬抑制剂的实例包括但不限于，例如Von Hoff D.等人,N.Engl.J.Med.2009；361(12):1164-72；Robarge K.D.等人,Bioorg Med Chem Lett.2009；19(19):5576-81；Yauch,R.L.等人(2009)Science 326:572-574；Sciencexpress:1-3(10.1126/science.1179386)；Rudin,C.等人(2009)New England J of Medicine 361-366(10.1056/nejma0902903)中描述的GDC-0449(也称为RG3616或维莫德吉)；例如Siu L.等人,J.Clin.Oncol.2010；28:15s(增刊；摘要2501)；和国家健康临床试验研究所(National Institute of HealthClinical Trial)识别号NCT00670189l中描述的BMS-833923(也称为XL139)；例如Pan S.等人,ACS Med.Chem.Lett.,2010；1(3):130–134中描述的LDE-225；例如国家健康临床试验研究所识别号NCT01106508中描述的LEQ-506；例如国家健康临床试验研究所识别号NCT00953758中描述的PF-04449913；美国第2010/0286114号专利申请公开案公开的刺猬通路拮抗剂；例如美国第2010/0093625号专利申请公开描述的SMOi2-17；例如Rominger C.M.等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2009；329(3):995-1005中描述的SANT-1和SANT-2；LucasB.S.等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.2010；20(12):3618-22中描述的1-哌嗪基-4-芳基酞嗪或其类似物。

其他激素疗法和化学治疗剂包括但不限于，抗雌激素(例如，他莫昔芬、雷洛昔芬和醋酸甲地孕酮)、LHRH激动剂(例如，戈舍瑞林和亮丙瑞林)、抗雄激素(例如，氟他米特和比卡鲁胺)、光动力疗法(例如，维替泊芬(BPD-MA)、酞菁、光敏剂Pc4和去甲氧基-竹红菌素A(2BA-2-DMHA))、氮芥(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、曲洛磷胺、苯丁酸氮芥、雌氮芥和美法仑)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和洛莫司汀(CCNU))、烷基磺酸盐(例如，白消安和苏消安)、三氮烯(例如，达卡巴嗪、替莫唑胺)、含铂化合物(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂)、长春花生物碱(例如，长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨)、紫杉烷类或紫杉烷(例如，紫杉醇或紫杉醇等价物，如纳米颗粒白蛋白结合的紫杉醇(Abraxane)、二十二碳六烯酸结合的紫杉醇(DHA-紫杉醇、Taxoprexin)、聚谷胺酸结合的紫杉醇(PG-紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇、CT-2103、XYOTAX)、肿瘤活化前药(TAP)ANG1005(结合于三个紫杉醇分子的Angiopep-2)、紫杉醇-EC-1(结合于erbB2-识别肽EC-1的紫杉醇)和葡萄糖结合的紫杉醇，例如2-吡喃葡萄糖基琥珀酸-2'-紫杉醇甲酯；多西紫杉醇、紫杉醇)、表鬼臼酯(例如，依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、拓扑替康、9-氨基喜树碱、卡托伊立替康、伊立替康、克雷斯托、丝裂霉素C)、代谢拮抗剤、DHFR抑制剂(例如，氨甲蝶呤、二氯氨甲蝶呤、三甲曲沙、依达曲沙)、IMP脱氢酶抑制剂(例如，霉酚酸、噻唑羧胺核苷、利巴韦林和EICAR)、核糖核苷酸还原酶抑制剂(例如，羟脲和去铁胺)、尿嘧啶类似物(例如，5-氟尿嘧啶(5-FU)、氟尿苷、去氧氟尿苷、雷替曲塞、喃氟啶-尿嘧啶、卡培他滨)、胞嘧啶类似物(例如，阿糖孢苷(ara C)、胞嘧啶阿糖胞苷和氟达拉滨)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤和硫鸟嘌呤)、维生素D3类似物(例如，EB 1089、CB1093和KH 1060)、异戊二烯化抑制剂(例如，洛伐他汀)、多巴胺能神经毒素(例如，1-甲基-4-苯基吡啶)、细胞周期抑制剂(例如，十字孢碱)、放线菌素(例如，放线菌素D、更生霉素)、博来霉素(例如，博来霉素A2、博来霉素B2、培洛霉素)、蒽环霉素(例如柔红霉素、多柔比星、聚乙二醇化的脂质体多柔比星、伊达比星、表柔比星、吡柔比星、佐柔比星、米托蒽醌)、MDR抑制剂(例如维拉帕米)、Ca²⁺ATP酶抑制剂(例如毒胡萝卜素)、沙利度胺、雷利度胺酪氨酸激酶抑制剂(例如，阿昔替尼(AG013736)、博舒替尼(SKI-606)、西地尼布(RECENTINTM、AZD2171)、达沙替尼(BMS-354825)、厄洛替尼吉非替尼伊马替尼(CGP57148B、STI-571)、拉帕替尼来他替尼(CEP-701)、来那替尼(HKI-272)、尼罗替尼司马沙尼(司马西尼、SU5416)、舒尼替尼(SU11248)、托西尼布凡德他尼(ZD6474)、伐他拉尼(PTK787、PTK/ZK)、曲妥珠单抗贝伐单抗利妥昔单抗西妥昔单抗帕尼单抗兰尼单抗索拉非尼依维莫司阿仑单抗吉妥单抗奥佐米星西罗莫司ENMD-2076、PCI-32765、AC220、多韦替尼乳酸盐(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃佐尼(tivozanib，AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647、和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、瑞达莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(SanofiAventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genetech)、SF1126(Semafoe)和OSI-027(OSI))、奥利莫森、吉西他滨、洋红霉素、甲酰四氢叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、甲基苄肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基喋呤、甲喋呤、泊非霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、苯丁酸氮芥、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基喋呤和六甲蜜胺。

示例性的生物治疗剂包括但不限于，干扰素、细胞因子(例如，肿瘤坏死因子、干扰素α、干扰素γ)、疫苗、造血生长因子、单克隆血清疗法、免疫刺激剂和/或免疫调节剂(例如，IL-1、2、4、6、7、12、15或21)、免疫细胞生长因子(例如，GM-CSF)和抗体(例如赫塞汀(曲妥珠单抗)、T-DM1、AVASTIN(贝伐单抗)、ERBITUX(西妥昔单抗)、维克替比(帕尼单抗)、美罗华(利妥昔单抗)、百克沙(托西莫单抗)或Perjeta(帕妥珠单抗)。

在一些实施方式中，生物治疗剂是免疫治疗剂，例如癌症疫苗，例如肿瘤疫苗。示例性癌症疫苗包括Aduro(GVAX)；Advaxis(ADXS11-001、ADXS31-001、ADXS31-164、ADXS31-142(ADXS-PSA))；ALVAC-CEA疫苗；Avax Technologies(AC疫苗)；Amgen(拉他莫基(talimogene laherparepvec))；Biovest International(BiovaxID，在III期)；BavarianNordic(PROSTVAC)；Celldex Therapeutics(CDX110、CDX1307和CDX1401)；The Center ofMolecular Immunology(CimaVax-EGF)；CureVac开发了基于mRNA的癌症免疫疗法；CV9104；Dendreon Corp(Neuvenge)；Galena Biopharma(NeuVax)；Antigen Express(Ae-37)；GeronCorporation(GRNVAC1)；GlobeImmune(Tarmogens、GI-4000、GI-6207、GI-6301)；HeatBiologics(ImPACT Therapy)；Immatics biotechnologies(IMA901)；Merck(Stimuvax)；Panacela Labs,Inc.(MOBILAN基于腺病毒的治疗)；Prima BioMed(Cvac)；ScancellHoldings(SCIB1)。

在实施方式中，生物治疗剂是细胞疗法，例如树突细胞疗法或嵌合T细胞疗法，如CART。树突细胞疗法可以包括使用由患者的肿瘤获得的抗原负载树突细胞，然后将该树突细胞给予患者以使患者自身的T细胞对肿瘤抗原敏感。嵌合抗原受体(CAR)是可以用于赋予T细胞肿瘤特异性的工程化受体。已经生成对以下具有特异性的CAR：α-叶酸受体、CAIX、CD19、CD20、CD22、CD30、CD33、CD44v7/8、CEA、EGP-2、EGP-40、erb-B2、erb-B 2,3,4、FBP、胎儿乙酰胆碱受体、FD2、Her2/neu、IL13R-a2、KDR、k-轻链、LeY、L1细胞粘附分子、MAGE-A1、间皮素、CMV-感染的细胞、MUC1、NKG2D配体、癌胚抗原h5T4、PSCA、PSMA、TAA、TAG-72和VEGF-R2。

在一种实施方式中，生物治疗剂为抗-CD37抗体，例如但不限于，IMGN529、K7153A和TRU-016。在另一种实施方式中，生物治疗剂为抗-CD20抗体，例如但不限于，¹³¹I托西莫单抗、⁹⁰Y替伊莫单抗、¹¹¹I替伊莫单抗、奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)(GAZYVA)和奥法木单抗。在另一种实施方式中，生物治疗剂为抗-CD52抗体，例如但不限于，阿仑单抗。

在一些实施方式中，化学治疗剂选自HSP90抑制剂。HSP90抑制剂可以是格尔德霉素衍生物，例如苯醌或氢醌安沙霉素HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)。HSP90抑制剂的非限定性实例包括IPI-493、IPI-504、17-AAG(也称为坦螺旋霉素或CNF-1010)、BIIB-021(CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922(也称为VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010、麦克菌素(例如，麦克菌素I、麦克菌素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71或PF-04928473(SNX-2112)。

在一些实施方式中，化学治疗剂选自PI3K抑制剂(例如，包括本文提供的那些PI3K抑制剂和本文未提供的那些PI3K抑制剂)。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的δ和γ亚型的抑制剂。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的δ亚型的抑制剂。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的γ亚型的抑制剂。在一些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的α亚型的抑制剂。在其他实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K的α、β、δ、γ亚型中的一种或多种的抑制剂。可以组合使用的示例性的PI3K抑制剂描述于例如，WO 09/088990、WO 09/088086、WO2011/008302、WO 2010/036380、WO 2010/006086、WO 09/114870、WO 05/113556；US 2009/0312310和US 2011/0046165中，其各自以引用方式并入本文。可以与药物组合物组合使用的另外的PI3K抑制剂包括但不限于：RP-6530、TG 100-115、RV1729、AMG-319、GSK 2126458、GDC-0980、GDC-0941、Sanofi XL147、XL499、XL756、XL147、PF-4691502、BKM 120、CAL-101(GS-1101)、CAL263、SF1126、PX-886和双重PI3K抑制剂(例如，Novartis BEZ235)。在一种实施方式中，PI3K抑制剂为异喹啉酮。在一种实施方式中，PI3K抑制剂是RP-6530，其具有化学名：(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)丙基)-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮。在一种实施方式中，PI3K抑制剂是TG 100-115，其具有化学名：6,7-双(3-羟基苯基)蝶啶-2,4-二胺。在一种实施方式中，PI3K抑制剂是RV1729，其具有化学名：6-(2-((4-氨基-3-(3-羟基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)甲基)-3-(2-氯苄基)-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-5-基)-N,N-双(2-甲氧基乙基)己-5-炔酰胺。

不受任何特定理论束缚，认为每种PI3K亚型的作用在很大程度上依赖于细胞类型和上游起始信号，因此对具体亚型的药理学抑制可以导致不同的生理结果。PI3K是存在于多种亚型中的脂激酶，其在调节重要的细胞过程(包括细胞生长和存活)中具有核心作用。Puri等人,Frontiers in Immunology.2012,3:256。PI3K-δ和PI3K-γ两者均在CLL和NHL肿瘤细胞中表达。通过PI3K的信号转导对于支持这些恶性肿瘤的生长和存活是至关重要的，因为其介导细胞内BCR信号转导并促进肿瘤细胞和其微环境之间的相互作用。Puri等人,Frontiers in Immunology.2012,3:256。

PI3K-δ在恶性B细胞中的特异性功能支持其成为控制这些疾病的治疗靶标的基本原理。PI3K-δ抑制破坏恶性细胞与基质微环境的相互作用，从而避开趋化因子介导的CLL和其他B细胞恶性肿瘤的刺激，通过药理或天然刺激使细胞做好细胞凋亡的准备。PI3K-δ的药理学抑制降低了B细胞源性恶性肿瘤(包括CLL和B细胞淋巴瘤)的各种模型中的疾病活性。PI3K-δ抑制改善了其他抗肿瘤剂在各种B细胞恶性肿瘤(包括CLL)的临床前模型中的治疗潜力。Lannutti等人,Blood.2011,117,591-594。

PI3K-γ在维持恶性B细胞微环境的细胞中的作用产生了控制这些疾病的PI3K-γ治疗性抑制的潜力。PI3K-γ在T细胞活化和移行和GPCR相关的趋化因子信号转导中起作用。Reif等人.J Immunol.2004；173:2236-2240。PI3K-γ还介导肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)的粘附和转运。Reif等人.J Immunol.2004；173:2236-2240。Hasan等人,IntImmunopharmacology.2010,10,1017-1021；Laffargue等人,Immunity.2002,16,441–451。在恶性细胞的必需细胞活性中，在PI3K-δ和PI3K-γ之间有动态相互作用或“串流(cross-talk)”。在某些肿瘤类型中，PI3K-γ在PI3K-δ不存在的情况下可以促进肿瘤发生。Subramaniam等人,Cancer Cell.2012,21,459–472。

在某些肿瘤类型中，双重亚型抑制可以是临床前模型中的最佳肿瘤生长抑制所必需的。Subramaniam等人,Cancer Cell.2012,21,459–472。如实施例中所显示，在一些细胞系(例如，NHL(例如，滤泡性淋巴瘤)、DLBCL、套细胞、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤)中，PI3K-δ和PI3K-γ的组合抑制显示比抑制单独的任一亚型更强的生长抑制。

在某些实施方式中，本文提供了包含PI3K-γ选择性化合物和PI3K-δ化合物或PI3K-δ选择性化合物的药物组合物。在一种实施方式中，组合物在治疗或预防PI3K介导的障碍中是协同作用的。

本文还提供了治疗或预防受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ化合物或PI3K-δ选择性化合物组合给予受试者治疗有效量的PI3K-γ选择性化合物。本文还提供了增强受试者中的PI3K介导的障碍的PI3K-δ化合物治疗的方法，包括与PI3K-δ化合物组合给予PI3K-γ选择性化合物。在一种实施方式中，与PI3K-δ化合物组合给予PI3K-γ选择性化合物提供协同效应。在一种实施方式中，与PI3K-δ化合物组合给予PI3K-γ选择性化合物提供累加效应。在另一种实施方式中，与PI3K-δ化合物组合给予PI3K-γ选择性化合物与单独给予δ选择性化合物相比提供更快的应答时间。

本文还提供了用于抑制诊断患有CLL的受试者中的外周T细胞的移行的方法，包括给予受试者PI3K-γ选择性化合物。

本文还提供了抑制细胞生长的方法，包括使细胞与PI3K-γ选择性化合物与PI3K-δ选择性化合物组合接触。在一种实施方式中，细胞为癌细胞。在另一种实施方式中，细胞在受试者中。在一种实施方式中，受试者患有增殖性疾病、癌症、自身免疫病或炎性疾病。

在一种实施方式中，PI3Kγ选择性化合物选择性地抑制PI3Kγ亚型胜过PI3Kδ亚型。在一种实施方式中，PI3Kγ选择性化合物具有大于1、大于约5、大于约10、大于约50、大于约100、大于约200、大于约400、大于约600、大于约800、大于约1000、大于约1500、大于约2000、大于约5000、大于约10,000或大于约20,000的δ/γ选择性比。在一种实施方式中，PI3Kγ选择性化合物具有大于1至约5、约5至约10、约10至约50、约50至约850或大于约850的δ/γ选择性比。在一种实施方式中，δ/γ选择性比通过将化合物针对PI3Kδ亚型的IC₅₀除以化合物针对PI3Kγ亚型的IC₅₀来测定。

在一种实施方式中，PI3K-γ选择性化合物为本文提供的化合物，例如，式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，PI3K-γ选择性化合物是式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式，其中R¹为杂芳基(例如，5-元杂芳基或6-元杂芳基)。在一种实施方式中，PI3K-γ选择性化合物为化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81或88或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，PI3K-γ选择性化合物为化合物4、7、9、19、27、35、37、41、52、73、80或88或其药学上可接受的形式。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物选择性抑制PI3K-δ亚型胜过PI3K-γ亚型。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约5、大于约10、大于约50、大于约100、大于约200、大于约400、大于约600、大于约800、大于约1000、大于约1500、大于约2000、大于约5000、大于约10,000或大于约20,000的γ/δ选择性比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1至约5、约5至约10、约10至约50、约50至约850或大于约850的γ/δ选择性比。在一种实施方式中，γ/δ选择性比通过将抑制剂针对PI3K-γ亚型的IC₅₀除以抑制剂针对PI3K-δ亚型的IC₅₀来测定。

在某些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K-δ选择性化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物选择性抑制PI3K-δ亚型胜过PI3K-α亚型。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约5、大于约10、大于约50、大于约100、大于约200、大于约400、大于约600、大于约800、大于约1000、大于约1500、大于约2000、大于约5000、大于约10,000或大于约20,000的α/δ选择性比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1至约5、约5至约10、约10至约50、约50至约850或大于约850的α/δ选择性比。在一种实施方式中，α/δ选择性比通过将抑制剂针对PI3Kα亚型的IC₅₀除以抑制剂针对PI3K-δ亚型的IC₅₀来测定。

在某些实施方式中，PI3K抑制剂为PI3K-δ选择性化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物选择性抑制PI3K-δ亚型over PI3K-β亚型。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约5、大于约10、大于约50、大于约100、大于约200、大于约400、大于约600、大于约800、大于约1000、大于约1500、大于约2000、大于约5000、大于约10,000或大于约20,000的β/δ选择性比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1至约5、约5至约10、约10至约50、约50至约850或大于约850的β/δ选择性比。在一种实施方式中，β/δ选择性比通过将化合物针对PI3K-β亚型的IC₅₀除以化合物针对PI3K-δ亚型的IC₅₀来测定。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是GSK-2269557(2-(6-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲唑-4-基)-5-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)噁唑)、GS9820(CAL-120,(S)-2-(1-((9H-嘌呤-6-基)氨基)乙基)-6-氟-3-苯基喹唑啉-4(3H)-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG319或TGR-1202((S)-2-(l-(4-氨基-3-(3-氟-4-异丙氧基苯基)-lH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-l-基)乙基)-6-氟-3-(3-氟苯基)-4H-色烯-4-酮)或其混合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是如WO 2005/113556所述的PI3K-δ抑制剂，将其全部内容以引用方式并入本文。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于约200、大于约250、大于约300、大于约500、大于约600或大于约700的α/δIC₅₀比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于约50、大于约75、大于约80、大于约90或大于约100的β/δIC₅₀比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于约50、大于约75、大于约80、大于约100、大于约200、大于约300、大于约400或大于约500的γ/δIC₅₀比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是如2005/113556所述的113或107号化合物。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2014/006572所述的PI3K-δ化合物，将其全部内容以引用方式并入本文。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是具有大于约100、大于约250、大于约500、大于约750或大于约1000的α/δ选择性比的PI3K-δ抑制剂。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为具有大于约10、大于约20、大于约30、大于约40或大于约50的β/δ选择性比的PI3K-δ抑制剂。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为具有大于约1、大于约10、大于约25、大于约30或大于约50的γ/δ选择性比的PI3K-δ抑制剂。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2014/006572所述的A1、A2、B、B1或B2号化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为WO2014/006572所述的B1号化合物。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是如WO 2013/032591所述的PI3K-δ化合物，将其全部内容以引用方式并入本文。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是如WO2013/032591所述的式(I)的化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是WO 2013/032591所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC₅₀(nM)低于100nM以及对PI3Kα、β或γ的IC₅₀(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2013/032591所述的13、30、41、55、57、124、167、183、185、187、191、196、226、230、232、234、235、326、327、328、333、334、336、337、338、356、359、378、439、440、443或455号化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2013/032591所述的183、230、234、235、326、333、336、337、338或359号化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是如WO 2013/032591所述的359号化合物。

在一种实施方式中，本文提供了药物组合物，包含：式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式，和PI3K-δ选择性化合物，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101或艾代拉里斯(idelalisib))、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。在一种实施方式中，组合物在治疗或预防PI3K介导的障碍中是协同作用的。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是如WO2011/146882所述的化合物，将其全部内容以引用方式并入本文。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为WO2011/146882所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC₅₀(nM)低于100nM，并且对PI3Kα、β或γ的IC₅₀(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2011/146882所述的69号化合物。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为WO2013/012915所述的化合物，将其全部内容以引用方式并入本文。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为WO2013/012915所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC₅₀(nM)低于100nM，以及对PI3Kα、β或γ的IC₅₀(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是如WO2013/012915所述的I-41或I-106号化合物。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是WO2013/012918所述的化合物，将其全部内容以引用方式并入本文。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是WO2013/012918所述的化合物，其对PI3K-δ亚型的IC₅₀(nM)低于100nM，以及对PI3Kα、β或γ的IC₅₀(nM)大于约100nM、大于约1μM或大于约10μM。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物具有大于1、大于约10或大于约100的α/δ选择性比、β/δ选择性比或γ/δ选择性比。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2013/012918所述的19、28、37、38、51、59、60、89、92、103、106、107、108或109号化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为如WO2013/012918所述的103或106号化合物。

在一种实施方式中，本文提供了治疗或预防受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ选择性化合物组合给予所述受试者治疗有效量的式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101)、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一种实施方式中，本文提供了增强受试者中的PI3K介导的障碍的PI3K-δ选择性化合物治疗的方法，包括与PI3K选择性δ化合物组合给予式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS9-820、GS-1101(Cal-101)、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。在一种实施方式中，与PI3K-δ选择性化合物组合给予式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式提供协同效应。

本文还提供了抑制细胞生长的方法，包括使细胞与式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式与PI3K-δ选择性化合物组合接触，其中PI3K-δ选择性化合物为GSK-2269557、GS-9820、GS-1101(Cal-101)、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物为GS1101。在一种实施方式中，细胞为癌细胞。在另一种实施方式中，细胞在受试者中。在一种实施方式中，受试者患有增殖性疾病、癌症、自身免疫病或炎性疾病。

在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是选自第20140058103号、第20140051699号、第20140045825号、第20140011819号、第20130231356号、第20130225557号、第20120245144号、第20100305084号、第20100256167号、第20100168139号、第20100152211号和第20100029693号美国专利公开案的化合物。在一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是选自第8,653,077号、第8637,533号、第8623,881号、第8,586,597号、第8,569,296号、第8,563,540号、第8,492,389号、第8,440,651号、第8,138,195号、第7,932,260号、第6,949,535号美国专利的化合物。

例如，δ/γ选择性比大于150的本文提供的化合物可以与γ/δ选择性比为1000的化合物以各种量组合(例如，10:1或40:1的γ选择性化合物和δ选择性化合物的比例)以在细胞系(例如，弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞系，如SU-DHL-4、TMD-8和Farage)中提供协同效应。

PI3K-γ选择性化合物和PI3K-δ选择性化合物组合物或组合疗法可以在治疗或预防PI3K介导的障碍中提供协同效应。在一种实施方式中，所述障碍为癌症。在一种实施方式中，癌症为弥漫性大B细胞淋巴瘤(例如，TMD-8和Farage细胞系)、B细胞淋巴瘤(例如，karpas-422细胞系)、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤(例如，HH细胞系)。

在一些实施方式中，协同效应可以通过等效线图表征。效力转移通常使用等效线图显示，其显示在组合中实现希望的作用水平所需的化合物与达到该作用所需的单一药剂剂量相比少多少。等效线图显示和组合指数计算的作用水平的选择可以在Chalice分析仪中手动或自动选择。效力转移记录为组合指数(CI)。Chou等人,Adv Enzyme Regul1984；22:27-55。CI是对相对于实现选择的作用水平所需的单一药剂剂量，组合中所需的化合物的量的粗略估计，并且0.1的值意味着组合仅需要单一药剂的当量的十分之一即可达到相同的作用水平。累加效应为CI＝1.0。协同效应为CI<1。拮抗效应为CI>1.0。

在一些实施方式中，协同效应通过协同得分表征。

不同的刺激物可以用于有限诱导T细胞或CLL-细胞移行。例如，CCL19和CCL21刺激物选择性诱导CLL和T细胞两者的移行。CXCL13是CLL-细胞特异性的，而CXCL12是T细胞特异性的。因此，刺激物CXCL13和CXCL12可以分别用于诱导CLL细胞和T细胞移行。本文提供的PI3K-γ选择性化合物可以抑制促癌细胞移行，例如，CXCL 12-诱导的T细胞移行。在一些实施方式中，升高的pAKT水平表明CXCL12-诱导的移行机制被激活。因此，在一些实施方式中，PI3K-γ选择性化合物，例如化合物4，干扰AKT信号转导和/或降低T细胞中的pAKT水平。在一种实施方式中，PI3K-γ选择性化合物是δ/γ选择性比大于约50的化合物，如化合物4。在另一种实施方式中，PI3K-δ选择性化合物是γ/δ大于约50的化合物。γ选择性化合物可以比δ选择性化合物更有效地抑制促癌细胞移行，例如，在CLL PBMC中的CXCL12-诱导的T细胞移行。抑制促癌细胞移行的能力可以通过阻断促进癌症生长的细胞向癌细胞小生境(niche)移行使癌症生长停止。在另一种实施方式中，γ或δ选择性化合物可以抑制癌细胞自身的移行并限制癌细胞传播。因此，本文提供的γ选择性化合物可以用于治疗和/或预防癌症或减缓癌症或转移的进展。使用γ和δ选择性化合物的组合治疗与单独使用δ选择性化合物相比可以例如在B细胞介导的癌症中具有更早的响应时间。

在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式与化学治疗(例如，替莫唑胺)组合给予用于治疗癌症。在一种实施方式中，癌症为成胶质细胞瘤(例如，多形性成胶质细胞瘤)。在一种实施方式中，本文提供了治疗受试者中的成胶质细胞瘤的方法，包括与化学治疗组合给予受试者治疗有效量的化合物4或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，化合物在化学治疗之后给予。在一种实施方式中，化合物与化学治疗同时给予。在一种实施方式中，化合物在化学治疗之前给予。

在一些实施方式中，本文提供了使用本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文所提供的药物组合物与放射治疗组合来抑制异常细胞生长或治疗受试者的过度增生性障碍的方法。用于施加放射治疗的技术在本领域是已知的，并且这些技术可以在本文所述的组合疗法中使用。在该组合疗法中的本文所提供的化合物的给予可以如本文所述来确定。

在某些实施方式中，本文提供了治疗受试者中的实体瘤的方法，包括与放射治疗组合给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式。

在一种实施方式中，所述实体瘤选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式在给予放射治疗之后给予。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式在给予放射治疗的同时给予。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式在停止放射治疗之后单独给予。

放射治疗可以通过若干以下方法之一或以下方法的组合来施加，所述方法包括但不限于，外照射治疗、内放射治疗、植入疗法、立体定位放射手术、全身放射治疗、放射疗法和永久性或暂时性间质近接疗法。如本文所使用的术语“近接疗法”是指由在肿瘤或其他增生性组织疾病部位处或在其附近插入体内的空间上受限的放射性物质传递的放射疗法。该术语旨在不受限制地包括暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本文提供的细胞调节剂的适合的放射源包括固体和液体。通过非限定性实例的方式，放射源可以是放射性核素，如I-125、I-131、Yb-169、固体源Ir-192、固体源I-125或发射光子、β离子、γ放射线或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性物质还可以是由任意放射性核素(或多种核素)的溶液(例如I-125或I-131的溶液)制成的流体，或可以使用含有固体放射性核素(如Au-198、Y-90)的小粒子的适合流体的浆液制备放射性流体。此外，放射性核素(或多种核素)可以包含在凝胶或放射性微球中。

不受任何理论的限制，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或药物组合物可以使异常细胞对对放射治疗更敏感，以杀死和/或抑制这样的细胞生长。因此，本文提供了用于使异常细胞对放射治疗敏感的方法，其包括给予受试者一定量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)，所述量有效地使异常细胞对放射治疗敏感。用于该方法的化合物的量可以根据用于确定本文所述的这样的化合物的有效量的方式来确定。

在一种实施方式中，如本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与一定量的一种或多种物质组合使用，所述物质选自抗血管生成剂、信号转导抑制剂和抗增生剂、糖酵解抑制剂或自噬抑制剂。

其他治疗剂，如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环氧酶11)抑制剂，可以与本文提供的化合物或其药学上可接受的形式或本文所述的药物组合物联合使用。这样的治疗剂包括例如，雷帕霉素、西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉非尼、舒尼替尼和贝伐单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括CELEBREX^TM(塞来昔布)、伐地昔布和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(1996年10月24日公开)、WO 96/27583(1996年3月7日公开)、第97304971.1号欧洲专利申请(1997年7月8日提交)、第99308617.2号欧洲专利申请(1999年10月29日提交)、WO 98/07697(1998年2月26公开)、WO98/03516(1998年1月29日公开)、WO 98/34918(1998年8月13日公开)、WO 98/34915(1998年8月13日公开)、WO 98/33768(1998年8月6日公开)、WO 98/30566(1998年7月16公开)、欧洲专利公开606,046(1994年7月13日公开)、欧洲专利公开931,788(1999年7月28日公开)、WO 90/05719(1990年5月31日公开)、WO 99/52910(199年10月21日公开)、WO 99/52889(1999年10月21日公开)、WO 99/29667(199年6月17日公开)、第PCT/IB98/01113号PCT国际申请(1998年7月21号提交)、第99302232.1号欧洲专利申请(1999年3月25日提交)、第9912961.1号英国专利申请案(1999年6月3日提交)、第60/148,464号美国临时申请(1999年8月12日提交)、美国专利5,863,949(1999年1月授权)、美国专利5,861,510(1999年1月19号授权)和欧洲专利公开780,386(1997年6月25公开)，将其全部内容以引用方式并入本文。在一些实施方式中，MMP-2和MMP-9抑制剂是对抑制MMP-1具有极低活性或无活性的那些。其他实施方式包括相对于其他基质金属蛋白酶(例如，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2和/或AMP-9的那些。MMP抑制剂的一些非限定实例为AG-3340、RO32-3555和RS 13-0830。

自噬抑制剂包括但不限于，氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟氯喹(Plaquenil^TM)、巴伐洛霉素A1、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷(AICAR)、冈田酸、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自噬抑制性藻毒素、cAMP类似物和升高cAMP水平的药物，如腺苷、LY204002、N6-巯基嘌呤核苷和长春碱。此外，还可以使用抑制蛋白表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其牵涉在自噬中)。

在一些实施方式中，本文提供了用于治疗受试者的心血管疾病的方法和/或药物组合物，其包含一定量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)和一定量的用于治疗心血管疾病的一种或多种治疗剂。

用于心血管疾病应用中的示例性的药剂为抗血栓剂，例如前列环素和水杨酸盐；血栓溶解剂，例如链激酶、尿激酶、组织纤溶酶原激活物(TPA)和茴香酰纤溶酶原-链激酶激活剂复合物(APSAC)；抗血小板剂，例如乙酰水杨酸(ASA)和氯吡格雷；血管扩张剂，例如硝酸盐、钙通道阻断药物；抗增生剂，例如秋水仙碱；和烷化剂；插入剂；生长调节因子，如白介素；转化生长因子β和血小板源性生长因子同源物；针对生长因子的单克隆抗体；甾体和非甾体抗炎剂；和可以调节血管紧张性、功能、动脉硬化和对介入后的血管或器官损伤的愈合反应的其他药剂。还可以将抗生素包括在组合或包衣中。此外，包衣可以用于实现血管壁内的局灶性治疗剂递送。通过将活性剂加入可膨胀的聚合物中，活性剂可以在聚合物膨胀时释放。

在一种实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或如本文提供的药物组合物可以与液体或固体组织屏障(也称为润滑剂)联合配制或给予。组织屏障的实例包括但不限于，多糖、蛋白多糖(polyglycan)、生物膜(seprafilm)、防粘连膜(interceed)和透明质酸。

可以与本文所提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)联合给予的药物包括适用于通过吸入递送的任何适合的药物，例如镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡；心绞痛制剂，例如地尔硫卓；抗过敏药，例如色甘酸盐、酮替芬或奈多罗米；抗感染药，例如头孢菌素、盘尼西林、链霉素、磺胺类药物、四环素或戊烷脒；抗组胺药，例如美沙吡林；抗炎药，例如，倍氯米松、氟尼缩松、布地奈德、替泼尼旦、曲安奈德或氟替卡松；止咳药，例如诺司卡品；支气管扩张药，例如麻黄素、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、奥西那林、苯肾上腺素、苯丙醇胺、吡布特罗、瑞普特罗、利米特罗、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林、新异丙肾上腺素、妥布特罗、奥西那林或(-)-4-氨基-3,5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]-氨基]甲基]苯甲醇；利尿剂，例如阿米洛利；抗胆碱能药物，例如异丙托铵、阿托品或氧托溴铵；激素，例如可的松、氢化可的松或泼尼松龙；黄嘌呤，例如氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱；和治疗性蛋白和肽，例如胰岛素或胰高血糖素。本领域技术人员应明确，适合时，药物可以以盐的形式(例如，作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐)或酯的形式(例如，低级烷基酯)使用，以优化药物的活性和/或稳定性。

用于组合治疗的其他示例性的治疗剂包括但不限于，如上所述的药剂、放射疗法、激素拮抗剂、激素及其释放因子、甲状腺和抗甲状腺药物、雌激素和孕激素、雄激素、促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成和作用的抑制剂、胰岛素、口服降血糖剂和内分泌胰腺的药理、影响钙化和骨转换的药剂：钙、磷酸盐、甲状旁腺素、维生素D、降钙素、维生素(如水溶性维生素、复合维生素B、抗坏血酸、脂溶性维生素、维生素A、K和E)、生长因子、细胞因子、趋化因子、毒蕈碱受体激动剂和拮抗剂；抗胆碱酯酶剂；作用于神经肌肉接头和/或自主神经节的药剂；儿茶酚胺、拟交感神经药和肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂；和5-羟色胺(5-HT、血清素)受体激动剂和拮抗剂。

治疗剂还可以包括用于疼痛和炎症的药剂，如组胺和组胺拮抗剂、缓激肽和缓激肽拮抗剂、5-羟色胺(血清素)、由膜磷脂的选择性水解的产物的生物转化生成的脂质物质、类花生酸、前列腺素、血栓素、白三烯、阿司匹林、非甾体抗炎剂、镇痛退热剂、抑制前列腺素和血栓素合成的药剂、诱导性环氧酶的选择性抑制剂、诱导性环氧酶-2的选择性抑制剂、内分泌物、旁分泌激素、生长抑素、胃泌素、介导体液和细胞免疫应答中涉及的相互作用的细胞因子、源自脂质的内分泌物、类花生酸、β-肾上腺素能激动剂、异丙托铵、糖皮质激素、甲基黄嘌呤、钠通道阻断剂、阿片受体激动剂、钙通道阻断剂、膜稳定剂和白三烯抑制剂。

本文考虑的另外的治疗剂包括利尿剂、加压素、影响水的肾保护的药剂、凝乳酶、血管紧张素、用于治疗心肌缺血的药剂、抗高血压剂、血管紧张素转化酶抑制剂、β-肾上腺素受体拮抗剂、用于治疗高胆固醇血症的药剂和用于治疗血脂异常的药剂。

本文考虑的其他治疗剂包括用于控制胃酸度的药物、用于治疗消化性溃疡的药剂、用于治疗胃食管返流病的药剂、促动力药剂、止吐药、用于肠易激综合征的药剂、用于腹泻的药剂、用于便秘的药剂、用于炎性肠病的药剂、用于胆疾病的药剂、用于胰腺疾病的药剂。治疗剂包括但不限于，用于治疗原虫感染的那些，用于治疗疟疾、阿米巴病、贾第虫病、滴虫病、锥体虫病和/或利什曼病的药物，和/或用于蠕虫病的化学治疗中的药物。其他治疗剂包括但不限于抗微生物剂、磺胺类药物、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑喹诺酮；和用于尿路感染的药剂；青霉素；头孢菌素和其他β-内酰胺抗生素；含有氨基糖苷的药剂；蛋白合成抑制剂；用于结核病、鸟型结核分支杆菌复合体疾病和麻风病的化学治疗的药物；抗真菌剂；抗病毒剂，包括非逆转录病毒剂和抗逆转录病毒剂。

可以与本文提供的化合物组合的治疗性抗体的实例包括但不限于抗受体酪氨酸激酶抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗)；抗CD20抗体(利妥昔单抗、托西莫单抗)和其他抗体，如阿仑单抗、贝伐单抗和吉妥单抗。

此外，本文的方法考虑用于免疫调节的治疗剂，如免疫调节剂、免疫抑制剂、耐受原和免疫刺激剂。此外，本文的方法还考虑作用于血液和造血器官的治疗剂包括造血剂、生长因子、矿物质和维生素、抗凝剂、溶血栓剂和抗血小板药物。

在示例性实施方式中，对于治疗肾癌，可以将本文提供的化合物或其药学上可接受的形式(例如，药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、异构体、前药和同位素标记的衍生物)或本文提供的药物组合物与索拉非尼和/或阿伐斯汀组合。对于治疗子宫内膜障碍，可以将本文提供的化合物与多柔比星、泰素帝(紫杉醇)和/或顺铂(卡铂)组合。对于治疗卵巢癌，可以将本文提供的化合物与顺铂、卡铂、多西紫杉醇、多柔比星、拓扑替康、和/或他莫昔芬组合。对于治疗乳腺癌，可以将本文提供的化合物与紫杉醇或多西紫杉醇、吉西他滨、卡培他滨、他莫昔芬、来曲唑、埃罗替尼、拉帕替尼、PD0325901、贝伐单抗、曲妥珠单抗、OSI-906和/或OSI-930组合。对于治疗肺癌，可以将本文提供的化合物与紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、顺铂、培美曲塞、埃罗替尼、PD0325901和/或贝伐单抗组合。

在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为血液癌，例如淋巴瘤(例如，T细胞淋巴瘤；NHL)、骨髓瘤(例如，多发性骨髓瘤)和白血病(例如，CLL)，并且本文提供的化合物与以下组合使用：HDAC抑制剂，如伏立诺他、罗米地辛和ACY-1215；mTOR抑制剂，如依维莫司；抗叶酸剂，如普拉曲沙；氮芥，如苯达莫司汀；吉西他滨，任选地与以下进一步组合：奥沙利铂；利妥昔单抗-环磷酰胺组合；PI3K抑制剂，如RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL 499、GDC-0941和AMG-319；血管生成抑制剂，如泊马度胺；或BTK抑制剂，如依鲁替尼、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834。在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为DLBCL，并且本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的HDAC抑制剂组合使用。在一个具体的实施方式中，所述HDAC抑制剂为ACY-1215。

在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为DLBCL，并且本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的BTK抑制剂组合使用。在一个具体实施方式中，所述BTK抑制剂为依鲁替尼。在一种实施方式中，BTK抑制剂为AVL-292。

在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为DLBCL，并且本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的IRAK抑制剂组合使用。在一个具体实施方式中，所述IRAK4抑制剂为ND-2110或ND-2158。

在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为WM，并且本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的BTK抑制剂组合使用。在一个具体实施方式中，所述BTK抑制剂为依鲁替尼。在一种实施方式中，BTK抑制剂为AVL-292。

在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为WM，并且本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与本文提供的IRAK4抑制剂组合使用。在一个具体实施方式中，所述IRAK4抑制剂为ND-2110或ND-2158。

在一些实施方式中，待治疗、预防和/或管理的障碍为T-ALL，所述受试者/患者具有PTEN缺陷，并且本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与多柔比星和/或长春新碱组合使用。

在其中治疗、预防和/或管理炎症(例如，关节炎、哮喘)的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：PI3K抑制剂，如RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL 499、GDC-0941和AMG-319；BTK抑制剂，如依鲁替尼和AVL-292；JAK抑制剂，如托法替尼和GLPG0636；SYK抑制剂，如福他替尼。

在其中治疗、预防和/或管理哮喘的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：β2-激动剂，例如但不限于沙丁胺醇(或)、沙美特罗福莫特罗奥西那林吡布特罗和硫酸特布他林；糖皮质激素，例如但不限于布地奈德(例如，)、氟尼缩松(例如，AeroBidOral气雾剂吸入或Nasalide Nasal气雾)、氟替卡松(例如，或)和安西龙(例如，)；肥大细胞稳定剂，如色甘酸钠(例如，或)和奈多罗米(例如，)；黄嘌呤衍生物，例如的不限于茶碱(例如，或)；白三烯受体拮抗剂，例如但不限于扎鲁司特孟鲁司特和齐留通和肾上腺素能激动剂，例如但不限于肾上腺素(或Primatene)。

在其中治疗、预防和/或管理关节炎的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：TNF拮抗剂(例如，TNF抗体或片段、可溶性TNF受体或片段、其融合蛋白小分子TNF拮抗剂)；其他生物抗风湿剂(例如，IL-6拮抗剂、IL-1拮抗剂、共刺激调节剂)；抗风湿剂(例如，氨甲蝶呤、金诺芬、硫金代葡萄糖、咪唑硫嘌呤、依那西普、硫代苹果酸金钠、氯喹、硫酸羟氯喹、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、青霉胺)；肌肉松弛剂；麻醉药；非甾体抗炎药物(NSAID)；镇痛剂；麻醉剂；镇静剂；局部麻醉剂；神经肌肉阻断剂；抗微生物剂(例如，氨基糖苷、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗病毒剂、碳青霉烯、头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、青霉素、磺胺、四环素、另一种抗微生物剂)；抗银屑病药；糖皮质激素；促蛋白合成类固醇；细胞因子或细胞因子拮抗剂；钙调磷酸酶抑制剂(例如，环孢霉素、他克莫司)。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物)与用于治疗类风湿性关节炎的药剂组合给予。用于治疗类风湿性关节炎的药剂的实例包括但不限于，各种NSAID、皮质类固醇、柳氮磺胺吡啶、金诺芬、氨甲蝶呤、咪唑硫嘌呤、青霉胺、环孢霉素、Arava(来氟米特)、TNF抑制剂(例如，Enbrel(依那西普)、Remicade(英夫利昔单抗)、Humira(阿达木单抗)、Simponi(戈利木单抗)和Cimzia(赛妥珠单抗))、IL-1抑制剂(例如，Kineret(阿那白滞素))、T-细胞共刺激调节剂(例如，Orencia(阿巴西普))、抗-CD20(例如，美罗华(利妥昔单抗))和IL-6抑制剂(例如，Actemra(托珠单抗))。在一种实施方式中，药剂为Cimzia(赛妥珠单抗)。在另一种实施方式中，药剂为Actemra(托珠单抗)。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物)与用于风湿病的药剂组合给予。用于风湿病的药剂的实例包括但不限于，Rayos(强的松)、Stendra(阿伐那非)、Actemra(托珠单抗)、Duexis(布洛芬和法莫替丁)、Actemra(托珠单抗)、Krystexxa(聚乙二醇重组尿酸酶)、Vimovo(萘普生+埃索美拉唑)、Cimzia(赛妥珠单抗)、Colcrys(秋水仙碱)、Pennsaid(双氯芬酸钠局部用溶液)、Simponi(戈利木单抗)、Uloric(非布司他)、Orencia(阿巴西普)、Elaprase(艾度硫酸酯酶)、Orencia(阿巴西普)、Vioxx(罗非昔布)、Enbrel(依那西普)、Humira(阿达木单抗)、Remicade(英夫利昔单抗)、Bextra、Kineret、Remicade(英夫利昔单抗)、Supartz、Mobic(美洛昔康)、Vivelle(雌二醇透皮系统)、Lodine XL(依托度酸)、Arava、Salagen、Arthrotec、依托度酸、酪洛芬、Synvisc、托美丁钠、Azulfidine EN-tabs片(柳氮磺胺吡啶缓释片，USP)和Naprelan(萘普生钠)。

在一些实施方式中，第二药剂选自贝利单抗、AGS-009、罗塔利珠单抗、维生素D3、西法木单抗、AMG 811、IFNαKinoid、CEP33457、依帕珠单抗、LY2127399、奥瑞珠单抗、阿塞西普、A-623、SBI-087、AMG557、拉喹莫德、雷帕霉素、环磷酰胺、咪唑硫嘌呤、麦考酚酯、来氟米特、氨甲蝶呤、CNTO 136、他米巴罗汀、N-乙酰半胱氨酸、CDP7657、羟基氯喹、利妥昔单抗、卡非佐米、硼替佐米、ONX 0914、IMO-3100、DV1179、柳氮磺胺吡啶和氯喹。在一种实施方式中，第二药剂为氨甲蝶呤、柳氮磺胺吡啶、氯喹或羟基氯喹。在一种实施方式中，第二药剂为氨甲蝶呤。

在其中治疗、预防和/或管理银屑病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：布地奈德、表皮生长因子、糖皮质激素、环孢菌素、柳氮磺胺吡啶、氨基水杨酸盐、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤、甲硝唑、脂氧合酶抑制剂、美沙拉明、奥沙拉嗪、巴柳氮、抗氧化剂、血栓素抑制剂、IL-1受体拮抗剂、抗IL-1β单克隆抗体、抗IL-6单克隆抗体、生长因子、弹性蛋白酶抑制剂、吡啶基-咪唑化合物，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗体或拮抗剂，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配体的抗体，氨甲蝶呤、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、吗替麦考酚酯、来氟米特、NSAID、布洛芬、糖皮质激素、泼尼松龙、磷酸二酯酶抑制剂、腺苷激动剂、抗血栓剂、补体抑制剂、肾上腺素能剂、IRAK、NIK、IKK、p38、MAP激酶抑制剂、IL-1β转化酶抑制剂、TNFα转化酶抑制剂、T细胞信号转导抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺胺吡啶、咪唑硫嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张素转化酶抑制剂、可溶性细胞因子受体、可溶性p55 TNF受体、可溶性p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R、抗炎性细胞因子、IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ。

在其中治疗、预防和/或管理骨髓纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：Jak2抑制剂(包括但不限于，INCB018424、XL019、TG101348或TG101209)；免疫调节剂，例如(包括但不限于沙利度胺、雷利度胺或panolinomide)、羟脲、雄激素、红血球生成刺激剂、强的松、达那唑、HDAC抑制剂或其他药剂或治疗形式(例如，干细胞移植或放射)。

在其中治疗、预防和/或管理心脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：依普利酮、呋塞米、碧萝芷、螺内酯、TcNC100692、托拉塞米(例如，托拉塞米的延长释放形式)或其组合。

在其中治疗、预防和/或管理肾脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：环孢菌素、环孢菌素A、达利珠单抗、依维莫司、钆磷维塞三钠甲磺酸伊马替尼甲磺酸伊马替尼、氨甲蝶呤、吗替麦考酚酯、强的松、西罗莫司、螺内酯、STX-100、他莫昔芬、TheraCLEC^TM或其组合。

在其中治疗、预防和/或管理皮肤纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：波生坦(Tracleer)、p144、己酮可可碱；吡非尼酮；普伐他汀、STI571、维生素E或其组合。

在其中治疗、预防和/或管理胃肠道系统纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：ALTU-135、布塞脂酶α(INN)、DCI1020、EUR-1008(ZENPEP^TM)、布洛芬、Lym-X-Sorb粉末、胰酶MT、胰脂肪酶(例如，延迟释放胰脂肪酶)、十五烷酸(PA)、瑞格列奈、TheraCLEC^TM、甘油三十七烷酸酯(THA)、ULTRASE MT20、熊去氧胆酸或其组合。

在其中治疗、预防和/或管理肺纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：18-FDG、AB0024、ACT-064992(马西替坦)、气雾剂干扰素-γ、雾化人类血浆源性α-1抗胰蛋白酶、α-1-蛋白酶抑制剂、安贝生坦、阿米卡星、阿米洛利、阿米替林、抗假单胞菌IgY漱口剂、ARIKACE^TM、(替非珠单抗)、AZAPRED、咪唑硫嘌呤、阿奇霉素、阿奇霉素、AZLI、氨曲南赖氨酸、BIBF1120、Bio-25益生素、波生坦、卡尔法坦气雾剂、卡托普利、CC-930、头孢他啶、头孢他啶、胆钙化醇(维生素D3)、环丙沙星(BAYQ3939)、CNTO 888、粘菌素CF、联合血浆置换(PEX)、利妥昔单抗和糖皮质激素、环磷酰胺、氨苯砜、达沙替尼、地纽福索四钠(INS37217)、链道酶αEPI-hNE4、红霉素、依那西普、FG-3019、氟替卡松、FTI、GC1008、GS-9411、高渗盐水、布洛芬、伊洛前列素吸入剂、甲磺酸伊马替尼吸入型碳酸氢钠、吸入型丙酮酸钠、干扰素γ-1b、干扰素α锭剂、等渗盐水、IW001、KB001、氯沙坦、芦西纳坦、甘露醇、美罗培南、美罗培南输注液、美格鲁特、米诺环素、Moli1901、MP-376(用于吸入的左氧氟沙星溶液)、铜绿假单胞菌胞外粘液多糖免疫球蛋白IV、吗替麦考酚酯、n-乙酰半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸(NAC)、NaCl 6％、吸入用一氧化氮、妥布霉素、奥曲肽、oligoGCF-5/20、奥马珠单抗、吡格列酮、哌拉西林-他唑巴坦、吡非尼酮、泊马度胺(CC-4047)、强的松、普伐他汀、PRM-151、QAX576、rhDNAse、SB656933、SB-656933-AAA、西地那非、他莫昔芬、锝[Tc-99m]硫胶体和铟[In-111]DTPA、四硫钼酸盐、沙利度胺、替卡西林-克拉维酸、噻托溴铵、噻托溴铵吸入剂、妥布霉素曲罗尼尔、尿苷、缬更昔洛韦伐地那非、维生素D3、木糖醇、齐留通或其组合。

在其中治疗、预防和/或管理肝脏纤维化或纤维变性病症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：阿德福韦酯、坎地沙坦、秋水仙碱、联合ATG、吗替麦考酚酯和他克莫司、联合环孢菌素微乳和他克莫司、弹性测定法、依维莫司、FG-3019、扶正化瘀、GI262570、甘草甜素(甘草酸单铵盐、甘氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐)、干扰素γ-1b、厄贝沙坦、氯沙坦、奥替普拉、聚乙二醇干扰素α-2a、联合聚乙二醇干扰素α-2a和利巴韦林、聚乙二醇干扰素α-2b(SCH 54031)、联合聚乙二醇干扰素α-2b和利巴韦林、吡喹酮、哌唑嗪、雷特格韦、利巴韦林(SCH 18908)、利托那韦加强型蛋白酶抑制剂、己酮可可碱、他克莫司、牛磺酸熊脱氧胆酸、生育酚、熊去氧胆酸、华法林或其组合。

在其中治疗、预防和/或管理囊胞性纤维症的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：552-02、5-甲基四氢叶酸盐和维生素B12、Ad5-CB-CFTR、腺相关病毒-CFTR载体、沙丁胺醇、阿仑膦酸钠、α生育酚加抗坏血酸、盐酸阿米洛利、aquADEKTM、阿他卢伦(PTC124)、AZD1236、AZD9668、阿奇霉素、贝伐单抗、biaxin(克拉霉素)、BIIL 283BS(阿美鲁特)、布洛芬、碳酸钙、头孢他啶、胆钙化醇、胆碱补充剂、CPX、囊胞性纤维症跨膜转导调节剂、富含DHA的补充剂、地高辛、二十二碳六烯酸(DHA)、强力霉素、ECGC、重组人类IGF-1、还原型谷胱甘肽钠盐、麦角钙化甾醇(维生素D2)、氟米龙、钆布醇(BAY86-4875)、庆大霉素、胃饥饿素、甘精胰岛素、谷氨酰胺、生长激素、GS-9411、H5.001CBCFTR、人类重组生长激素、羟氯喹、高压氧、高渗盐水、IH636葡萄籽原花色素提取物、胰岛素、干扰素γ-1b、IoGen(分子碘)、氯沙坦钾、等渗盐水、依曲康唑、IV硝酸镓输注液、乙酸酮咯酸酯、兰索拉唑、L-精氨酸、利奈唑胺、鲁比前列酮、美罗培南、美格鲁特、MP-376(吸入用左氧氟沙星溶液)、生理盐水IV、生长激素AQ、ω-3甘油三酯、pGM169/GL67A、pGT-1基因脂质复合物、吡格列酮、PTC124、QAU145、沙美特罗、SB656933、SB656933、辛伐他汀、西他列汀、4-苯基丁酸钠、标准化姜黄根提取物、tgAAVCF、TNF阻断剂、TOBI、妥布霉素、三烯生育酚、非结合异黄酮100、维生素：重酒石酸胆碱(2-羟基乙基)三甲铵盐1:1、VX-770、VX-809、醋酸锌或其组合。

在一些实施方式中，本文提供的化合物与抑制IgE产生或活性的药剂组合给予。在一些实施方式中，PI3K抑制剂(例如，PI3Kδ抑制剂)与mTOR的抑制剂组合给予。抑制IgE产生的药剂在本领域是已知的，并且其包括但不限于以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括例如抗IgE抗体，如奥马珠单抗和TNX-901。

在其中治疗、预防和/或管理硬皮病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：免疫抑制剂(例如，氨甲蝶呤、咪唑硫嘌呤环孢菌素、吗替麦考酚酯和环磷酰胺)；T细胞导向疗法(例如，卤夫酮、巴利昔单抗、阿仑单抗、阿巴西普、雷帕霉素)；B细胞导向疗法(例如，利妥昔单抗)；自体造血干细胞移植；趋化因子配体受体拮抗剂(例如，靶向CXCL12/CSCR4轴的药剂(例如，AMD3100))；DNA甲基化抑制剂(例如，5-氮杂胞苷)；组蛋白去乙酰酶抑制剂(例如，曲古抑菌素A)；他汀类(例如，阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀)；内皮素受体拮抗剂(例如，波生)；磷酸二酯酶V型抑制剂(例如，)；前列环素类似物(例如，曲泊替尼)；细胞因子合成和/或信号转导抑制剂(例如，甲磺酸伊马替尼、罗格列酮、雷帕霉素、抗转化生长因子β1(抗TGFβ1)抗体、吗替麦考酚酯、抗IL-6抗体(例如，托珠单抗))；糖皮质激素；非甾体抗炎药；光疗法；和血压药物(例如，ACE抑制剂)。

在其中治疗、预防和/或管理炎性肌病的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：局部乳膏或软膏(例如，局部糖皮质激素、他克莫司、吡美莫司)；环孢菌素(例如，局部环孢菌素)；抗干扰素疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗(rhuMAb IFNα)、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)、AMG 811、IFNαKinoid或CEP33457。在一些实施方式中，其他疗法为IFN-α疗法，例如AGS-009、罗利珠单抗、维生素D3、西法木单抗(MEDI-545)或IFNαKinoid；糖皮质激素，如强的松(例如，口服强的松)；免疫抑制疗法，如氨甲蝶呤咪唑硫嘌呤静脉内免疫球蛋白、他克莫司吡美莫司、环磷酰胺和环孢菌素抗疟疾剂，如羟氯喹和氯喹全身照射；利妥昔单抗TNF抑制剂(例如，依那西普英夫利昔)；AGS-009；罗利珠单抗(rhuMAb IFNalpha)；维生素D3；西法木单抗(MEDI-545)；AMG 811；IFNαKinoid；CEP33457；抑制IgE产生的药剂，如TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物；抑制IgE活性的药剂，如抗IgE抗体(例如，奥马珠单抗和TNX-90)；和另外的疗法，如物理疗法、运动、休息、言语治疗、避免日晒、热疗法和手术。

在其中治疗、预防和/或管理肌炎(例如，皮肌炎)的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：糖皮质激素；糖皮质激素助减剂(sparing agent)，例如但不限于咪唑硫嘌呤和氨甲蝶呤；静脉内免疫球蛋白；免疫抑制剂，例如但不限于他克莫司、环磷酰胺和环孢菌素；利妥昔单抗；TNFα抑制剂，例如但不限于依那西普和英夫利昔；生长激素；生长激素促分泌素，例如但不限于MK-0677、L-162752、L-163022、NN703伊帕瑞林、海沙瑞林、GPA-748(KP102、GHRP-2)和LY444711(Eli Lilly)；其生长激素释放刺激剂，例如但不限于Geref、GHRH(1-44)、生长释素(GRF 1-44)、ThGRF生长激素、L-DOPA、胰高血糖素和vasopressin；和胰岛素样生长因子。

在其中治疗、预防和/或管理干燥综合征的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下组合，例如：匹鲁卡品；西维美林；非甾体抗炎药；关节炎药物；抗真菌剂；环孢菌素；羟氯喹；强的松；咪唑硫嘌呤；和环磷酰胺。

可与本文提供的化合物组合的另外的治疗剂可以见于Goodman和Gilman的“ThePharmacological Basis of Therapeutics”，第10版，Hardman、Limbird和Gilman编或thePhysician’s Desk Reference，将两者的全部内容以引用方式并入本文。

在一种实施方式中，本文描述的化合物可以根据所治疗的病症与本文提供的药剂或其他适合的药剂组合使用。因此，在一些实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的形式将与如上所述的其他药剂共同给予。当在组合治疗中使用时，本文所述的化合物或其药学上可接受的形式可以与第二药剂同时或单独给予。该组合给予可以包括以相同剂型同时给予两种药剂、以单独剂型同时给予和单独给予。即，本文所述的化合物和任意上述药剂可以在相同剂型中配制在一起并同时给予。供选择地，本文提供的化合物和任意上述药剂可以同时给予，其中两种药剂存在于单独的制剂中。在另一个供选择的方案中，本文提供的化合物可以紧接着任何上述药剂给予，反之亦然。在单独给予方案中，本文提供的化合物和任意上述药剂可以间隔数分钟、数小时或数日给予。

本文提供的化合物或其药学上可接受的形式的给予可以由能够将化合物递送至作用位点的任何方法来实现。有效量的本文提供的化合物或其药学上可接受的形式可以以单剂量或多剂量由具有类似效用的药剂的任何接受的给予模式给予，所述给予模式包括经直肠、经颊、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠道外、肌肉内、皮下、经口、局部、作为吸入剂或通过浸渍的或涂覆的装置(如支架)或动脉插入式圆柱形聚合物。

当本文提供的化合物或其药学上可接受的形式在包含一种或多种药剂的药物组合物中给予，并且该药剂的半衰期比本文提供的化合物更短时，可相应地调节药剂和本文提供的化合物的单位剂型。

在一些实施方式中，本文提供的化合物和第二药剂作为单独的组合物(例如，药物组合物)给予。在一些实施方式中，PI3K调节剂和药剂单独给予，但通过相同途径(例如，均经口或均经静脉内)。在其他实施方式中，PI3K调节剂和药剂在相同的组合物(例如，药物组合物)中给予。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物)与用于肺部或呼吸疾病的药剂组合物给予。用于肺部或呼吸疾病的药剂包括但不限于，Dymista(盐酸氮卓斯汀和氟替卡松丙酸酯)、Kalydeco(依伐卡托)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Rayos(强的松)缓释片、Surfaxin(lucinactant)、TudorzaPressair(阿地溴铵吸入粉)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉)、Daliresp(罗氟司特)、Xalkori(克唑替尼)、Cayston(氨曲南吸入溶液)、Dulera(糠酸莫米松+二水合富马酸福莫特罗)、Teflaro(头孢洛林)、Adcirca(他达拉非)、Tyvaso(曲罗尼尔)、Alvesco(环索奈德)、Patanase(盐酸奥洛他定)、Letairis(安贝生坦)、Xyzal(左旋盐酸西替利嗪)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)、Aldurazyme(拉罗尼酶)、Iressa(吉非替尼)、Xolair(奥马珠单抗)、Zemaira(α1-蛋白酶抑制剂)、Clarinex、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Remodulin(曲罗尼尔)、Xopenex、Avelox I.V.(盐酸莫西沙星)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、Foradil Aerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉)、Invanz、NasalCrom喷鼻剂、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Tracleer(波生坦)、Ventolin HFA(硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、Tri-喷鼻剂(曲安奈德喷雾剂)、Accolate、Cafcit注射剂、Proventil HFA吸入气雾剂、Rhinocort Aqua喷鼻剂、Tequin、Tikosyn胶囊、Allegra-D、富马酸氯马斯汀糖浆、Curosurf、Dynabac、Infasurf、Priftin、Pulmozyme(链道酶α)、Sclerosol Intrapleural气雾剂、Singulair、Synagis、Ceftin(头孢呋辛酯)、Cipro(盐酸环丙沙星)、ClaritinRediTabs(10mg氯雷他定快速崩解片)、Flonase喷鼻剂、Flovent Rotadisk、硫酸奥西那林吸入溶液(5％)、Nasacort AQ(曲安奈德)喷鼻剂、Omnicef、Raxar(格雷沙星)、Serevent、Tilade(奈多罗米钠)、Tobi、Vanceril 84mcg Double Strength(二丙酸倍氯米松，84mcg)吸入气雾剂、Zagam(司帕沙星)片、Zyflo(齐留通)、Accolate、Allegra(盐酸非索非那定)、Astelin喷鼻剂、Atrovent(异丙托溴铵)、Augmentin(阿莫西林/克拉维酸)、Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂、Breathe Right、Claritin糖浆(氯雷他定)、Claritin-D 24小时缓释片(10mg氯雷他定、240mg硫酸伪麻黄碱)、Covera-HS(维拉帕米)、Nasacort AQ(曲安奈德)喷鼻剂、OcuHist、Pulmozyme(链道酶α)、RespiGam(静脉注射呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Tripedia(吸附型白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗)、Vancenase AQ 84mcg Double Strength、Visipaque(碘克沙醇)、Zosyn(无菌哌拉西林钠/他唑巴坦钠)、Cedax(头孢布坦)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。在一种实施方式中，用于肺部或呼吸疾病的药剂为Arcapta、Daliresp、Dulera、Alvesco、Brovana、Spiriva HandiHaler、Xolair、Qvar、Xopenex、DuoNeb、Foradil Aerolizer、Accolate、Singulair、FloventRotadisk、Tilade、Vanceril、Zyflo或Azmacort吸入气雾剂。在一种实施方式中，用于肺部或呼吸疾病的药剂为Spiriva HandiHaler。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，式I的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其对映异构体或对映异构体的混合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、共晶、包合物或多晶型物)与用于免疫或感染疾病的药剂组合给予。用于免疫或感染疾病的药剂的实例包括但不限于，Horizant(加巴喷丁酯)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Rayos(强的松)缓释片、Stribild(埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨、富马酸替诺福韦酯)、TudorzaPressair(阿地溴铵吸入粉)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉)、Benlysta(贝利单抗)、Complera(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯)、Daliresp(罗氟司特)、Dificid(非达霉素)、Edurant(利匹韦林)、Firazyr(艾替班特)、Gralise(加巴喷丁)、Incivek(特拉匹韦)、Nulojix(贝拉西普)、Victrelis(波西普韦)、Cayston(氨曲南吸入溶液)、Egrifta(替莫瑞林注射剂)、Menveo(脑膜炎疫苗)、Oravig(咪康唑)、Prevnar 13(肺炎球菌13价结合疫苗疫苗)、Teflaro(头孢洛林)、Zortress(依维莫司)、Zymaxid(加替沙星眼用溶液)、Bepreve(苯磺酸贝他斯汀眼用溶液)、Berinert(C1酯酶抑制剂(人))、Besivance(贝西沙星眼用混悬液)、Cervarix[人乳头瘤病毒二价(16和18型)重组疫苗]、Coartem(蒿甲醚/苯芴醇)、Hiberix(B型嗜血杆菌结合疫苗；破伤风类毒素结合疫苗)、Ilaris(卡那单抗)、Ixiaro(灭活吸附型流行性乙型脑炎疫苗)、Kalbitor(艾卡拉肽)、Qutenza(辣椒素)、Vibativ(特拉万星)、Zirgan(更昔洛韦眼用凝胶)、Aptivus(替拉那韦)、Astepro(盐酸氮卓斯汀喷鼻剂)、Cinryze(C1抑制剂(人))、Intelence(依曲韦林)、Moxatag(阿莫西林)、Rotarix(口服轮状病毒活疫苗)、Tysabri(那他珠单抗)、Viread(富马酸替诺福韦酯)、Altabax(瑞他帕林)、AzaSite(阿奇霉素)、Doribax(多利培南)、Extina(酮康唑)、Isentress(雷特格韦)、Selzentry(马拉韦罗)、Veramyst(糠酸氟替卡松)、Xyzal(左旋盐酸西替利嗪)、Eraxis(阿尼芬净)、Gardasil(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、Noxafil(泊沙康唑)、Prezista(地瑞那韦)、Rotateq(口服五价轮状病毒活疫苗)、Tyzeka(替比夫定)、Veregen(库内儿茶素)、Aptivus(替拉那韦)、Baraclude(恩替卡韦)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Tindamax、磺甲硝咪唑、Xifaxan(利福昔明)、Amevive(阿法赛特)、FluMist(流感病毒疫苗)、Fuzeon(恩夫韦地)、Lexiva(福沙那伟钙)、Reyataz(硫酸阿扎那韦)、Alinia(硝唑尼特)、Clarinex、Daptacel、无防腐剂Fluzone、Hepsera(阿德福韦地匹福酯)、Pediarix疫苗、Pegasys(聚乙二醇干扰素α-2a)、Restasis(环孢霉素眼用乳剂)、Sustiva、Vfend(伏立康唑)、Avelox I.V.(盐酸莫西沙星)、Cancidas、Peg-Intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、Rebetol(利巴韦林)、Spectracef、Twinrix、Valcyte(盐酸缬更昔洛韦)、Viread(富马酸替诺福韦酯)、Xigris(drotrecoginα[活化型])、ABREVA(二十二醇)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、儿童Motrin Cold、Evoxac、Kaletra胶囊和口服溶液、Lamisil(盐酸特比萘芬)溶液(1％)、Lotrisone(克霉唑/β二丙酸倍他米松)洗液、Malarone(阿托伐醌；盐酸氯胍)片、Rapamune(西罗莫司)片、Rid Mousse、Tri-喷鼻剂(曲安奈德喷雾剂)、Trivagizole 3(克霉唑)阴道乳膏、Trizivir(硫酸阿巴卡韦；拉米夫定；齐多夫定AZT)片、Agenerase(安普那韦)、Cleocin(磷酸克林霉素)、Famvir(泛昔洛韦)、Norvir(利托那韦)、Panretin凝胶、Rapamune(西罗莫司)口服溶液、Relenza、Synercid I.V.、Tamiflu胶囊、Vistide(西多福韦)、Allegra-D、CellCept、富马酸氯马斯汀糖浆、Cleocin(磷酸克林霉素)、Dynabac、REBETRON(TM)组合疗法、Simulect、Timentin、Viroptic、INFANRIX(吸附型白喉和破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗)、Acyclovir胶囊s、Aldara(imiquimod)、Aphthasol、Combivir、Condylox凝胶0.5％(pokofilox)、Famvir(泛昔洛韦)、Flagyl ER、Flonase喷鼻剂、Fortovase、INFERGEN(干扰素αcon-1)、Intron A(重组干扰素α-2b)、Norvir(利托那韦)、Rescriptor片(甲磺酸地拉韦定片)、SPORANOX(伊曲康唑)、Stromectol(伊佛霉素)、泰素、Trovan、VIRACEPT(甲磺酸奈非那韦)、Zerit(司他夫定)、Albenza(阿苯达唑)、Apthasol(氨来占诺)、Carrington贴剂、Confide、Crixivan(硫酸茚地那韦)、Gastrocrom口服浓缩液(色甘酸钠)、Havrix、Lamisil(盐酸特比萘芬)片、Leukine(沙格司亭)、口服Cytovene、RespiGam(静脉注射呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Videx(地达诺新)、Viramune(奈韦拉平)、Vistide(西多福韦)、Vitrasert植入剂、Zithromax(阿奇霉素)、Cedax(头孢布坦)、克拉霉素(Biaxin)、Epivir(拉米夫定)、Intron A(重组干扰素α-2b)、Invirase(沙奎那韦)、Valtrex(盐酸伐昔洛韦)、蛋白质印迹确认装置、Zerit(司他夫定)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。

在一些实施方式中，第二药剂为HDAC抑制剂，例如，贝利司他、伏立诺他、帕比司他、ACY-1215或罗米地辛。

在一些实施方式中，第二药剂为mTOR抑制剂，例如，依维莫司(RAD 001)。

在一些实施方式中，第二药剂为蛋白酶体抑制剂，例如，硼替佐米或卡非佐米。

在一些实施方式中，第二药剂为PKC-β抑制剂，例如，恩扎妥林(LY317615)。

在一些实施方式中，第二药剂为JAK/STAT抑制剂，例如，INCB16562或AZD1480。

在一些实施方式中，第二药剂为抗叶酸剂，例如，普拉曲沙。

在一些实施方式中，第二药剂为法尼基转移酶抑制剂，例如，替吡法尼。

在一些实施方式中，第二药剂为抗体或生物药剂，例如，阿仑单抗、利妥昔单抗、奥法木单抗或布妥昔单抗-凡多汀(SGN-035)。在一种实施方式中，第二药剂为利妥昔单抗。在一种实施方式中，第二药剂为利妥昔单抗，且组合疗法用于治疗、预防和/或管理iNHL、FL、脾脏边缘区淋巴瘤、结节性边缘区、结节外边缘区和/或SLL。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀和一种另外的活性剂组合使用。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与利妥昔单抗和一种另外的活性剂组合使用。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与苯达莫司汀和利妥昔单抗组合使用。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗组合使用。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗体或生物药剂，例如，阿仑单抗、利妥昔单抗、奥法木单抗或布妥昔单抗-凡多汀(SGN-035)组合使用。在一种实施方式中，第二药剂为利妥昔单抗。在一种实施方式中，第二药剂为利妥昔单抗并且组合疗法用于治疗、预防和/或管理iNHL、FL、脾脏边缘区淋巴瘤、结节性边缘区、结节外边缘区和/或SLL。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗体-药物结合物组合使用，例如，伊珠单抗-奥佐米星或布妥昔单抗-凡多汀。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与细胞毒剂组合使用，所述细胞毒剂例如，苯达莫司汀、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、长春碱、蒽环霉素(例如，道诺霉素或道诺霉素、多柔比星)、放线菌素、放线菌素D、博来霉素、氯法拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、天冬酰胺酶、氨甲蝶呤或普拉曲沙。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与一种或多种其他抗癌剂或化学治疗剂组合使用，所述其他抗癌剂或化学治疗剂例如，氟达拉滨、依鲁替尼、福他替尼、来那度胺、沙利度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或羟基道诺霉素、长春新碱或安可平、强的松)。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与针对细胞因子的抗体(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体)组合使用。在一些实施方式中，第二药剂为JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂或PI3Kδ抑制剂。在一些实施方式中，第二药剂为针对趋化因子的抗体。

不受特定理论限制，本文所述的靶向组合疗法具有降低的副作用和/或提高的功效。例如，在一种实施方式中，本文提供了使用本文所述的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)，和第二活性剂(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂)，用于治疗CLL的组合疗法。

进一步不受特定理论限制，发现本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)未影响BTK或MEK通路。因此，在一些实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与BTK抑制剂组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，BTK抑制剂为依鲁替尼。在一种实施方式中，BTK抑制剂为AVL-292。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括给与MEK抑制剂组合予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，MEK抑制剂为曲美替尼/GSK1120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧基-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2H)-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、匹马替尼(pimasertib)/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁烷-30醇)、瑞法替尼(refametinib)/BAY869766/RDEA119(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、RO5126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨基磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、RO4987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧基-1,2-氧氮杂己环-2-基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧基-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与EZH2抑制剂组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，EZH2抑制剂为EPZ-6438、GSK-126、GSK-343、El1或3-去氮腺苷类似物A(DNNep)。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与bcl-2抑制剂组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，BCL2抑制剂为ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-二苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉基-1-(苯基硫代)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(甲磺酸奥巴克拉、(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))或G3139(Oblimersen)。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为iNHL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理iNHL的方法，包括与利妥昔单抗组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，患者为老年患者。在另一种实施方式中，iNHL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理iNHL的方法，包括与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，iNHL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理iNHL的方法，包括与利妥昔单抗组合，并且另外与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，iNHL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理iNHL的方法，包括与来那度胺组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，iNHL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理CLL的方法，包括与利妥昔单抗组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，患者为老年患者。在另一种实施方式中，CLL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理CLL的方法，包括与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，CLL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理CLL的方法，包括与利妥昔单抗组合物，并且另外与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，CLL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理CLL的方法，包括与来那度胺组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，CLL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理DLBCL的方法，包括与利妥昔单抗组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，患者为老年患者。在另一种实施方式中，DLBCL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理DLBCL的方法，包括与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，DLBCL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理DLBCL的方法，包括与利妥昔单抗组合，并且另外与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，DLBCL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理DLBCL的方法，包括与R-GDP(利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱和强的松)组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，DLBCL是复发性或难治性的。在另一种实施方式中，在通过R-CHOP治疗之后进行治疗。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理DLBCL的方法，包括与依鲁替尼组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，DLBCL是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括与利妥昔单抗组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括与利妥昔单抗组合，并且另外与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理T-细胞淋巴瘤(PTCL或CTCL)的方法，包括与罗米地辛组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，T-细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理套细胞淋巴瘤的方法，包括与利妥昔单抗组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了疗或管理套细胞淋巴瘤的方法，包括与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理套细胞淋巴瘤的方法，包括与利妥昔单抗组合，并且另外与苯达莫司汀组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理套细胞淋巴瘤的方法，包括与依鲁替尼组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，套细胞淋巴瘤是复发性或难治性的。

另外，不受特定理论限制，发现癌细胞对多柔比星和本文提供的化合物显示不同的敏感度曲线。因此，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与多柔比星组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。

在一些实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与AraC组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为AML。

在具体的实施方式中，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88或其药学上可接受的形式与本文提供的一种或多种第二药剂或第二疗法组合使用。

在一些实施方式中，第二药剂为抗体-药物结合物，例如，伊珠单抗-奥佐米星或布妥昔单抗-凡多汀。

在一些实施方式中，第二药剂为细胞毒剂，例如，苯达莫司汀、吉西他滨、奥沙利铂、环磷酰胺、长春新碱、长春碱、蒽环霉素(例如，道诺霉素或道诺霉素、多柔比星)、放线菌素、放线菌素D、博来霉素、氯法拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、天冬酰胺酶、氨甲蝶呤或普拉曲沙。

在一些实施方式中，第二药剂为一种或多种其他抗癌剂或化学治疗剂，例如，氟达拉滨、依鲁替尼、福他替尼、来那度胺、沙利度胺、利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松或R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星或羟基道诺霉素、长春新碱或安可平、强的松)。

在一些实施方式中，第二药剂为针对细胞因子的抗体(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体)。在一些实施方式中，第二药剂为JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂或PI3Kδ抑制剂。在一些实施方式中，第二药剂为针对趋化因子的抗体。

不受特定理论限制，本文所述的靶向的组合疗法具有降低的副作用和/或增强的功效。例如，在一种实施方式中，本文提供了用于使用本文所述的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)和第二活性剂(例如，IL-15抗体、IL-21抗体、IL-4抗体、IL-7抗体、IL-2抗体、IL-9抗体、JAK1抑制剂、JAK3抑制剂、泛-JAK抑制剂、BTK抑制剂、SYK抑制剂和/或PI3Kδ抑制剂)治疗CLL的组合治疗。

进一步不受特定理论限制，发现本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)不影响BTK或MEK通路。因此，在一些实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与BTK抑制剂组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，BTK抑制剂为依鲁替尼。在一种实施方式中，BTK抑制剂为AVL-292。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CLL。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与MEK抑制剂组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，MEK抑制剂为他美替尼(tametinib)、司美替尼、AS703026/MSC1935369、XL-518/GDC-0973、BAY869766/RDEA119、GSK1120212(曲美替尼)、匹马替尼、瑞法替尼、PD-0325901、TAK733、MEK162/ARRY438162、RO5126766、WX-554、RO4987655/CH4987655或AZD8330。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。

在其他实施方式中，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与bcl-2抑制剂组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，BCL2抑制剂为ABT-199、ABT-737、ABT-263、GX15-070(甲磺酸奥巴克拉)或G3139(Genasense)。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为DLBCL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。在另一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为CTCL。

进一步地，不受特定理论限制，发现癌细胞显示不同的对多柔比星和本文提供的化合物的敏感度曲线。因此，本文提供了治疗或管理癌症或血液学恶性肿瘤的方法，包括与多柔比星组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在一种实施方式中，癌症或血液学恶性肿瘤为ALL。

在具体的实施方式中、化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88或其药学上可接受的形式与本文提供了一种或多种第二药剂或第二疗法组合使用。

在某些实施方式中，本文提供了药物组合物，其包含治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂。

在一种实施方式中，PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。在一种实施方式中，PI3K-δ抑制剂为GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319或TGR-1202或其混合物。在一种实施方式中，PI3K-δ抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的形式。

在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式与PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10000:1至约1:10000的范围内。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式与PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10:1至约1:10的范围内。在一种实施方式中，组合物包含量为约0.01mg至约75mg的化合物或其药学上可接受的形式，和量为约0.01mg至约1100mg的PI3K-δ抑制剂。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂仅是治疗性活性成分。

在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在分开的剂型中。在一种实施方式中，所述组合物还包含药学上可接受的赋形剂。

在一种实施方式中，所述组合物在治疗癌症、炎性疾病或自身免疫病中是协同作用的。

在一种实施方式中，本文提供了治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括给予受试者治疗有效量的组合物。

在某些实施方式中，本文提供了治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ抑制剂组合给予受试者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如选择性PI3K-γ抑制剂，例如化合物4)或其药学上可接受的形式。

在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式与PI3K-δ抑制剂同时给予。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式在PI3K-δ抑制剂之后给予。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式在PI3K-δ抑制剂之前给予。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式在停止给予PI3K-δ抑制剂之后单独给予。

在一种实施方式中，PI3K介导的障碍为癌症、自身免疫病或炎性疾病。在一种实施方式中，癌症具有造血来源。在一种实施方式中，癌症为白血病或淋巴瘤。在一种实施方式中，白血病或淋巴瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。

在一种实施方式中，癌症为实体瘤。在一种实施方式中，癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

在一种实施方式中，PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。在一种实施方式中，PI3K-δ抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的形式。

在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。在一种实施方式中，化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在分开的剂型中。

在一种实施方式中，当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给予时，实现50％抑制所需的化合物的浓度比当化合物单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。在一种实施方式中，当PI3K-δ抑制剂与化合物组合给予时，实现50％抑制所需的PI3K-δ抑制剂的浓度比当PI3K-δ抑制剂单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。在一种实施方式中，当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给予时，实现50％抑制所需的化合物的剂量比当化合物单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。在一种实施方式中，当PI3K-δ抑制剂与化合物组合给予时，实现50％抑制所需的PI3K-δ抑制剂的剂量比当PI3K-δ抑制剂单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

在一种实施方式中，如化合物和PI3K-δ抑制剂的组合的小于0.7、0.5或0.1的组合指数值所显示的，所述组合是协同作用的。在一种实施方式中，在50％抑制下评估所述组合指数值。在一种实施方式中，在50％生长抑制下评估所述组合指数值。在一种实施方式中，如化合物4和PI3K-δ抑制剂的组合的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。在一种实施方式中，如化合物和PI3K-δ抑制剂的组合针对抑制或生长抑制的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。

在一种实施方式中，PI3K介导的障碍为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比化合物4或其药学上可接受的形式单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。在一种实施方式中，PI3K介导的障碍为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比所述PI3K-δ抑制剂单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。

在一种实施方式中，其中当以实现相同治疗作用的剂量给予所述组合时，与所述化合物或其药学上可接受的形式单独给予相关的一种或多种副作用降低。在一种实施方式中，当以实现相同治疗作用的剂量给予所述组合时，与所述PI3K-δ抑制剂单独给予相关的一种或多种副作用降低。

与免疫调节剂组合

虽然不希望被理论束缚，但认为肿瘤生长受肿瘤微环境中的至少两类免疫细胞的影响：效应细胞(包括细胞毒细胞和M1巨噬细胞)，其具有抗肿瘤活性；和肿瘤相关的抑制细胞(包括M2巨噬细胞、MDSC、Tregs和调节树突细胞)，其由于其抑制效应细胞或为肿瘤细胞或肿瘤血管提供直接生长刺激而具有促肿瘤活性。大量的抑制细胞可以导致肿瘤免疫耐受，并提高肿瘤生长。可以在考虑该机制的情况下涉及组合癌症疗法。

例如，在实施方式中，如本文所述的PI3K-γ抑制剂(或本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88))与第二治疗剂组合给予，所述第二治疗剂在效应T细胞中阻断T细胞应答的稳态下调。该第二药剂可以是如以下所述的检查点疗法。作为另一个实例，在实施方式中，本文所述的PI3K-γ抑制剂与第二治疗剂组合给予，所述第二治疗剂降低或消除肿瘤微环境中的抑制细胞，例如，可以消耗MDSC、TAM或M2巨噬细胞或其任意组合。该药剂可以包括，例如CSF1R抑制剂、CCL2抑制剂、CXCR4抑制剂、MEK抑制剂或MTOR抑制剂或其任意组合。在一些实施方式中，第二药剂为免疫疗法，如肿瘤疫苗，例如本文所述的肿瘤疫苗。在一些实施方式中，第二药剂为细胞疗法，例如，树突细胞或嵌合T细胞，例如，如本文所述。在一些实施方式中，第二药剂为白介素，例如，IL7、IL12、IL15或IL21。根据非限定性理论，一些白介素通过刺激免疫细胞群体的生长来发挥抗癌作用。

在另一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)与疫苗，例如癌症疫苗(例如，树突细胞肾癌(DC-RCC)疫苗)组合给予。在某些实施方式中，化合物和DC-RCC疫苗的组合用于治疗癌症，例如如本文所述的癌症(例如，肾癌，例如转移性肾细胞癌(RCC)或透明细胞肾细胞癌(CCRCC))。

在一些实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与一种或多种免疫检查点疗法组合给予。在一些实施方式中，本文提供了治疗受试者中的癌症的方法，包括与一种或多种免疫检查点疗法(例如，PD-1或PD-L1抑制剂)组合给予受试者PI3K-γ抑制剂或本文所述的化合物(例如，式(I”)、(I’)、(A’)、(I)、(A)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)和(XVII)中任一种的化合物，例如化合物4，如本文所述)。在一些实施方式中，本文提供了治疗受试者中的实体癌的方法，包括与一种或多种PD-1或PD-L1抑制剂组合给予受试者化合物4或其药学上可接受的形式。在一种实施方式中，癌症为黑素瘤、膀胱癌、头颈癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)或肾细胞癌。在一种实施方式中，癌症为黑素瘤。在一种实施方式中，癌症为膀胱癌。在一种实施方式中，癌症为肺癌。在一种实施方式中，癌症为非小细胞肺癌。在一种实施方式中，癌症为肾细胞癌。在一种实施方式中，癌症为头颈癌。在一种实施方式中，癌症为乳腺癌。在一种实施方式中，癌症为三阴性乳腺癌。在一种实施方式中，癌症为结肠癌。在一种实施方式中，癌症为成胶质细胞瘤。在一种实施方式中，癌症为卵巢癌。

在一些实施方式中，受试者未经免疫疗法治疗。在一些实施方式中，受试者未经放射治疗治疗。在一些实施方式中，受试者未经化学治疗治疗。

在一些实施方式中，已经使用一种或多种免疫疗法治疗预先治疗受试者或之前使用其治疗受试者。在一种实施方式中，受试者对使用免疫疗法的预先治疗或先前治疗有反应。在一种实施方式中，免疫疗法治疗为检查点治疗，如PD-1或PD-L1抑制剂。在一种实施方式中，受试者为吸烟者。

在一种实施方式中，癌症为乳腺癌(例如，三阴性乳腺癌)、卵巢癌、成胶质细胞瘤或结肠癌，并且受试者未经免疫疗法治疗。

在一些实施方式中，免疫检查点疗法抑制CTLA-4、PD-1或PD-L1或其任意组合。免疫检查点疗法可以是，例如小分子或抗体。在一些实施方式中，免疫检查点疗法是抑制程序性细胞死亡1(也称为PD-1)的抗体。在另一种实施方式中，免疫检查点疗法是尼鲁单抗(也称为Opdivo)。在一些实施方式中，免疫检查点疗法是抗-PD-L1(程序性细胞死亡配体1，也称为分化簇274(CD274))、抗-PDL2或抗-CTLA-4(细胞毒T-淋巴细胞抗原4，也称为分化簇(CD152))抗体。某些抗-PD-1、抗-PD-L1和抗-CTLA-4抗体在临床前和临床肿瘤模型中具有活性。Cancer Res；73(12)June 15,2013；Curran M A等人.PNAS 2010；107:4275-4280；Topalian等人.N Engl J Med 2012；366:2443-2454；Wolchok等人,2013.NEJM 369。

有两种主要类型的免疫检查点疗法：共刺激分子的活化剂和免疫检查点分子的抑制剂。

当免疫检查点疗法是共刺激分子的活化剂，其可以例如选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合蛋白)。在某些实施方式中，免疫检查点疗法是OX40或抗-OX40 ab的抑制剂。

在第二种情况下，免疫检查点疗法是免疫检查点分子的抑制剂，例如，PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ的抑制剂。例如，免疫检查点分子的抑制剂可以抑制PD-1、PD-L1、LAG-3、TIM-3或CTLA4或其任意组合。

抑制分子的抑制可以在DNA、RNA或蛋白水平进行。例如，抑制核酸(例如，dsRNA、siRNA或shRNA)可以用于抑制抑制分子的表达。在其他实施方式中，抑制信号的抑制剂是多肽，例如结合于抑制分子的可溶性配体(例如，PD-1-Ig或CTLA-4Ig)或抗体或其抗原结合片段；例如，结合于PD-1、PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFRβ或其组合的抗体或其片段(在本文中也称为“抗体分子”)。

抗体分子可以是，例如全抗体或其片段(例如，Fab、F(ab')₂、Fv或单链Fv片段(scFv))。抗体分子可以是，例如，双特异性抗体分子的形式。在一种实施方式中，双特异性抗体分子具有对PD-1或PD-L1的第一结合特异性，和第二结合特异性，例如对TIM-3、LAG-3或PD-L2的第二结合特异性。在某些实施方式中，抗体分子以约1至30mg/kg，例如约5至25mg/kg、约10至20mg/kg、约1至5mg/kg或约3mg/kg的剂量通过注射给予(例如，皮下或静脉内)。给药方案可以变化，例如由每周一次变化为每2、3或4周一次。

在某些实施方式中，免疫检查点疗法为PD-1的抑制剂，例如，人PD-1的抑制剂。在另一种实施方式中，免疫检查点疗法为抑制剂PD-L1的抑制剂，例如，人PD-L1的抑制剂。在一种实施方式中，PD-1或PD-L1的抑制剂是PD-1或PD-L1的抗体分子。PD-1或PD-L1抑制剂可以单独给予或与其他免疫检查点疗法组合给予，例如与LAG-3、TIM-3或CTLA4的抑制剂组合给予。在一些实施方式中，PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗-PD-1或PD-L1抗体分子，与LAG-3抑制剂，例如抗-LAG-3抗体分子组合给予。在另一种实施方式中，PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗-PD-1或PD-L1抗体分子与TIM-3抑制剂，例如抗-TIM-3抗体分子组合给予。在又一种实施方式中，PD-1或PD-L1的抑制剂，例如抗-PD-1抗体分子，与LAG-3抑制剂，例如抗-LAG-3抗体分子，和TIM-3抑制剂，例如抗-TIM-3抗体分子组合给予。免疫检查点疗法与PD-1抑制剂(例如，PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4和/或TGFR中一种或多种)的其他组合也在本发明内。本领域已知的或本文公开的任意PI3K抑制剂分子可以用于前述的检查点分子的抑制剂的组合中。

在一些实施方式中，抗-PD-1抗体为尼鲁单抗。尼鲁单抗的供选择的名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是尼鲁单抗(CAS登记号：946414-94-4)。尼鲁单抗是特异性阻断PD1的全长人IgG4单克隆抗体。尼鲁单抗(克隆5C4)和其他特异性结合于PD1的人单克隆抗体公开于US8,008,449和WO2006/121168中。

在其他实施方式中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(商品名KEYTRUDA，原名Lambrolizumab，还称为Merck 3745、MK-3475或SCH-900475)是结合于PD1的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗公开于例如Hamid,O.等人.(2013)New England Journal of Medicine369(2):134–44、WO2009/114335和US 8,354,509中。

在一些实施方式中，抗-PD-1抗体为匹迪单抗(Pidilizumab)。匹迪单抗(CT-011；Cure Tech)是结合于PD1的人源化IgG1k单克隆抗体。匹迪单抗和其他人源化抗-PD-1单克隆抗体公开于WO2009/101611。其他抗-PD1抗体公开于US 8,609,089、US 2010028330和/或US 20120114649。其他抗-PD1抗体包括AMP 514(Amplimmune)。

在一些实施方式中，PD-1抑制剂是免疫粘附素(例如，免疫粘附素，其包括融合到恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-Ll或PD-L2的胞外或PD-1结合部分)。在一些实施方式中，PD-1抑制剂为AMP-224。在一些实施方式中，如本文所述的PI3K抑制剂，例如PI3K-γ抑制剂(例如，化合物4)与免疫粘附素(例如，免疫粘附素，其包括融合到恒定区(例如，免疫球蛋白序列的Fc区)的PD-Ll或PD-L2的胞外或PD-1结合部分)一起给予。在一些实施方式中，组合疗法用于治疗癌症的方法中，如本文所述。

在一些实施方式中，PD-Ll抑制剂是抗-PD-Ll抗体。在一些实施方式中，抗-PD-Ll抑制剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。

在一种实施方式中，PD-L1抑制剂是MDX-1105。MDX-1105，也称为BMS-936559是WO2007/005874中所述的抗-PD-Ll抗体。

在一种实施方式中，PD-L1抑制剂是YW243.55.S70。YW243.55.S70抗体是WO 2010/077634中所述的抗-PD-Ll(重链和轻链可变区序列分别显示在SEQ ID No.20和21中)。

在一种实施方式中，PD-L1抑制剂是MDPL3280A(Genentech/Roche)。MDPL3280A是结合于PD-L1的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和其他PD-L1的人单克隆抗体公开于第7,943,743号美国专利和第20120039906号美国专利公开案中。

在其他实施方式中，PD-L2抑制剂是AMP-224。AMP-224是阻断PD1和B7-H1之间的相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体(B7-DCIg；Amplimmune；例如，公开于WO2010/027827和WO2011/066342)。

在一种实施方式中，LAG-3抑制剂是抗-LAG-3抗体分子。在一种实施方式中，LAG-3抑制剂是BMS-986016。

在一些实施方式中，抗-PD-Ll结合拮抗剂选自YW243.55.S70、MPDL3280A、MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。MDX-1105，也称为BMS-936559，是WO2007/005874中描述的抗-PD-Ll抗体。抗体YW243.55.S70(重链和轻链可变区序列分别显示在SEQ ID No.20和21中)是WO 2010/077634中描述的抗-PD-Ll。

在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是尼鲁单抗。尼鲁单抗的供选择的名称包括MDX-1106、MDX-1106-04、ONO-4538或BMS-936558。在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是尼鲁单抗(CAS登记号：946414-94-4)。尼鲁单抗(也称为BMS-936558或MDX1106；Bristol-MyersSquibb)是特异性阻断PD-1的全长人IgG4单克隆抗体。尼鲁单抗(克隆5C4)和其他特异性结合于PD-1的人单克隆抗体公开于US 8,008,449、EP2161336和WO2006/121168。

在一些实施方式中，抗-PD-1抗体是派姆单抗。派姆单抗(也称为Lambrolizumab、MK-3475、MK03475、SCH-900475或Merck)是结合于PD-1的人源化IgG4单克隆抗体。派姆单抗和其他人源化抗-PD-1抗体公开于Hamid,O.等人.(2013)New EnglandJournal of Medicine 369(2):134–44、US 8,354,509和WO2009/114335。

匹迪单抗(CT-011；Cure Tech)是结合于PD1的人源化IgG1k单克隆抗体。匹迪单抗和其他人源化抗-PD-1单克隆抗体公开于WO2009/101611。

其他抗-PD1抗体尤其包括AMP 514(Amplimmune)，例如US 8,609,089、US2010028330和/或US 20120114649中公开的抗-PD1抗体。

在一些实施方式中，抗-PD-L1抗体是MSB0010718C。MSB0010718C(也称为A09-246-2；Merck Serono)是结合于PD-L1的单克隆抗体。派姆单抗和其他人源化抗-PD-L1抗体公开于WO2013/079174。

MDPL3280A(Genentech/Roche)是结合于PD-L1的人Fc优化的IgG1单克隆抗体。MDPL3280A和其他PD-L1的人单克隆抗体公开于第7,943,743号美国专利和第20120039906号美国专利公开案中。其他抗-PD-L1结合剂包括YW243.55.S70(重链和轻链可变区显示在WO2010/077634中的SEQ ID NO 20和21中)和MDX-1105(也称为BMS-936559，以及例如，WO2007/005874中公开的抗-PD-L1结合剂)。

AMP-224(B7-DCIg；Amplimmune；例如，公开于WO2010/027827和WO2011/066342)是阻断PD1和B7-H1之间的相互作用的PD-L2 Fc融合可溶性受体。

在一些实施方式中，抗-LAG-3抗体是BMS-986016。BMS-986016(也称为BMS986016；Bristol-Myers Squibb)是结合于LAG-3的单克隆抗体。BMS-986016和其他人源化抗-LAG-3抗体公开于US 2011/0150892、WO2010/019570和WO2014/008218。

在某些实施方式中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子或抑制分子的调节剂，例如共抑制配体或受体。

在一种实施方式中，共刺激调节剂，例如共刺激分子的激动剂选自OX40、CD2、CD27、CDS、ICAM-1、LFA-1(CD11a/CD18)、ICOS(CD278)、4-1BB(CD137)、GITR、CD30、CD40、BAFFR、HVEM、CD7、LIGHT、NKG2C、SLAMF7、NKp80、CD160、B7-H3或CD83配体的激动剂(例如，激动性抗体或其抗原结合片段或可溶性融合蛋白)。

在另一种实施方式中，本文公开的组合疗法包括共刺激分子，例如，与包括CD28、CD27、ICOS和GITR的共刺激结构域的阳性信号相关的激动剂。

示例性GITR激动剂包括例如，GITR融合蛋白和抗-GITR抗体(例如，二价抗-GITR抗体)，如第6,111,090号美国专利、第090505B1号欧洲专利、第8,586,023号美国专利、第WO2010/003118号和第2011/090754号PCT公开案中描述的GITR融合蛋白，或描述于例如第7,025,962号美国专利、第1947183B1号欧洲专利、第7,812,135号美国专利、第8,388,967号美国专利、第8,591,886号美国专利、第EP 1866339号欧洲专利、第WO 2011/028683号PCT公开案、第WO 2013/039954号PCT公开案、第WO2005/007190号PCT公开案、第WO 2007/133822号PCT公开案、第WO2005/055808号PCT公开案、第WO 99/40196号PCT公开案、第WO 2001/03720号PCT公开案、第WO99/20758号PCT公开案、第WO2006/083289号PCT公开案、第WO 2005/115451号PCT公开案、第7,618,632号美国专利和第WO 2011/051726号PCT公开案中的抗-GITR抗体。

在一种实施方式中，抑制剂是可溶性配体(例如，CTLA-4-Ig)或结合于PD-L1、PD-L2或CTLA4的抗体或抗体片段。例如，本文公开的化合物，例如化合物4，可以与抗-CTLA-4抗体，例如伊匹单抗组合给予以例如治疗癌症(例如，选自以下的癌症：黑素瘤，例如转移性黑素瘤；肺癌，例如非小细胞肺癌；或前列腺癌)。示例性抗-CTLA4抗体包括曲美木单抗(得自Pfizer的IgG2单克隆抗体，原名替西木单抗，CP-675,206)；和伊匹单抗(CTLA-4抗体，也称为MDX-010、Yervoy，CAS号477202-00-9)。在一些实施方式中，本文提供的化合物与抗-PD-L1抑制剂(例如，尼鲁单抗)和CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)组合给予。在一些实施方式中，本文提供的化合物与尼鲁单抗和伊匹单抗组合给予。

在一些实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗-PD-L1或抗-CTLA-4抗体组合给予。在一些实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗-PD-L1抗体组合给予。在另一种实施方式中，本文提供的化合物或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)与抗-CTLA-4抗体组合给予。在一些实施方式中，抗-PD-L1抗体选自BMS-936559、MPDL3280A和MDX-1105。在一些实施方式中，抗-CTLA-4抗体选自伊匹单抗和曲美木单抗。

在一些实施方式中，本文提供了治疗乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、黑素瘤、成胶质细胞瘤或肺癌的方法，包括与抗-PD-L1或抗-CTLA-4抗体组合给予患者治疗有效量的本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)或其药学上可接受的衍生物(例如，盐或溶剂化物)。在另一种实施方式中，癌症选自癌(例如，晚期或转移性癌)、黑素瘤或肺癌，例如非小细胞肺癌。在一种实施方式中，癌症为肺癌，例如非小细胞肺癌。在一种实施方式中，癌症为黑素瘤，例如晚期黑素瘤。在一种实施方式中，癌症为不响应其他疗法的晚期或不可切除的黑素瘤。在其他实施方式中，癌症为具有BRAF突变(例如，BRAF V600E突变)的黑素瘤。在另一种实施方式中，癌症为肝癌，例如晚期肝癌，伴有或不伴有病毒感染，例如慢性病毒性肝炎。在另一种实施方式中，癌症为前列腺癌，例如晚期前列腺癌。在又一种实施方式中，癌症为骨髓瘤，例如，多发性骨髓瘤。在又一种实施方式中，癌症为肾癌，例如肾细胞癌(RCC)(例如，转移性RCC或透明细胞肾细胞癌(CCRCC))。

例如，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)可以与抗-CTLA-4抗体，例如伊匹单抗组合给予以治疗癌症(例如，选自以下的癌症：黑素瘤，例如转移性黑素瘤；肺癌，例如非小细胞肺癌；或前列腺癌)。在一种实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物2、4、7、9、17、19、21、26、27、30、32、35、37、38、40、41、52、60、61、63、73、75、77、79、80、81和88)在使用抗-CTLA4抗体(例如，伊匹单抗)且使用或不使用BRAF抑制剂(例如，维罗非尼或达拉菲尼)治疗后给予。

在一些实施方式中，免疫检查点疗法是共刺激配体。在一些实施方式中，共刺激配体是OX40L、41BBL、CD153、ICOSL或CD40L。

在一些实施方式中，免疫检查点疗法是MCSF/CSF-1R抑制剂。抗-CSF-1R可以消耗TAM，导致肿瘤生长抑制。Cancer Cell 25,1–14,June 16,2014。在一些实施方式中，CSF-1R抑制剂是BLZ945、GW2850、RO5509554或PLX3397。在一些实施方式中，CSF-1R抑制剂是BLZ945或GW2850。在一些实施方式中，CSF-1R抑制剂是PLX3397。

在一些实施方式中，免疫检查点疗法是免疫刺激剂。在一些实施方式中，免疫刺激剂是GMCSF、TLR配体、41BBL或ICOSL。

在一些实施方式中，免疫检查点疗法是CXCR4/CXCL12抑制剂。在一些实施方式中，CXCR4/CXCL12抑制剂是AMD3100、AMD11070、AMD12118、AMD11814或AMD13073。在一些实施方式中，CXCR4/CXCL12抑制剂是AMD3100。

在一些实施方式中，免疫疗法是CCL2和/或CCR2拮抗剂。在一些实施方式中，CCL2和/或CCR2的拮抗剂是抗-CCL2或CCR2抗体。CCL2为趋化因子且CCR2为趋化因子受体。根据非限定性理论，CCL2和CCR2在MDSC移行中起作用。

在一些实施方式中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物4，与BTK抑制剂组合给予。在一种实施方式中，BTK抑制剂是BTK抑制剂，如依鲁替尼、AVL-292、达沙替尼、LFM-AI3、ONO-WG-307和GDC-0834。

在一些实施方式中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物4与IDO(吲哚胺2,3-加双氧酶)抑制剂或TDO(色氨酸2,3-加双氧酶)抑制剂组合给予。在一种实施方式中，IDO抑制剂为indoximod、NLG919、INCB024360、F001287、去甲哈尔满、迷迭香酸或α-甲基-色氨酸。虽然IDO抑制剂在TME内起作用，但其不特异性靶向MDSC。IDO由树突细胞过表达产生免疫抑制性肿瘤微环境。

在一些实施方式中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物4与TAM家族的一个或多个成员的抑制剂组合给予，所述与TAM家族为受体酪氨酸激酶(RTK)亚家族，包括Tyro-3(也称为Sky)、Axl和Mer。在一种实施方式中，TAM抑制剂为BGB324(R428)、S49076、TP0903、CEP-40783、ONO-9330547、博舒替尼(SKI606、PF5208763)、卡博替尼(XL184)、舒尼替尼(SU11248)、弗瑞替尼(foretinib)(XL880、GSK1363089)、MGCD265、BMS777607(ASLAN002)、LY2801653、SGI7079、阿木法替尼(amuvatinib)(SGI-0470-02、MP470)、SNS314、PF-02341066、二氨基嘧啶、螺二氢吲哚、UNC569、UNC1062、UNC1666、UNC2025或LDC1267。另外的TAM抑制剂包括描述于Mollard等人,Med.Chem.Lett.2011,2,907-912和Feneyrolles等人,Mol.Cancer Ther.13(9),Published OnlineFirst August 19,2014中的那些，将其全部内容以引用方式并入本文。

在一些实施方式中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物4在给予免疫检查点疗法同时或之前给予受试者。在一些实施方式中，免疫刺激剂与在给予免疫检查点疗法同时或之前给予受试者。在一些实施方式中，化学治疗(例如，卡铂、奥沙利铂或放射)在给予免疫检查点疗法同时或之前给予受试者。

在一些实施方式中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物4与ARG1抑制剂组合给予。虽然不希望被理论束缚，已报导肿瘤相关的髓样细胞通过表达精氨酸酶-1在肿瘤中建立免疫抑制微环境，所述精氨酸酶-1消耗精氨酸的肿瘤微环境，从而导致抗肿瘤免疫细胞的死亡或抑制。Schmid等人,Proceedings:AACR 103rd Annual Meeting 2012,CancerResearch:April 15,2012；Volume 72,Issue 8,Supplement 1。已报导抑制PI3Kγ或精氨酸酶-1表达在体外阻断髓样细胞诱导的T细胞死亡。同上。根据非限定性理论，PI3Kγ抑制阻断精氨酸酶-1表达，从而升高肿瘤中的CD8+ T细胞数量，刺激T细胞介导的肿瘤细胞的细胞毒性，并抑制肿瘤的生长和转移。可以根据该机制设计组合疗法。

例如，在一些实施方式中，本文公开的PI3K-γ抑制剂，例如化合物4与ARG1抑制剂组合给予。ARG1抑制剂可以是，例如抑制核酸，如siRNA，抑制抗-ARG-1抗体或精氨酸类似物。其他示例性的ARG1的抑制剂包括N-羟基-胍或N-羟基-去甲-l-精氨酸和硼酸衍生物，如2(S)-氨基-6-硼己酸和S-(2-硼乙基)-l-半胱氨酸、基于α-α-二取代氨基酸的精氨酸酶抑制剂[如(R)-2-氨基-6-硼-2-(2-(哌啶-1-基)乙基)己酸]和白皮杉醇-3'-O-β-d-吡喃葡萄糖苷(PG)。Steppan等人,“Development of novel arginase inhibitors for therapy ofendothelial dysfunction.”,Front Immunol.2013Sep 17；4:278.doi:10.3389/fimmu.2013.00278。

与PI3Kδ抑制剂对T细胞的抑制作用相比，本文公开的PI3Kγ抑制剂可以对T细胞活化的作用最小。Lewis肺癌肿瘤生长在PI3Kγ敲除的小鼠中可以降低，并且可以具有降低的肿瘤相关的抑制性髓样细胞浸润。肿瘤相关的抑制性髓样细胞可以包括例如髓源抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)。PI3Kγ敲除小鼠具有其中丧失M2表型的TAM。M2细胞是免疫抑制性的，并且支持肿瘤生长。本文提供的PI3K抑制剂可以阻断M2表型(例如，在体外分化系统中)，因此可以减缓肿瘤生长。

例如，如通过响应ConA的IFN-γ的抑制所测量的PI3Kγ抑制剂和PI3Kδ抑制剂对T细胞活化的作用已显示PI3K-δ在介导T细胞活化中起作用，而PI3K-γ对T细胞活化的作用最小。PI3Kδ抑制剂在该分析中的IC₅₀为3nM，并且PI3Kγ抑制剂的IC₅₀为2500nM。给予PI3K-γ抑制剂可以导致受损的T细胞移行，但对T细胞增殖或活化具有降低的作用。

在一些实施方式中，本文公开的PI3Kγ抑制剂可以对肿瘤相关的抑制性髓样细胞具有强效的作用，而不抑制效应T细胞。本文公开的PI3Kγ抑制剂可以对肿瘤相关的抑制性髓样细胞具有强效的作用，而不阻断抗肿瘤T细胞作用，并且因此可以提高T细胞活性。在一种实施方式中，该作用可以通过给予CTLA4拮抗剂和/或PD-1和PDL1拮抗剂来提高。本文公开的PI3Kγ抑制剂可以提高T细胞活化和增殖。在一些实施方式中，本文提供了阻断肿瘤相关的抑制性髓样细胞而不抑制对抗肿瘤T细胞的作用的方法，包括给予受试者有效量的本文公开的PI3Kγ抑制剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，本文提供了阻断肿瘤相关的抑制性髓样细胞而不抑制对抗肿瘤T细胞的作用的方法，包括给予受试者有效量的本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，受试者患有肺癌、乳腺癌、成胶质细胞瘤或淋巴瘤(例如，非霍奇金淋巴瘤)。

本文进一步提供了通过使激酶与足以调节激酶活性的本文提供的化合物的量接触来调节激酶活性的方法。调节可以抑制或活化激酶活性。在一些实施方式中，本文提供了通过使激酶与足以抑制激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使溶液与足以抑制所述溶液中的激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制所述溶液中激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使细胞与足以抑制所述细胞中的激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制所述细胞中激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使组织与足以抑制所述组织中的激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制所述组织中激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使生物体与足以抑制所述生物体中的激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制所述生物体中激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使动物与足以抑制所述动物中的激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制所述动物中激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中的激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制所述哺乳动物中激酶活性的方法。在一些实施方式中，本文提供了通过使人类与足以抑制所述人类中的激酶活性的本文提供的化合物的量接触来抑制所述人类中激酶活性的方法。在一些实施方式中，在使激酶与本文提供的化合物接触后的激酶活性％低于1、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95或99％的缺少所述接触步骤的激酶活性。

在一种实施方式中，免疫调节剂是PD-1、PD-L1、LD-L2、CTLA-4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-β或IDO/TDO或其组合的抑制剂。在一种实施方式中，免疫调节剂为PD-L1的抑制剂。在一种实施方式中，免疫调节剂是抗体或其片段、抑制核酸可溶性配体或PD-1配体与免疫球蛋白的Fc区的融合蛋白。在一种实施方式中，免疫调节剂是共刺激配体、MCSF/CSF-1R抑制剂、免疫刺激剂、CXCR4/CXCL12抑制剂、CCL2抑制剂或CCR2抑制剂。在一种实施方式中，免疫调节剂是环磷酰胺、多西紫杉醇、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺。

在一种实施方式中，本文提供了治疗受试者的PI3K介导的障碍的方法，包括给予受试者治疗有效量的组合物。

肺部和呼吸疾病的组合疗法

在一些实施方式中，本文提供的化合物与一种或多种其他疗法组合给予。这样的疗法包括治疗剂以及其他医学干预、行为疗法(例如，避免阳光)等。

“与……组合”不是旨在暗示其他疗法和本文提供的化合物必须同时给予和/或配制用于一起递送，但这些递送方法在本申请的范围内。本文提供的化合物可以与一种或多种另外的疗法(例如，一种或多种其他另外的药剂)同时给予，在其之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周前)给予或在其之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、12周或16周后)给予。一般地，每种治疗剂将以针对该具体药剂确定的剂量和/或按针对该具体药剂确定的时间表给予。其他治疗剂可以与本文提供的化合物在单一组合物中给予或在不同组合物中分开给予。本文也考虑三联疗法。

一般地，预期组合中采用的另外的治疗剂在不超过其单独使用的水平的水平下使用。在一些实施方式中，在组合中使用的水平将低于单独使用的水平。

在一些实施方式中，本文提供的化合物是肺部或呼吸疾病的一线治疗，即，其用于先前未给予预期治疗肺部或呼吸疾病或该疾病的一种或多种症状的另一种药物的受试者。

在一些实施方式中，本文提供的化合物是针对肺部或呼吸疾病的二线治疗，即，其用于先前已给予预期治疗肺部或呼吸疾病或该疾病的一种或多种症状的另一种药物的受试者。

在一些实施方式中，本文提供的化合物是针对肺部或呼吸疾病的三线或四线治疗，即，其用于先前已给予预期治疗肺部或呼吸疾病或该疾病的一种或多种症状的两种或三种其他药物的受试者。

在其中给予两种药剂的实施方式中，所述药剂可以以任何顺序给予。例如，两种药剂可以同时(即，基本上同时或在相同治疗内)或序贯(即，一种紧接着另一种或供选择地在两者给予之间留有间隙)给予。在一些实施方式中，本文提供的化合物序贯(即，在第一治疗剂之后)给予。在一些实施方式中，本文提供的化合物序贯(即，在第一治疗剂之后)给予。

在一些实施方式中，本文提供的化合物和第二药剂作为分开的组合物，例如药物组合物给予。在一些实施方式中，本文提供的化合物和药剂分开给予，但通过相同的途径(例如，两者都通过吸入给予)。在一些实施方式中，本文提供的化合物和药剂在相同的组合物，例如药物组合物中给予。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，PI3Kδ抑制剂或PI3Kγ抑制剂)与抑制IgE产生或活性的药剂组合给予。在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，PI3Kδ抑制剂或PI3Kγ抑制剂)与mTOR的抑制剂组合给予。抑制IgE产生的药剂是本领域已知的，并且其包括但不限于TEI-9874、2-(4-(6-环己基基-2-萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(即rapalog)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和任意其他抑制mTORC1和mTORC2的化合物中的一种或多种。抑制IgE活性的药剂包括例如抗-IgE抗体，例如奥马珠单抗和TNX-901。

在其中治疗、预防和/或管理炎症(例如，COPD、哮喘)的某些实施方式中，本文提供的化合物可以与以下合并，例如：PI3K抑制剂，如RP-6530、TG 100-115、RV1729、GS-1101、XL499、GDC-0941和AMG-319；BTK抑制剂，如依鲁替尼和AVL-292；JAK抑制剂，如托法替尼和GLPG0636；SYK抑制剂如福他替尼。

在一些实施方式中，本文提供的化合物可以与其他用于缓解炎性病症的症状的药剂组合，所述炎性病症如COPD、哮喘和本文所述的其他疾病。这些药剂包括但不限于，非甾体抗炎药(NSAID)，例如，乙酰水杨酸；布洛芬；萘普生；吲哚美辛；萘丁美酮；和托美丁。在一些实施方式中，皮质类固醇用于减少炎症并抑制免疫系统的活性。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式与用于肺部或呼吸疾病的药剂组合给予。用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于，Abraxane(用于注射混悬剂的紫杉醇蛋白结合颗粒)、Adempas(利奥西呱)、Anoro Ellipta(芜地溴铵和维兰特罗吸入粉末)、Breo Ellipta(糠酸氟替卡松和维兰特罗吸入粉末)、Opsumit(马西替坦)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Sirturo(贝达喹啉)、Dymista(盐酸氮卓斯汀和丙酸氟替卡松)、Kalydeco(伊伐卡托)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Rayos(泼尼松)缓释片、Surfaxin(鲁那康坦(lucinactant))、Tudorza Pressair(阿地溴铵吸入粉末)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Daliresp(罗氟司特)、Xalkori(克唑替尼)、Cayston(吸入溶液用氨曲南)、Dulera(糠酸莫米他松+富马酸福莫特罗二水合物)、Teflaro(头孢洛林)、Adcirca(他达拉非)、Tyvaso(曲前列尼尔)、Alvesco(环索奈德)、Patanase(盐酸奥洛他定)、Letairis(安贝生坦)、Xyzal(盐酸左旋西替利嗪)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)、Aldurazyme(拉罗尼酶)、Iressa(吉非替尼)、索雷尔(奥马珠单抗)、Zemaira(α1-蛋白酶抑制剂)、Clarinex、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Remodulin(曲前列尼尔)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、Avelox I.V.(盐酸莫西沙星)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、ForadilAerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉末)、Invanz、NasalCrom鼻用喷雾剂、Tavist(富马酸氯马斯汀)、Tracleer(波生坦)、Ventolin HFA(硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、Tri-Nasal Spray(曲安奈德喷雾剂)、Accolate(扎鲁司特)、Cafcit注射剂、Proventil HFA吸入气雾剂、Rhinocort Aqua鼻用喷雾剂、Tequin、Tikosyn胶囊、Allegra-D、富马酸氯马斯汀糖浆、Curosurf、Dynabac、Infasurf、Priftin、Pulmozyme(链道酶α)、Sclerosol Intrapleural气雾剂、Singulair(孟鲁司特钠)、Synagis、Ceftin(头孢呋辛酯)、Cipro(盐酸环丙沙星)、Claritin RediTabs(10mg氯雷他定快速崩解片)、Flonase鼻用喷雾剂、Flovent Rotadisk、硫酸奥西那林吸入溶液(5％)、Nasacort AQ(曲安奈德)鼻用喷雾剂、Omnicef、Raxar(grepafloxacin)、Serevent、Tilade(奈多罗米钠)、Tobi、Vanceril 84mcg Double Strength(二丙酸倍氯米松、84mcg)吸入气雾剂、Zagam(司帕沙星)片、Zyflo(齐留通)、Allegra(盐酸非索非那定)、Astelin鼻用喷雾剂、Atrovent(异丙托溴铵)、Augmentin(阿莫西林/克拉维酸)、Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂、Breathe Right、Claritin Syrup(氯雷他定)、Claritin-D 24小时缓释片(10mg氯雷他定，240mg硫酸伪麻黄碱)、Covera-HS(维拉帕米)、OcuHist、RespiGam(静脉呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Tripedia(白喉和破伤风类毒素和吸附百日咳疫苗)、Vancenase AQ 84mcgDouble Strength、Visipaque(碘克沙醇)、Zosyn(无菌哌拉西林钠/他唑巴坦钠)、Cedax(头孢布烯)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。在一种实施方式中，用于肺部或呼吸疾病的药剂是Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Daliresp(罗氟司特)、Dulera(糠酸莫米他松+富马酸福莫特罗二水合物)、Alvesco(环索奈德)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、SpirivaHandiHaler(噻托溴铵)、索雷尔(奥马珠单抗)、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、Foradil Aerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉末)、Accolate(扎鲁司特)、Singulair(孟鲁司特钠)、Flovent Rotadisk(丙酸氟替卡松吸入粉末)、Tilade(奈多罗米钠)、Vanceril(二丙酸倍氯米松，84mcg)、Zyflo(齐留通)和Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂。在一种实施方式中，用于肺部或呼吸疾病的药剂是Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)。

用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于，乙酰半胱氨酸(mucomyst)，选自Tudorza Pressair(阿地溴铵)、Atrovent(异丙托铵)和Spiriva(噻托溴铵)。

用于肺部或呼吸疾病的实例包括但不限于β2激动剂，选自短效β2激动剂和长效β2激动剂。短效β2激动剂包括但不限于，Proventil(沙丁胺醇)、Tornalate(比托特罗)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、Maxair(吡布特罗)和Alupent(奥西那林)。长效β2激动剂包括但不限于，Brovana(酒石酸阿福特罗)、Foradil(福莫特罗)、Arcapta Neohaler(马来酸茚达特罗)和Serevent(沙美特罗)。

用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于两种药剂的组合。在一种实施方式中，组合通过吸入给予。两种药剂的组合包括但不限于β2激动剂和抗胆碱能药，选自Combivent(沙丁胺醇和异丙托铵)和Anoro Ellipta(芜地溴铵和维兰特罗吸入粉末)。两种药剂的组合包括但不限于β2激动剂和皮质类固醇，选自Advair(氟替卡松和沙美特罗)、Breo Ellipta(糠酸氟替卡松和维兰特罗吸入粉末)、Dulera(糠酸莫米他松和富马酸福莫特罗)和Symbicort(布地奈德和福莫特罗)。

用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于，皮质类固醇，选自VancerilBeclovent(倍氯米松)、Pulmicort(布地奈德)、Alvesco(环索奈德)、Aerobid(氟尼缩松)、Flovent(氟替卡松)、Asmanex(糠酸莫米他松)和Azmacort(去炎松)。

用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于，白三烯抑制剂，选自Singulair(孟鲁司特)、Accolate(扎鲁司特)和Zyflo(齐留通)。

用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于肥大细胞稳定剂，选自Intal(色甘酸钠)和Tilade(奈多罗米)。

用于肺部或呼吸疾病的药剂的实例包括但不限于，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，选自Daliresp(罗氟司特)。

在一些实施方式中，本文提供的化合物(例如，化合物4)或其对映异构体、对映异构体的混合物或两种或更多种非对映异构体的混合物，或其药学上可接受的形式与用于免疫学或感染性疾病的药剂组合给予。用于免疫学或感染性疾病的药剂的实例包括但不限于，Kineret(阿那白滞素)、Lovenox(依诺肝素钠)注射液、Makena(己酸羟孕酮注射液)、Myalept(注射用美曲普汀)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Simponi(戈利木单抗)、Sitavig(阿昔洛韦)颊含片、Tecfidera(富马酸二甲酯)、Tivicay(度鲁特韦)、VariZIG、水痘带状疱疹免疫球蛋白(人)、Flublok(季节性流行性感冒疫苗)、Flucelvax(流行性感冒病毒疫苗)、Fulyzaq(克罗非马)、Horizant(加巴喷丁恩那卡比)、Qnasl(二丙酸倍氯米松)鼻用气雾剂、Rayos(泼尼松)缓释片、Stribild(埃替拉韦，可比司他，恩曲他滨，富马酸替诺福韦酯)、Tudorza Pressair(阿地溴铵吸入粉末)、Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Benlysta(贝利单抗)、Complera(恩曲他滨/利匹韦林/富马酸替诺福韦酯)、Daliresp(罗氟司特)、Dificid(非达霉素)、Edurant(利匹韦林)、Firazyr(艾替班特)、Gralise(加巴喷丁)、Incivek(特拉匹韦)、Nulojix(贝拉西普)、Victrelis(波普瑞韦)、Cayston(吸入溶液用氨曲南)、Egrifta(注射用替莫瑞林)、Menveo(脑膜炎疫苗)、Oravig(咪康唑)、Prevnar13(肺炎链球菌13价结合疫苗)、Teflaro(头孢洛林)、Zortress(依维莫司)、Zymaxid(加替沙星眼用溶液)、Bepreve(苯磺酸贝他斯汀眼用溶液)、Berinert(C1酯酶抑制剂(人))、Besivance(贝西沙星眼用混悬液)、Cervarix[人乳头瘤病毒二价(16和18型)重组疫苗]、Coartem(蒿甲醚/苯芴醇)、Hiberix(嗜血杆菌b结合疫苗；破伤风类毒素结合疫苗)、Ilaris(康纳单抗)、Ixiaro(吸附灭活乙型脑炎疫苗)、Kalbitor(艾卡拉肽)、Qutenza(辣椒素)、Vibativ(特拉万星)、Zirgan(更昔洛韦眼用凝胶)、Aptivus(替拉那韦)、Astepro(盐酸氮卓斯汀鼻用喷雾剂)、Cinryze(C1抑制剂(人))、Intelence(依曲韦林)、Moxatag(阿莫西林)、Rotarix(口服轮状病毒活疫苗)、Tysabri(那他珠单抗)、Viread(富马酸替诺福韦酯)、Altabax(瑞他莫林)、AzaSite(阿奇霉素)、Doribax(多利培南)、Extina(酮康唑)、Isentress(雷特格韦)、Selzentry(马拉韦罗)、Veramyst(糠酸氟替卡松)、Xyzal(盐酸左旋西替利嗪)、Eraxis(阿尼芬净)、Gardasil(四价人乳头瘤病毒(6、11、16、18型)重组疫苗)、Noxafil(泊沙康唑)、Prezista(地瑞那韦)、Rotateq(口服五价轮状病毒活疫苗)、Tyzeka(替比夫定)、Veregen(库内儿茶素)、Baraclude(恩替卡韦)、Tygacil(替加环素)、Ketek(泰利霉素)、Tindamax、替硝唑、Xifaxan(利福昔明)、Amevive(阿法西普)、FluMist(流行性感冒病毒疫苗)、Fuzeon(恩夫韦地)、Lexiva(福沙那韦钙)、Reyataz(硫酸阿扎那韦)、Alinia(硝唑尼特)、Clarinex、Daptacel、无防腐剂型Fluzone、Hepsera(阿德福韦地匹福酯)、Pediarix疫苗、Pegasys(聚乙二醇干扰素α-2a)、Restasis(环孢霉素眼用乳剂)、Sustiva、Vfend(伏立康唑)、Avelox I.V.(盐酸莫西沙星)、Cancidas、Peg-Intron(聚乙二醇干扰素α-2b)、Rebetol(利巴韦林)、Spectracef、Twinrix、Valcyte(盐酸缬更昔洛韦)、Xigris(drotrecogin-α[活化型])、ABREVA(二十二醇)、Biaxin XL(克拉霉素缓释片)、头孢唑啉和右旋糖USP、儿童Motrin Cold、Evoxac、Kaletra胶囊和口服溶液、Lamisil(盐酸特比萘芬)溶液(1％)、Lotrisone(克霉唑/二丙酸倍他米松)洗剂、Malarone(阿托伐醌；盐酸氯胍)片、Rapamune(西罗莫司)片、Rid Mousse、Tri-Nasal Spray(曲安奈德喷雾剂)、Trivagizole 3(克霉唑)阴道乳膏、Trizivir(硫酸阿巴卡韦；拉米夫定；齐多夫定AZT)片、Agenerase(安普那韦)、Cleocin(磷酸克林霉素)、Famvir(泛昔洛韦)、Norvir(利托那韦)、Panretin凝胶、Rapamune(西罗莫司)口服溶液、Relenza、Synercid I.V.、特敏福胶囊、Vistide(西多福韦)、Allegra-D、CellCept、富马酸氯马斯汀糖浆、Dynabac、REBETRON(TM)组合疗法、Simulect、Timentin、Viroptic、INFANRIX(白喉和破伤风类毒素和吸附百日咳疫苗)、阿昔洛韦胶囊、Aldara(咪喹莫特)、氨来呫诺(Aphthasol)、可比韦(Combivir)、Condylox凝胶0.5％(pokofilox)、Flagyl ER、Flonase鼻用喷雾剂、Fortovase、INFERGEN(干扰素alfacon-1)、Intron A(重组干扰素α-2b)、Rescriptor片(甲磺酸地拉韦啶片)、SPORANOX(伊曲康唑)、Stromectol(伊维菌素)、Taxol、Trovan、VIRACEPT(甲磺酸奈非那韦)、Zerit(司他夫定)、Albenza(阿苯达唑)、Apthasol(氨来占诺)、Carrington贴剂、Confide、Crixivan(硫酸茚地那韦)、Gastrocrom口服浓溶液(色甘酸钠)、Havrix、Lamisil(盐酸特比萘芬)片、Leukine(沙格司亭)、口服Cytovene、RespiGam(静脉用呼吸道合胞病毒免疫球蛋白)、Videx(地达诺新)、Viramune(奈韦拉平)、Vitrasert植入物、Zithromax(阿奇霉素)、Cedax(头孢布烯)、克拉霉素(Biaxin)、Epivir(拉米夫定)、Invirase(沙奎那韦)、Valtrex(盐酸缬阿昔洛韦)和Zyrtec(盐酸西替利嗪)。

以下提供的实例和制备进一步说明并例示了本文提供的化合物和制备该类化合物的方法。应理解，本公开的范围不以任何方式被以下的实例和制备的范围所限制。在以下实例中，除非另有注释，具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有注释，那些具有两个或多个手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。单一对映异构体/非对映异构体可以由本领域技术人员已知的方法获得。

化合物的合成

在一些实施方式中，本文提供的化合物可以根据本领域已知的方法制备。例如，本文提供的化合物可以根据以下方案合成。方案1显示了胺A-30、F-50、X-40和H50的合成。方案2显示了酰胺D-20和式I的合成。

方案1

具体地，在方法A的方案1中，异喹啉酮胺化合物A-30以两步生成。例如，在第一步中，将化合物A-10转化为化合物A-20。化合物A-20与(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯偶联得到化合物A-30。在一些实施方式中，异喹啉酮化合物可以根据方法H制备。例如，化合物H-10与(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯偶联以生成化合物H-20，随后将其转化为H-30。化合物H-30与B-NH₂反应以形成化合物H-40，随后使用例如酸对其处理以得到H-50。

在方法F中，生成了喹唑啉酮F-50。例如，将化合物F-10转化为化合物F-20，其与2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸偶联以形成F-30。随后将化合物F-30转化为F-40。对化合物F-40脱保护以得到化合物F-50。供选择地，可以制备喹唑啉酮X-40，以2-氨基-6-氯苯甲酸起始生成化合物X-10，将其转化为化合物X-20。化合物X-20可以与2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸偶联以生成化合物X-30，其可以转化为希望的化合物X-40。

在方案2中，使用Wd-C(O)OH处理胺化合物A30、F50、X-40或H50以提供酰胺D20，使用炔烃对其处理以生成式(I)的化合物。

方案2

实施例

化学实施例

本文所述的化学实体可以根据本文中一个或多个说明性流程和/或本领域熟知的技术来合成。

除非有相反规定，本文所述的反应在大气压下，一般在-10℃至200℃的温度范围内进行。此外，除非另有规定，反应时间和条件旨在是近似的，例如，在约大气压下，于约-10℃至约110℃的温度范围内，经例如约1小时至约24小时的周期进行；在一些实施方式中过夜进行的反应，平均周期可为约16小时。

术语“溶剂”、“有机溶剂”和“惰性溶剂”各自是指在所描述的与其相结合的反应的条件下为惰性的溶剂，例如，苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、亚甲基氯(或二氯甲烷)、乙醚、甲醇、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、吡啶等。除非有相反规定，本文所述反应中所用的溶剂为惰性有机溶剂。除非有相反规定，对于每克的限制性试剂，1cc(或mL)溶剂构成体积当量。

需要时，本文所述的化学实体和中间体的分离和纯化可以通过任何合适的分离或纯化程序来实现，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱法、薄层色谱法或厚层色谱法或这些程序的组合。合适的分离和离析程序的具体说明通过参考下文的实施例而给出。然而，也可使用其他等效的分离或离析程序。

需要时，非限制性示例性化合物的(R)-和(S)-异构体，如果存在，可以通过本领域技术人员已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体盐或复合物，其可通过例如结晶而分离；通过形成非对映异构性衍生物，其可通过例如结晶、气液色谱或液相色谱而分离；使一个对映异构体与对映异构体特异性试剂选择性反应，例如酶促氧化或还原，继而分离经修饰的和未经修饰的对映异构体；或在手性环境中，例如，在手性支持物(例如结合有手性配体的二氧化硅)上，或在手性溶剂的存在下，进行气液或液相色谱。供选择地，具体的对映异构体可以通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，或通过不对称转化将一个对映异构体转化为另一个来合成。此外，本文提供的化合物的阿托异构体(即，来自围绕单键的受阻转动的立体异构体)可以通过本领域技术人员已知的方法拆分或分离。例如，特定的B取代基与邻位或间位取代的苯基的可以形成阿托异构体，其中其可以被分开和分离。

本文所述的化合物可任选地和药学上可接受的酸接触，以形成相应的酸加成盐。本文所述的化合物也可以任选地与药学上可接受的碱接触，以形成相应的碱加成盐。

在一些实施方式中，本文提供的化合物一般可以通过一般所熟知的合成方法的适当组合来合成。基于本公开内容，对于合成这些化学实体有用的技术对于相关领域的技术人员既显而易见且易于获得。许多任选地取代的起始化合物和其他反应物可购自，例如Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)，或由本领域技术人员使用常用的合成方法容易地制备。

提供下文的讨论以说明可获得的用于制备所述化合物的多种方法中的某些方法，且并不旨在限制可用于制备本文所提供化合物的反应或反应顺序的范围。

一般合成方法

通过参考以下的实施例将更容易理解本文一般地描述的化合物，该实施例仅出于说明某些方面和实施方式的目的而被包括在内，并不旨在限制这些方面和实施方式。

(i)合成胺核的一般方法：

方法A：

制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：

在RT下向搅拌着的给出的邻甲基苯甲酸(A-1)(1当量，例如1.5mol)和DMF(催化量，例如2mL)于DCM(1.2M，例如1275mL)中的混合物中，在5分钟内加入草酰氯(1.1当量，例如1.65mol)并将产生的混合物在RT下搅拌2小时。然后在真空中浓缩混合物。将残留物溶于DCM(150mL)，并将产生的溶液(溶液A)直接用于下一步。

向搅拌着的苯胺(1.05当量，例如1.58mol)和三乙胺(2.1当量，例如3.15mol)于DCM(1.2M，例如1350mL)中的混合物中，滴加以上溶液A(例如，150mL)，同时用冰-水浴将反应温度维持在25℃至40℃之间。将产生的混合物在RT下搅拌2小时，然后加入水(例如，1000mL)。分离有机层，并用水洗涤(2x例如1000mL)，用Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液。将产物悬浮于正庚烷(例如，1000mL)中并在RT下搅拌30分钟。过滤收集沉淀，用庚烷(例如，500mL)漂洗，进而在真空中干燥得到酰胺(A-2)。

在–30℃下在氩气气氛中向搅拌着的酰胺(A-2)(1当量，例如，173mmol)于无水THF(例如，250mL)中的混合物中，在30分钟内滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5当量，2.5M，例如，432mol)，同时保持内温在–30℃至–10℃之间。然后将产生的混合物在–30℃下搅拌30分钟。

在–30℃下氩气气氛中向搅拌着的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5当量，例如，260mmol)于无水THF(例如，250mL)中的混合物中，在30分钟内滴加异丙基氯化镁的THF溶液(1.65当量，1M，例如，286mmol)，同时保持内温在–30℃至–10℃之间。将产生的混合物在–30℃下搅拌30分钟。然后将此溶液缓慢加到上述反应混合物中，同时保持内温在–30℃至–10℃之间。将产生的混合物在–15℃下搅拌1小时。用水(例如，50mL)淬灭反应混合物，然后在–10℃至0℃间用浓HCl酸化调节pH至1–3。将混合物升温至室温，在真空中浓缩。将残留物溶于MeOH(例如，480mL)中，然后在室温下快速加入浓HCl(例如，240mL)。将产生的混合物在回流下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，将体积减少至约450mL。用庚烷和乙酸乙酯的2:1混合物(例如，2×500mL)萃取残留物。用浓氨水碱化水层，调节pH值至9–10同时保持内温在–10℃和0℃间。然后用DCM(例如，3×300mL)萃取混合物，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，在室温下将残留物溶于MeOH(例如，1200mL)中。在室温下向此溶液中一批次加入D-(-)-酒石酸(0.8当量，例如，21g，140mmol)。在室温下搅拌30分钟后，白色固体沉淀出来，将混合物在室温下浆化10小时。过滤收集固体，用MeOH(例如，3×50mL)漂洗。将收集的固体悬浮于水中(例如，500mL)，然后在室温下用浓氨水中和调节pH至9-10。用DCM(例如，3×200mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮(A-3)。

方法B：

制备3-(氨基甲基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：

将苯甲酸(B-1)(1当量，例如，400mmol)、草酰氯(2当量，例如，101g，800mmol)和DMF(催化剂，例如，0.2ml)于DCM(1M，例如，400mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩混合物得到酰氯(B-2)。所得的产物不经进一步纯化直接用于下一步。

将R₂NH₂胺(1.05当量，例如，420mmol)和三乙胺(1.7，例如，700mmol)于DCM(1.4M，例如，300mL)中的混合物在室温下搅拌10分钟。向此混合物中滴加酰氯(B-2)(1当量，例如，400mmol)，将产生的混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物倒入水中(例如，300mL)，用DCM(例如，3×200mL)萃取，用无水Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物。将产物悬浮在异丙醚中(例如，300mL)，在回流下搅拌30分钟，然后冷却至0–5℃。过滤收集沉淀，进一步在真空中干燥得到产物酰胺(B-3)。

在–78℃下氩气气氛中，向搅拌着的酰胺(B-3)(1.0当量，例如，0.1mol)的无水THF(0.4M，例如，225mL)溶液中，在1h内滴加正丁基锂的己烷溶液(2.5M，3当量，例如，120mL，0.3mol)，同时保持内温在–78℃至–50℃之间。将产生的混合物在–70℃下搅拌1小时，然后快速加入草酸二乙酯(1.2当量，例如，17.5g，0.12mol)(加入后温度升至–20℃)。将混合物在–50℃下搅拌10分钟，然后用水淬灭(例如，100mL)。过滤除去无机盐，滤液用乙酸乙酯(例如，2×100mL)洗涤。合并的有机层用盐水洗涤(例如，100mL)，用干燥MgSO₄，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物为半固体。在室温下将产物在异丙醚(例如，100mL)中浆化10分钟。过滤收集固体，在真空中进一步干燥得到产物(B-4)。所得产物直接用于下一步。

将化合物(B-4)(1当量，例如，88mmol)溶于0.9M HCl/MeOH(100mL，例如，10M)中，将产生的混合物回流搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，在室温下将残留物在乙酸乙酯(100mL)中浆化30分钟。过滤收集固体，用漂洗乙酸乙酯(3×50mL)，在真空中进一步干燥得到产物(B-5)。

在–78℃下氮气气氛向搅拌着的氢化锂铝(3当量，例如，15.6g，410mmol)于无水THF(0.3M，例如，500mL)的悬浮液中，在10分钟内缓慢加入(B-5)(1当量，例如，137mmol)。将产生的混合物升温至–30℃并搅拌30分钟。然后将混合物冷却至–78℃，用水(例如，100mL)小心淬灭。将混合物升温至室温，经硅胶过滤(例如，20g)，在真空中浓缩滤液。将产物混合物倒入H₂O中(例如，200mL)，用乙酸乙酯(例如，3×200mL)萃取。用盐水(例如，100mL)洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。将产物悬浮在乙酸乙酯(例如，30mL)中并搅拌10分钟。过滤收集固体，在真空中进一步干燥得到产物(B-6)。

将三溴化磷(1.2当量，例如，3.42g，12.6mmol)和DMF(2.0当量，例如，1.6g，21.0mmol)溶于CH₃CN(0.13M，例如，100mL)中，将产生的混合物在–10℃下搅拌10分钟。向此混合物中分批加入醇(B-6)(1.0当量，10.5mmol)。将产生的混合物升温至室温，再搅拌30分钟。在0–5℃下用饱和NaHCO₃水溶液中和反应混合物，然后过滤。用乙酸乙酯(例如，3×100mL)萃取滤液。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(20％乙酸乙酯-石油醚)得到产物溴化物(B-7)。

在室温下向搅拌着的邻苯二甲酰亚胺(1.1当量，例如，6.93mmol)于DMF(例如，20mL)的混合物中，在10分钟内分批加入叔丁醇钾(1.5当量，例如，1.1g，9.45mmol)，然后加入溴化物(B-7)(1.0当量，例如，6.3mmol)。将产生的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水中(例如，30mL)。用乙酸乙酯(例如，3×20mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(例如，16％乙酸乙酯-石油醚)得到产物二酮(B-8)。

将二酮(B-8)(1.0当量，例如，1.5mmol)和水合肼(例如，8.0当量，600mg，12mmol)溶于EtOH(例如，20mL)中，将产生的混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后过滤。用EtOH(例如，10mL)洗涤滤饼。在真空中浓缩合并的滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(例如，2.5％MeOH-DCM)得到胺(B-9)。

(ii)酰胺合成的一般方法：

方法D:

向胺(D-1)(1.0当量，例如，0.5mmol)、W_d-COOH羧酸(1.1当量，例如，0.55mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.0当量，例如，0.17mL，1.0mmol)于无水DMF(例如，5mL)的混合物中，顺序加入1-羟基苯并三氮唑水合物(1.3当量，例如，0.65mmol)和EDC盐酸盐(1.3当量，例如，0.65mmol)，将产生的混合物在室温下搅拌2–16小时。将冰水或饱和碳酸钠溶液加到反应混合物中，然后搅拌10分钟。过滤收集沉淀，用水漂洗并在真空中干燥。收集的固体进一步在硅胶上经快速柱色谱纯化(例如，0–10％MeOH-DCM)得到产物酰胺(D-2)。

方法E:

将胺(D-1)(1当量，例如，0.25mmol)、W_d-COOH羧酸(1.1当量)和1-羟基苯并三氮唑水合物(1.3当量)于二甲基甲酰胺(0.1M)的溶液用二异丙基乙基胺(2当量)处理，然后用EDC盐酸盐(1.3当量，例如，63mg)处理。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。用水(5x溶剂)稀释反应混合物，加入乙酸(1.5当量)，然后将混合物在冰浴中搅拌40分钟。过滤收集产生的沉淀，用水(例如，3×3mL)洗涤。在真空中干燥收集的固体得到酰胺(D-2)。

方法F:

向搅拌着的硝基苯甲酸(F-1)(1.0当量，1.0mol)和DMF(例如，2.0mL)于甲苯(例如，800mL)的混合物中，(在15分钟内)滴加氯化亚砜(4.0当量，例如，292mL，1.0mol)，将产生的混合物回流搅拌1.5小时。将混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将残留物溶于DCM(例如，100mL)中形成溶液A，将其直接用于下一步。

向搅拌着的给出的胺R₂-NH₂(1.1当量，例如，102.4g，1.1mol)和三乙胺(2.0当量，例如，280mL，2.0mol)于DCM(1.6M，例如，700mL)的混合物中，滴加溶液A同时保持反应温度低于10℃。将产生的混合物升温至室温，然后在室温下搅拌过夜。用冰水(例如，1.0L)稀释反应混合物并搅拌15分钟。过滤收集沉淀，用异丙醚(例如，3×100mL)和石油醚(例如，3×100mL)漂洗，然后在真空中干燥得到产物酰胺(F-2)。

在室温下向硝基苯甲酰胺(F-2)(1.0当量，例如，20.0mmol)和DMF(催化)于甲苯(0.3M，例如，60mL)的混合物中，(在5分钟内)滴加氯化亚砜(8.2当量，例如，12mL，164mmol)并将产生的混合物回流搅拌2小时。将混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩。将残留物溶于DCM中(例如，10mL)形成溶液B，将其直接用于下一步。

向搅拌着的N-(叔丁氧羰基)-L-丙氨酸(0.8当量，例如，16.0mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1.5当量，例如，4.0g，31.0mol)于DCM(0.8M，例如，20mL)的混合物中，滴加溶液B，同时保持反应温度在0–10℃。将产生的混合物在此温度下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。用冰水(例如，100mL)淬灭反应混合物。分离有机层，用DCM(例如，2×80mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，将残留物在异丙醚(例如，100mL)浆化15分钟。过滤收集固体，在真空中干燥得到产物(F-3)。

在15℃下向锌粉(10.0当量，例如，7.2g，110mmol)于冰乙酸(2.8M，例如，40mL)的悬浮液中，加入(F-3)(1.0当量，例如，11.0mmol)于冰乙酸(0.3M，例如，40mL)的溶液，将产生的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物倒入冰水(例如，200mL)中，用饱和NaHCO₃水溶液中和调节pH至8。用DCM(例如，3×150mL)萃取产生的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在在硅胶上经快速柱色谱纯化(7％乙酸乙酯-石油醚)得到产物(F-4)。

将化合物(F-4)(1.0当量，例如，0.5mmol)溶于氯化氢甲醇溶液(8当量，例如，2N，20mL)中，将产生的混合物在室温下搅拌2小时。在真空中浓缩混合物。用水(30mL)稀释残留物，然后用饱和NaHCO₃水溶液中和调节pH至8，同时保持温度低于5℃。用DCM(例如，3×30mL)萃取产生的混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，在石油醚(例如，10mL)浆化残留物。过滤收集固体，在真空中干燥得到产物(F-5)。

喹唑啉酮(F-5)可用于合成如下所述的化合物，使用例如方法D将胺偶联到W_d基团。

方法FF

供选择地，具有喹唑啉酮核的化合物可以根据第WO2013082540PCT号公开中的程序制备。

在方法FF中，在250mL圆底烧瓶中将2-氨基-6-氯苯甲酸(63mmol，1.0当量)溶于乙腈(60mL)中，置于氩气气氛中并加热至50℃。加入吡啶(2.0当量)，接着滴加三光气(的溶液0.34当量，在30mL乙腈中)，同时维持内温低于60℃。然后将混合物在50℃下搅拌2小时，随后在真空中除去溶剂。将剩余的残留物分散于50mL水中，过滤。用最少量的乙腈洗涤产生的固体以除去污渍，然后干燥得到所需的酸酐X-1。

在氩气气氛下，在200mL圆底烧瓶中将酸酐X-1(25.5mmol，l.0当量)悬浮于二氧六环(40mL)中。滴加苯胺(1.0当量)。在40℃开始加热，逐渐升至100℃。4小时后，大多数的起始物料已经消耗完，随后将反应冷却。然后在真空中除去溶剂得到油状物，将其重新溶于甲苯中，接着加入己烷直至溶剂出现分层。将混合物搅拌14小时，随后在烧瓶中出现固体。真空过滤分离固体，用己烷洗涤，以高产率得到所需的酰胺X-2。

在氩气气氛下将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(33.0mmol，2.0当量)溶于干燥四氢呋喃(70mL)中，随后滴加N-甲基吗啉(2.2当量)。然后在丙酮/干冰浴中将混合物冷却至-17℃，随后将氯甲酸异丁酯溶液(2.0当量，在10mL干燥四氢呋喃中)滴加到混合物中，接着搅拌30分钟。然后加入胺X-2溶液(10当量，在10mL干燥四氢呋喃中)。然后撤掉干冰浴，将混合物在室温下搅拌90分钟。然后在60℃下再加热2小时，随后冷却。在强力搅拌下依次加入MTBE(150mL)和水(150mL)。分离各相，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。然后减压浓缩溶液，粗残留物经快速硅胶色谱纯化(梯度为5-30乙酸乙酯/己烷)得到X-3为偶联产物。

然后将化合物X-3(4.9mmol，1.0当量)悬浮于乙腈(100mL)中。然后在搅拌下加入三乙胺(48当量)，接着滴加三甲基氯硅烷(15当量)。然后将烧瓶密封并在90℃下加热3天。将反应冷却，随后在真空中除去溶剂。然后将残留物溶于乙酸乙酯(120mL)中，依次用饱和碳酸钠(1×100mL)、水(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤。然后用无水硫酸钠干燥有机层，减压浓缩得到环化产物X-4。产物既可直接用于随后的反应，也可使用快速硅胶色谱纯化。

方法G:

制备(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：

在0–5℃下向2-氨基-6-甲基苯甲酸(G-1)(20.0g，132.0mmol，1.0当量)于H₂O(55mL)的悬浮液中，缓慢加入浓HCl(36.5％，64mL，749mmol，5.7当量)。搅拌15分钟后，在0–5℃下将混合物滴加到亚硝酸钠(12.02g，174.0mmol，1.32当量)的H₂O(36mL)溶液中，将产生的混合物搅拌1小时。然后在0–5℃下将产生的溶液加到KI(60.5g，364.5mmol，2.76当量)于H₂O(150mL)的溶液中。将反应混合物升温至室温，在室温下搅拌过夜。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取混合物。用水(2×100mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化(0–20％乙酸乙酯-石油醚)得到产物，2-碘-6-甲基苯甲酸(G-2)。

在室温下向搅拌着的2-碘-6-甲基苯甲酸(G-2)(305.3mmol，1.0当量)和DMF(0.3mL)于DCM(350mL)的混合物中，滴加草酰氯(466.4mmol，1.5当量)。将产生的混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将残留物溶于DCM(50mL)中，产生的溶液(溶液A)直接用于下一步。

向搅拌着的R₃-取代苯胺(335.7mmol，1.1当量)和三乙胺(915.0mmol，3.0当量)于DCM(350mL)的混合物中，滴加溶液A(150mL)同时用冰水浴控制反应温度低于30℃。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后用水(200mL)淬灭。分离有机层，用水(2×200mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液。用异丙醚漂洗产物，在真空中干燥得到酰胺产物(G-3)。

将酰胺(G-3)(18.0mmol，1.0当量)、2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(72.9mmol，4.0当量)和CuI(3.63mmol，0.2当量)于DMF(130mL)的混合物在70℃下氩气气氛中搅拌过夜。将混合物冷却至室温，然后在真空中浓缩除去溶剂。产生的残留物分配于乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)中，用萃取乙酸乙酯(2×60mL)水层。用水(2×60mL)洗涤合并的有机层，用无水Na₂SO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，残留物在硅胶上经快速柱色谱纯化得到产物三氟甲基酰胺(G-4)。

在–40℃下氩气气氛中向搅拌着的酰胺(G-4)(10.1mmol，1.0当量)于无水THF(25mL)混合物中，(在15分钟内)滴加正丁基锂的THF溶液(2.5M，25.3mmol，2.5当量)，在滴加期间控制内温在–30℃至–20℃间。将产生的混合物在–30℃下再搅拌1小时。在–30℃下氩气气氛中向搅拌着的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯(11.1mmol，1.1当量)于无水THF(20mL)的混合物中，(在15分钟内)滴加异丙基氯化镁的THF溶液(12.6mmol，1.25当量)，在滴加期间控制内温低于–20℃。将产生的混合物在–15℃下搅拌1小时。然后在–30℃下将此溶液缓慢(在10分钟内)加到上述反应混合物中，将产生的混合物在–30℃下再搅拌30分钟。用水(50mL)淬灭反应混合物，然后在–5℃下用浓HCl酸化调节pH至5。将混合物升温至室温，在真空中浓缩。将残留物溶于MeOH(10mL)中，然后在室温下快速加入浓HCl(10mL)。将产生的混合物回流搅拌2小时，冷却至室温，然后在真空中浓缩。将残留物悬浮于水(15mL)中，用浓氨水碱化调节pH至9-10，同时保持内温低于5℃，然后用DCM(3×15mL萃取)。用盐水洗涤合并的有机层，用MgSO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液，将残留物溶于MeOH(70mL)中。在室温下向此溶液中一批次加入D-(-)-酒石酸(8.1mmol，0.8当量)。在室温下搅拌30分钟后，固体沉淀出来，将混合物在室温下浆化10小时。过滤收集沉淀，用MeOH(3×4.0mL)漂洗。将收集的固体悬浮于水(30mL)中，然后在室温下用浓氨水溶液中和调节pH至9–10。用DCM(3×15mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO₄干燥，过滤。在真空中浓缩滤液得到产物，(S)-3-(1-氨基乙基)-8-(三氟甲基)异喹啉-1(2H)-酮(G-5)。

方法H:

制备(S)-3-(1-氨基乙基)-异喹啉-1(2H)-酮的一般条件：

在氮气中在火焰干燥的圆底烧瓶中将邻甲基苯甲酸(H-1)(1当量，例如，46.9mmol)溶于THF(1M，例如，50mL)中。将产生的均相黄色溶液冷却至–25℃，缓慢加入正己基锂(4.3当量，例如，202mmol；2.3M，于己烷中)，溶液随后变成暗红色，在–20℃下搅拌20分钟。

在N₂下将(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.3当量，例如，61.0mmol)装入第二个干燥圆底烧瓶中，悬浮于70mL干燥THF中，冷却至–10℃。缓慢加入异丙基氯化镁(2M，2.7当量，例如，127mmol)，产生澄清黄色溶液。然后将此溶液用导管缓慢逐滴转移到第一个圆底烧瓶中。加完后，将暗色的溶液缓慢升至室温，在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至–10℃，用导管快速转移到另一个在–10℃下N₂中装有乙酸乙酯(例如，15mL)和异丁酸(例如，10mL)的烧瓶中。在此期间混合物从橙色和浑浊变为澄清和均相。加完后，将混合物搅拌5分钟，随后快速加入水(例如，10mL)，在室温下剧烈搅拌10分钟。

然后将混合物转移到分液漏斗中，加入水(例如，200mL)以溶解盐(pH～9)。用EtOAc(例如，3×400mL)萃取水层。然后用HCl(2M)酸化水层至pH 3，然后用EtOAc(例如，3×500mL)萃取，用硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，将其在真空中经硅胶垫用MeOH/DCM(2–10％MeOH梯度)过滤，浓缩后得到酸H-2。

在有搅拌子的50mL圆底烧瓶中装上苯甲酸H-2(1当量，例如，14.63mmol)的乙酸酐溶液(1.5M，例如，10mL)，然后在70℃下搅拌2.5小时，直至用LC/MS显示完全转化为产物。减压蒸去乙酸酐，粗品残留物经combiflash纯化(EtOAc/己烷梯度)得到内酯H-3。

在有搅拌子的干燥的50mL圆底烧瓶中装上胺R₂NH₂(5.1当量，例如，1.54mmol)于2mL DCM(0.8M)的溶液，随后将三甲基铝(5.1当量，例如，1.54mmol)加入溶液中并搅拌15分钟。然后加入内酯H-3(1.0当量，例如，0.31mmol)的DCM(1.5M，例如，2mL)溶液。然后将混合物在室温下搅拌3小时直至LC/MS分析显示完全形成所需的产物。用10mL的Rochelle盐淬灭反应混合物，搅拌2小时。然后用DCM稀释混合物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发得到黄色粘性液体H-4，将其直接用于下一步。

向酰胺H-4(1当量，例如，0.31mmol)于异丙醇(0.06M，例如，5mL)中的溶液中加入3mL的浓HCl(300当量)。然后将混合物在油浴中65℃下加热3小时，直至LC/MS显示没有剩余起始物料。然后将烧瓶从加热中移走，在减压下蒸走溶剂得到黄色固体H-5，将其直接用于随后的转化中。

(iii)合成炔烃的一般方法：

方法I

在密封容器中装入PdCl₂(MeCN)₂和X-Phos(X-Phos与PdCl₂(MeCN)₂比例为3:1，5-15mol％催化剂)、碳酸铯(1.5-3.0当量)和丙腈(0.5M)。将混合物搅拌5分钟，随后加入芳基溴化物或芳基碘化物底物。再搅拌5分钟后，加TMS-乙炔(3.0当量)入，将烧瓶密封并在室温下加热10分钟接着在下95℃加热1小时。冷却反应，随后直接浓缩到硅胶上，用快速硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到炔烃I-1。

然后将炔烃I-1(1.0当量)溶于四氢呋喃(0.13M)中，装入TBAF(1.1当量，1.0M的四氢呋喃溶液)。将产生的混合物在室温下搅拌6小时，随后倒入饱和碳酸氢盐溶液中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，浓缩到硅胶上，直接用快速硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化得到芳基炔烃I-2。

方法J

将醛(1.0当量)溶于无水甲醇(0.2-0.5mM)中，装入碳酸铯(1.0当量)，冷却至0-5℃。滴加二甲基(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸酯(1.0当量)，随后将反应搅拌1-18小时，随后将粗品混合物浓缩到硅胶上，直接用快速硅胶色谱纯化得到所需的炔烃J-1。

方法K

将仲胺(1.0当量)溶于乙腈(0.42M)中，加入碳酸钾(1.1当量)。将白色混悬液在0-5℃下搅拌5分钟，随后在3分钟内滴加丙炔基溴(1.01当量)。然后将反应在0-5℃下再搅拌15分钟，然后在室温下搅拌15小时。然后过滤非均相混合物。减压浓缩滤液，用MTBE稀释，用水(2x)，盐水(1x)洗涤，用硫酸钠干燥，然后经硅藻土过滤。浓缩产生的滤液，用快速硅胶色谱纯化得到所需的炔烃K-1。

实施例1

根据以下程序由化合物A经三步制备化合物4：根据方法A制备化合物A。根据以下程序将其偶联到2-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸：将化合物A(27.4mmol，1.0当量)，HOBt水合物(1.2当量)，2-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.05当量)和EDC(1.25当量)加到装有搅拌子的200mL圆底烧瓶中。加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，将混悬液在室温下搅拌2分钟。加入Hunig碱(4.0当量)，随后混悬液变成均相，搅拌22小时，导致反应烧瓶中形成固体饼。将固体混合物加到水(600mL)中并搅拌3小时。过滤产生的奶油色固体，用水(2×100mL)洗涤，干燥。然后将固体溶于二氯甲烷(40mL)中，随后加入三氟乙酸(10当量，20mL)，将反应在室温下搅拌30分钟，随后通过LC/MS分析不再有起始物料。然后浓缩溶液，与二氯甲烷/乙醇(1:1v/v)混合物共蒸发，然后在高真空下干燥过夜。将产生的固体和60mL乙醇一起研磨1小时，然后真空过滤收集。然后用碳酸钠溶液(100mL)中和米黄色固体，然后用二氯甲烷(350mL)转移到分液漏斗中。再用100mL二氯甲烷萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空中浓缩得到浅黄色固体，用快速硅胶色谱(Combiflash，24g柱，0-5％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化得到酰胺B。ESI-MS m/z:459.4[M+H]+。

将酰胺B(0.67mmol，1.0当量)置于密封管中，接着加入二氯二(乙腈)钯(15mol％)，X-Phos(45mol％)、碳酸铯(3.0当量)和丙腈(5mL)，将混合物以Ar鼓泡1分钟。加入4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(1.24当量)，将产生的橙色混合物密封并在85℃油浴中搅拌1.5小时。用LC/MS分析不再有SM时，将产生的黑褐色混合物。将混合物经一段短棉花栓用乙腈和二氯甲烷过滤。将合并的滤液浓缩到硅胶上用快速硅胶色谱(Combiflash，4g柱，0-5％二氯甲烷/甲醇梯度)纯化。产生的物料进一步用反相HPLC(15-90％乙腈含0.1％甲酸/水含0.1％甲酸水)得到所需化合物4。ESI-MS m/z:529.5[M+H]+。

以类似的方式制备以下化合物。炔烃为市售的，或者使用本文所述方法I、J或K制备。

实施例2

根据方法F制备化合物A。使用类似于实施例1中化合物B的程序将其转化为化合物AA1。然后根据以下程序经两步由化合物AA1制备化合物1：将化合物AA1(0.55mmol，1.0当量)，PdCl₂(MeCN)₂(10mol％)，X-Phos(30mol％)和碳酸铯(2.6当量)悬浮于丙腈(4mL)中。将混合物以Ar鼓泡25分钟，随后加入三甲基(丙炔基)硅烷(1.3当量)，将反应密封，加热至90℃。将混合物加热4.5h，随后将其冷却，分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层，用乙酸乙酯(2x)萃取水层。合并有机层，用硫酸钠干燥，浓缩到硅胶(2g)上。然后用快速硅胶色谱(ISCOCombiflash Si-12g，梯度为10-55％丙酮/二氯甲烷)纯化粗制物料，得到化合物B和脱保护的化合物1的混合物。

将混合物(0.23mmol，1.0当量)重新溶于无水四氢呋喃(6mL)中。加入TBAF于THF(1.0M，1.2当量)的溶液，将产生的混合物在室温下搅拌45分钟，直至通过TLC分析完全转化为化合物1。然后将反应浓缩到硅胶(1g)上，用快速硅胶色谱(Interchim Si-25g HPsilicycle，梯度为14-45％丙酮/二氯甲烷)纯化得到化合物1。ESI-MS m/z:464.1[M+H]⁺。

实施例3

在标准的脱Boc条件下由化合物A(实施例2)制备化合物kk。然后用类似于实施例2中化合物B的偶联程序将其转化为化合物ll，除了用3,3-二甲基丁-1-炔代替三乙基硅基乙炔，得到化合物ll。

将化合物ll(0.094mmol，1.0当量)溶于无水二氯甲烷(2mL)中。加入三氟乙酸(400uL，55当量)，将反应在室温下搅拌2h，直至通过LC/MS分析没不再有SM。用碳酸氢钠溶液小心淬灭反应，用二氯甲烷(2x)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，浓缩。用反相色谱(Interchim，梯度为乙腈和0.1％甲酸水溶液)纯化粗制物料，得到游离胺，然后用方法D将其偶联到2-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸上，接着用类似于实施例11的条件脱Boc得到所需的化合物3.ESI-MS m/z:505.1[M+H]⁺。

实施例4

将3-丁炔-2-醇(10mL，128mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)的溶液在30分钟内加到在0℃下氩气气氛中搅拌着的钠氢(60％的矿物油分散体，7.65g，2.5当量)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的浆液中。30分钟后，在0℃下在30分钟内加入硫酸二甲酯(1.5当量。然后将混合物在0℃下搅拌30分钟，随后缓慢加入乙酸(1.05当量)，将反应升温至室温，同时再搅拌2h。通过直接从反应混合物分馏(58-63℃)分离出产物，得到醚4-a，直接用于下一步。然后使用类似于实施例1的Sonogashira条件，将化合物4-a偶联到化合物A上，生成化合物22。ESI-MS m/z:507.5[M+H]⁺。

实施例5

以类似于实施例1中化合物B的方式制备化合物25。然后使用实施例1中的Sonogashira条件将其偶联至4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑上，得到化合物25。ESI-MS m/z:493.4[M+H]⁺。

实施例6

以类似于实施例5中化合物25的方式制备化合物23，除了用5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑代替4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。ESI-MS m/z:493.4[M+H]⁺。

实施例7

以类似于实施例5中化合物25的方式制备化合物24，除了用乙炔基环丙烷代替4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。ESI-MS m/z:453.4[M+H]⁺。

实施例8

从实施例5中分离出化合物44作为副产物。ESI-MS m/z:453.4[M+H]⁺。

实施例9

使用类似于制备实施例1中化合物4的偶联条件，由化合物AA1制备化合物21。ESI-MS m/z:530.2[M+H]⁺。

实施例10

使用方法D将3-氨基吡嗪-2-羧酸偶联到化合物A上，得到化合物10-a。然后使用类似于制备实施例1中化合物4的偶联条件，将其转化为化合物29。ESI-MS m/z:490.3[M+H]⁺。

实施例11

使用方法D将吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸偶联到化合物A上，得到化合物11-a。然后使用类似于制备实施例1中化合物4的偶联条件，将其转化为化合物39。ESI-MS m/z:514.4[M+H]⁺。

实施例12

使用方法D将1,5-萘啶-4-羧酸偶联到化合物A上，得到化合物12a。然后使用类似于制备实施例1中化合物4的偶联条件，将其转化为化合物42。ESI-MS m/z:525.3[M+H]⁺。

实施例13

将化合物13-a(0.058mmol，1.0当量)溶于无水乙腈(2mL)中。加入碘化钠(1.5当量)，接着加入TMS-Cl(1.5当量)，随后溶液变为黄色悬浮液。然后将混合物加热至65℃持续5小时，随后通过LC/MS分析没有起始物料。将反应冷却，倒入水(4mL)中并搅拌15分钟，随后将其分配于水和二氯甲烷之间。然后干燥有机层并浓缩。用反相HPLC(Interchim，梯度为10-90％乙腈/0.1％甲酸水溶液)纯化粗制物料，得到所需化合物31。ESI-MS m/z:542.4[M+H]⁺。

实施例14

使用实施例13中的类似条件由化合物14-a制备化合物33。ESI-MS m/z:542.4[M+H]⁺。

实施例15

将化合物34(0.47mmol，1.0当量)溶于丙酮(5mL)和水(4mL)中。加入对甲苯磺酸(25mol％)，将浑浊的混合物加热至50℃。然后冷却混合物，随后在真空中除去大部分溶剂。然后将残留物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间。分离有机层，吸附到SiO₂(3g)上，随后通过快速硅胶色谱(ISCO，24g硅胶柱，梯度为25-100％乙酸乙酯/己烷)纯化得到所需的醛36。ESI-MS m/z:477.2[M+H]⁺。

实施例16

将5-乙炔基-1H-吡唑(1.1mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(10mL)中。然后加入三乙胺(3.0当量)和Boc酸酐(1.0当量)，将反应搅拌2小时。加入水(100mL)，将混合物转移至分液漏斗中。分离各层，用水(2×20mL)洗涤有机层。用MgSO₄干燥有机层，浓缩得到炔烃16-a，将其直接用于下一步。

在N₂流下往压力瓶(15mL)中装入化合物B(0.22mmol，1.0当量)，X-Phos(45mol％)，二氯二(乙腈)钯(15mol％)，和碳酸铯(1.1当量)。加入丙腈(3mL)，将溶液以Ar鼓泡1分钟。然后加入炔烃16-a(2.5当量)接着加入Boc酸酐(1.0当量)，将反应密封并加热至100℃下1小时。然后过滤浓缩反应。将残留物重新溶于二氯甲烷(3mL)中，随后加入三氟乙酸(800uL)，将混合物搅拌1h。然后将反应浓缩到硅胶上，用快速硅胶色谱(梯度为0-30％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物43.ESI-MS m/z:515.4[M+H]⁺。

实施例17

根据方法F制备化合物17-a。然后以类似于实施例9中化合物21的方式将其转化为化合物55。ESI-MS m/z:468.3[M+H]⁺。

实施例18

往密封管(30mL)中装入化合物B(0.69mmol，1.0当量)，二氯二(乙腈)钯(10mol％)，X-Phos(30mol％)和碳酸铯(1.5当量)。加入乙腈(10mL)接着加入乙炔基三甲基硅烷(0.4mL)，将混合物以Ar吹扫1分钟。然后将反应密封并在油浴中加热至85℃。45分钟后，再加入一份乙炔基三甲基硅烷(1.0mL)，重新加热至75℃下14小时，之后通过LC/MS分析不再有起始物料。将混合物过滤，浓缩到硅胶上，用快速硅胶色谱(Combiflash，12g柱，梯度为0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物18-a。

将化合物18-a(0.57mmol，1.0当量)溶于四氢呋喃(4mL)中。加入TBAF的四氢呋喃溶液(0.8mL，1.0M)，将混合物在室温下搅拌1小时，这时用LC/MS分析观察到脱保护产物为所需的峰。将溶液浓缩到硅胶上，用快速硅胶色谱(Combiflash，12g柱，梯度为0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物18-b。

往装有搅拌子的圆底烧瓶中装入CuI(0.34mmol，1.0当量)，1,10-菲咯啉(1.0当量)和KF(1.0当量)。加入干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，将混合物在空气气氛中搅拌15分钟。然后加入三甲基(三氟甲基)硅烷(5.0当量)，在空气气氛中将混合物加热至100℃。在4小时的过程中用注射泵加入化合物18-b的溶液(1.0当量，于2mL N,N-二甲基甲酰胺中)。在加完化合物18-b后，将反应在100℃下再搅拌1.5小时。此时冷却反应，随后加入水(100mL)，用二氯甲烷(3x)萃取混合物。用水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，浓缩到硅胶上，随后用快速硅胶色谱(Combiflash，4g柱，梯度为0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化材料。粗制物料进一步用反相HPLC(Interchim，梯度为0-10％乙腈:0.1％甲酸水溶液)纯化得到所需的炔烃58。ESI-MS m/z:517.5[M+H]⁺.

实施例19

将3-奎宁环酮盐酸盐(9.6mmol，1.0当量)悬浮于二氯甲烷(30mL)中，加入碳酸钾溶液(1.0M，16ml)。将混合物搅拌30分钟，随后收集有机层，用二氯甲烷(3×20mL)洗涤水层，用干燥硫酸钠，过滤，浓缩得到相应的游离碱。

将乙炔基三甲基硅烷(10.6mmol，1.1当量)的四氢呋喃(10mL)溶液冷却至-10℃。在7分钟内加入正丁基锂(2.5M THF溶液，1.15当量)。将反应在-10℃下搅拌30分钟，随后将其冷却至-78℃。在20分钟的时期内将3-奎宁环酮(1.0当量，于20mL THF中)加到烧瓶中，在搅拌15分钟，随后移除冷浴，将反应在23℃下搅拌15小时。然后用饱和氯化铵(50mL)淬灭混合物，用乙酸乙酯(5×25mL)萃取。然后用水(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到炔烃19-a，将其直接用于下一步。

将化合物19-a(7.7mmol，1.0当量)溶于甲醇(17mL)中，用碳酸钾(1.05当量)处理。将反应在室温下搅拌4小时，随后经硅藻土过滤，用10％甲醇的二氯甲烷溶液洗涤。减压浓缩滤液至一半体积，再次过滤，随后在减压下完全浓缩。然后将物料重新溶于氯仿(30mL)中，用50％饱和盐水(10mL)洗涤。用氯仿(3×20mL)萃取水层。然后用盐水洗涤(5mL)合并的有机层，用硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物19-b。

往烘干的密封管中装入二氯二(乙腈)钯(15mol％)，X-Phos(45mol％)，和碳酸铯(1.2当量)，接着加入丙腈(5mL)。加入化合物B(0.22mmol，1.0当量)，将反应用Ar脱气15分钟。加入炔烃19-b(3.0当量)固体，将混合物以Ar再吹扫1分钟。然后将烧瓶米鞥，加热至100℃下2.5小时，随后用LC/MS分析不再有起始物料。将混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液，吸附到1:4比例的Si-三胺20％1M氨气甲醇溶液/二氯甲烷)纯化得到所需的化合物62。ESI-MS m/z:574.6[M+H]⁺。

实施例20

根据方法F制备化合物20-a。然后根据方法D将其偶联到2-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸上，得到化合物20-b。在标准条件下，根据以下程序用三氟乙酸脱保护Boc基团：将化合物20-b溶于0.06M二氯甲烷中。然后加入三氟乙酸(40当量)，将反应在室温下搅拌30分钟。然后将混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液中，用二氯甲烷(2x)萃取。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩得到化合物20-c，将其直接用于下一步。

然后在小瓶中装入化合物20-c(0.25mmol，1.0当量)，碳酸铯(3.0当量)，PdCl₂(CH₃CN)₂(30mol％)，X-Phos(15mol％)，丙腈(3mL)和DMSO(0.5mL)。将混合物以氩气鼓泡10分钟，随后加入TMS-乙炔(4.0当量)，将反应密封，加热至100℃下2小时，直至如LC/MS分析显示不再有起始物料。然后将反应分配于乙酸乙酯和盐水之间。用乙酸乙酯(1x)洗涤水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩得到化合物20-d粗品，将其直接用于下一步。

将化合物20-d(0.25mmol，1.0当量)溶于四氢呋喃(10mL)中，随后加入1MTBAF的四氢呋喃溶液(4.0当量，989uL)。15分钟后，用HPLC分析不再有起始物料。然后将反应粗品分配于二氯甲烷和水之间。先用二氯甲烷(2x)萃取水层，然后用1NHCl稀释，用乙酸乙酯(2x)萃取。用Na₂SO₄干燥所有的有机层，浓缩得到粗制物料，用快速硅胶色谱(Interchim Si-25gHP silicycle，梯度为30-100乙酸乙酯/己烷)纯化得到物料，将其用HPLC(30-90％甲醇/0.1％三氟乙酸水溶液)进一步纯化得到化合物46。ESI-MS m/z:450.3[M+H]⁺.

实施例21

根据方法F制备化合物21-a。然后根据以下程序将其偶联到TES-乙炔上：然后在小瓶中装入化合物21-a(0.48mmol，1.0当量)、碳酸铯(2.6当量)、PdCl₂(CH₃CN)₂(10mol％)、X-Phos(30mol％)和乙腈(2mL)。将混合物以氩气鼓泡10分钟，随后加入TES-乙炔(1.3当量)，将反应密封，加热至90℃下2h，直至用LC/MS分析显示不再有起始物料。然后将反应分配于乙酸乙酯和盐水之间。用乙酸乙酯(1x)洗涤水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩得到化合物21-b粗品，用快速硅胶色谱纯化(Interchim Si-25g HP silicycle，梯度为30-100乙酸乙酯/己烷)。

然后将化合物21-b进行Boc-脱保护，使用方法D偶联到3-氨基-吡嗪-2-羧酸上得到化合物21-c。将化合物21-c(0.11mmol，1.0当量)溶于四氢呋喃(4mL)中，用1MTBAF的四氢呋喃溶液(3.0当量，320uL)处理。35分钟后，用LC/MS分析不再有起始物料。浓缩混合物粗品，，预吸附到硅胶上，用快速硅胶色谱(Interchim Si-12g HP silicycle，梯度为40-100乙酸乙酯/己烷)纯化得到化合物47为所需的产物。ESI-MS m/z:411.3[M+H]⁺.

实施例22

根据方法F制备化合物2222-a。然后往2颈瓶中装入化合物22-a(0.59mmol，1.0当量)，碳酸铯(2.6当量)，PdCl₂(CH₃CN)₂(10mol％)，X-Phos(30mol％)和丙腈(2mL)。将混合物以氩气鼓泡25分钟，随后加入TES-乙炔(2.0当量)，将反应密封，加热至90℃下3小时，直至用LC/MS分析显示不再有起始物料。然后将反应分配于乙酸乙酯和盐水之间。用乙酸乙酯(1x)洗涤水层。用Na₂SO₄干燥合并的有机层，浓缩得到化合物32粗品，用快速硅胶色谱(Interchim Si-25g HP silicycle，梯度为0-30乙酸乙酯/己烷)纯化得到所需的物料。

脱除TES基团，然后Boc-脱保护得到胺22-b。然后用方法D将其偶联到2-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸上，接着Boc-脱保护得到所需的化合物48。ESI-MSm/z:388.0[M+H]⁺.

实施例23

根据方法F制备化合物23-a。然后将其转化为胺。然后使用方法D将其偶联到2-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸上，接着Boc-脱保护得到所需的化合物50。ESI-MS m/z:478.0[M+H]⁺.

实施例24

使用方法D将化合物23-b偶联到3-氨基-吡嗪-2-羧酸，制备化合物49。ESI-MS m/z:429.0[M+H]⁺.

实施例25

以类似于化合物49的方式制备化合物45，使用3,4-二氟苯胺代替4-氟苯胺，使用2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸代替3-氨基-吡嗪-2-羧酸。ESI-MS m/z:486.1[M+H]⁺.

实施例26

根据WO 2008118468制备化合物A。

然后将氯化物A(0.93mmol，1.0当量)，苯基硼酸(1.5当量)，Pd(PPh₃)(5mol％)和碳酸钠(2当量)于二氧六环/水(4/1v/v，65mL)的混合物以Ar脱气10分钟。将产生的混合物加热至85℃并搅拌3小时。将产生的混悬液冷却至室温，分配于乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液之间。分离有机相，用硫酸钠干燥，预吸附到硅胶上，用硅胶色谱以乙酸乙酯和己烷纯化得到化合物B。ESI-MS m/z:413.3[M+H]⁺.

将邻苯二甲酰亚胺B(0.56mmol，1.0当量)和肼(20当量)于甲醇(10mL)的混合物加热至75℃并搅拌1小时。浓缩产生的混合物，重新悬浮在二氯甲烷中，过滤。将滤液浓缩至干得到化合物C。ESI-MS m/z:283.3[M+H]⁺.

将化合物C(1.3mmol，1.0当量)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，装入Hunig碱(2.0当量)和Boc酸酐(1.1当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，随后用HPLC分析不再有起始物料。然后将反应倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，预吸附到硅胶上(2g)。然后用快速硅胶色谱(Interchim，Si-25g，梯度为10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化残留物得到化合物D。ESI-MS m/z:383.1[M+H]⁺.

将化合物D(0.52mmol，1.0当量)加到含有PdCl₂(MeCN)₂(15mol％)，X-Phos(45mol％)和碳酸铯(3.0当量)于丙腈(5mL)中的悬浮液的25mL圆底烧瓶中。将混合物搅拌1分钟，随后加入TMS-丙炔基硅烷(3.0当量)。然后将混合物在室温下搅拌30分钟，接着加热至95℃下1小时。LC/MS分析显示起始物料主要转化为化合物E，随后将反应冷却。然后在分液漏斗中将其分配于乙酸乙酯和水之间。分离各层，用乙酸乙酯(1x)萃取水层。用硫酸钠干燥合并的有机层，预吸附到硅胶上(2g)。用快速硅胶色谱(ISCO，25g柱，梯度为10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化产生的物料得到炔烃E。ESI-MS m/z:387.1[M+H]⁺.

然后根据以下程序将化合物E脱除Boc：将化合物E(0.19mmol，1.0当量)溶于二氯甲烷(4mL)中，接着加入三氟乙酸(1mL)。将反应在室温下搅拌90分钟，随后用HPLC分析起始物料完全转化。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，浓缩。然后使用类似于实施例1中将化合物A转化为B的程序，将产生的胺转化为化合物51。ESI-MS m/z:447.1[M+H]⁺.

实施例27

以类似于实施例1中化合物4的方式制备化合物63，除了用化合物AA1作为起始物料。ESI-MS m/z:547.2[M+H]⁺.

实施例28

将化合物4(0.12mmol，1.0当量)溶于乙醇和乙酸乙酯(20mL，3:1v/v)的混合物中。加入钯碳(19mg，10％Pd)，将反应至于H₂气氛下。将混合物在室温下搅拌41h，随后将其经滤盘过滤，浓缩，经快速硅胶色谱(Combiflash，4g Si柱，梯度为0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到烯烃53。ESI-MS m/z:531.6[M+H]⁺.

实施例29

在圆底烧瓶中Ar下将4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(1.8mmol，1.0当量)和频哪醇硼烷(5.0当量)合并于甲苯(8mL)中。加入羰基氯氢三(三苯基膦)钌(II)(10mol％)，将反应加热至50℃下1.5h，随后用LC/MS分析不再有起始物料。蒸发溶剂，用乙酸乙酯(10mL)将残留物粗品转移至分液漏斗中，用饱和碳酸氢钠(10mL)，水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，浓缩，用快速硅胶色谱(梯度为10-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到烯烃29-a。

在Ar气氛下将化合物B(0.22mmol，1.0当量)，PdCl₂(Amphos)₂(10mol％)和碳酸钠(2.0当量)装到4mL小瓶中。加入化合物29-a于二氧六环/水(1.5当量，2mL溶剂，4:1v/v)的溶液，在加热至85℃下1h之前，将反应在室温下Ar下搅拌5分钟。然后冷却反应，用二氯甲烷(15mL)稀释用水(15mL)洗涤。然后再用二氯甲烷(2×15mL)洗涤水层。合并有机层，然后用水(30mL)，盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩得到粗制物料，将其先经快速硅胶色谱(Interchim Si-12g，梯度为0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化，接着用反相HPLC(Interchim C18-Sunfire柱，乙腈/水/0.1％甲酸)纯化得到化合物52。ESI-MS m/z:531.4[M+H]⁺.

实施例30

根据本文所述的方法制备化合物68。ESI-MS m/z:504.2[M+H]⁺.

实施例31

使用类似于实施例29中的Suzuki偶联条件将化合物B和反式-1-丙烯-1-基硼酸偶联得到化合物70.ESI-MS m/z:465.2[M+H]⁺.

实施例32

使用实施例1中的Sonogashira偶联条件将化合物B和4-乙炔基哌啶-1-羧酸叔丁基酯偶联得到化合物32a。然后将化合物32a溶于二氯甲烷(.007M)中，接着加入三氟乙酸(10当量)。将反应在室温下搅拌2h，随后在真空下浓缩。用过量的饱和碳酸氢钠处理残留物。通过真空过滤分离产生的残留物，用过量的水洗涤得到化合物72。ESI-MS m/z:532.6[M+H]⁺.

实施例33

根据以下程序经3步制备化合物74：根据方法J将3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯转化为3-乙炔基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。然后将其偶联到化合物B上，接着以类似于合成实施例32中化合物72的方式脱保护。ESI-MS m/z:504.5[M+H]⁺.

实施例34

由1H-吡唑-4-甲醛根据以下程序经4步制备化合物80：将1H-吡唑-4-甲醛(2.1mmol，1.0当量)溶于20mL二氯甲烷中，接着加入三乙胺(3.0当量)和三苯甲基氯(1.0当量)。将反应在室温下搅拌1h，然后用水(1mL)淬灭，用二氯甲烷萃取。浓缩有机层，用快速硅胶色谱纯化(梯度为0-30％甲醇/二氯甲烷含0.5％三乙胺)。然后使用方法J将1-三苯甲基-1H-吡唑-4-甲醛转化为相应的炔烃，随后使用类似于实施例1中的偶联条件将其偶联到化合物B上。然后在标准三氟乙酸二氯甲烷脱保护条件下将产生的化合物脱保护，随后将其浓缩，用快速硅胶色谱(ISCO，gradient 0-5％甲醇/二氯甲烷含0.05％三乙胺)纯化，然后用反相HPLC(Interchim C18-Sunfire柱，梯度为乙腈/水含0.01％甲酸)重新纯化得到化合物80。ESI-MS m/z:515.0[M+H]⁺.

实施例35

根据以下程序经3步制备化合物82：将N-Boc-4-乙炔基哌啶(3.8mmol)溶于二氧六环(10mL)中，加入HCl的二氧六环溶液(4M，5.0当量)。将反应在室温下搅拌22h。减压浓缩混合物，用10mL二氧六环稀释，在减压下重新蒸发。然后加入乙醚(20mL)，将混合物重新蒸发得到HCl盐，将其直接用于下一步。在冰浴中将HCl盐(1.05mmol，1.0当量)于二氯甲烷(1mL)的悬浮液冷却至0-5℃。加入Hunig碱(3.0当量)，搅拌1分钟后，加入乙酸酐(2.0当量)。将混合物搅拌1h，随后用TLC分析不再有起始物料。然后用二氯甲烷(5mL)稀释反应，用5％柠檬酸(1×2mL)，水(1×2mL)洗涤，用硫酸钠干燥，在减压下蒸发。用快速硅胶色谱(ISCO，4g柱，0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液)纯化残留物粗品得到N-乙酰基-4-乙炔基哌啶，使用类似于实施例1中的Sonogashira偶联条件将其直接偶联到化合物B上，得到化合物82。ESI-MSm/z:574.5[M+H]⁺.

实施例36

4-乙炔基哌啶HCl(1.1mmol，1.0当量)悬浮于二氯甲烷(1mL)的悬浮液，在冰浴中冷却至0-5℃。加入Hunig碱(3.0当量)，搅拌1分钟后，加入甲基磺酰氯(2.0当量)，将反应搅拌，随后经LC/MS分析不再有起始物料。然后用二氯甲烷(5mL)稀释混合物，用5％柠檬酸(1×2mL)，水(1×2mL)洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用快速硅胶色谱(ISCO，12g Si柱，梯度为0-10％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残留物粗品得到N-甲磺酰基-4-乙炔基哌啶，使用类似于实施例1中的Sonogashira偶联条件将其直接偶联到化合物B上，得到化合物83。ESI-MS m/z:610.6[M+H]⁺.

实施例37

以类似于实施例9中化合物21的方式制备化合物88，除了用4-乙炔基-1,5-二甲基-1H-吡唑代替4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑。将(S)-2-氨基-N-(1-(5-氯-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(146mg，0.317mmol)，碳酸铯(198mg，0.608mmol，2当量)，二氯二(乙腈)钯(II)(15mg，0.058mmol，0.2当量)和Xphos(87mg，0.182，0.6当量)于丙腈(2mL)中的悬浮液以氩气鼓泡5分钟。往混合物中装入4-乙炔基-1,5-二甲基-1H-吡唑(73mg，0.6mmol，2当量)，加热至95℃并搅拌2小时。将产生的混合物冷却至室温，分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残留物经硅胶色谱，使用DCM和MeOH梯度纯化，得到(S)-2-氨基-N-(1-(5-((1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-4-氧代-3-苯基-3,4-二氢喹唑啉-2-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:544.2[M+H]⁺.

实施例38

向搅拌着的2-甲基-1-萘甲酸1(2.5g，13.4mmols)和DMF(0.67mL)于无水氯仿的混合物中加入氯化亚砜(1mL，13.6mmols)，将混合物在回流下加热1h。蒸除溶剂，溶于10mLDCM中，加到苯胺(2.5mL，27mmols)于40mL DCM和40mL 1M氢氧化钠水溶液的双相混合物中。将混合物搅拌30分钟，用DCM(3×20mL)萃取水层，用冷的1M HCl(20mL)，水(3×20mL)，盐水(20mL)洗涤，干燥，在减压下蒸发溶剂，将固体粗品(3.68g，92％)在DCM-己烷中重结晶得到1.57g纯的酰胺P2。M+H 262.23；M-H 260.23。在–10℃下氩气气氛中向搅拌着的酰胺P2(1.05g，1mmol，1当量)于无水THF(8mL)的混合物中，在8分钟内滴加丁基锂的己烷溶液(3.93mL，9.04mols，2.25当量)，同时保持内温在–10℃和–7℃。然后将产生的混合物在-10℃下搅拌30分钟。

在–10℃下在氩气气氛中向搅拌着的(S)-1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.12g，4.82mmol，1.2当量)于无水THF(8mL)的混合物中，在7分钟内滴加异丙基氯化镁的THF溶液(2.53mL，5.06mmols，1.26当量)，同时保持内温在–10℃和–7℃之间。将产生的混合物在–10℃下搅拌30分钟。然后将此溶液缓慢加到上述反应混合物中，同时保持内温在–10℃和–13℃之间。将产生的混合物在–10℃下搅拌1小时，然后在1h的期间内升温至室温。在-5℃至0℃下将反应混合物加到20mL 1M柠檬酸和30mL乙酸乙酯的两相混合物中。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水层，用水和盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥，在真空中除去溶剂，在硅胶上用色谱纯化残留物(40g，0-50％EtOAc-己烷)得到1.353g的P3为固体。M+H 432.42；M-H 431.43.

用三氟乙酸(1.52mL，20.3mmols)处理3(1.1g，2.54mmols)于9mL苯甲醚的溶液，将混合物在50℃下加热18小时。冷却混合物，用25mL MTBE处理，过滤沉淀的固体，用MTBE(3×10mL)洗涤，干燥得到1.07g(2.5mmols)P4的TFA盐为固体。

将200mg 4的TFA盐(0.467mmols)悬浮于6mL DCM，用氢氧化铵水溶液(2mL，～6％)处理30分钟。用水(10mL)稀释混合物，用DCM(2×5mL)萃取，用水(5mL)洗涤，干燥，在真空中蒸除溶剂得到149mg(0.467mmols)P4粗品。将P4(120mg，0.382mmols)、2-氨基吡唑并[1,5-a]嘧啶羧酸(75mg，0.42mmols)、HOBt(70mg，0.46mmols)、EDC(91mg，0.48mmols)和Hunig碱(0.27mL，1.53mmols)于3mL DMF中搅拌19小时。用6mL甲醇缓慢稀释混合物，加热至50℃，冷却至室温。收集沉淀的固体，用甲醇洗涤，干燥得到89为固体(154mg)。ESI-MS m/z:475.46[M+H]⁺。

实施例39

根据本领域通常已知的形成酰胺的方法制备化合物90。ESI-MSm/z:548.31[M+H]⁺.

实施例40

制备化合物91和92。

实施例41

根据以下程序制备化合物93-108。

将芳基氯(0.03-0.06mmol)、碳酸铯(1.2当量)、二氯二(乙腈)钯(II)(0.05当量)和Xphos(0.15当量)于乙腈(2mL)中的悬浮液以氩气鼓泡5分钟。往混合物中装入4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑(2当量)，加热至75℃并搅拌6小时。将产生的混合物冷却至室温，分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。在半制备上HPLC(C-18)使用梯度ACN/水/甲酸(9.9/90/0.1％至49.9/50/0.1％)纯化残留物，得到所需的化合物(经LCMS证实)。

实施例42

在MW兼容性小瓶中，将(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(700mg，2.343mmol)，(4-甲氧基苯基)甲胺(3.2g，23.4mmol，20当量)和二异丙基乙基胺(1.6mL，9.4mmol，4当量)溶于NMP(12mL)中。将小瓶密封，在MW照射下加热至180℃并搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱以梯度DCM和MeOH纯化残留物得到(S)-3-(1-氨基乙基)-8-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮。ESI-MS m/z:400.1[M+H]⁺。(S)-3-(1-氨基乙基)-8-((4-甲氧基苄基)氨基)-2-苯基异喹啉-1(2H)-酮(720mg，1.8mmol)，2-((叔丁氧羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.2g，4.31mmol，2.4当量)，HOBt(700mg，4.57mmol，2.5当量)和EDC(800mg，4.17mmol，2.3当量)悬浮于DMF(30mL)。往反应混合物中装入二异丙基乙基胺(2mL，11.45mmol，6.4当量)，在室温下搅拌1小时。将反应混合物分配于乙酸乙酯和水之间。分离有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。用硅胶色谱以梯度乙酸乙酯和己烷纯化残留物，用MeOH磨碎得到(S)-(3-((1-(8-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z:660.3[M+H]⁺.将(S)-(3-((1-(8-((4-甲氧基苄基)氨基)-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)氨基甲酰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，0.546mmol)和苯甲醚(238μL，2.183mmol，4当量)溶于TFA(2mL)，在60℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液中。用硫酸钠干燥有机相，浓缩。用硅胶色谱仪梯度DCM纯化残留物。用半制备HPLC(C-18)以梯度ACN/水/甲酸纯化残留物得到(S)-2-氨基-N-(1-(8-氨基-1-氧代-2-苯基-1,2-二氢异喹啉-3-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺。ESI-MS m/z:440.2[M+H]⁺.

生物活性评估

表15.选择的化合物的体外IC₅₀数据。

表15中的数据编码如下。

实施例222：PI3-激酶HTRF^TM分析

使用购自Millipore Corporation的PI3-激酶分析试剂盒(目录号33-016)筛选本文提供的化合物。该分析使用GRP1普列克底物蛋白同源(PH)结构域与PIP3的特异性和高亲和力结合，该PIP3为1A类或1B类PI3激酶作用于其生理底物PIP2的产物。在分析的检测阶段，经GST-标记的PH结构域和经生物素标记的短链PIP3之间产生复合物。经生物素标记的PIP3和经GST-标记的PH结构域募集荧光团(分别为链霉亲和素-别藻蓝蛋白和经铕标记的抗GST)以形成荧光共振能量转移(FRET)架构，从而产生稳定的时间分辨FRET信号。以竞争方式由未经生物素标记的PIP3(PI3激酶分析中形成的产物)破坏FRET复合物。

使用购自Millipore Corporation的PI3激酶分析试剂盒(目录号33-016)分析PI3激酶α、β、γ或δ活性。自Millipore Corporation获得经纯化的重组PI3Kα(目录号14-602-K)、PI3Kβ(目录号14-603-K)、PI3Kγ(目录号14-558-K)和PI3Kδ(目录号14-604-K)。使用经纯化的重组PI3K酶在10μM ATP的存在下催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2，在10μM下)的磷酰化，得到磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)。以384-孔格式进行分析，并使用Perkin Elmer EnVision Xcite多标记读取器检测。将发射比例转化为抑制百分比，输入GraphPad Prism软件中。使用20μM至0.1nM范围内的浓度(12点曲线)计算酶活性抑制达到50％(IC₅₀)所需的浓度。使用GraphPad Prism 5中可用的非线性回归模型测定IC₅₀值。

实施例223：化学稳定性

根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物的化学稳定性。下文详述用于确定主题化合物的化学稳定性的示例性程序。用于化学稳定性分析的默认缓冲液为pH7.4的磷酸盐缓冲生理盐水(PBS)；可使用其他适合的缓冲液。将主题化合物从100μM储备液加到PBS等分试样中(一式两份)以得到400μL的最终分析体积，其含有5μM测试化合物和1％DMSO(对于半衰期测定，制备700μL的总样品体积)。在37℃下于振荡下孵育反应24小时；对于半衰期测定，孵育样品0，2，4，6，和24小时。通过将100μL孵育混合物立即加到100μL乙腈中并涡旋5分钟停止反应。然后将样品储存于-20℃下直到用HPLC-MS/MS分析。必要时，将例如苯丁酸氮芥(5μM)的对照化合物或参考化合物与感兴趣的主题化合物同时测试，因为该化合物在24小时的过程中大量水解。通过(RP)HPLC-MS/MS，使用选择反应监控(SRM)分析样品。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵、混合模式、C12、2x 20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录分析物所对应的峰面积。24小时后剩余的母体化合物相对于时间零点所剩之量的比例，以百分比表示，报道为化学稳定性。在半衰期测定的情况下，假定为一级动力学，从剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估算半衰期。

实施例224：p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α和p110γ的表达和抑制分析

I类PI3-K可购买(p110α/p85α、p110β/p85α、p110δ/p85α来自Upstate，p110γ来自Sigma)或如先前描述进行表达(Knight等人，2004)。使用脂激酶活性的标准TLC分析(描述于下文)或高通量膜捕获分析测量IC₅₀值。通过制备含有激酶、抑制剂(2％DMSO终浓度)、缓冲液(25mM HEPES，pH 7.4，10mM MgCl2)和新超声处理的磷脂酰肌醇(100μg/ml)的反应混合物进行激酶反应。通过加入含有10μCiγ-32P-ATP的ATP达到10或100μM终浓度启动反应，在室温下进行5分钟。对于TLC分析，然后通过加入105μl 1N HCl，接着加入160μl CHCl₃:MeOH(1:1)终止反应。将两相混合物涡旋，短暂离心，使用预涂覆CHCl₃的凝胶装填移液器吸液头将有机相转移到新管中。将该萃取液点到TLC板上，在65:35正丙醇:1M醋酸溶液中显色3–4小时。然后干燥TLC板，暴露于磷屏成像仪屏幕(Storm，Amersham)并定量。对于每个化合物，在代表从最高测试浓度(代表性地，200μM)稀释两倍的10–12个抑制剂浓度下测量激酶活性。对于表现出显著活性的化合物，重复IC₅₀测定二至四次，报道值为这些独立测量值的平均值。

可利用其他用于分析PI3-K活性的商业试剂盒或系统。市售的试剂盒或系统可以用于筛选PI3-Ks抑制剂和/或激动剂，包括但不限于，PI 3-激酶α、β、γ和δ。示例性系统是来自Upstate的PI 3-激酶(人)HTRF^TM分析。可根据制造商建议的程序进行分析。简言之，该分析是时间分辨FRET分析，其间接测量由PI3-K活性形成的PIP3产物。在微量滴定板(例如，384孔微量滴定板)上进行激酶反应。总反应体积为每孔约20μL。在第一步，各孔接收2μL于20％二甲基亚砜中的测试化合物，得到2％DMSO终浓度。接着，每孔加入约14.5μL激酶/PIP2混合物(用1X反应缓冲液稀释)，终浓度为0.25-0.3μg/mL激酶和10μM PIP2。将板密封，在室温下孵育15分钟。为开始反应，每孔加入3.5μL ATP(用1X反应缓冲液稀释)，终浓度为10μMATP。将板密封，在室温下孵育1小时。通过每孔加入5μL终止液终止反应，然后每孔加入5μL检测混合物(Detection Mix)。将板密封，在室温下孵育1小时，然后在合适的板读取器上读取。分析数据，用GraphPad Prism 5生产IC₅₀。

实施例225：B细胞活化和增殖分析

根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物抑制B细胞活化和增殖的能力。例如，建立测量活细胞的代谢活性的体外细胞增殖分析。在96孔微量滴定板上使用阿尔玛蓝还原进行分析。经Ficoll-Paque^TMPLUS梯度，接着使用MACS B细胞分离试剂盒(Miletenyi)进行磁性细胞分离来纯化Balb/c脾B细胞。将细胞于90μL B细胞培养基(RPMI+10％FBS+Penn/Strep+50μM bME+5mM HEPES)中以50,000细胞/孔平皿培养。用B细胞培养基稀释本文提供的化合物，以10μL体积添加。在37℃和5％CO₂下将板孵育30分钟(0.2％DMSO终浓度)。然后加入50μL B细胞刺激混合物，其含有在B细胞培养基中的10μg/mL LPS或5μg/mL F(ab’)2驴抗小鼠IgM加上2ng/mL重组小鼠IL4。在37℃和5％CO₂下将板孵育72小时。将体积为15μL的阿尔玛蓝试剂加到各孔中，在37℃和5％CO₂下将板孵育5小时。在560Ex/590Em下读取阿尔玛蓝荧光，用GraphPad Prism 5计算IC₅₀或EC₅₀值。

实施例226：肿瘤细胞系增殖分析

可根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物抑制肿瘤细胞系增殖的能力。例如，可以进行体外细胞增殖分析以测量活细胞的代谢活性。在96孔微量滴定板上使用阿尔玛蓝还原法进行分析。自ATCC获得人肿瘤细胞系(例如，MCF7，U-87MG，MDA-MB-468，PC-3)，在T75烧瓶中生长至汇合，用0.25％胰蛋白酶进行胰蛋白酶化，用肿瘤细胞培养基(DMEM+10％FBS)洗涤，于90μL肿瘤细胞培养基中以5000细胞/孔平皿培养。用肿瘤细胞培养基稀释本文提供的化合物，以10μL体积添加。在37℃和5％CO₂下将板孵育72小时。将体积为10μL的阿尔玛蓝试剂加到各孔中，在37℃和5％CO₂下将板孵育3小时。在560Ex/590Em下读取阿尔玛蓝荧光，用GraphPad Prism 5计算IC₅₀值。

实施例227：体内抗肿瘤活性

可在一组人类和鼠类肿瘤模型中评价本文所述的化合物。在一个方面中，可以根据本领域已知的方法，在以下模型中评价本文提供的化合物。给予剂量和方案可以根据模型变化。结果可以使用选择性δ抑制剂以及δ和γ抑制剂的组合的结果评价和/或使用阻断具体的抑制性受体的抗体评价。

紫杉醇难治性肿瘤模型

1.源自临床的卵巢癌模型

由卵巢癌患者的肿瘤活检建立该肿瘤模型。肿瘤活检样本取自患者。按照每2天×5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的裸鼠。

2.A2780Tax人卵巢癌异种移植物(突变微管蛋白)

A2780Tax是紫杉醇抗性的人卵巢癌模型。其来源于敏感性亲本A2780细胞株，通过将细胞与紫杉醇和维拉帕米，一种MDR逆转剂，共同孵育而得到。其抗性机理被证明非MDR相关并且归因于编码β微管蛋白的基因的突变。可按照每2天×5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。

3.HCT116/VM46人结肠癌异种移植物(多重抗药性)

HCT116/VM46是由敏感性HCT116亲本细胞系发展来的MDR-抗性结肠癌。在体内于裸鼠中生长的HCT116/VM46始终展示对紫杉醇高抗性。可按照每2天×5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。

本文提供的一种或多种化合物可以与其他治疗剂在体内组合用于多药耐药性人结肠癌异种移植物HCT/VM46或包括本文描述的模型在内的任何其他本领域已知的模型中。

4.M5076鼠类肉瘤模型

M5076是在体内固有地具有紫杉醇难治性的鼠类纤维肉瘤。可按照每2天×5时间表，将本文所述的化合物给予携带分期肿瘤的小鼠。

胰腺模型

KPC模型为胰腺导管腺癌(PDA)的转基因小鼠模型，其中在胰腺细胞中有突变型KrasG12D和p53R172H等位基因两者的条件表达。肿瘤在该小鼠中在3-6个月期间自发形成，并且可以用于使用新颖的药剂研究预防以及治疗功效。来自这些KPC肿瘤的细胞还可以过继传输到同基因的B6.129杂交小鼠，产生具有更短潜伏期的模型且允许同步建立大量的具有肿瘤的动物。参见例如，Cancer Cell 7:468(2005)。在一些实施方式中，本文提供的化合物可以单独或与抗PD-L1组合给予。

Pan02模型：鼠科胰腺癌细胞系Pan02为非转移性肿瘤系，与C57BL/6同基因。可以在皮下注射到侧腹中后研究或直接注射到胰腺中后原位研究。参见例如，Cancer Res.44:717–726(1984)。

肺模型

LLC Lewis肺癌模型：LLC细胞源自C57BL/6小鼠的自发性肺肿瘤，并且当注入侧腹中可以作为皮下肿瘤研究，或如果静脉注射，并且之后其定位于肺时，可以作为原位肿瘤研究。

LLC细胞已被调节为表达来自卵白蛋白的肽(LL2-OVA细胞)。使用这些细胞，在皮下或静脉注射后，允许OVA-特异性CD8+淋巴细胞的追踪和测量针对肿瘤的适应性免疫应答的治疗效果。参见例如Science 330:827(2010)。

乳腺模型

4T1乳腺癌为在同基因BALB/c小鼠中生长的可移植的肿瘤细胞系。其是高度致肿瘤的和侵袭性的，并且与大多数肿瘤模型不同，可以由乳腺中的原发性肿瘤自发转移到多个远位点，包括淋巴结、血液、肝、肺、脑和骨。参见例如，Current Protocols inImmunology Unit 20.2(2000)。亲代4T1细胞系已改造成构成性表达荧光素酶(4T1-luc)。4T1-Luc细胞系可以原位引入到Balb/c小鼠的乳腺脂肪垫中。当原位引入时，4T-luc模型在原发部位快速生长并在3-6周的时间段内在远端部位形成转移灶。在人乳腺癌中向受影响的器官的快速和有效的转移使得这成为用于研究人乳腺癌的转移进展的优异的小鼠模型。由于该模型与Balb/c小鼠是同源的，因此其可以用于研究免疫系统在肿瘤生长和转移中的作用。参见例如Cancer Res.1992Mar 15；52(6):1399-405。例如，4T1模型的癌细胞可以转移至肺。4T1肿瘤细胞是6-硫鸟嘌呤耐药性的，并且可以通过外植器官，在补充6-硫鸟嘌呤的培养基中平皿培养解离的细胞以及对6-TG-耐药性克隆源性肿瘤细胞的数目进行计数来检测和定量转移的细胞。4T1模型可以是肺转移的模型。参见例如，Current Protocols inImmunology Unit 20.2(2000)；和Kerbel,R.S.,The Breast 22(2013),S57-S65。

在5％CO₂大气中在37℃下，在过滤的补充10％热灭活的胎牛血清的RPMI-1640中培养表达荧光素的4T1细胞系4T1-Luc。将在50uL磷酸盐缓冲盐水中的5000个4T1-Luc细胞原位植入6-8周龄Balb/c雌性小鼠的乳腺脂肪垫中。当肿瘤达到约50-100mm³时，将小鼠随机分入治疗组中。小鼠经口给予溶媒或δ/γ选择性比大于约50的本文公开的示例性PI3Kγ抑制剂。例如，PI3Kγ抑制剂单独以3mg/kg每天一次经口给予连续21天，或与抗-PD-L1(200ug)或同种型对照(Rat IgG2bκ；200ug)抗体组合经腹膜每3天给予一次，总共5个剂量。肿瘤和体重测量一周进行3次。荧光素测量将每周进行两次，使用IVIS 200成像。在研究结束时，对小鼠实施安乐死，并将收获肿瘤用于评价通路抑制和常规PI3Kγ通路抑制的免疫应答。收集血浆用于药代动力学(PK)分析。例如，通过肿瘤体积测量确定功效。

另一种乳腺模型描述如下。在注射之前，将PyMT 8119细胞培养在补充5％FetalClone II、50ug/ml庆大霉素、2.5ug/ml两性霉素B和1ul/ml MITO的F12K中。将PyMT 8119细胞皮下或原位注射到C57Bl6或裸鼠的乳腺脂肪垫(1×10⁶个细胞/小鼠)。从注射后第7天(d7)开始，每周3次记录肿瘤测量，并使用下式计算肿瘤体积：(长度×宽度×宽度)/2＝体积，其中长度表示测量的最长尺寸，宽度表示最短尺寸。

淋巴瘤模型

EL4为C57BL/6T胸腺瘤，且EG7为表达OVA的EL4的亚克隆。亲代EL4系已改造成构成性表达荧光素酶，其允许使用Xenogen成像平台对整个动物中的肿瘤生长的非侵入性成像。

A20是源自在老龄Balb/cAnN小鼠中发现的自发性肿瘤的Balb/c B细胞淋巴瘤细胞系，其表达MHC I类和II类H-2d分子。亲本A20细胞系已被改造成构成性表达荧光素酶(A20-Luc)。可以皮下或静脉内将源自亲本A20细胞系的表达荧光素酶的细胞系A20-Luc移植到Balb/c小鼠中。系统性静脉注射同系模型可以用于研究免疫系统在肿瘤生长和转移中的作用。参见例如J.Clin Invest.2013；123(6):2447-2463。

黑素瘤模型

B16鼠科黑素瘤细胞与C57BL/6小鼠是同基因的，并且可以在皮下、i.d.(真皮内)或静脉注射后进行研究。置于任一位点将导致转移到肺和其他器官。该模型已关于抑制性受体在抗肿瘤免疫应答中起到的作用而被广泛研究。参见例如PNAS 107:4275(2010)。

B16-F10 luc标记的肿瘤模型允许评价PI3K-γ抑制剂和其他抗肿瘤剂的功效和药效学作用。模型可以如下使用。C57 BLK小鼠(雄性)在5-6周从Jackson Labs订购，n＝40。小鼠用PI3K-γ抑制剂以QD给药。PDL-1剂量E3D或溶媒以QD给药。肿瘤测量和体重以3X/周进行。在最后一天或如果溶媒达到约2000mm³收获肿瘤。将肿瘤切成两半。将一半再切成两半，其中1/2固定在10％NBF中，另外一半冷冻在OCT中用于冷冻切片。将剩下的一半加工成单细胞悬液，并使用两个面板通过FACS评价。剂量列在下表16中。该模型的疫苗接种可以增强对治疗的响应。参见例如Duraiswamy,J.等人,Cancer Res,73(12),2013,3591；Curran,M.A.等人,PNAS,107(9),2010,4275。

表16.

已知黑素瘤对免疫疗法敏感，并且已经报导了将不良预后与在这些肿瘤中的高TAM细胞计数相关联的数据。不受特定理论的限制，本文提供的化合物(例如，化合物4)可以影响肿瘤微环境中的TAM细胞技术，并且可以在本领域已知的一种或多种黑素瘤模型中测试。

结肠癌模型

CT26是N-亚硝基-N-甲基氨基甲酸酯-(NNMU)诱导的未分化的小鼠结肠癌细胞系。将其克隆以生成称为CT26.WT(ATCC CRL-2638)的细胞系。通过将CT26细胞皮下植入到BALB/c小鼠中建立同系CT26结肠癌模型。该模型已广泛用于研究免疫疗法的抗肿瘤活性(Yu等人,Clinical Cancer Research,2010；Daraiswamy等人,Cancer Research,2013)。该模型可以用于证明本文公开的PI3K抑制剂的作用。在一些实施方式中，本文提供的化合物可以单独或与抗-PD-L1组合给予。

另一个结肠癌模型是CR C57BL/6小鼠。使用在0％Matrigel中的1×10⁶个MC38肿瘤细胞在侧腹皮下处理雌性CR C57BL/6小鼠。细胞注射体积为每只小鼠0.05ml。当肿瘤达到80-100mm³的平均尺寸时，进行配对并开始使用本文提供的化合物治疗。

成胶质细胞瘤模型

人神经胶质瘤的裸鼠异种移植模型可以用于研究本文提供的化合物在成胶质细胞瘤中的作用。在无胸腺裸鼠(Taconic Laboratories)中生成肿瘤。使用在0.1ml补充0.1％葡萄糖的PBS中的5×10⁶个U87人神经胶质瘤细胞在右侧腹皮下注射动物。每天治疗时用外部卡尺测量肿瘤并计算肿瘤体积。当肿瘤达到200mm³的体积时，将小鼠随机分配到不同的实验组，并使用对照化合物的溶媒或使用空白或本文提供的化合物以不同剂量和时间表每天处理。每天监测小鼠的健康状况和肿瘤体积。在特定天数的治疗后，处死小鼠并移出肿瘤，测量和称重。参见例如Dolores Hernan Perez de la Ossa等人,PLOS ONE,2013,vol.8(1),e54795。

在一些情况下，使用GL261成胶质细胞瘤模型。这是皮下或原位建立的同系成胶质细胞瘤多形模型，并且在本文提供的实施例中更详细地描述。在一些实施方式中，先前已使用放射治疗处理模型，但存在癌症复发。本文提供的化合物可以给予在治疗前具有癌症重现或复发的模型。

实施例228：微粒体稳定性分析

根据本领域已知的标准程序测定一个或多个主题化合物的稳定性。例如，通过体外分析确定一个或多个主题化合物的稳定性。例如，建立微粒体稳定性分析，当与来自肝脏的小鼠、大鼠或人微粒体反应时，其测量一个或多个主题化合物的稳定性。在1.5mLEppendorf管中进行微粒体与化合物的反应。各管含有0.1μL 10.0mg/mL NADPH；75μL20.0mg/mL小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL 0.2M磷酸盐缓冲液和425μL ddH₂O。阴性对照(无NADPH)管含有75μL 20.0mg/mL小鼠、大鼠或人肝微粒体；0.4μL 0.2M磷酸盐缓冲液和525μL ddH₂O。通过加入1.0μL 10.0mM测试化合物启动反应。将反应管在37℃下孵育。在反应的0、5、10、15、30和60分钟，将100μL样品收集到含有300μL冷甲醇的新Eppendorf管中。将样品在15,000rpm下离心以除去蛋白。将离心样品的上清液转移到新管中。通过液相/质谱(LC-MS)测量上清液中与微粒体反应后稳定化合物的浓度。

实施例229：血浆稳定性分析

根据本领域已知的标准程序测定血浆中一个或多个主题化合物的稳定性。参见例如，Rapid Commun.Mass Spectrom.，10:1019-1026。以下程序为使用人血浆的HPLC-MS/MS分析；也可以使用其他物种，包括猴、犬、大鼠和小鼠。将冷冻、肝素化的人血浆在冷水浴中解冻，在使用前在4℃下以2000rpm旋转10分钟。将主题化合物从400μM储备液中加到预温血浆的等分试样中，以得到400μL最终分析体积(或对于半衰期测定为800μL)，其含有5μM测试化合物和0.5％DMSO。在37℃下将反应在振荡下孵育0分钟和60分钟，或对于半衰期测定，在37C下孵育0、15、30、45和60分钟。通过将50μL孵育混合物转移至200μL冰冷的乙腈中终止反应，并振动混合物5分钟。在4℃下将样品以6000x g离心15分钟，将120μL上清液移入清洁管中。然后将样品蒸干，通过HPLC-MS/MS进行分析。

在一种实施方式中，一个或多个对照或参考化合物(5μM)与测试化合物同时测试，所述测试化合物为：具有低血浆稳定性的一种化合物丙氧卡因，和具有中等血浆稳定性的另一种化合物丙胺太林。

将样品在乙腈/甲醇/水(1/1/2，v/v/v)中复原，通过(RP)HPLC-MS/MS使用选择反应监控(SRM)分析。HPLC条件由具有自动进样器的二元LC泵、混合模式、C12、2×20mm柱和梯度程序组成。通过HPLC-MS/MS记录与分析物对应的峰面积。60分钟后剩余的母体化合物相对于时间零点处剩余量的比例(以百分比表示)报道为血浆稳定性。在半衰期测定的情况下，假定为一级动力学，从剩余化合物(％)相对于时间的对数曲线的初始线性范围的斜率估算半衰期。

实施例230：血液中的激酶信号传导

使用静态磷物质流分析模型方法(Methos Enzymol.(2007)434:131-54)在血液细胞中测量PI3K/Akt/mTOR信号传导。该方法本质上为单细胞分析，因而可以检测到细胞异质性而非群体平均值。这允许同时区分由其他标记物确定的不同群体中的信号传导状态。静态磷物质流分析模型方法也具有高度定量性。为测试本文提供的一个或多个化合物的作用，用抗CD3刺激未分化的脾细胞或外周血单核细胞以启动T-细胞受体信号传导。然后将细胞固定，针对表面标记物和细胞内磷蛋白进行染色。本文提供的某些抑制剂，例如PI3K-δ抑制剂抑制抗CD3介导的Akt-S473和S6磷酸化，而雷帕霉素在测试条件下抑制S6磷酸化并增强Akt磷酸化。本文提供的某些抑制剂，例如PI3K-γ抑制剂，作用于血细胞中的磷酸AKT的GPCR配体(例如，CCL2、CXCL12或IL8)刺激。因此，为了测试本文提供的一种或多种化合物的作用，将未分级的脾细胞或外周血单核细胞与GPCR配体接触。随后固定细胞并针对表面标志物和细胞内磷酸蛋白染色。

类似地，将全血等分试样与溶媒(例如，0.1％DMSO)或在各种浓度下的激酶抑制剂孵育15分钟，接着加入刺激物以使用抗κ轻链抗体(Fab’2片段)交联T细胞受体(TCR)(例如，具有二级抗体的抗CD3)或B细胞受体(BCR)。约5和15分钟后，将样品固定(例如，用冷的4％多聚甲醛)并用于静态磷物质流分析模型。使用表面染色，用针对本领域已知的细胞表面标记物的抗体区分T和B细胞。然后通过将经固定的细胞与对这些蛋白的磷酸化形式具有特异性的经标记的抗体一起孵育，测量例如Akt和S6的激酶底物的磷酸化水平。然后通过流式细胞仪分析细胞群体。

实施例231：集落形成分析

在多种药物组合的存在下，将经p190 BCR-Abl逆转录病毒新转化的鼠类骨髓细胞(本文称作p190转导细胞)在M3630甲基纤维素培养基中与在约30％血清中的重组人IL-7一起平皿培养约7天，通过在显微镜下目视检查对形成的集落数进行计数。

或者，从经初始诊断或复发性的费城染色体阳性(Ph+)和阴性(Ph-)的患者中获得人外周血单核细胞。分离活细胞，富集CD19+CD34+B细胞祖细胞。液体培养过夜后，将细胞于甲基纤维素培养基(methocult)GF+H4435(Stem Cell Technologies)中平皿培养，该培养基补充有细胞因子(IL-3、IL-6、IL-7、G-CSF、GM-CSF、CF、Flt3配体和红细胞生成素)和各种浓度的已知化学治疗剂与本发明公开的化合物的组合。12-14天后经显微镜对集落进行计数。该方法可以用于测试加和或协同活性的证据。

实施例232：激酶抑制剂对白血病细胞的体内作用

从γ源以间隔约4小时的两次剂量，每次约5Gy致死性照射雌性受体小鼠。在施以第二次放射剂量后约1小时，用约1×10⁶个白血病细胞(例如，Ph+人类或鼠类细胞，或p190转导骨髓细胞)对小鼠静脉注射。这些细胞与放射保护剂量为约5×10⁶个来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起给予。向受体给予溶于水中的抗生素并每天监测。对约14天后变得病态的小鼠施以安乐死，收集淋巴器官以供分析。激酶抑制剂处理在白血病细胞注射后约10天开始，并每天持续直至小鼠变得病态或最长达移植后约35天。经口灌胃给予抑制剂。

在约第10天(预处理)和安乐死(处理后)后收集外周血液细胞，与经标记的抗hCD4抗体接触并通过流式细胞仪计数。该方法可以用于证明本文提供的一个或多个化合物与已知的化学治疗剂组合的协同作用，与在测试条件下单独用已知化学治疗剂(例如，Gleevec)处理相比，可以减少白血病血液细胞计数。

实施例233：处理狼疮疾病模型小鼠

缺乏对抗B细胞中的PI3K信号传导的抑制性受体FcγRIIb的小鼠患有高外显性的狼疮。FcγRIIb敲除的小鼠(R2KO，Jackson Labs)被视为人类疾病的有效模型，因为一些狼疮患者表现出FcγRIIb表达或功能降低(S.Bolland和J.V.Ravtech 2000.Immunity12:277-285)。

R2KO小鼠在约4-6月龄产生具有抗核抗体的狼疮样疾病、肾小球肾炎和蛋白尿。对于这些实验，使用雷帕霉素类似物RAD001(可得自LC Laboratories)作为基准化合物，口服给药。该化合物已经被证明在B6.Sle1z.Sle3z模型中能改善狼疮症状(T.Wu等人，J.ClinInvest.117:2186-2196)。

自发产生系统性自身免疫性疾病的NZB/W F1小鼠为狼疮模型。鼠NZB/W F1狼疮模型具有人类狼疮的许多特征，并且其特征在于抗核和抗-dsDNA自身抗体的水平升高；浆细胞样树突细胞和IFN-α起关键作用；T细胞、B细胞、巨噬细胞参与；溶血性贫血；进行性免疫复合物肾小球肾炎；蛋白尿；严重程度和发病率在女性中更明显；和生存率降低。使用本文提供的化合物治疗可以通过评价尿蛋白得分、器官重量、血浆抗-dsDNA IgG水平和肾脏的组织病理学来测定。对于预防模型在20周龄，对于治疗模型在23周龄开始处理小鼠。贯穿整个测试阶段获得血液和尿液样品，并测试抗核抗体(于血清稀释液中)或蛋白浓度(于尿液中)。也通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。在研究结束时用经H&E染色的肾切片评估肾小球肾炎，或者存活率可作为终点。例如，蛋白酶体抑制剂硼替佐米在预防模型和治疗模型中都能有效阻断NZB/W模型的疾病，其中自身抗体产量和肾损伤减少，存活率改善(Nature Medicine 14，748-755(2008))。

在约2月龄时处理诸如R2KO、BXSB或MLR/lpr的狼疮模型小鼠大约两个月。向小鼠给予如下剂量：媒介、约10mg/kg的RAD001或约1mg/kg至约500mg/kg的本文提供的化合物。贯穿整个测试阶段获得血液和尿液样品，并测试抗核抗体(于血清稀释液中)或蛋白浓度(于尿液中)。也通过ELISA测试血清的抗ssDNA和抗dsDNA抗体。在第60天将动物处以安乐死，收集组织以测量脾脏重量和肾病。用经H&E染色的肾切片评估肾小球肾炎。在停止处理后研究其他动物约两个月，使用同样的终点。

此建立的技术模型可用于证明本文提供的激酶抑制剂可以抑制或延迟狼疮模型小鼠的狼疮症状发作。

实施例234:鼠类骨髓移植分析

由γ源致死性照射雌性受体小鼠。给予照射剂量后约1小时，用来自早期传代转导培养物的约1×10⁶个白血病细胞注射小鼠(例如，如Cancer Genet Cytogenet.2005Aug；161(1):51-6中所述)。这些细胞与放射保护剂量为约5×10⁶的来自3-5周龄供体小鼠的正常骨髓细胞一起给予。向受体给予溶于水中的抗生素并每天监测。对约14天后变得病态的小鼠施以安乐死，收集淋巴器官用于流式细胞术和/或磁性富集。处理在约第10天开始，并每天持续直至小鼠变得病态，或最长达移植后约35天。经口灌胃给予抑制剂。口服给予药物(p.o.)。在预实验中，确定了不能治愈但能使白血病发作延迟约一周或更少的化学治疗剂的剂量；对照经溶媒处理或经先前显示出延迟但不能治愈该模型白血病生成(例如，约70mg/kg伊马替尼，每天两次)的化学治疗剂处理。对于第一阶段，使用表达eGFP的p190细胞，尸检分析限于用流式细胞术计算骨髓、脾和淋巴结(LN)的白血病细胞的百分比。在第二阶段，使用表达人无尾形式的人CD4的p190细胞，尸检分析包括磁性分选来自脾的hCD4+细胞的，接着免疫印迹分析关键信号传导终点：pAkt-T308和S473；pS6和p4EBP-1。作为免疫印迹检测的对照，在存在或不存在本公开抑制剂的激酶抑制剂的情况下孵育分选的细胞，然后溶解。可选地，使用“静态磷物质流分析模型”在不经先前分选的情况下检测hCD4门控的细胞中的p Akt-S473和pS6-S235/236。如果，例如，药物处理的小鼠在35天时间点未产生临床白血病，这些信号传导研究尤为有用。生成Kaplan-Meier存活图，并根据本领域已知的方法完成统计分析。对来自p190细胞的结果进行分开分析和累计分析。

在第10天即将开始处理前起，每周自所有小鼠获得外周血样品(100-200μL)。血浆用于测量药物浓度，如本文描述分析细胞的白血病标记物(eGFP或hCD4)和信号传导生物标记物。

此项本领域已知的通用分析可以用于证明本文提供的化合物的有效治疗剂量可以用于抑制白血病细胞的增殖。

实施例235：基质胶栓塞血管生成分析

皮下或眼内注射含有测试化合物的基质胶，其凝固形成栓塞。在动物体内7–21天后回收该栓塞，并进行组织学检查以测定血管进入其中的程度。通过定量组织切片中的血管测量血管生成。或者，使用异硫氰酸荧光素(FITC)标记的葡聚糖150进行血浆体积的荧光测量。预期结果能指出一个或多个抑制血管生成的本文提供的化合物，且由此预期其可以用于治疗与异常血管生成和/或血管渗透性相关的眼部障碍。

实施例236：角膜血管生成分析

在角膜中制造囊袋，且含有血管生成诱导配方(例如，VEGF、FGF、肿瘤细胞)的栓塞在被引入该囊袋中时引发新血管从外围缘血管结构向内生长。使用诸如ELVAX(乙烯基乙烯基共聚物)或吸水性丙烯酸聚合物等缓慢释放材料将血管生成诱导物引入角膜囊袋中。供选择地，使用海绵材料。

推定的抑制剂对角膜中(例如，由FGF、VEGF或肿瘤细胞)局部诱导(例如海绵植入物)的血管生成反应的作用。将测试化合物经口、全身、或直接给予至眼部。通过快速注射全身给药，或更有效地，通过使用持续释放的方法全身给药，例如植入载有测试抑制剂的渗透泵。通过本文所述的任何方法眼部给药，包括但不限于滴眼剂，局部给予乳膏、乳液或凝胶，玻璃体内注射。

通过在整个实验过程中用立体显微镜对小鼠进行直接观测来监测血管应答。通过给予经荧光染料标记的高分子葡聚糖实现角膜血管结构的明确可视化。通过测量血管穿透的面积，血管随时间朝向血管生成刺激物的前进，或在荧光的情况下，直方图分析或高于特定(背景)阈值的像素计数进行定量。

结果可以表明一个或多个本文提供的化合物抑制血管生成，因此可以用于治疗与异常血管生成和/或血管渗透性相关的眼部障碍。

实施例237：微量滴定板血管生成分析

通过将胶原蛋白栓塞置于各孔底部制备分析板，每个胶原蛋白具有5-10个细胞球形体，各球形体含有400-500个细胞。用每孔1100μL储存培养基覆盖每个胶原蛋白栓塞，储存以供将来适用(在37℃，5％CO₂下1-3天)。用密封件将板密封。将测试化合物溶于200μL分析培养基中，至少一个孔包含VEGF阳性对照且至少一个孔不含VEGF或测试化合物作为阴性对照。从培养箱移出分析板，小心吸移走储存培养基。将含有测试化合物的分析培养基吸移到胶原蛋白栓塞上。将栓塞置于潮湿的培养箱(37℃，5％CO₂)中24-48小时。通过对新芽数量进行计数、测量平均新芽长度或测定累计新芽长度来定量血管生成。可通过移除分析培养基，每孔加入1mL含10％多聚甲醛的Hanks BSS，并在4℃下储存来保存分析物以供稍后的分析。预期结果确定在包括眼部来源的细胞在内的所测试的各种细胞类型中抑制血管生成的化合物。

实施例238：PI3K-δ抑制剂和抑制IgE产生或活性的药剂的组合使用

当与抑制IgE产生或活性的药剂的组合给药时，本文提供的化合物可呈现出协同或加和功效。抑制IgE产生的药剂包括，例如以下一种或多种：TEI-9874、2-(4-(6-环己氧基-2萘氧基)苯基乙酰胺)苯甲酸、雷帕霉素、雷帕霉素类似物(也就是，rapalogs)、TORC1抑制剂、TORC2抑制剂和抑制mTORC1和mTORC2的任何其他化合物。抑制IgE活性的药剂包括，例如，诸如奥马佐单抗和TNX-901的抗IgE抗体。

一个或多个能抑制PI3K-δ的主题化合物可有效治疗自身免疫和炎性障碍(AIID)，例如类风湿性关节炎。若任何化合物导致不希望的水平的IgE产生，可以选择将其与抑制IgE产生或IgE活性的药剂组合给药。另外，本文提供的PI3K-δ或PI3K-δ/γ抑制剂与mTOR抑制剂的组合给药也可以通过增强PI3K通路的抑制而展现出协同作用。各种体内和体外模型也可以用来确定此类组合治疗对AIID的作用，包括但不限于(a)体外B细胞抗体产生分析、(b)体内TNP分析和(c)啮齿类动物胶原蛋白诱导的关节炎模型。

(a)B细胞分析

将小鼠处以安乐死，移出脾并经尼龙网分散以产生单细胞悬浮液。洗涤脾细胞(在通过渗压震扰移除红细胞后)，与抗CD43和抗Mac-1抗体结合的微珠(Miltenyi Biotec)一起孵育。使用磁性细胞分选仪将珠结合的细胞与未结合的细胞分开。磁化柱保留不需要的细胞，以溢流法收集静止B细胞。用脂多糖或抗CD40抗体和白介素4刺激经纯化的B细胞。用溶媒单独处理，或在存在或不存在mTOR抑制剂的情况下用如本文提供的PI3K-δ抑制剂处理经刺激的B细胞，所述mTOR抑制剂为，例如雷帕霉素、rapalogs或mTORC1/C2抑制剂。预期结果显示在仅有mTOR抑制剂(例如，雷帕霉素)存在的情况下，对IgG和IgE反应具有极少甚至没有实质性影响。然而，在PI3K-δ和mTOR抑制剂存在的情况下，预期与经溶媒单独处理的B细胞相比，B细胞展示出降低的IgG反应，且与经PI3K-δ抑制剂单独处理的B细胞的反应相比，B细胞展示出降低的IgE反应。

(b)TNP分析

用TNP-Ficoll或TNP-KHL使小鼠免疫并用以下处理：溶媒、PI3K-δ抑制剂、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)或PI3K-δ抑制剂与mTOR抑制剂(例如雷帕霉素)组合。通过ELISA使用经TNP-BSA涂布的板和同型特异性标记的抗原来测量抗原特异性血清IgE。预期经mTOR抑制剂单独处理的小鼠对抗原特异性IgG3反应展示出极少或没有实质性影响，且与溶媒对照相比IgE反应没有统计学显著提升。也预期经PI3K-δ抑制剂和mTOR抑制剂处理的小鼠与经溶媒单独处理的小鼠相比展示出抗原特异性IgG3反应下降。另外，经PI3K-δ抑制剂和mTOR抑制剂处理的小鼠与经PI3K-δ抑制剂单独处理的小鼠相比展示出IgE反应下降。

(c)大鼠胶原蛋白诱导的关节炎模型

将雌性Lewis大鼠麻醉，在第0天给予如先前所述制备和给予的胶原蛋白注射液。在第6天，将动物麻醉并给予第二次胶原蛋白注射液。在第9天进行正常(病前)右和左踝关节的卡尺测量。在第10-11天，通常出现关节炎，将大鼠随机分入治疗组。在明显确定踝关节肿胀后进行随机分组，且存在双侧疾病的良好迹象。

在选择动物登记入研究中之后，开始处理。向动物给予：溶媒、PI3K-δ抑制剂或PI3K-δ抑制剂与雷帕霉素组合。在第1-6天给予剂量。在确立关节炎后在第1-7天将大鼠称重，且每天进行踝部的卡尺测量。在第7天获取最终体重并将动物处以安乐死。

使用如本文提供的化合物和雷帕霉素的组合处理可提供比PI3K-δ抑制剂单独处理更好的效果。

实施例239：延迟型超敏反应模型

在第0天和第1天用0.05％2,4-二硝基氟苯(DNFB)于4:1丙酮/橄榄油混合物中的溶液使60BALB/c雄性小鼠敏化而诱发DTH。温和束缚小鼠，同时将20μL溶液施用于各小鼠的后足垫。使用小鼠的后足垫，因为其代表可以在无麻醉下容易地分离和固定的解剖部位。在第5天，经口灌胃对小鼠给予单次剂量的溶媒，10、3、1或0.3mg/kg本文提供的化合物，或5mg/kg剂量的地塞米松。30分钟后将小鼠麻醉，将0.25％DNFB于4:1丙酮/橄榄油混合物中的溶液施用与左侧内耳和外耳表面。此施用导致诱发左耳肿胀，且在该条件下，所有动物对该处理都做出耳朵肿胀的反应。将4:1丙酮/橄榄油的溶媒对照溶液施用于右耳内内侧和外耳。24小时后，将小鼠麻醉，施用数字千分尺进行左耳和右耳的测量。将两只耳朵的差异记录为由DNFB攻击诱发的肿胀的量。将药物处理组与溶媒对照比较以产生耳朵肿胀减少的百分比。地塞米松通常用作阳性对照，因为其具有广谱抗炎活性。

实施例240：肽聚糖-多糖大鼠关节炎模型

(a)系统性关节炎模型

所有注射在麻醉下进行。使用小动物麻醉机通过吸入异氟醚麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将动物置于吸气室中直至通过传送含4-5％异氟醚的O₂而麻醉为止，然后在该状态下使用鼻椎固定于程序台上。异氟醚的维持水平为1-2％。用经纯化的PG-PS 10SGroup A，D58菌株(浓度为按体重计25μg/g)悬浮于无菌0.85％生理盐水的单次注射液对动物进行腹膜内(i.p.)注射。每只动物接受使用具有23号针的1毫升注射器于腹部左下象限给予的500微升总体积。针的位置对于避免将PG-PS 10S注射到胃中或盲肠中非常重要。动物处于连续观察下直到从麻醉中完全恢复且绕着笼子移动。踝部测量值急剧增加的急性反应，通常高于基线测量值20％，可在注射后3-5天内达到峰值。测试化合物处理可以为PO、SC、IV或IP。在24小时时间跨度内仅向大鼠给药两次。可在第0天或第0天至第30天中的任意一天开始处理。在第0、1、2、3、4、5、6、7天将动物称重，在第12–30天再次开始称重或直至研究终止。在第0天注射前用数字卡尺测量左侧和右侧的爪/踝直径，并在第1、2、3、4、5、6和7天再次测量。在第12天，再次开始测量并维持至第30天。此时，可如上文所述用异氟醚麻醉动物，可通过尾静脉抽取获得末端血液样品用于评估化合物血液水平、临床化学或血液循环参数。然后用过量的二氧化碳对动物处以安乐死。可进行胸廓切开术作为确认死亡的手段。

(b)单关节关节炎模型

在麻醉下进行所有注射。使用小动物麻醉机通过吸入异氟醚麻醉60只雌性Lewis大鼠(150-170)。将动物置于吸气室中直至通过传送含4-5％异氟醚的O₂而麻醉为止，然后在该状态下使用鼻椎固定于程序台上。异氟醚的维持水平为1-2％。用经纯化的PG-PS 100PGroup A，D58菌株(浓度为500μg/mL)悬浮于无菌0.85％生理盐水的单次注射液对动物进行关节内(i.a.)注射。每只大鼠接受使用具有27号针的1毫升注射器给至胫距关节间隙的10微升总体积。动物处于连续观察下直到从麻醉中完全恢复且绕着笼子移动。2-3天产生后踝部测量值急剧增加的急性反应的动物，通常高于初始i.a.注射的基线测量值20％，也被纳入研究中。在第14天，使用先前所述的程序再次麻醉所有反应者。动物接受静脉(I.V.)注射PG-PS(浓度为250μL/mL)。各大鼠接受使用具有27号针的1毫升注射器缓慢给入侧尾静脉的500微升总体积。在IV注射前测量基线踝部测量值，并在整个发炎过程中或至第10天持续测量。测试化合物处理将为PO、SC、IV或IP。在24小时时间跨度内向大鼠仅给药两次。可在第0天或第0天至第24天中的任意一天开始处理。在第0、1、2、3、4、5天将动物称重，在第14–24天再次开始称重或直至研究终止。在第0天注射前用数字卡尺测量左侧和右侧的爪/踝直径，并在第1、2、3、4、5天再次测量，在第14–24天再次测量或直至研究终止。此时，可如上文所述用异氟醚麻醉动物，可通过尾静脉抽取获得末端血液样品用于评估化合物血液水平、临床化学或血液循环参数。然后用过量的二氧化碳对动物处以安乐死。可进行胸廓切开术作为确认死亡的手段。

实施例241：小鼠哮喘模型

可使用常规的动物模型评估本文提供的化合物治疗、预防和/或管理哮喘的功效，该模型包括如Nials等人，Dis Model Mech.1(4-5):213-220(2008)中所述的各种小鼠模型。

(a)急性过敏原攻击模型

可以使用本领域已知的几种模型和此类模型中的任一种。虽然各种过敏原可用于诱发类哮喘病症，但贯穿方法的原理是一致的。简言之，通过在诸如氢氧化铝的佐剂的存在下多次全身给予过敏原(例如，卵白蛋白、家居尘螨提取物和蟑螂提取物)诱发类哮喘病症。或者，可使用无佐剂系统，但通常需要较多次的暴露以达到合适的敏化。一旦诱发，动物展现出临床哮喘的许多关键特征，例如：IgE水平升高；气管发炎；杯状细胞增生；上皮肥大；对特定刺激的AHR；及早期和晚期支气管收缩。因此，可以通过测定这些临床特征中的一个或多个是否逆转或减轻来评估化合物的潜在功效。

(b)慢性过敏原攻击模型

慢性过敏原攻击模型旨在重现相较于急性攻击模型更多的临床哮喘特征，例如器官重塑和持续性AHR。尽管可以使用类似于急性过敏原攻击模型的过敏原，在慢性过敏原攻击模型中，使动物气管反复暴露于低水平的过敏原长达12周的周期。一旦诱发，动物展现出临床哮喘的关键特征，例如：过敏原依赖性敏化；Th2依赖性过敏性发炎，其特征为嗜酸性粒细胞流入气管粘膜；AHR；气管重塑，由杯状细胞增生、上皮肥大、上皮下或细支气管周纤维化所证明。因此，可以通过测定这些临床特征中的一个或多个是否逆转或减轻来评估化合物的潜在功效。

实施例242：银屑病模型

可使用常规的动物模型评估本文提供的化合物治疗、预防和/或管理银屑病的功效，该模型包括如Boehncke，Clinics in Dermatology，25:596-605(2007)中所述的各种小鼠模型。

举例而言，可制成Hong等人，J.Immunol.，162:7480-7491(1999)中所述的基于CD4⁺CD45RB^hi T细胞接受性转移的小鼠模型。简言之，雌性BALB/cBY(給体)和C.B.-17/Prkdcscid/scid(受体)小鼠圈养于特定无病原的环境中，并在6周龄和8周龄之间使用。使用鼠CD4富集试剂盒从BALB/cBy脾细胞中富集CD4⁺ T细胞。然后用PE结合的抗CD4、FITC结合的抗CD45RB和APC结合的抗CD25抗体标记细胞。用细胞分选仪分选细胞。收集CD4⁺CD45RB^hiCD25细胞。将细胞在悬浮于生理盐水中，将4×10⁸个细胞/小鼠腹膜内注射到C.B.-17/Prkdc scid/scid小鼠中。必要时，可向小鼠给予LPS、细胞因子或抗体。每周两次检测小鼠皮肤病灶的外部症状。结束后，可收集耳朵、背部皮肤、淋巴结和脾以供进一步离体研究。

实施例243：硬皮病模型

可使用动物模型测试化合物治疗硬皮病的功效。示例性动物模型为例如Yamamoto等，J Invest Dermatol 112:456-462(1999)中所述的通过反复局部注射博莱霉素(“BLM”)而诱发的硬皮病小鼠模型，将其全部内容以引用方式并入本文。该小鼠模型提供在组织学上和生物化学上及其类似于全身硬化症的皮肤硬化症。在模型中观察到的硬化性变化包括但不限于：胶原蛋白束和细胞滤液增稠和均质化；肥大细胞数目组件增多；肥大细胞脱粒；组胺释放增加；皮肤中羟基脯氨酸增加；血清中存在抗核抗体；转化生长因子β-2mRNA强表达。因此，可通过监测一个或多个这些改变的减轻来评估测试化合物在治疗硬皮病中的功效。

简言之，以下示例性程序可以用于产生小鼠硬皮病模型：购得体重约20g的6周龄特定无病原，雌性BALB/小鼠和C3H小鼠，并随意用食物和水供养。将BLM以不同浓度溶于PBS，并过滤灭菌。每天用针将各浓度的BLM或PBS的等分试样皮下注射至小鼠的剃过毛的背部，持续4周。供选择地，每隔一天对小鼠进行注射。

可使用本领域通常实施的任何方法评估所诱发的组织病理学和生物化学变化。例如，可使用标准抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶技术，以抗L3T4单克隆抗体、抗Lyt2单克隆抗体、抗小鼠泛组织固定巨噬细胞抗体、抗范细胞因子单克隆抗体、抗转化生长因子-β多克隆抗体和抗核心蛋白聚糖抗体评估组织病理学变化。可通过使用几种抗细胞因子抗体评估细胞浸润液的细胞因子表达。可通过用盐酸水解皮肤片、用氢氧化钠中和、用对二甲氨基苯甲醛在下以比色方式评估水解产物来评估羟基脯氨酸水平。可通过处理从活检组织提取的胶原蛋白样品并用聚丙烯酰胺堆叠凝胶电泳分析来评估胃蛋白酶抗性的胶原蛋白。可由甲苯胺蓝鉴定肥大细胞，并可在光学显微镜的高放大倍率下对含有异染粒的细胞进行计数。可通过酶联免疫分析评估各种细胞因子的血清水平，并可通过逆转录酶聚合酶链反应评估细胞因子的mRNA水平。可使用3T3纤维母细胞作为筛选用的底物来检测血清中的自体抗体。

实施例244：肌炎模型

可使用本领域已知的动物模型测试化合物处理肌炎(例如，皮肌炎)的功效。其中一个实施例为Hargis等人，AJP 120(2):323-325(1985)中所述的家族性犬类皮肌炎模型。另一实施例为Phyanagi等人，Arthritis&Rheumatism，60(10):3118-3127(2009)中所述的兔肌凝蛋白诱发的小鼠模型。

简言之，使用5周龄雄性SJL/J小鼠。将来自兔骨骼肌的经纯化的肌凝蛋白(6.6mg/mL)与等量弗氏完全佐剂和3.3mg/mL乳酪分支杆菌一起乳化。用经乳化的兔肌凝蛋白对小鼠反复进行免疫接种。一旦诱发肌炎，炎性细胞浸润和坏死性肌肉纤维在模型中应该是明显的。在动物的肌肉中，CD4⁺ T细胞主要位于肌束膜中，CD8⁺ T细胞主要位于肌内膜中且围绕非坏死性肌肉纤维。肌肉中TNFα、IFNγ和穿孔蛋白上调且细胞内粘附分子1增加。

为评估化合物的功效，经适当途径给予指定剂量的化合物之后，杀死小鼠并收获肌肉组织。将肌肉组织立即于已在液氮中预冷却的冷冻异戊烷中冷冻，然后制备冷冻切片。用苏木精和曙红将切片染色以对浸润细胞进行计数。每只小鼠制备三个切片，并获得显微照片。对于免疫组化测试，将肌肉的冷冻切片干燥，并在-20℃下冷丙酮中固定。将载片在PBS中再水化，然后通过在1％过氧化氢中孵育阻断内源性过氧化物的活性。将切片与大鼠抗小鼠CD4单克隆抗体、大鼠抗小鼠CD8单克隆抗体、大鼠抗小鼠F4/80单克隆抗体或含正常大鼠IgG的抗体稀释液一起孵育过夜。用PBS洗涤样品，并与经5％正常小鼠血清预处理的生物素结合兔抗大鼠IgG一起孵育。用PBS洗涤后，将样品与抗生蛋白链菌素-辣根过氧化酶一起孵育。用PBS洗涤后，使用二氨基联苯胺进行可视化。

实施例245：干燥综合征模型

可使用本领域已知的动物模型测试化合物处理干燥综合征的功效，例如，Chiorini等人，Journal of Autoimmunity 33:190-196(2009)中所述的模型。实例包括：在与NZW小鼠杂交的NZB小鼠的第一子代中自发性发展的小鼠模型(参见例如，Jonsson等人，Clin Immunol Immunopathol 42:93-101(1987))；通过由腹膜内注射不完全弗氏佐剂诱发的小鼠模型(同上；Deshmukh等人，J Oral Pathol Med 38:42-27(2009))；由特定基因型发展表型的NOD小鼠模型(参见例如，Cha等人，Arthritis Rheum 46:1390-1398(2002)；Kong等人，Clin Exp Rheumatol 16:675-681(1998)；Podolin等人，J Exp Med178:793-803(1993)；和Rasooly等人，Clin Immunol Immunopathol 81:287-292(1996))；在自发突变中发展的小鼠模型；在Id3基因敲除小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Li等人，Immunity 21:551-560(2004))；在PI3K基因敲除小鼠中发展的小鼠(参见例如，Oak等人，Proc Natl Acad Sci USA 103:16882-16887(2006))在过表达BAFF的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Groom等人，J Clin Invest 109:59-68(2002))；通过将Ro抗原注射到BALB/c小鼠中诱发的小鼠模型(参见例如，Oh-Hora等人，Nat.Immunol 9:432-443(2008))；通过注射碳酸酐酶II诱发的小鼠模型(参见例如，Nishimori等人，JImmunol 154:4865-4873(1995))；在过表达IL-14的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，Shen等人，JImmunol 177:5676-5686(2006))；和在表达IL-12的转基因小鼠中发展的小鼠模型(参见例如，McGrath-Morrow等人，Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 291:L837-846(2006))。

实施例246：免疫复合物介导的疾病模型

Arthus反应是对免疫复合物的第3型免疫反应，因此，可为支持免疫复合物介导的疾病的治疗假设的机制模型，该疾病为例如类风湿性关节炎，狼疮及其他自身免疫疾病。例如，PI3Kγ和δ缺乏小鼠可以用作Arthus反应的实验模型，并提供化合物对治疗免疫复合物介导的疾病的治疗潜力的评估。可使用如Konrad等人，Journal of Biological Chemistry(2008 283(48):33296-33303中所述的以下示例性程序诱发Arthus反应。

将PI3Kγ和PI3Kδ缺乏的小鼠供养于干燥障碍条件。用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉小鼠，对气管进行插管。施用适量经G蛋白纯化的抗OVA IgG Ab，并经静脉给予适量OVA抗原。对于PI3K阻断实验，气管内给予渥曼青霉素同时施用抗OVA igG。在炎症开始后2-4小时杀死小鼠，并可使用本领域已知的方法进行所需要的跟踪评估。

实施例247：PI3-激酶Promega^TM分析

利用Promega ADP-Glo Max分析试剂盒(目录号V7002)测定人I类PI3激酶的α、β、δ和γ亚型(Millipore)的IC₅₀值。激酶的样品(20nMα或δ，40nMβ或γ亚型)在室温下在反应缓冲液(15mM HEPES pH 7.4,20mM NaCl,1mM EGTA,0.02％吐温20,10mM MgCl₂,0.2mg/mL牛-γ-球蛋白)与化合物孵育15分钟，接着添加ATP/diC8-PtdInsP混合物以得到3mM ATP和500uM diC₈-PtdInsP的终浓度。在室温下孵育反应2小时，接着添加25uL停止液。在室温下孵育40分钟后，添加50uL的Promega检测混合物，接着在室温下孵育1小时。然后在Envision读板器上在发光模式下读板。使用以下公式将数据转化为抑制％：

其中S为样品发光，Pos为未添加PI3K的阳性对照，Neg为未添加化合物的阴性对照。然后以抑制％针对化合物浓度绘制数据。将数据拟合成4参数逻辑方程以测定IC₅₀值：

使用如上所述的程序在PI3-激酶Promega分析中测试本文提供的某些化合物，以测定α、β、δ和/或γ亚型的IC₅₀值。IC₅₀值总结在表15中。

实施例248：亚型选择性细胞分析

(a)PI3Kδ选择性分析

使用来源于淋巴瘤患者的RAJI细胞(即B淋巴细胞)评估化合物选择性抑制PI3Kδ的能力。简言之，用抗人IgM刺激血清饥饿RAJI细胞，从而造成经B细胞受体的信号传导，如例如He等人，Leukemia Research(2009)33:798-802中所述。对B细胞的活化、分化和存活和某些源自B细胞的癌症，B细胞受体信号传导是重要的。磷酸-AKT的减少表明可抑制某些疾病中B细胞增殖和功能的化合物。通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测经刺激的RAJI细胞中的磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kδ的潜在功效。

使用如上文所述的程序在RAJI细胞模型中测试本文提供的某些化合物。针对磷酸-AKT的IC₅₀值总结在表15中。

(b)PI3Kγ选择性分析

使用RAW264.7巨噬细胞评估化合物选择性抑制PI3Kγ的能力。简言之，用已知的GPCR激动剂C5a刺激抑制血清饥饿的RAW264.7细胞。参见例如，Camps等人，NatureMedicine(2005)11(9):936-943。可在C5a刺激之前、同时或之后，用测试化合物处理细胞。RAW 264.7细胞通过C5a受体活化对补体成分片段C5a做出反应，C5a受体活化巨噬细胞并诱导细胞迁移。测试化合物抑制C5a介导的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kγ的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测经刺激的RAW 264.7细胞中的磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kγ的潜在功效。

使用如上文所述的程序在RAW 264.7细胞模型中测试本文提供的某些化合物。针对磷酸-AKT的IC₅₀值总结在表15中。

(c)PI3Kα选择性分析

可使用SKOV-3细胞(即人卵巢癌细胞系)来评估化合物选择性抑制PI3Kα的能力。简言之，可以用测试化合物处理突变型PI3Kα为构成性活化的SKOV-3细胞。因此，测试化合物抑制SKOV-3细胞中的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kα的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测SKOV-3细胞中磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kα的潜在功效。

(d)PI3Kβ选择性分析

使用786-O细胞(即人肾癌细胞系)评估化合物选择性抑制PI3Kβ的能力。简言之，可以用测试化合物处理PI3Kβ为构成性活化的786-O细胞。因此，测试化合物抑制786-O细胞中的AKT磷酸化的能力表明对PI3Kβ的选择性抑制。因此，通过(使用例如磷酸-AKT抗体)监测786-O细胞中磷酸-AKT的减少，可以评估化合物选择性抑制PI3Kβ的潜在功效。

实施例249：慢性淋巴细胞性白血病模型

TCL-1转基因小鼠模型是通过在B细胞特异性Ig启动子的控制下引入人TCL1基因产生的慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的模型。TCL1转基因小鼠患上单克隆B细胞淋巴细胞增多症在免疫表型和临床特征方面与人CLL非常类似。来自患病小鼠的白血病脾细胞还可以过继传输到同系C57BL/6小鼠中，产生允许大量具有同步建立的疾病的动物的模型。参见例如，Johnson,A.J.等人,Blood 108(4):1334-8(2006)。

在B细胞特异性IgVH启动子和IgH-E增强子的控制下放置tcl-1产生类似的B细胞表型，其中小鼠正常发育至成年期，但随后产生与高血淋巴细胞计数相关的增大的脾脏、肝脏和淋巴结。来自TCL-1小鼠的转化的淋巴细胞是G0-1停滞的克隆性的，并且表达CD19+/CD5+/IgM+，如人CLL中所见。从先前植入的C57BL/6小鼠收获一个转基因白血病脾脏。在无菌条件下，解离脾脏并去除红血细胞。将2×10⁶个TCL1白血病脾淋巴细胞静脉内移植到6-8周龄雌性C57BL/6受体小鼠中。从移植后两周开始，通过下颌下放血每周两次对小鼠放血以检查外周血的白血病百分比。通过流式细胞术评价血液样品的CD5和CD19的共表达，并且疾病报告为亲代CD45+群体的双阳性细胞的百分比。一旦动物在外周血中达到10-20％的双阳性染色，将其分配治疗组。动物每周称重两次，并触摸到脾肿大。在研究结束时，将动物安乐死并收获组织以测量脾脏重量和全身器官疾病。在使用H&E染色的组织切片中评估器官疾病。在示例性研究中，单独或与PI3Kδ抑制剂组合给予本文提供的化合物。在一个示例性研究中，本文提供的化合物为PI3Kγ抑制剂。在另一个示例性研究中，PI3Kδ抑制剂的γ/δ选择性比大于约50。在又一个示例性研究中，PI3Kγ抑制剂的δ/γ选择性比大于约50。

实施例250：对胶原蛋白诱导的关节炎模型的作用

大鼠胶原性关节炎是多发性关节炎的实验模型，其已广泛用于在临床前或临床研究期间或目前用作该疾病的治疗剂的许多抗关节炎药物的临床前研究。该模型的标志是可靠的发作和稳定进展，容易测量，多关节炎症，与血管翳形成相关的明显的软骨破坏以及轻度至中度骨吸收和骨膜骨增殖。

将化合物BB(本文公开的PI3K-γ选择性化合物)给予胶原蛋白诱导的关节炎(CIA)的大鼠模型。化合物BB是本文提供的δ/γ选择性比大于约50的示例性PI3K-γ选择性化合物。在组中以0.5mg/kg、1.5mg/kg和5mg/kg给予化合物BB，如以下所述：

表17.

组	处理	N
			1	溶媒	15
2	5mg/kg的化合物BB	11
			3	1.5mg/kg的化合物BB	11
4	1mg的化合物BB	11
			5	未处理	5

关节评分：根据以下标准对胶原性关节炎踝关节给出0-5的评分：

对于炎症，0＝正常；0.5＝最小局灶性炎症；1＝在滑膜/关节周组织中的炎性细胞的最小浸润；2＝轻度浸润；3＝中度浸润伴中毒水肿；4＝明显浸润伴明显水肿；和5＝严重浸润伴严重水肿。

对于血管翳，0＝正常；0.5＝软骨和软骨下骨中的血管翳的最小浸润，仅影响边缘区域并且仅影响几个关节；1＝软骨和软骨下骨中的血管翳的最小浸润，主要影响边缘区域；2＝轻度浸润(<1/4的边缘区域的胫骨或跗骨)；3＝中度浸润(1/4到1/3的边缘区域的胫骨或小跗骨受影响)；4＝明显浸润(1/2-3/4的边缘区域的胫骨或跗骨受影响)；和5＝严重浸润(>3/4的边缘区域的胫骨或跗骨受影响，整个结构严重变形)。

对于软骨损伤(重点是小跗骨)，0＝正常；0.5＝T蓝染色的最小降低，仅影响边缘区域和仅影响几个关节；1＝最小＝最小至轻度甲苯胺蓝染色损失，没有明显的软骨细胞损失或胶原蛋白破坏；2＝轻度＝甲苯胺蓝染色轻度损失伴局灶性轻度(浅表性)软骨细胞损失和/或胶原蛋白破坏；3＝中度＝甲苯胺蓝染色中度损失伴多灶性中度(深度至中间区域)软骨细胞损失和/或胶原蛋白破坏，更小的跗骨受影响至1/2-3/4深度，罕见全厚度损失的区域；4＝明显＝甲苯胺蓝染色明显损失伴多灶性明显(深度至深部区域)软骨细胞损失和/或胶原蛋白破坏，1或2个小跗骨表面具有软骨全厚度损失；和5＝严重＝甲苯胺蓝染色严重弥散性损失伴多灶性严重(深度至最高点)软骨细胞损失和/或胶原蛋白破坏，影响多于2个软骨表面。

对于骨吸收，0＝正常；0.5＝最小吸收仅影响边缘区域和仅影响几个关节；1＝最小，最小吸收区域，在低放大倍率下不是显而易见的，罕见破骨细胞；2＝轻度，更多的吸收区域，在低放大倍率下不是显而易见的，破骨细胞更多，<1/4的胫骨或跗骨在边缘区域吸收；3＝中度，髓质小梁和皮质骨明显吸收，在皮质中没有全厚度缺损，损失一些髓质小梁，在低放大倍率下病变明显，破骨细胞更多，1/4至1/3的边缘区域的胫骨或跗骨受影响；4＝明显，皮质骨中全厚度缺损，通常伴有剩余皮质表面轮廓变形，髓质骨明显损失，多个破骨细胞，1/2-3/4的边缘区域的胫骨或跗骨受影响；5＝严重，皮质骨全厚度缺损，通常伴有剩余的皮质表面的轮廓变形，髓质骨明显损失，多个破骨细胞，>3/4的在边缘区域的胫骨或跗骨受影响，整个结构严重变形。

骨膜新骨形成(以16X测量)：超出急性炎症阶段以外的研究通常显示不同程度的骨膜新骨形成。为了表示骨膜新骨形成的程度，基于骨膜骨增殖的分布和在最宽部位的骨膜新骨形成的宽度测量应用以下评分。0＝正常，无骨膜增殖；0.5＝最小局灶性或多灶性增殖，在任何部位测量小于127μm宽度(1-2)；1.0＝最小多灶性增殖，在任何部位的宽度测量为127μm-252μm(3-4个单位)；2.0＝在跗骨上轻度多灶性，在一些部位弥散，在任何部位的宽度为253μm-441μm(5-7个单位)；3.0＝在跗骨上中度多灶性，在大多数其他部位弥散，在任何部位的宽度测量为442μm-630μm(8-10个单位)；4.0＝在跗骨上明显多灶性，在大多数其他部位弥散，在任何部位的宽度测量为630μm-819μm(11-13个单位)；5.0＝严重，在跗骨上多灶性，在大多数其他部位弥散，在任何部位的宽度测量为>819μm(>13个单位)。

使用单因素ANOVA或Kruskal-Wallis(非参数ANOVA)检验，以及适合的检验后多重比较来分析数据。除非另有说明，否则Bolder BioPATH,Inc.仅对原始(未转化的)数据进行统计分析。统计检验就数据的正态性和方差齐性做出某些假设，如果检验导致违反这些假设，则可能需要进一步分析。所有检验的显著性设置为p≤0.05。

图1显示化合物BB在CIA大鼠模型中具有治疗作用，其中从第9天到第17天，测量平均踝关节直径，以英寸计。图2显示炎症、血管翳、软骨损伤、骨吸收和骨膜骨形成的受试者组织病理学评分。更具体地，在图2显示的实验中，当分别以5、1.5和0.5mg/kg的化合物BB处理动物时，炎症降低57％、36％和27％。当分别以5、1.5和0.5mg/kg的化合物BB处理动物时，血管翳降低71％、44％和28％。当分别以5、1.5和0.5mg/kg的化合物BB处理动物时，软骨损伤降低59％、45％和28％。当分别以5、1.5和0.5mg/kg的化合物BB处理动物时，骨吸收降低65％、44％和25％。当分别以5、1.5和0.5mg/kg的化合物BB处理动物时，骨膜骨形成降低82％、52％和52％。图3显示骨膜骨尺寸。用5mg/kg的化合物BB处理的动物在所有评分中具有57-82％的显著降低，导致总评分有64％的显著降低。骨膜骨宽度也显著降低82％。用1.5mg/kg的化合物BB处理的动物具有显著降低的炎症和软骨损伤(45％)评分，导致总评分有42％的显著降低。虽然骨膜骨评分未显著降低，但骨膜骨宽度显著降低50％。用0.5mg/kg的化合物BB处理的动物具有显著降低的骨膜骨宽度(47％)。评分参数非显著降低27-52％，其中总评分有31％的非显著降低。该研究结果表明使用化合物BB治疗对大鼠中胶原蛋白诱导的关节炎损伤具有有益效果，其在1.5mg/kg及以上通常是显著的。该治疗的ED₅₀值为2.132mg/kg。测试的所有剂量的化合物BB显著降低骨膜骨形成。

实施例251：IL-8驱动的鼠气囊模型的作用

目的是研究在使用化合物BB或化合物AA处理后，用重组hIL-8刺激的小鼠气囊中浸润嗜中性粒细胞的作用的剂量反应评价。化合物AA是γ/δ选择性比大于约50的PI3K-δ选择性化合物。化合物BB是δ/γ选择性比大于约50的本文所述的PI3K-γ选择性化合物。从Jackson Labs订购6周龄Balb/c雄性小鼠(库存号000651)，n＝60。

模型/程序：

气囊模型用作假滑液腔以研究特定细胞因子对炎症介导的事件的作用/或化合物对炎症介导的事件的影响。使用重组人IL-8刺激囊，该重组人IL-8是可以通过CXCR1和CXCR2受体信号转导的促炎性CXC趋化因子。IL-8化学吸引并活化嗜中性粒细胞。

通过使用3-4％流量的异氟烷麻醉小鼠来形成囊。通过皮下注射5mL无菌空气来产生气囊。这可以通过使用连接有22微量过滤器的5mL注射器和连接到过滤器的25G5/8”针头来完成。将5mL的空气抽进注射器，将带有针头的过滤器安置在注射器上。可以使用70％的酒精垫擦拭背部的肩胛内区域。抓住肩胛内区域之间的皮肤，将产生帐状区(tent)，通过该区将针头皮下插入小鼠的肩部之间。缓慢注入空气，使用左手引导空气形成长柱形囊(约10秒)，采取预防措施，以使空气不会沿小鼠的前肢向下或进入小鼠头上。在给予所有5mL后，抽出针头并按压注射部位约5秒。然后将小鼠返回它们的笼中并在恢复期间监测长达一小时。在形成囊的当天，一整天检查小鼠，并在接下来的3天每天检查。在第3天，将使用具有25G针头的3ml注射器，按照上述程序再向小鼠注射3ml无菌空气。

在第6天，对小鼠称重并分配到一组，然后将给予化合物。给药后一小时，通过下颌下放血对小鼠放血。将约150uL血收集到具有EDTA的微量采血管中。将血液样品放置在冰上，在4°微下以10,000RMP离心10分钟。将血浆放置在微量离心管中并在-80°8下储存，直到由PK组分析。在血液收集后立即麻醉小鼠，并使用带有25G针头的1mL注射器将1mL冷的IL-8刺激物或PBS注入囊中。然后轻轻按摩囊以确保囊的整个衬壁已暴露于该溶液。

样品收集：

刺激后四小时，通过CO₂使小鼠安乐死。通过心脏穿刺对小鼠放血，并以上述相同的方式收集血液。然后以以下方式收集囊渗出物——使用带有20G针头的3ml注射器将3ml冷的不含内毒素的PBS w/1mM EDTA注入囊中。按摩囊以使细胞充分悬浮在囊中，确保针头保持在囊中以避免渗漏。将2mL灌洗液从囊中抽出并放置在5mL BD Falcon圆底管中，并静置在冰上直到分析。将在Cell Dyn上分析灌洗液并绘制细胞差异结果，重点在于来自每种灌洗样品的总嗜中性粒细胞计数。

表18：实验程序的实施例时间轴列于下表中：

对于囊注射，未刺激模型注射1mL不含内毒素的PBS；刺激模型注射在1mL不含内毒素的PBS中的10ug IL-8。试剂为重组人CXCL8/IL-8-R&D Systems，目录号208-IL-050/CF批号BA3313051；不含内毒素的PBS-Teknova，目录号P0300；和EDTA(0.5M)-Sigma，目录号E-7889EDTA(0.5M)-Sigma，目录号E-7889。每个小瓶含有100ug的IL-8–6，可以用于该实验。通过添加1mL的不含内毒素的PBS将储备液重新配制为0.1mg/mL，10ug/囊(5.5mL储备液+50mLPBS)。使用0.5M的储备溶液浓度制备EDTA，并将500ul的储备溶液添加至250mL PBS中得到1mM EDTA的终浓度。

根据上述程序，在鼠气囊模型中测试化合物BB和化合物AA。将化合物BB(PI3K-γ选择性化合物)以0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg和3mg/kg给予IL-8诱导的嗜中性粒细胞模型。化合物AA(PI3K-δ选择性化合物)以10mg/kg、25mg/kg和约50mg/kg给予IL-8诱导的嗜中性粒细胞模型。将结果与溶媒比较。图4显示化合物BB(PI3K-γ选择性化合物)阻断IL-8诱导的中性粒细胞移行，并且图5显示化合物AA(PI3K-δ选择性化合物)不抑制IL-8诱导的中性粒细胞移行。该实施例显示本文提供的PI3K-γ选择性化合物可以用于减少和/或预防炎症。

实施例252：γ选择性化合物与δ选择性化合物显示协同作用

该研究的目的是评价本文提供的PI3K-γ选择性化合物和PI3K-δ选择性化合物的组合的抗癌作用。本文提供的PI3K-γ选择性化合物与选择性抑制PI3K-δ亚型胜过γ亚型的化合物(例如δ选择性化合物)组合以提供协同作用。具体地，δ/γ选择性比大于约1至<10、大于约10至<50或大于约50至<350的本文提供的化合物与γ/δ选择性比大于约1倍、大于约2倍、大于约3倍、大于约5倍、大于约10倍、大于约50倍、大于约100倍、大于约200倍、大于约400倍、大于约600倍、大于约800倍、大于约1000倍、大于约1500倍、大于约2000倍、大于约5000倍、大于约10,000倍或大于约20,000倍的化合物组合。

程序：将细胞从液氮保存状态解冻。一旦细胞已经扩增并在其预期的倍增时间分裂，则开始筛选。将细胞接种在黑色1536-孔或384-孔组织培养处理板中的生长培养基中。然后在分析板中通过离心平衡细胞，并在处理前放置在37℃下的与给药模块相连的培养箱中24小时。在处理时，收集一组分析板(不接受处理)并通过添加ATPLite(Perkin Elmer)测量ATP水平。在Envision读板仪(Perkin Elmer)上使用超灵敏发光读取这些T_零(T₀)板。使用化合物孵育处理的分析板72小时。72小时后，使用ATPLite对板显影以进行终点分析。通过自动化程序收集所有数据点，使用Zalicus软件控制和分析。如果分析板通过以下质量控制标准，则接受该分析板：相对荧光素酶值在整个实验中一致，Z-因子得分大于0.6，未处理/溶媒对照在板上表现一致。

生长抑制(GI)用作细胞活力的量度。在给药时(T0)和在72小时后(T72)测量溶媒的细胞活力。GI读数为0％表示没有生长抑制-T72化合物处理的和T72溶媒信号匹配。GI读数为100％表示完全生长抑制-T72化合物处理的和T0溶媒信号匹配。在GI为100％的孔中的细胞数量在处理期期间未升高，并且可以表明化合物的细胞抑制作用在该作用水平下达到平台。GI读数为200％表示在培养孔中的所有细胞完全死亡。达到GI 200％的活性平台的化合物被认为是细胞毒性的。通过应用以下测试和公式计算GI：

如果

其中T是测试物品的信号测量值，V是溶媒处理的对照测量值，并且V₀是在时间零点的溶媒对照测量值。该公式源自美国国家癌症研究所NCI-60高通量筛选中使用的生长抑制计算法

抑制(I)定义为

I＝(1–T/V)*100％

其中T为处理的细胞计数，V是未处理的(溶媒)细胞计数(在72小时)。I的范围为0％(当T＝V时)至100％(当T＝0时)。IC₅₀值定义为与溶媒处理的细胞相比，抑制50％的细胞生长所需的药物浓度(得到I＝50％的药物浓度)。实验中的作用量度可以是相对于未处理水平(仅有溶媒)的细胞反应的抑制。对于未处理的溶媒和处理的水平V和T，计算分数抑制I＝1–T/V。抑制范围为未处理水平的0％到当T＝0的100％。抑制水平对于实际上升高水平的药剂是负的。其他作用量度，如活性比r＝T/V对一些分析可以更适用于一些分析。当使用活性比(例如，超过刺激的对照的倍数增加)时，作用可以使用归纳法I＝ln(T/V)测量。使用该定义，所有作用表达均与抑制相同。

在6×6剂量矩阵中收集组合分析数据。通过针对药物与自身剂量加和参考模型，比较组合的反应与其单一化合物的反应来计算协同作用。与剂量可加性的偏差可以在等效线图上直观评估，或使用组合指数(CI)数字评估。参见下表3的50％抑制下的CI和50％生长抑制下的CI。当CI＝1.0时，组合提供累加效应；当CI<1.0时提供协同效应；且当CI>1.0时提供拮抗效应。

使用等效线图评价效力转移，其显示在组合中实现希望的作用水平所需的药物与达到该作用所需的单一药剂剂量相比少多少。通过确定与指示的抑制水平相交的浓度位点来绘制等效线图。这通过寻找在剂量矩阵中的每个单一药剂浓度穿过其他单一药剂浓度的交叉点来完成。实际上，每个垂直浓度C_Y保持固定，同时使用二分算法确定反应曲面Z(C_X,C_Y)中给出选择的作用水平的与在该垂直剂量组合的水平浓度C_X。然后通过线性内插法连接这些浓度以产生等效线图显示。对于协同相互作用，等效线图轮廓降至可加性阈值以下并接近原点，拮抗性相互作用将位于可加性阈值以上。误差条表示由用于产生等效线图的单个数据点产生的不确定性。使用二分法找到其中Z–σZ(C_X,C_Y)和Z+σ_Z(C_X,C_Y)交叉I_交叉的浓度，由反应误差来估算每个交叉点的不确定性，其中σ_Z是作用量表上的残余误差的标准偏差。

为了测量超过Loewe可加性的组合效应，设计了表征协同性相互作用的强度的标量量度，称为协同得分。协同得分计算如下：

协同得分＝logf_xlogf_yΣmax(0，I_数据)(I_数据-I_Loewe)

相对于所有溶媒处理的对照孔的中值计算每种组分药剂的分数抑制和矩阵中的组合点。协同得分方程对实验观察到的超过使用可加性的Loewe模型由组分药剂的活性数值推导的模型表面的矩阵的每个点处的活性体积求积分。协同得分方程(上文)中的附加项用于归一化用于单个药剂的各种稀释因子，并允许在整个实验中比较协同得分。包括正抑制门控或I_数据倍增器去除零效应水平的噪音，并且偏置导致发生在高活性水平下的协同性相互作用。

协同得分测量可以用于自交分析。预期自交的协同得分显然是加和的，因此，保持协同得分为零。然而，虽然一些自交协同得分接近零，但是许多更高，表明单一药剂剂量反应的实验噪音或非最佳曲线拟合有助于得分中的轻微扰动。该策略是以细胞系为中心的，集中在相对于细胞系组活性的全面回顾的每个细胞系的自交行为。可加性应保持协同得分为零，并且协同得分为两个或三个标准偏差表明组合分别在95％和99％的统计学显著水平下是协同作用的。

Loewe体积(Loewe Vol)用于评估超过Loewe可加性模型的组合相互作用的整体幅度。当在表型活性(正Loewe体积)中相对于协同拮抗(负Loewe体积)中区分协同增加时，Loewe体积是特别有用的。当观察到拮抗作用时，应评估Loewe体积以检查在拮抗作用和特定的药物靶标活性或细胞基因型之间是否有任何相关性。该模型将可加性定义为非协同组合相互作用，其中所述组合剂量矩阵表面与自交的任一药物应该是不可区分的。Loewe可加性的计算是：

满足(X/X_I)+(Y/Y_I)＝1的I_Loewe

根据上述程序测试PI3K-γ选择性和δ选择性化合物的示例性组合。在一个示例性研究中，在各种细胞系中研究了化合物AA与化合物BB在各种浓度下的组合效应，并且结果列在下表19中。化合物AA是γ/δ选择性比大于约50的PI3Kδ抑制剂(例如，δ-选择性化合物)。化合物BB是δ/γ选择性比大于约50的本文所述的PI3Kγ抑制剂(例如，γ-选择性化合物)。通过将抑制剂针对PI3K-γ亚型的IC₅₀除以抑制剂针对PI3K-δ亚型的IC50来测定γ/δ选择性比。通过将抑制剂针对PI3K-δ亚型的IC₅₀除以抑制剂针对PI3K-γ亚型的IC50来测定δ/γ选择性比。出于说明的目的，图6(在90％生长抑制下)和图7(在40％生长抑制下)的等效线图显示化合物AA和化合物BB的组合在TMD8和Farage细胞系中的弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中提供协同作用。化合物AA和化合物BB的等效线图也在B细胞淋巴瘤细胞系(Karpas-422细胞系)中，以及在T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤细胞系(HH细胞系)中显示协同效应(未显示等效线图)。

表19中的生长抑制和抑制的CI₅₀值分类如下：S＝0.1至<0.5，T＝0.5至<0.7，U＝0.7至<1，W＝≥1。生长抑制和抑制的协同得分值分类如下：A1＝0.01至<1，A2＝1至<3，和A3＝>3。测试的细胞系类型是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DBCL)活化的B细胞样(ABC)、DBCL生发中心B细胞样(GCB)、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和T细胞淋巴瘤。数据显示γ-选择性和δ-选择性化合物的组合在各种类型的癌细胞系中提供协同效应。

表19

实施例253：PI3K-γ选择性化合物在恶性B细胞体外模型中抑制CXCL12-诱导的T细胞移行

本文提供的PI3K-γ选择性化合物可以抑制CXCL12-诱导的T细胞移行。具体地，使用的材料为培养基(RPMI+0.5％胎牛血清+Pen/Strep)、总CLL PBMC(AllCells)、CoStar24-transwell板(5uM小室(insert))#3421、BD Cytofix固定缓冲液(#554655)、BD FBS染色缓冲液(BD Biosciences,554656)、深96-孔板(Axygen,P-2ML-SQ-C)、rhCXCL12(R&D,350-NS-050)、CD-19APC Cy7(BD#348794 1:20)、CD3-PerCPCy5.5(BD#560835,1:20)、CD5-PE(Biolegend#300608,1:5)、CD4-FITC(BD#561842,1:20)和CD8-APC(BD#561953,1:20)。

在37℃下，在培养基中使用化合物AA或BB预孵育总CLL人PBMC 45分钟。将600uL含有300ng/mL CXCL12+/-DMSO或化合物AA或化合物BB的基质或培养基放置在transwell小室的下室。在化合物预孵育45分钟后，将500-750K CLL PBMC放置在transwell小室的上室，总体积为100uL。允许细胞在37℃下移行2-4小时。移出小室，并将来自下室的550uL培养基转移至深96-孔板中。以1280rpm旋转细胞5分钟，并弹去培养基。将细胞重悬于400uL BD细胞固定缓冲液中，并在室温下孵育10分钟。添加1mL BD FBS染色缓冲液。在1280rpm下旋转细胞并丢弃固定缓冲液。将细胞重悬于100uL在BD FBS染色缓冲液中制备的CD3、4、8、5、19抗体混合物中，其随后在室温下在黑暗中孵育30-60分钟。将1mL BD FBS染色缓冲液添加到每个孔中，然后旋转并轻弹。将细胞重悬于150uL FBS染色缓冲液中并转移至已经含有150uLFBS染色缓冲液的FACS管中。在FACS上读取每个样品25秒。分别对CD3、4、8和CD19/5亚群进行门控，并计算三份样品的平均移行指数。参见例如Borge等人,haematologica2010,95(5):768-775；de Rooij等人,Blood 2012,119:2590-2594。

化合物AA是γ/δ选择性比大于约50的本文所述的PI3K-δ选择性化合物。化合物BB是δ/γ选择性比大于约50的本文所述的PI3K-γ选择性化合物。图8显示在不同浓度的化合物AA(EC₅₀＝694nM)和化合物BB(EC₅₀＝10nM)下，CXCL12-诱导的CD3+T细胞移行的细胞抑制百分比。在相似的实验中，针对三个T细胞亚组测定PI3K-δ抑制剂(化合物AA)和PI3K-γ抑制剂(化合物BB)的EC₅₀。结果显示在下表中。化合物BB是CXCL12诱导的T细胞移行的有效抑制剂。

表20

T细胞亚组	AVG化合物AA EC<sub>50</sub>(nM)	化合物BB EC<sub>50</sub>(nM)
			CD3<sup>+</sup>	630±71	17±17
CD4<sup>+</sup>	726±230	20±21
			CD8<sup>+</sup>	423±290	13±15

数据显示化合物BB(γ选择性化合物)在CLL PBMC中抑制CXCL12-诱导的CD3+T细胞移行方面比化合物AA(δ选择性化合物)更有效。γ选择性化合物可以用于阻断促进生长的T细胞移行到B细胞肿瘤小生境中，减缓疾病的进展。这在与B细胞恶性肿瘤相关的临床中可以转化为升高的无进展生存或更深的响应。

研究了化合物BB抑制移行的机理。发现化合物BB在T细胞中比PI3K-δ抑制剂(化合物AA)更强地抑制CXCL12-诱导的pAKT(图9)。在CXCL12-诱导的pAKT分析和T细胞移行分析中观察到的EC₅₀之间存在紧密相关性。该结果表明PI3K-γ抑制剂通过阻断pAKT信号转导在CLL患者PBMC中干扰T细胞移行。虽然PI3K抑制不阻止IL4-诱导的CLL存活(数据未显示)，但PI3K-γ依赖性抑制T细胞移行至CLL淋巴结微环境可以间接阻止T细胞源性细胞因子(例如，IL-4)提供PI3K独立的CLL存活信号。

不受特定理论的束缚，数据显示在B细胞恶性肿瘤中的以下模型。恶性B细胞接收通过PI3K-δ和-γ通路传送的来自BCR活化和间充质细胞的生长和促存活信号。恶性B细胞生长和存活也通过PI3K-依赖性和非依赖性机制受到T细胞和髓样细胞的支持。PI3K-δ的抑制降低恶性B细胞的增殖；然而，其他PI3K-非依赖性信号可以加强肿瘤细胞存活。例如化合物BB对PI3K-γ的抑制可以阻断辅助T细胞和髓样细胞的移行和/或分化，并破坏在肿瘤微环境内的这些关键的支持细胞。由于PI3K-γ抑制导致的在肿瘤微环境内缺少关键支持细胞可因此更完全地阻断恶性B细胞生长和存活。不受特定理论的束缚，化合物BB可以在任意上述步骤中起到抑制肿瘤生长和/或存活的作用。

实施例254：炎性肠病(IBD)模型

可以进行研究以评价本文提供的化合物在患有CD4⁺炎性肠病的雌性SCID小鼠中的潜在功效。在该鼠模型中，雌性C.B-17SCID小鼠腹膜内(IP)注射CD45RB^高细胞(获得自正常BALB/c小鼠的CD4⁺ T细胞亚组)，以诱导大肠中的自发性慢性炎症。由该处理导致的总体和组织病理学变化类似于发生在人克罗恩病和溃疡性结肠炎中的那些。参见Leach等人,Inflammatory Bowel Disease in C.B-17scid Mice Reconstituted with theCD45RB^high Subset of CD4⁺ T Cells,American Journal of Pathology,1996,148(5),1503-1515。

在研究第0天，处死Balb/C小鼠，并根据SCID IBD细胞分离方案获得脾脏用于CD45RB^高细胞分离。对SCID小鼠称重并接受腹膜内(IP)注射分选的细胞(约4×10⁶个细胞/ml，100μl/小鼠注射)。在研究第21天，对小鼠称重并根据体重减轻随机分入治疗组，并开始每天(QD)经口(PO)给药。给药持续到研究第41天，并在第42天处死小鼠。小鼠可以分为不同的组。第1组可以是正常对照；第2组可以是溶媒对照(0.5％CMC，0.05％Tween80的H₂O溶液)；并且各种量的本文提供的化合物可以给予不同的组作为比较。

对于每只动物，将整个结肠(近端和远端)修剪成8块等间隔的块，用于加工和包埋。切片使用苏木精和曙红(H&E)染色。对于每个H&E染色的切片，在被认为最能代表该变化的严重程度的非切线区域，通过测量粘膜肌层到外部肌肉层的内部边界的距离来量化粘膜下水肿。也在最佳地表示整个粘膜厚度的切片的非切线区域测量粘膜厚度。该参数表示腺体伸长和粘膜增生。为了将该参数纳入到总和评分中，从如下的测量值推导出增生评分：0＝<250μm；1＝250–349μm；2＝350–449μm；3＝450–599μm；4＝600–699μm；和5＝≥700μm。

根据以下标准对炎症(泡沫状巨噬细胞、淋巴细胞和PMN浸润)程度分配严重性评分：

正常＝0

最小＝1(一般地局灶性影响1–10％的粘膜，或如果扩散则最小)

轻度＝2(一般地局灶性影响11–25％的粘膜，或如果扩散则轻度)

中度＝3(26–50％的粘膜受影响，腺体损失区域被炎性细胞浸润替代，在剩余的粘膜区域更轻度)

明显＝4(51–75％的粘膜受影响，腺体损失区域被炎性细胞浸润替代，在剩余的粘膜区域更轻度)

严重＝5(76–100％的粘膜受影响，腺体损失区域被炎性细胞浸润替代，在剩余的粘膜区域更轻度)

使用波及面积百分比评分方法单独对反映上皮细胞损失/损坏的参数进行评分：无＝0；1–10％的粘膜受影响＝1；11–25％的粘膜受影响＝2；26–50％的粘膜受影响＝3；51–75％的粘膜受影响＝4；和76–100％的粘膜受影响＝5。

使用波及百分比评分的参数包括：(1)结肠腺上皮损失—这包括隐窝上皮以及剩余的腺上皮损失；和(2)结肠侵蚀—这反映了表面上皮的损失，并一般地与粘膜出血相关(反映临床上和尸体剖检时的出血)。

对4个重要的评分参数(炎症、腺上皮损失、侵蚀、增生)最终求和以得到组织病理学评分的综合，其表明整体损伤并将具有20的最大评分。

使用以下标准评价结肠粘膜中的炎性细胞浸润的嗜中性粒细胞在总浸润中的近似百分比。然后将总数的近似百分比乘以0-5炎症评分，以尝试半定量化在整个切片和动物中的相对PMN浸润：0＝约0％；10＝约10％；25＝约25％；50＝约50％；和75＝75％或更大。该值随后乘以炎症评分以尝试在整个切片和动物中的相对PMN浸润。

实施例255：自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型

可以在28天半治疗的小鼠EAE模型中测试本文提供的化合物对治疗炎症的作用。可以根据制造商推荐的方案，使用Hooke Kit^TMMOG_35-55/CFA乳液PTX(Hooke Laboratories,Lawrence MA，目录号EK-0110，批号0104)在60只小鼠中诱导EAE。

使用试剂盒的乳液组分(包含MOG_35-55)在小鼠背部的两个部位皮下注射。一个注射部位在上背部的区域中，颈线尾侧约1cm。第二个部位在下背部的区域中，尾根的颅侧约2cm。注射体积为每个部位0.1mL。在注射乳液2小时内，然后在注射乳液后24小时，腹膜内给药试剂盒的百日咳毒素组分。每次注射的体积为0.1mL。

在某些小鼠中诱导EAE，其可以分为不同组，例如，阴性对照组和使用各种量的本文提供的化合物处理的组。

读数是EAE评分和体重变化。每天对小鼠进行评分。在量表上将EAE评分为0至5：

0—与未免疫小鼠相比，小鼠的运动功能没有明显变化。当提起尾部时，尾部有张力并且是直立的。后腿通常分开。当小鼠行走时，没有步态或头部倾斜。

1--尾部无力。当提起小鼠的尾部时，整个尾部垂在手指上而不是直立。

2--尾部无力和后腿无力。当提起小鼠的尾部时，腿不分开而是保持更靠近在一起。当观察小鼠行走时，其行走具有明显的摆动。

3--尾部无力和后腿完全麻痹(最常见)；或尾部无力伴有一条前腿和一条后腿麻痹；或以下全部：严重的头部倾斜，仅沿笼子边缘行走，推动笼壁和当提起尾部时旋转。

4--尾部无力、后腿完全麻痹和前腿部分麻痹。小鼠最低限度地绕笼子运动，但看起来警惕并进食。通常在小鼠持续2天评分为水平4后推荐安乐死。当小鼠由于严重麻痹而被安乐死时，在实验的其余部分对该小鼠输入评分5。

5--后腿完全麻痹和前腿完全麻痹，没有围绕笼子的运动；或小鼠在笼中自发滚动；或小鼠因麻痹而死亡。

在研究结束时，可以收集并分析以下组织，例如，收集用于PK的血浆，收集血清，收集用于组织学分析的脊柱，脊柱的组织学分析，炎症病灶计数，估算脱髓鞘面积或凋亡细胞计数。

实施例256：LPS-诱导的嗜中性粒细胞的药代动力学和减少—经口给予

为了评价化合物BB(PI3Kγ抑制剂(例如，本文提供的γ-选择性化合物))和化合物AA(PI3Kδ抑制剂(例如，δ-选择性化合物))对LPS诱导的炎症参数的影响，经口给予化合物BB和化合物AA。化合物AA的γ/δ选择性比大于约50。化合物BB的δ/γ选择性比大于约50。

该研究还包括评估化合物在血浆和肺组织中的暴露。给药组和细节提供在下表中。

表21

对照A＝布地奈德

用于化合物AA和化合物BB的p.o.溶媒为5％NMP和95％PEG 400。对照C是布地奈德p.o.。化合物p.o.给予，并且约1小时后，气管内给予LPS并收集血浆。约5小时后，收集血浆和支气管肺泡灌洗样品。

化合物AA和化合物BB在大鼠LPS研究中的经口PK概述提供在下表中。

表22

*＝LPS刺激时的游离血浆浓度。

**＝LPS刺激后约4小时的游离血浆浓度。

在LPS刺激后4小时，化合物BB和化合物AA(p.o.)以剂量依赖性方式降低支气管肺泡灌洗液(BALF)中的嗜中性粒细胞。与化合物AA相比，化合物BB对嗜中性粒细胞流入具有更深远的影响(图10、图11和图12(具有SEM的平均值，p-值来自t-检验；组与LPS组单独比较))。这些数据显示了PI3K-γ参与嗜中性粒细胞向肺的浸润，嗜中性粒细胞是慢性阻塞性肺病(COPD)中的一种关键病理细胞类型。

PK结果显示化合物BB和化合物AA在最高剂量水平下的游离血浆水平分别等于或大于γ和δ的IC₉₀，并且远低于每种化合物对下一个最接近的PI3K亚型的IC₅₀。

在另一个示例性研究中，发现CD3+ T细胞中的CXCL12-诱导的p-AKT升高由PI3K-γ介导。在又一个示例性研究中，发现在恶性B细胞群体中，CXCL12-诱导的p-AKT的升高是PI3K-δ依赖性的，表明CXCL12通过不同的PI3K亚型在这些不同的细胞类型中发信号。

实施例257：对分化的巨噬细胞中CXCL12诱导的p-AKT诱导的作用

髓源性细胞和间充质基质细胞可以支持作为肿瘤微环境(TME)的CLL细胞存活。最近的报导表明CLL细胞保护呵护样细胞可以具有M2极化，并且与实体瘤中发现的免疫抑制性肿瘤相关的髓样细胞相似。Giannoni等人,Haematologica 2014,99(6),1078-88。该研究的目的是模拟这些TME组分并评价PI3K亚型选择性抑制剂对分化的巨噬细胞中的CXCL12诱导的p-AKT诱导的作用。化合物AA是γ/δ选择性比大于约50的PI3K-δ选择性化合物。化合物BB是δ/γ选择性比大于约50的本文所述的PI3K-γ选择性化合物。

巨噬细胞分化和极化：收获来自幼龄C57B6小鼠的长骨，并通过用28号针头轻轻灌洗骨髓腔来排出骨髓。使用红血细胞裂解缓冲液(Sigma)去除红血细胞。使用MCSF持续6天使骨髓细胞分化成巨噬细胞(RPMI和20％FCS)，其中第3天更换一次培养基(除去所有非粘附细胞)。将巨噬细胞极化为M0(MCSF)、M1(MCSF、IFNγ和LPS，持续1天)或M2(MCSF、IL4，持续2天)。

CXCL12-诱导的p-AKT诱导分析。使用Acutase提升极化的巨噬细胞，并在1小时内以每孔0.5M细胞(0.5ml)接种在极化培养基中的深孔(2ml)非粘附板中。在40分钟内添加DMSO或在DMSO中的测试的化合物(0.1％最终DMSO浓度，化合物AA或化合物BB)。添加CXCL12，并在板振荡仪上混合细胞2分钟。添加1ml 37°7的FACS裂解/固定缓冲液(BDbioscience)并混合板1分钟。旋转板并倾析并在-80℃下冷冻。进行使用抗磷酸AKT473PERCP标记的磷酸AKT染色(Cell Signaling Technologies)并通过流式细胞术测量。总细胞MFI用于计算测试的化合物对磷酸AKT的CXCL12诱导的影响。

结果：化合物BB在分化的和M1极化的巨噬细胞中抑制CXCL12诱导的p-AKT，IC₅₀值为约14nM。化合物BB在分化的和M2极化的巨噬细胞中抑制CXCL12诱导的p-AKT，IC₅₀值为约8.4nM。化合物AA在分化的和M1或M2极化的巨噬细胞中不显著抑制CXCL12-诱导的p-AKT。图13显示M2表型的p-AKT染色结果。该研究的结果显示CXCL12介导的M2活化依赖PI3K-γ，这是因为与PI3K-δ选择性抑制剂(化合物AA)相比，其更有效地被PI3K-γ选择性抑制剂(化合物BB)抑制。

实施例258：CLL与M2巨噬细胞的共培养

冷冻纯化的CLL细胞获得自商业供应商(All Cells)。将巨噬细胞极化成M0(MCSF)或M2(MCSF，IL4，持续2天)。在具有其相应极化因子的RPMI+10％FCS中以规定密度将M0或M2极化的巨噬细胞接种到96孔组织培养板。以150000个细胞每孔将CLL细胞接种到具有培养基或M0或M2巨噬细胞的组织培养板。通过Guava viacount(Millipore)测量随时间推移的CLL细胞活力。M2巨噬细胞与CLL细胞的共培养导致延长的CLL细胞存活(图14)。结果显示M2巨噬细胞具有保护CLL细胞免受细胞死亡的能力，其在120小时比M0细胞的M0细胞的保护性作用增强(数据未显示)。

结果表明PI3K-γ选择性化合物可以用于通过有效抑制M2活化和降低CLL细胞存活来治疗CLL。图15是髓样祖细胞的分化和某些T细胞之间的相互作用的示意图。图16示出了髓样细胞向M1巨噬细胞或M2巨噬细胞的分化。

实施例259：对巨噬细胞分化成破骨细胞的作用

最近的报道表明PI3K-γ敲除小鼠具有正常的成骨细胞活性，但缺乏破骨细胞活性，这导致骨形成增加。在这些PI3K-γ敲除小鼠中缺乏破骨细胞由骨髓细胞分化。Kang等人,Proc Natl Acad Sci USA.2010,107(29):12901–12906。该研究的目的是评价PI3K-γ选择性抑制剂对破骨细胞由骨髓巨噬细胞分化的作用。化合物BB是δ/γ选择性比大于约50的本文所述的PI3K-γ选择性化合物。

作为破骨细胞祖细胞的骨髓源性巨噬细胞：收获来自幼龄C57B6小鼠的长骨，并通过用28号针头轻轻灌洗骨髓腔来排出骨髓。筛选细胞，并使用红血细胞裂解缓冲液(Sigma)去除红血细胞。使用20ng/ml小鼠MCSF(RnD systems)持续3天使骨髓细胞分化成巨噬细胞(RPMI和20％FCS)。使用PBS洗涤细胞，并使用Accutase提升10分钟。

破骨细胞分化分析：将骨髓巨噬细胞细胞以150,000个细胞每孔接种到αMEM 10％FCS中的96孔板中。在添加细胞因子之前，使用DMSO或化合物BB的DMSO溶液处理细胞40分钟。然后添加含有或不含小鼠RANKL(100ng/ml,RnD systems)的25ng/ml小鼠MCSF，持续6天。在第3天和第5天进行培养基更换(包括药物)。然后固定细胞并根据制造商说明书，使用来自Sigma的抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)分析试剂盒染色。通过穿过每个孔的最宽部分，在一式三份的孔的横断面中对TRAP阳性细胞(破骨细胞和经历破骨细胞分化的细胞)手动计数(在20X浓度下)。

结果：结果描绘在图17中，其显示化合物BB阻止RANKL驱动的破骨细胞由骨髓巨噬细胞分化。结果表明PI3K-γ选择性化合物可以用于治疗破骨细胞驱动的骨疾病。

实施例260：药代动力学

研究的目的是评价在单次和重复剂量给予后，化合物BB在CB6F1雌性小鼠中的药代动力学。以2、7.5和15mg/kg每天一次经口给予雌性小鼠(雌性CB6F1小鼠，n＝72(5-6周龄))化合物BB，连续3天。将动物分为三个给药组：2mg/kg的化合物BB，在5％NMP、95％PEG400中经口给予；7.5mg/kg的化合物BB，在5％NMP、95％PEG400中经口给予；和15mg/kg的化合物BB，在5％NMP、95％PEG400中经口给予。

基于最近体重，以10mL/kg的给药体积每天一次经口给予化合物BB，共三天。在给药前对动物称重。在第一剂量当天，在给药后1小时内密切监测动物，在剂量给予后的4小时期间以及在一天结束时至少观察动物两次。在随后的给药日，在给药前记录动物的状况；在给药4小时内和在一天结束时观察动物。如果动物显示临床症状，可以增加监测。如果动物显示轻度到中度的毒性临床症状，可以与研究负责人协商中断给药以允许恢复。

在给药前，第1天首次给药后0.25、0.5、1、2、4、6和24h和给药前(谷)，第3天末次给药后0.25、0.5、1、2、4、6和24h收集样品。动物接受连续3天的每天单次口服剂量。在第1天通过眼眶后放血收集所有时间点的血液。通过心脏穿刺收集所有其他血液样品。将血液收集到K2EDTA管中并防止在湿冰上。在收集的15分钟内，在4℃下在台式离心机中以10,000rpm离心样品10分钟，并将血浆转移到新的微量离心管。

图18显示给药后1或5小时血浆中化合物BB的平均未结合浓度。图19显示以上研究的结果，用于测量化合物BB的未结合血浆浓度的24-小时时程。该实验表明化合物BB在血清中具有良好的稳定性，并且适用于例如每天一次给予。

使用化合物88进行类似的研究。图20显示以2、7.5或15mg/kg PO给予的雌性C57小鼠的平均血浆未结合化合物88浓度-时间曲线。下表详述了化合物88的结果：

这显示化合物88在血清中还具有良好的稳定性并且适用于给予。

实施例261：化合物BB对T细胞活化的作用

该研究的目的是使用测试化合物在24小时时间点评价在人全血与1:1稀释血液中的各种抗原(Con-A)在T细胞活化中的作用。

T细胞活化培养基包括RPMI-1000ml、MEM NEAA-10ml、丙酮酸钠(100mM)-10ml、PenStrep-10ml、2-巯基乙醇-1ml和FBS-100ml。将100ul的全血接种在96孔板中。仅使用60个内部孔，并用培养基或PBS填充外部。用5％血清RPMI 1640 1:1稀释人全血并接种100ul在96孔板中。仅使用60个内部孔，并用培养基或PBS填充外部。允许样品在培养箱中静置45分钟，然后使用化合物BB处理45分钟。

使用DMSO(Sigma hybridmax)稀释化合物。对于从10mM储备液开始的1000nM最高浓度，向深孔板添加300ul的DMSO。向最高浓度添加10ul的10mM化合物储备液。参见下表。

通过取出100ul并放入新的深孔板中的900ul培养基中，由DMSO板制备培养基板，用胶布封住板，并在混合器上放置5分钟。

从培养箱中取出静置的细胞板。添加12uL来自培养基板的稀释的化合物(最终DMSO为1％)，并孵育45分钟。

Con-A如下制备：将200ul储备液加入1ml培养基中，将100ul前述溶液加入1ml培养基中，将100ul前述溶液加入1ml培养基中。使用最高浓度。24小时后分析。

每孔添加12ul的培养基中的10x储备液。在37℃下在湿度箱中在5％CO₂下孵育24小时。使用来自MSD的多重elisa分析。人促炎Panel 1IFNg V-Plex试剂盒。

培养基

CON-A

培养基

CON-A

培养基

CON-A

图21示出了通过IFN-γ的抑制测量的化合物BB和化合物AA对T细胞活化的作用。由于化合物BB对PI3K-γ具有高度选择性，且化合物AA对PI3K-δ具有高度选择性，化合物在该分析中的非常不同的IC₅₀(化合物AA为3nM和化合物BB为2500nM)表明PI3K-δ对于T细胞活化是重要的，PI3K-γ次之。

实施例262：化合物BB对鼠M2 TAM分化的作用

测试选择性抑制PI3K-γ的化合物BB和对PI3K-δ具有高度选择性的化合物AA阻断髓样细胞向M2 TAM分化的能力，并且结果分别显示在图22A和图22B中。高ARG1(精氨酸酶-1)水平表明髓样细胞正在分化为M2巨噬细胞，因此，相对于对照更低的ARG1水平表明干扰向M2巨噬细胞分化。精氨酸酶-1的表达消耗精氨酸的肿瘤微环境，从而促进T细胞死亡和NK细胞抑制。Schmid等人,Proceedings:AACR 103rd Annual Meeting 2012,CancerResearch:2012年4月15日；Volume 72,Issue 8,增刊1。化合物BB比PI3K-δ抑制剂更有效地抑制M2 TAM分化。M2 TAM促进癌细胞存活(图23)。由于化合物BB阻止向促肿瘤M2细胞的分化，因此该实验表明化合物BB预期增加受试者的抗肿瘤免疫应答。

对分化成MDSC的骨髓细胞进行类似的实验。化合物BB在髓源抑制细胞分化分析中抑制VEGF(图24A)和ARG1(图24B)两者。

对M1分化进行类似的实验。化合物BB对M1巨噬细胞分化没有可观察到的作用(数据未显示)。因此，化合物BB预期不干扰M1巨噬细胞的抗肿瘤活性。

实施例263：化合物BB在Lewis肺癌模型中的单一药剂活性

在Lewis肺癌模型中测试化合物BB，该模型是本领域已知的并且在上文中简要描述。

制备LLC肿瘤浆模型并皮下注入小鼠的后侧腹区域。如下制备肿瘤浆。LL2-Luc肿瘤细胞在DMEM+10％FBS中的培养基中生长。以1×10⁶个细胞/100uL SC将细胞植入C57白化小鼠(male)的侧腹中。当肿瘤达到1000mm3时收获肿瘤。仅收获白色的活组织。将含有可见血液或坏死区域的任何材料从肿瘤组织中分离出来。将肿瘤组织置于具有5mL温DMEM(无FBS)的Dounce组织匀浆器中。收集约1-2克的肿瘤组织，匀浆，收集到50mL falcon管中，并对细胞计数。在12,000RPM下旋转细胞，并倒出FBS。用无菌PBS重悬细胞至等于1×10⁷个细胞/mL。以100uL细胞/小鼠SC植入后侧腹区域。在进行浆(brei)肿瘤功效研究之前，再重复一次该过程。

图25A和图25B示出了化合物BB在Lewis肺癌模型中显示单一药剂活性。图26示出了在NMP溶液中每天经口给予12天后，肿瘤和血浆中的平均未结合化合物BB浓度。以下是详细表格：

结果表明暴露随剂量增加而增加。在2小时，化合物BB水平在所有组中高于细胞γIC₅₀。对于7.5mg/kg和15mg/kg组，其在24小时高于γIC₅₀。

实施例264：化合物BB对CT26和MC38结肠癌模型中的肿瘤生长的作用

该研究的目的是确定化合物BB作为单一药剂和与抗-PD-L1组合在小鼠结肠癌的CT26同种异体移植物模型中的功效。CT26是N-亚硝基-N-甲基氨基甲酸酯-(NNMU)诱导的未分化的结肠癌细胞系。将其克隆以产生称为CT26.WT(ATCC目录号CRL-2638)的细胞系。5-6周老龄雌性Balb/c小鼠(Jackson Labs)皮下植入在200μl PBS中的5×10⁵个CT26细胞。CT26细胞在补充10％FBS的DMEM中培养。当肿瘤达到～100mm³的平均体积时开始给药。根据下表进行化合物的给予：

表23

化合物BB溶媒：5％NMP/95％PEG400

在5％NMP/95％PEG400中制备0.6mg/ml的化合物BB

亚型对照(Ultra-LEAF纯化的大鼠IgG2b，k亚型对照，克隆RTK4530，批号B180477，Biolegend，目录号70640)

抗-PD-L1抗体(Ultra-LEAF纯化的抗小鼠CD274-B7H1，PD-L1-，克隆10F9G2，批号B178331，Biolegend，目录号124318)

给药方案：

化合物BB：以5ml/kg的体积QD给予3周

抗-PD-L1：每隔三天给予，共4个剂量

每周测量体重和肿瘤体积三次。

图27A和图27B示出了化合物BB与抗-PD-L1检查点抑制剂在CT26模型中一起给予。图27A示出了随时间推移对肿瘤体积的作用。图27B显示随时间推移的存活百分比。

图28示出了在环磷酰胺治疗后的MDSC扩增在5-9天的时间范围内发生，并且化合物BB在CT26模型中使该扩增降低。

使用结肠癌的第二种模型，M38模型进一步评价化合物BB的作用。在该模型中，同基因结肠癌细胞系在皮下生长。实验设置如下。

使用在0％基质胶中的1×10⁶个MC38肿瘤细胞在侧腹中皮下处理雌性CR C57BL/6小鼠。细胞注射体积为每只小鼠0.05ml。当肿瘤达到80-100mm³的平均尺寸时，进行配对并开始治疗。通过卡尺每两周测量肿瘤一次。

剂量和配方如下：5-FU在D5W中；化合物BB在5％NMP/95％PEG中。给药体积为5mL/kg。

对于所有动物，通过在异氟烷麻醉下末端心脏穿刺收集血液。处理血液以得到血浆。此外，收集肿瘤样品。

图29A示出了化合物BB单一疗法显著抑制MC38结肠癌模型中的肿瘤生长。图29B示出了化合物BB和5-FU单独和组合使用在MC38模型中的作用。

在研究结束时，分离肿瘤，在10％中性缓冲福尔马林中固定，并包埋在石蜡中用于组织学分析。切下来自溶媒和化合物BB单一疗法的肿瘤切片用于免疫组织化学分析。使用CD3-特异性抗体通过自动化免疫组织化学设备(Ventana)鉴定肿瘤切片内的T细胞。一旦染色，通过Aperio载玻片扫描设备使载玻片数字化。接下来，通过Definians软件定量染色的肿瘤切片，以评估每个肿瘤内的CD3阳性细胞百分比。图30显示当与溶媒比较时，使用化合物BB处理的MC38肿瘤具有显著更多的肿瘤内CD3+ T细胞。最终肿瘤体积分别作为溶媒样品(图31A)和化合物BB单一疗法样品(图31B)中的CD3+ T细胞百分比的函数作图。将趋势线添加到溶媒和化合物BB单一疗法图表中。溶媒最终肿瘤体积与CD3+ T细胞百分比不相关，而在化合物BB单一疗法的同期群组中，最终肿瘤体积与肿瘤内CD3+ T细胞百分比强烈相关(R2＝0.7873)。结果表明CD3+T细胞在PI3K-γ抑制时的显著流入导致肿瘤尺寸降低。

实施例265：化合物BB在DoHH2人滤泡性B细胞淋巴瘤模型中的作用

该研究的目的是评价化合物AA和化合物BB单独以及组合在雌性CB17.SCID小鼠中的DoHH2人转化的滤泡性B细胞淋巴瘤皮下模型中的抗肿瘤活性。人滤泡性B细胞淋巴瘤细胞系DoHH2在组织培养物(补充10％胎牛血清的过滤的RPMI-1640)中生长并皮下植入(在100uL RPMI-1640培养基和100uL基质胶(不含LDV)中的5×10⁶细胞)雌性CB17.SCID小鼠的后侧腹。当肿瘤体积达到100mm³时开始治疗。在每组15只小鼠的给药组中，如下给予药物：1.溶媒(5％NMP 95％PEG400)+溶媒；2.化合物AA(10mg/kg)+溶媒；3.化合物BB(15mg/kg)+溶媒；4.化合物AA+化合物BB。动物连续给药21天。每周三次通过肿瘤卡尺测量确定功效比较。

图32A和图32B示出了在DoHH2模型中抑制PI3K-γ(化合物BB)和/或PI3K-δ(化合物AA)的结果。图32B是重复研究。PI3K-δ和PI3K-γ的双重抑制优于任一亚型单独的抑制。

实施例266：化合物BB和/或PDL-1抑制对原位4T1乳腺癌模型中的肿瘤生长的作用

单独和一起分析PI3K-γ选择性抑制剂化合物BB和免疫检查点疗法PDL-1对4T1乳腺癌模型中的肿瘤生长的作用。该模型系统在实施例227中更详细地描述。简言之，在该研究中，当肿瘤达到约100mm³时开始治疗。经口给予化合物BB或溶媒，每天一次，持续3周。每隔3天腹膜内给予抗-PD-L1或亚型对照抗体，总共5个剂量。在15只小鼠的样本中，给药组如下：1.溶媒+亚型对照(大鼠IgG2bκ，200ug)；2.化合物BB(7.5mg/kg)，PO+亚型对照(200ug)；3.溶媒+抗-PD-L1(200ug)；4.化合物BB(7.5mg/kg)，PO+抗-PD-L1(200ug)。在实验期间，每周两次测量肿瘤荧光素通量。通过肿瘤卡尺测量确定功效比较。

图33A显示在原位4T1乳腺癌模型中在化合物BB和/或PDL-1抑制下的降低的肿瘤生长。图33B显示在原位4T1乳腺癌模型中在化合物BB和/或PDL-1抑制下的降低的总荧光素酶通量。图34显示化合物BB在皮下4T1乳腺癌模型中显示单一药剂活性，并且化合物BB的抗肿瘤作用在化合物BB治疗停止后保持至少6天。

4T1模型还用于确定化合物BB和5-FU、多西紫杉醇或紫杉醇的抗癌活性。简言之，当肿瘤体积达到约～50mm³时开始治疗。化合物BB或溶媒在NMP制剂中以15mg/kg每天一次经口给予balb/c雌性小鼠，持续2周。多西紫杉醇33mg/kg Q7D x2、紫杉醇10mg/kg Q5D x3、5-FU 50mg/kg QOD x7或盐水腹膜内给予。通过肿瘤体积和荧光素测量确定功效。每周三次进行肿瘤测量和体重。每周两次进行荧光素测量。

图35显示单独的化合物BB实现肿瘤生长的降低，而共同给予化合物BB和5-FU实现进一步的降低。图36显示化合物BB在皮下4T1乳腺癌模型中显示单一药剂活性，而与多西紫杉醇、紫杉醇或5-FU共同给予实现肿瘤生长的进一步降低。

在一些情况下，使用免疫疗法治疗的肿瘤可以经历尺寸的短暂增加，参见2008ASCO摘要#3120Wolchok。然而，该尺寸增加不一定是由于癌细胞生长。相反，其可能是由于抗肿瘤淋巴细胞引起的肿瘤浸润。

总之，化合物BB在乳腺癌、肺癌、结肠癌和成胶质细胞瘤模型中显示活性。

实施例267：在鼠同系乳腺、肺、结肠模型中的药效动力学研究

表征了化合物BB对于实体瘤免疫浸润的作用。

进行免疫组织化学以确定免疫细胞在肿瘤内的分布。具体地，检查了CD11b髓样细胞以及调节与效应T细胞(CD3、CD4、CD8、FoxP3)。简言之，CD11b或CD68+的IHC如下进行。CD11b抗体得自Abcam，克隆I-70，目录号ab 8878。CD68抗体得自Abcam，克隆FA-11，目录号ab 53444。在冷甲醇中固定组织，风干，然后使用Res IHC Omni-UltraMap HRP XT方案染色。

作为基线，未处理的鼠乳腺癌细胞显示中度水平的CD11b+髓样细胞(数据未显示)。图37A显示在使用化合物BB处理后，在研究的第13天，使用化合物BB处理的4T1肿瘤的可变区的CD11b+髓样细胞染色与溶媒相比下降。不受特定理论的束缚，促肿瘤发生的肿瘤相关的髓样细胞的降低可以导致毒性T细胞的活化和抗肿瘤免疫。图37B显示使用化合物BB或溶媒处理的肿瘤组织的图像分析，其中化合物BB导致肿瘤中的CD11b+细胞降低。图37C显示使用化合物BB或溶媒处理的肿瘤组织中的CD11b+细胞或CD68+细胞的百分比的定量。图37E和图37F显示通过IHC定量来自4T1-luc乳腺脂肪垫肿瘤的肿瘤细胞的CD11b水平；化合物BB降低观察到的肿瘤细胞百分比。当将图像定量为每个总存活细胞的CD11b+细胞时(图37E)，当将化合物BB处理的细胞与对照相比时获得0.0355的学生t-检验p-值。当将图像定量为每个总可见面积的CD11b+染色面积时(图37F)，当将化合物BB处理的细胞与对照相比时获得0.0441的学生t-检验p-值。因此，化合物BB在该分析中导致CD11b+细胞统计学显著降低。图37G和图37H示出了另外的IHC分析，所述分析显示化合物BB如何影响CD11b-染色细胞的百分比。当将图像定量为每个总存活细胞的CD11b+细胞时(图37G)，当将化合物BB处理的细胞与对照相比时获得0.0864(d16)或0.3967(d22)的学生t-检验p-值。当将图像定量为每个总可见面积的CD11b+染色面积时(图37H)，当将化合物BB处理的细胞与对照相比时获得0.2074(d16)或0.1538(d22)的学生t-检验p-值。如图37D所示，在化合物BB处理的4T1肿瘤中的CD11b+和CD68+髓样细胞之间存在强相关性。

进行流式细胞术以获得更广泛的细胞亚组分析。具体地，研究检查了T细胞与髓样细胞，髓样细胞亚组，调节与效应T细胞，和肿瘤标志物与WBC(例如，肿瘤上的PD-L1表达)。

肿瘤相关的髓样细胞的不同群体可以通过流式细胞术确定，例如，单核细胞未成熟髓样细胞(iMC)、粒细胞iMCs/嗜中性粒细胞、肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)和粒细胞MDSC。用于检测MDSC的不同群体和组描述于Cancer Discovery 2011；1:54-67。肿瘤的髓样细胞组成可以不同。在使用化合物BB处理的LLC肿瘤浆模型中，浸润TAM的数量降低，如图38A所示。该实验表明化合物BB成功地降低了肿瘤微环境中的一种类型的免疫抑制细胞，支持化合物BB通过在肿瘤位点处或附近阻断免疫抑制治疗癌症的模型。在结肠癌模型(CT26皮下肿瘤)中，化合物BB使单核细胞iMC降低，如图38B所示。图39显示化合物BB降低M2极化的抑制性巨噬细胞。CD206的特征为(促肿瘤)M2巨噬细胞或MDSC，并且在使用化合物BB治疗后，CD206染色在LLC肿瘤浆样品中与对照相比降低。

总之，化合物BB显示对髓样细胞的药效学作用，其与抗肿瘤活性一致。在4T1-luc乳腺癌细胞、LLC-luc肺癌细胞和CT26结肠癌细胞中观察到该作用。

此外，进行RNA分析以确定分化的巨噬细胞的M1与M2状态，以及在整个肿瘤中更广泛的免疫抑制与炎症组。

M2巨噬细胞可以如下制备。处死小鼠并收集股骨和胫骨。在皮氏培养皿上将骨头浸泡在70％乙醇中1-2分钟，然后取出骨头并使乙醇干燥3-4分钟。切下骨头末端的非常小的一部分，使针套容易进入。使用充满含有DMEM+10％FBS+1％Pen/Strep的培养基(完全DMEM)的27g针头将骨髓从骨头的两端排出至15ml皮氏培养皿中。吸取骨髓以分离骨髓细胞。离心并向沉淀中添加1x红细胞裂解缓冲液。使RBC溶解2分钟，然后添加等量的完全DMEM并离心。来自一只小鼠的骨髓可以分到2个含有7ml的BMM培养基(DMEM+20％FBS+1％Pen/Strep+50ng/ml M-CSF)的皮氏培养皿中。将细胞接种到皮氏培养皿的那天是第一天。在第四天，向每块板中添加3ml BMM培养基。在培养前添加M-CSF。细胞在第6天准备用于极化。

接下来，可以使细胞极化。为了收获细胞，去除上清液并用1xPBS洗涤一次。每个皮氏培养皿添加4ml Accutase分离溶液。静置5-10分钟并收集细胞，用完全DMEM洗涤皮氏培养皿以在培养皿上获得所有细胞。更长的收获时间可以提高产量。此时，可以接种细胞用于实验。

1.向细胞沉淀添加DMEM+10％FBS+1％Pen/Strep。

2.将细胞接种到在包含20ng/ml M-CSF的完全DMEM中的12孔板中(1×10⁶个细胞/2ml培养基每孔)。

3.对于M1极化，添加：20ng/ml IFNg+100ng/ml LPS，持续24小时

4.对于M2极化，添加：20ng/ml IL-4ng/ml，持续48小时。

5.同时添加治疗剂/抑制剂。

6.添加测试药物(例如测试浓度的化合物BB和+/-DMSO对照的)

7.收获RNA。

可以评价RNA数量和质量以在RT PCR之前标准化。根据制造商推荐，使用来自ABI的RNA至CT一步试剂盒和相关基因的ABI taqman引物试剂盒进行qRT PCR。如果通过FACS分析细胞，则在收获后溶解/固定(bd)分化的细胞，并且冷冻。在BD染色缓冲液中使用BSA进行小鼠CD206(Biolegend 161707)和ARG 1(R and D systems IC5868F)的染色。

使用Taqman低密度阵列(TLDA)进行RNA表达分析用于免疫表型分型。下表24显示可以用于测定免疫浸润的表型的一组基因。

表24.可以用于测定免疫浸润的表型的基因

将KPC胰腺癌细胞植入同系动物中，随后用溶媒(n＝13)、3mg/kg的化合物BB(n＝7)、抗-PDL1(n＝9)或化合物BB和抗-PDL-1的组合(n＝8)处理。对于小鼠肿瘤，用Genogrinder在液氮温度下将快速冷冻样品粉末化，并且用Trizol分离RNA。接下来，使用Qiashredder，然后使用RNeasy试剂盒清洁样品。

如下分析数据。CT值用于分析。对于每种样品Si和每种基因，计算以下值：

dCT(Si,基因)＝CT(Si,基因)–CT(Si,ACTB)

ddCT(Si,基因)＝dCT(Si,基因)–中值(dCT(溶媒处理的样品，基因))

RQ(Si,基因)＝2^(-ddCT(Si,基因))

这产生了RQ值的矩阵：48个基因(行)×39个样品(列)。

将四行添加到RQ矩阵以表示使用溶媒、化合物BB、抗-PDL1或化合物BB和抗-PDL-1的组合治疗。分析使用秩＝3的R包非负矩阵因子分解(NMF)和“lee”算法。图40显示归一化成β-肌动蛋白产生GAPDH和18S基因的稳定表达。

分析显示M2巨噬细胞标志物VEGF和ARG-1在具有或不具有PDL-1抗体的情况下倾向于被化合物BB降低。该结果与化合物BB抑制M2巨噬细胞的分化或移行一致。

分析表明单独的化合物BB导致较低的T调节和T效应基因的趋势，和树突细胞活化标志物的降低。PDL1抗体与化合物BB组合未显示这些效果。其还表明化合物BB单独或与PDL1抗体组合产生M2基因ARG-1、VEGF的降低，即化合物BB似乎例如通过阻断骨髓细胞分化成M2细胞降低了样品中的M2细胞水平。作为对照，PDL-1抗体导致预期的促炎基因的诱导。图41示出了化合物BB在具有或不具有PDL-1抗体的情况下对标志物Cd8b1、Pdcd1/PD1、Cd4、Cd3e、Foxp3和Clla4的作用。图42A示出了M2巨噬细胞标志物VEGF和ARG-1在具有或不具有PDL-1抗体的情况下被化合物BB降低。图42B示出了化合物BB在具有或不具有PDL-1抗体的情况下对M2巨噬细胞标志物ARG1、VEGFa和ADM的作用。

实施例268：化合物BB的物理和药代动力学特性

化合物BB的理化特性是和药物一样的，并且适用于将化合物用作药物。例如，化合物BB的分子量为528.6Da，cLog P为4.0，在38℃模拟胃酸中的稳定性为>4小时，并且pKa在pH 3-10下显示未离子化。

检查了化合物BB的ADME特征，并且显示在下表25中。

表25.化合物BB的ADME特征

化合物BB显示出高细胞膜通透性。此外，该化合物基本上不抑制CYP。化合物BB在啮齿和非啮齿动物种类中实现高的口服生物利用度。化合物BB实现高体积的分布，并且似乎容易分布到细胞/组织中。其还具有高代谢稳定性。该稳定性转化为低清除率和长的体内半衰期。这些特性表明化合物适用于体内给予。

化合物BB似乎是P-GP(P-糖蛋白1)的抑制剂。在一些实施方式中，PI3K-γ抑制剂如化合物BB与第二治疗剂组合给予患者，所述第二治疗剂为P-gp底物。不受特定理论的束缚，P-gp抑制剂可以帮助维持过表达P-gp转运蛋白的肿瘤中的P-gp底物水平。

化合物BB在大鼠中的口服半衰期约3.3小时，在犬中为约7.1小时，以及在猴中为约10.2小时。基于该数据，预期人的口服半衰期为10-13小时。

主要细胞色素P450亚型的可逆性抑制的可能性低。预期化合物BB不形成反应性代谢物。

在一个示例性研究中，在口服给予大鼠(7.5mg/kg)、犬(5mg/kg)和猴(5mg/kg)后24小时内，测量化合物BB的血浆浓度并且结果显示在图43中。化合物BB的口服暴露在大鼠、犬和猴中较高。在啮齿和非啮齿动物物种中的良好的口服生物利用度和低清除率导致高的口服暴露。

在另一个示例性研究中，(通过AUC 0-last)测量口服给予10、25和100mg/kg的化合物BB后在大鼠中的血浆暴露，并且结果显示在图44中。化合物BB的暴露增加大于或等于剂量增加。因此，化合物显示良好的剂量-暴露比例性。

实施例269：化合物BB的毒理学研究

化合物BB的体外毒理学研究显示预期化合物具有非常低的毒性。在大鼠中进行靶器官毒性(TOT)研究。口服给予大鼠化合物BB，持续10天。该研究评估了临床观察/死亡率、体重、临床病理、毒代动力学和选择组织的组织病理学。研究的组织为：肾上腺、骨髓(股骨)、脑、小肠(包括GALT)、心脏、大肠、肾脏、胃、肝、胰腺、脾、睾丸和胸腺。基于重复剂量耐受性研究、PK和PI3K亚型的血浆蛋白结合和细胞IC₅₀选择剂量。选择的剂量为：高剂量：50mg/kg/天，预期抑制α、β、δ和γPI3K亚型；中高剂量：20mg/kg/天，预期抑制β、δ和γPI3K亚型；中低剂量：7.5mg/kg，预期仅抑制γPI3K亚型；和低剂量：1mg/kg/天，预期仅抑制γPI3K亚型。使用的制剂是以下制剂：含有化合物BB的0.5％CMC、0.05％Tween。

TOT研究表明化合物BB良好耐受10天。在任何剂量水平下未观察到死亡或临床临床症状。与溶媒相比，高剂量动物(5-8％)的体重降低最小。对于临床病理学，观察到嗜中性粒细胞、淋巴细胞和纤维蛋白原的最小变化(主要在20和50mg/kg/天组中)。在组织病理学方面，未观察到显著的总体变化。在脾脏中，主要在剂量≥20mg/kg/天时，边缘区和动脉周围淋巴鞘(PALS)有最小/轻度淋巴样消耗，在胸腺中，在≥7.5mg/kg/天的雄性中和在50mg/kg/天下的雌性中有最小/轻度淋巴样消耗。

图45显示在TOT研究中的未结合化合物BB的浓度。游离化合物BB达到预期抑制PI3K亚型的浓度。相对于游离血浆浓度评价PI3K亚型抑制数据显示给予的剂量抑制希望的。具体地，1和7.5mg/kg/剂量实现足够高的浓度以选择性抑制PI3Kγ而基本上不抑制PI3Kα、β或δ。

实施例270：肿瘤微环境对癌细胞存活的作用

骨髓基质细胞在体外保护CLL细胞免受自发细胞凋亡。这在其中CLL细胞被添加到汇合基质中的实验中显示，然后评估随时间推移的CLL活力。图46示出了CLL细胞当与基质细胞共培养时具有更高的存活率。该实验表明基质细胞向CLL细胞发送促生存信号，并且这些信号由PI3K介导。使用PI3K-δ和PI3K-γ的选择性抑制剂的实验表明TME-诱导的CLL增殖依赖于PI3K-δ(数据未显示)。

该信号转导似乎也在体内发生，因为如通过高水平的pS6所测量的，在人CLL淋巴结的增殖中心中的PI3K信号转导增加。Balakrishnan等人,ASH 2013。除了AKT活化的指示剂pS6以外，这些增殖中心具有高水平的T细胞，如CD3染色所指示的(数据未显示)。高水平的增殖由Ki-67的存在指示。

实施例271：开发用于鉴定MDSC的一组基因

该研究的目的是开发用于解离的肿瘤细胞的髓样细胞组以测量TAM和MDSC的浸润。通过FACS分析4T1肿瘤的各种免疫细胞的存在。研究对群体中的Ly6C和Ly6G的水平进行定量。研究表明4T1细胞比LLC肿瘤浆模型更多地富集粒细胞(Ly6C+，Ly6G+)(数据未显示)。FACS分析还显示体外分化的M2(或M1)细胞具有“TAM”MDSC表型(数据未显示)。

M1细胞的髓样细胞组的潜在标志物包括：M1 CD68 MHCII，CD68 iNOS(PLoS One,2013；8(12):e79769)。

M2细胞的髓样细胞组的潜在标志物包括：CD68+CD163+或CD68+VEGF+(PLoS One,2013；8(12):e79769)。

肌细胞的髓样细胞组的潜在标志物包括CD14和CD16，注意两者之间的比例，例如，CD14+CD16–是经典模式，而CD14 low CD16 bright是非经典模式。

CSF1R是另一种潜在标志物(Cancer Cell 25,1–14,June 16,2014a2014Elsevier Inc.)。Cancer Cell出版物描述了实体瘤中的生物标志物试验。

一组的其他潜在标志物包括CD11b F4/80；CD11b LY6C/G；ARG1、CD206和MHC表达(其可以区分小鼠中的M1和M2细胞)；和VEGF(其在TAM的亚组中高度表达)。

实施例272：化合物BB在成胶质细胞瘤模型中的功效

该研究的目的是评价化合物BB在GL261-Luc鼠成胶质细胞瘤皮下模型中的抗肿瘤活性和免疫调节作用。GL261-luc是表达鼠荧光素酶的脑源性细胞系，其稳定转染萤火虫荧光素酶基因。GL261-Luc粘附细胞在组织培养物中，在补充10％胎牛血清和1％pen/step的过滤的DMEM培养基中生长。在100uL无菌PBS+基质胶中以1×10⁷个细胞的浓度制备肿瘤接种物。将细胞皮下植入到来自Jackson Laboratories的C57BL/6白化雄性小鼠(库存号000058-6周龄)的右后侧腹区域。当肿瘤体积达到～100-200mm³时开始治疗。化合物BB或溶媒在NMP制剂中以15mg/kg每天口服给予一次。通过肿瘤体积和荧光素测量确定功效。肿瘤测量和体重测量一周进行三次。荧光素测量每周进行两次。在研究结束时，收获肿瘤细胞并制备用于通过FACS、IHC、RNA分析或其他分析进行分析。

图47A示出了化合物BB在15mg/kg QD，PO下在GL-261同系神经胶质瘤模型中降低肿瘤体积。图47B示出了化合物BB降低相同模型中的总通量。图47C是相同模型的重复研究，其显示在植入后第9天到第25天化合物BB QD对肿瘤体积的作用。

实施例273：化合物BB在具有或不具有环磷酰胺的情况下在LLC模型中的功效

该研究的目的是评价化合物BB+/-环磷酰胺在LLC-肿瘤浆模型中的组合效应。在该实验中，当肿瘤在第12天左右达到约150mm³时开始治疗。监测卡尺和xenogen图像。治疗组n＝13-15/组。使用以下剂量和配方：溶媒(5％NMP/95％PEG 400/PBS)PO/IP；化合物BB，15mg/kg QD,PO；环磷酰胺，50mg/kg EOD IP；组合(化合物BB+环磷酰胺)。在植入后第23天收集FAC分析的样品。使用FACS分析细胞的CD11b和Gr-1水平。Gr1+CD11b+髓样细胞是在肿瘤中发现的最普遍的炎症细胞，它们在肿瘤中直接促进肿瘤血管生成和免疫抑制。Hardamon等人,Proceedings:AACR 103rd Annual Meeting2012,Cancer Research:2012年4月15日；Volume 72,Issue 8,增刊1。

图48示出了该实验的结果。单独的化合物BB和单独的环磷酰胺各自使肿瘤生长降低大致相同的量。当两种化合物一起给予时，肿瘤生长进一步减缓。图49A、49B、49C、49D和49E显示当给予15mg/kg的化合物BB和50mg/kg的环磷酰胺的CD11b/Gr-1图。图49A示出了CD3细胞相对于CD45+细胞的百分比。图49B示出了CD11b+Gr-1-细胞相对于CD45+细胞的百分比。图49C示出了CD11b+Gr-1+细胞相对于CD45+细胞的百分比。图49D示出了CD11b-Gr-1-细胞相对于CD45+细胞的百分比。图49E示出了CD11b-Gr-1+细胞相对于CD45+细胞的百分比。

图50A、图50B、50C和图50D示出了当给予15mg/kg的化合物BB和50mg/kg的环磷酰胺的MDSC组CD11b/Ly6C/Ly6G。图50A示出了CD11b+细胞相对于CD45细胞的百分比。图50B示出了CD11b+Ly6C+细胞相对于CD45+细胞的百分比。图50C示出了CD11b+Ly6C+Ly6G+细胞相对于CD45+细胞的百分比。图50D示出了CD11b+Ly6C-Ly6G-细胞相对于CD45+细胞的百分比。

图51A、图51B、图51C、图51D和图51E示出了当给予15mg/kg的化合物BB和50mg/kg的环磷酰胺的CD3/CD4/CD8图。图51A示出了CD3+细胞相对于CD45+细胞的百分比。图51B示出了CD4+CD8-细胞相对于CD45+细胞的百分比。图51C示出了CD4+CD8+细胞相对于CD45+细胞的百分比。图51D示出了CD4-CD8+细胞相对于CD45+细胞的百分比。图51E示出了CD4-CD8-细胞相对于CD45+细胞的百分比。

实施例274：化合物BB对LLC肿瘤中的巨噬细胞的CD206水平的作用

该研究的目的是评价化合物BB与环磷酰胺一起或与环磷酰胺组合PO QD给药的作用。C57白化小鼠QD给予化合物BB。环磷酰胺EOD IP给药。肿瘤测量和体重每种进行2次。在最后一天收获肿瘤，或如果溶媒达到约3000mm³收获肿瘤。将肿瘤切成两半。将其中一半再切成两半，其中1/2固定在10％NBF，另一半冷冻在OCT中用于冷冻切片。将剩下的一半加工成单细胞悬液，并使用两个面板通过FACS评价。

用于FACS染色的抗体如下。

使用CD4和CD8a染色：1.25ug/ml的CD45-AF700(BDB560510)；1ug/ml的CD3-FITC(BDB555274)；2.5ug/ml的CD4-PE(BDB553049)；和5ug/ml的CD8a-PerCP(BDB553036)。

使用CD11b和GR-1染色：1.25ug/ml的CD45-AF700(BDB560510)；1ug/ml的CD3-FITC(BDB555274)；2.5ug/ml的CD11b-APC(BDB553312)；和0.5ug/ml的GR-1-PE-CY7(BDB552985)。

使用CD206组染色：1.25ug/ml的CD45-AF700(BDB560510)；2.5ug/ml的CD11bPE；和25ug/ml的CD206 APC。

使用MDSC组染色：1.25ug/ml的CD45-AF700(BDB560510)；2.5ug/ml的CD11b PE；2.5ug/ml的Ly6C APC；和2.5ug/ml的Ly6G FITC。

图52A、图52B、图52C、52D和图52E示出了在使用化合物BB+/-环磷酰胺处理的LLC肿瘤浆模型中以总细胞的百分比表达的CD45+、CD11b+或CD206+细胞的百分比。图52A示出了以总细胞的百分比表达的CD45+细胞的百分比。图52B示出了以总细胞的百分比表达的CD11b细胞的百分比。图52C示出了以总细胞的百分比表达的CD206细胞的百分比。图52D示出了以总细胞的百分比表达的CD11b细胞的百分比。图52E示出了以总细胞的百分比表达的CD206细胞的百分比。

在单独和与环磷酰胺组合给予化合物BB的CD206群体中似乎都发生降低。因此，化合物BB通过阻止M2巨噬细胞移行到肿瘤中或通过阻止未成熟的髓样细胞分化为M2细胞或两者降低肿瘤中的M2巨噬细胞数量。

实施例275：LPS-诱导的嗜中性粒细胞增多的药代动力学和降低—气管内给予

使用本领域已知的方法进行向LPS-诱导的嗜中性粒细胞模型气管内(i.t.)给予化合物BB的研究。例如，以例如1μg/kg、10μg/kg或100μg/kg的量将化合物BB气管内给予大鼠。对照的给予例如如下进行：(1)口服给予10mg/kg的化合物BB；(2)气管内给予0.25mL/大鼠的盐水(溶媒)；(3)气管内给予1μg LPS/大鼠的LSP(溶媒)；和(4)气管内给予0.3mg/kg的布地奈德。给予后一小时，通过使用LPS处理诱导嗜中性粒细胞增多，并且通过在给予后不同时间的支气管肺泡灌洗(BAL)收集样品并进行进一步检查。化合物BB是δ/γ选择性比大于约50的PI3Kγ抑制剂。作为比较，使用γ/δ选择性比大于约50的PI3K-δ抑制剂进行类似的程序。

使用本领域已知的方法测定化合物BB在肺、支气管肺泡灌洗液(BALF)和血浆中的水平。

实施例276：对慢性阻塞性肺病(COPD)的吸烟小鼠模型的研究

可以使用本领域已知的方法对本文提供的化合物对COPD的吸烟小鼠模型的作用进行研究。

A.以下提供了该方法的说明性实例。小鼠在全身暴露箱中暴露于香烟烟雾4天。在每次香烟烟雾暴露或在肺功能测量之前，在定制的圆柱形32L有机玻璃箱(例如，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG,Biberach,Germany)中进行一定时间的全身暴露。通过不锈钢隔板将动物隔开。另外加热箱底部(例如，38℃)以保持动物的生理体温。对照动物接受溶剂作为安慰剂。在第一天和第二天，将小鼠暴露于香烟的主流烟雾中。暴露于每支香烟的烟雾中持续约15分钟，接着暴露于新鲜室内空气8分钟。每隔一支香烟，进行额外的暴露于新鲜室内空气的24分钟休息。使用具有电子计时器的半自动点烟器和烟雾发生器来控制香烟暴露(例如，Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co.KG,Biberach,Germany)。通过实时环境颗粒监测器(例如，MicroDustPro,Casella,Amherst,NH,USA)监测香烟烟雾颗粒浓度。对照动物暴露于室内空气。参见例如L.Wollin等人,PulmonaryPharmacology&Therapeutics 23(2010)345-354。

使用例如本领域已知的方法经口或气管内(i.t.)给予本文提供的化合物。例如，本文提供的化合物作为固体或溶液经口给予。供选择地，通过使用射流式喷雾器雾化化合物的溶液来气管内给予本文提供的化合物。本文提供的化合物以各种浓度和时间表给予。例如，在暴露于香烟烟雾之前5分钟和1小时，给予本文提供的化合物的全身暴露。

在支气管肺泡灌洗液(BALF)中测定差别细胞计数。例如，样品中的总BAL细胞计数和嗜中性粒细胞的量用于评价本文提供的化合物的功效。香烟烟雾诱导的肺部炎症的模型具有升高的BAL总细胞计数，且具有升高的嗜中性粒细胞的量。因此，与对照模型(未给予本文提供的化合物)相比，在给予本文提供的化合物的模型中BAL总细胞计数和嗜中性粒细胞的量降低说明本文提供的化合物在治疗肺部炎症中的有效性。参见例如L.Wollin等人,Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 23(2010)345-354。

此外，将对照模型(例如，未给予本文提供的化合物的模型)的使用例如H&E或AB/PAS染色的肺切片与给予本文提供的化合物的肺切片进行比较。H&E染色显示炎症和肺中的肺泡浸润。AB/PAS染色显示大气道的杯状细胞中的粘液含量。参见例如L.Wollin等人,Pulmonary Pharmacology&Therapeutics 23(2010)345-354。

B.以下提供了COPD 10天香烟烟雾模型的实施例。该研究的目的是确定使用本文提供的化合物的治疗是否可以预防通过将小鼠暴露于香烟烟雾10天诱导的类固醇耐药性肺部炎症。首先将小鼠暴露于香烟烟雾5天以诱导糖皮质类固醇耐药。此后，将动物再暴露于香烟烟雾中并同时给予测试化合物5天，以研究糖皮质类固醇耐药是否可以降低。

具体地，将Balb/c byJ小鼠(体重24-26克；10-12周龄)暴露于标准空气或香烟烟雾10天(“全身暴露”)。当小鼠一起处于一个有机玻璃箱中时使其暴露。使用的香烟是由Kentucky University标准化的特殊研究香烟：无滤嘴的3R4F。从暴露的第1天至第10天开始增加剂量和时间(每天两次(＝2次运行)；间隔暴露为5小时)：

○第1天：运行1＝2对香烟和运行2＝3对香烟。烟雾暴露剂量和时间＝10-15分钟。(CO剂量＝150-300ppm；O₂浓度＝20.8％，由Baccharach PCA3-分析仪测量)；

○第2天：运行1＝4对香烟和运行2＝5对香烟。烟雾暴露剂量和时间＝20-25分钟。(CO剂量＝150-300ppm；O₂浓度＝20.8％；

○第3天：运行1＝6对香烟和运行2＝7对香烟。烟雾暴露剂量和时间＝0-35分钟。(CO剂量＝150-300ppm；O₂浓度＝20.8％；

○第4天到第10天：运行1＝7对香烟和运行2＝7对香烟。烟雾暴露剂量和时间＝35分钟。(CO剂量＝150-300ppm；O₂浓度＝20.8％。

从第6天到第10天使用提供的化合物或溶媒溶液1或2每天口服处理动物。从第6天到第10天每天腹膜内(IP)给予地塞米松(5mg/kg)。从第1天到第11天每天监测单个动物的体重。

在最后一次暴露于空气或CS后第1天(第10天)处死小鼠。通过心脏穿刺收集血液，收集分离的血清并储存在-30℃下。灌洗肺，分离BAL细胞，计数并区分。储存BAL液用于测定细胞因子/趋化因子。

以下是实验设置表：

C.以下提供了鼠吸烟模型。参见例如Yasuo,T.等人,Am J Respir Crit CareMed2010；182:897-904；Sato T等人,Am J Respir Crit Care Med 2006；174:530–537；和Kasagi S等人,Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2006；290:396–404。

使用无过滤嘴的研究香烟1R1(Tobacco Health Research Institute,KentuckyUniv.,Lexington,KY)和小型动物烟草烟雾吸入实验系统(型号SIS-CS；ShibataScientific Technology,Tokyo,Japan)进行烟草烟雾吸入。型号SIS-CS由烟草烟雾发生器(型号SG-200)和吸入室构成。烟雾发生器由手提电脑控制，并通过设置注射泵的体积(10–50cm³/次喷烟)和喷烟次数/分钟(1–12次喷烟)自动生成烟草烟雾。

产生的烟草烟雾被输送到吸入室，在其中设置小鼠身体固定器(一次最多可以设置12个身体固定器)，并且小鼠通过鼻子吸入烟草烟雾。烟草烟雾在输送到吸入室之前可以在烟草烟雾和压缩空气合并的混合器中被稀释到希望的浓度。在12周龄时，对小鼠进行烟草烟雾的慢性吸入实验。实验设置如下：15ml烟雾体积和12次喷烟/分钟以产生烟草烟雾，1.5％的烟草烟雾通过压缩空气稀释。1.5％烟草烟雾中的总颗粒物(TPM)的质量浓度通过在暴露期间获取的过滤器样品的重量分析来确定，为23.9mg TPM/m³。

首先，训练小鼠在不吸烟的情况下固定在身体固定器中30分钟/天，持续5天，接着暴露于1.5％烟草烟雾中15分钟/天，持续5天。在该诱导期后，小鼠继续吸入1.5％烟草30分钟/天，5天/周，持续8周。作为吸入烟草烟雾的对照，使用上述的相同条件对小鼠进行相同的实验程序，但输送空气而不是烟草烟雾。

实施例277：肺部炎症分析

可以使用LPS-诱导的肺部炎症分析和卵清蛋白诱导的肺部炎症分析中的一种或两种测试本文提供的化合物。

为了进行LPS-诱导的肺部炎症分析，经口给予化合物。一组仅给予溶媒，而地塞米松用于另一组作为阳性对照。在鼻内滴注LPS后6小时测定肺部炎症。可以评价以下参数：支气管肺泡灌洗液(BAL)中的白细胞总数和嗜中性粒细胞数。

在卵清蛋白诱导的肺部炎症分析中，经口给予化合物。一组仅给予溶媒，而地塞米松用于另一组作为阳性对照。在连续4天每天鼻内滴注卵清蛋白后4天测定肺部炎症。以指定剂量通过在每次刺激(4次刺激)前30分钟灌胃来给予化合物。可以评价以下参数：支气管肺泡灌洗液(BAL)中的白细胞总数和嗜酸性粒细胞数。

实施例278：化合物BB在具有或不具有替莫唑胺的情况下在神经胶质瘤模型中的功效

该模型的目的是评价连续使用化合物BB或使用替莫唑胺(TMZ)接着使用溶媒或化合物BB处理的GL-261神经胶质瘤模型。TMZ以IP 1X/天给予7天。然后随机化分组以接受以15mg/kg QD PO给药的化合物BB或溶媒，已评价肿瘤再生长的延迟。

动物：来自Jackson Labs的C57白化小鼠(雄性)，n＝80。评价的参数

存活时：QD给予小鼠化合物BB。QD IP给予替莫唑胺，持续7天。通过卡尺和xenogen测量2X/周进行肿瘤测量和体重测量。

终点分析：将肿瘤切成两半。其中一半再切成两半，其中1/2固定在10％NBF中，另一半冷冻在OCT中用于冷冻切片。将剩余的一半加工成单细胞悬液并通过FACS评价。

PD卫星组–在治疗后7天处死来自TMZ处理的小鼠中的8只小鼠和来自溶媒处理的小鼠中的8只小鼠。将肿瘤加工成单细胞悬液并通过FACS评价。

研究概述显示在下表26中：

表26

图53A、图53B、图53C、图53D和图53E示出了化合物BB在替莫唑胺治疗后对GL-261肿瘤的作用。图54A示出了TMZ治疗相对于溶媒的作用，并且图54B示出了化合物BB在TMZ治疗后对肿瘤体积的作用。化合物BB在替莫唑胺治疗后有效降低GL-261肿瘤的肿瘤体积。

使用1mg/kg的TMZ处理，接着使用化合物BB处理导致肿瘤体积与溶媒处理的小鼠相比显著降低。从处理开始使用化合物BB处理的小鼠与溶媒处理的小鼠相比还导致肿瘤体积显著降低。两组彼此不显著，但使用更长的处理并对其进行监测可以产生显著更大的窗口。

实施例279：化合物BB和抗-PDL-1对CT26肿瘤的T细胞增殖的作用

该研究的目的是评价化合物BB对CT26肿瘤的T细胞增殖的作用。CT26为N-亚硝基-N-甲基氨基甲酸酯-(NNMU)诱导的未分化的结肠癌细胞系。将其克隆以产生称为CT26.WT的细胞系(ATCC CRL-2638)。

研究的持续时间为在处理下1周。5-6周龄雌性Balb/c小鼠(Jackson Labs)皮下植入100μl PBS中的5×10⁵个CT26细胞。在补充10％FBS的RPMI中培养CT26细胞。当肿瘤达到500-600mm³的平均体积时开始给药。

组处理如下：

组1：溶媒(5％NMP/95％PEG)

组2：制备为10mg/ml的化合物BB

组3：即用型(RTU)*αPD-L1抗体(1mg/ml)，一次给药200ug。BioLegend供应(目录号124318，批号B179643)，克隆10F.9G2

对于组1和2(分别为溶媒和化合物BB)，以的体积QD，PO给予小鼠5天。对于组3(αPD-L1)，一次IP给予小鼠200ug(200uL，来自1mg/ml储备液)。

每天监测小鼠的不良临床效果。每周测量体重和肿瘤发光两次。在研究结束时，收获肿瘤并切成3份；一块用于CTL杀伤分析，一块用于CSFE增殖分析以及一块(分成两半)用于OCT/FFPE。

来自3个溶媒处理的荷瘤小鼠的脾脏在T细胞培养基中被物理解离，并通过70微米滤器。在红细胞裂解后，汇集细胞，在PBS中培养并使用CFSE(invitrogen)染色。在洗涤后，在20ml T细胞培养基中培养这些细胞。一半的细胞接受Dynal小鼠活化剂珠(以1:1浓度交联的CD3/CD28)。CD3/CD28珠诱导来自荷瘤小鼠的脾细胞增殖(数据未显示)。

将来自溶媒处理的、化合物BB处理的和抗-PDL1处理的小鼠的肿瘤切碎，在37℃下使用胶原酶和DNA酶处理30分钟，并通过使消化的肿瘤通过70微米滤器来分离细胞。使用红细胞裂解缓冲液处理细胞，洗涤并重悬于10ml T细胞培养基中。将2ml的每种肿瘤细胞悬液接种到两个12孔板中的每一个中。向其中一块板中加入Dynal珠活化的CSFE标记的脾细胞，并将未活化的CSFE标记的脾细胞加入到另一块中。也将CSFE标记的脾细胞加入到具有无肿瘤细胞的T细胞培养基的孔中。

四天后，从孔中收获细胞并使用针对CD3、CD4和CD8的抗体染色。通过FACS分析，测量4天后保持未增殖状态的细胞百分比(CSFE染色未稀释)。来自无肿瘤细胞的孔中的活化或未活化的脾细胞增殖的测量提供了增殖的阳性和阴性对照。

图55A、图55B和图55C示出了化合物BB和抗PDL-1与溶媒相比对T细胞增殖的肿瘤细胞抑制的作用。图55A示出了来自溶媒处理的小鼠的肿瘤细胞的作用。图55B示出了来自化合物BB处理的小鼠的肿瘤细胞的作用。图55C示出了来自抗PDL-1处理的小鼠的肿瘤细胞的作用。图56A和图56B示出了与来自溶媒处理的小鼠的肿瘤细胞相比，来自化合物BB和抗-PDL-1处理的小鼠的肿瘤细胞对脾T细胞增殖的抑制更低。

图57示出了化合物BB通过离体T细胞增殖分析降低免疫抑制环境。

总之，T细胞增殖可以被源自CT26小鼠肿瘤的细胞抑制，但使用化合物BB或抗-PDL1处理可以减轻抑制。

实施例280：化合物BB抑制CXCL12对T细胞和单核细胞中的磷酸-AKT的离体全血刺激

C57 BL/6白化小鼠在后侧腹SC注射中植入1×10⁶个细胞。细胞植入材料由从小鼠传代到小鼠的浆产生。当肿瘤为160-180mm³时开始治疗。使用15、7.5或3mg/kg的溶媒QD，PO给予小鼠12天。在第12天，对小鼠给药并通过心脏棒收集在给药后2小时收集末梢血。将血液置于EDTA K2收集管中并储存在室温下用于PD分析。

将来自每只动物的血液等分到2块板中并升温至37℃。将PBS加入到一块板中作为未刺激的对照。将鼠CXCL12/SDF-1添加到第二块板至800ng/mL的终浓度并将板返回至37℃模块。在孵育2分钟后，裂解血液并使用多聚甲醛固定。洗涤样品并冷冻，直到流式细胞检测分析。使用针对CD3的抗体门控T细胞，并将单核细胞门控为LY6G^-LY6C^高。测量细胞内pAKTS473并且将阳性百分比用于绘图。图58显示使用化合物BB处理的荷LLC小鼠抑制T细胞中的磷酸-AKT的离体全血刺激。图59显示使用化合物BB处理的荷LLC小鼠抑制单核细胞中的磷酸-AKT的离体全血刺激。图60示出了化合物BB对B细胞中的CXCL12-或抗-IgD-诱导的pAKT的作用。

实施例281：化合物BB的单剂量犬PK

以2mg/kg、5mg/kg、10mg/kg和25mg/kg四个不同剂量测量化合物BB在雄性比格犬中的PK。图61显示在雄性比格犬中，化合物BB的单剂量未结合血浆浓度对时间曲线。

实施例282：骨髓源性巨噬细胞(BMDM)移行分析

BMDM获得自从C57Bl/6J小鼠的股骨和胫骨分离的骨髓。在皮氏培养皿中在添加30％L-细胞条件培养基(L929细胞的5天培养物的上清液)、20％FBS和青霉素和链霉素的RPMI的存在下培养骨髓细胞。约10天后，几乎所有细胞都变成贴壁BMDM。对于移行分析，使用6种不同浓度的本文提供的化合物预处理BMDM，并且通过使用朝向C5a趋化因子(50nM)或CXCL12的博伊登室进行移行分析。在显微镜下(5个视野/样品)计数附着到博伊登室的聚碳酸酯的移行的BMDM，并通过使处理的细胞与对照溶媒的数量相关联来计算移行细胞的百分比。将所有值绘制在剂量反应曲线中，并通过使用非线性回归分析(GraphPad Prismprogram)定义EC₅₀。可以测试化合物BB对BMDM移行到C5a或CXCL12的作用。

实施例283：在评价C57Bl/6小鼠中的GL-261细胞的原位肿瘤生长中与替莫唑胺和放射治疗组合

该研究的目的是评价本文提供的化合物与替莫唑胺和放射治疗组合在C57Bl/6小鼠中的GL-261细胞的原位肿瘤生长中的作用。

使用通过腹膜内注射给药的甲苯噻嗪(5mg/kg)和氯胺酮(100mg/kg)麻醉六十(60)只4-6周龄C57Bl/6雄性小鼠，并且用酒精和碘伏准备颅骨的手术区域。从眼后到头后部形成对角线切口。暴露前囟，并使用产生孔的小钻头将细胞植入前囟右侧2mm和后侧1mm，接着用Hamilton注射器以每分钟1μL的速率给予在10μL总体积中的1×10⁵个细胞。缝合皮肤，并使小鼠在加热垫上恢复，然后返回至其笼中。所有动物每12小时接受术后疼痛药物，持续72小时。

在手术后第5天对动物IVIS成像，以确定每只动物的总通量，用于随机化。随机化后，第1组中的动物给予溶媒(途径/方案TBD)，并且第2组中的动物给予本文提供的化合物，例如15mg/kg的化合物BB。第3组中的动物给予本文提供的化合物，例如化合物BB，并且将2Gy辐射的3个部分各自聚焦于脑肿瘤的区域。第4组中的动物在第0、1、3、5和6的时间表上每周接受5次25mg/kg替莫唑胺(i.p.)的治疗，并且在第0、2和4天除了本文提供的化合物，例如15mg/kg的化合物BB以外还给予肿瘤聚焦辐射的三(3)个2Gy部分。第5和6组中的动物在第0、1、3、5和6的时间表上每周接受5次25mg/kg替莫唑胺(i.p.)，并且在第0、2和4天给予肿瘤聚焦辐射的三(3)个2Gy或4Gy部分。

对于聚焦辐射，将包含从顶部切割出的薄窗口的铅遮板放置在动物上方，仅暴露在肿瘤区域中的头顶。在小鼠接受辐照的日子，使用通过腹膜内注射的甲苯噻嗪(5mg/kg)和氯胺酮(100mg/kg)将其麻醉。将小鼠放置在4-mm聚甲基丙烯酸甲酯板上。通过160kVp(15-ma)X-射线源在25cm的焦距处产生辐照，以1Gy/分钟的速率使用0.35mm Cu过滤系统硬化。对动物称重并监测每天的一般健康状况，并分配身体状况评分。从第5天开始通过IVIS成像每周测量肿瘤两次，并测定每只动物的总通量。实验细节总结在下表中：

在含有10％FBS的DMEM生长培养基中在亚融合下培养GL-261细胞。通过首先使用小钻头在颅骨中产生孔，接着使用Hamilton注射器以每分钟1μL的速率以1×10⁵个细胞在～10μL体积的无血清培养基中将细胞注射至颅骨内3mm，经由颅内接种给予细胞。

使用通过腹膜内注射给予的甲苯噻嗪(5mg/kg)和氯胺酮(100mg/kg)将小鼠麻醉。将小鼠放置在4-mm聚甲基丙烯酸甲酯板上。将包含从顶部切割出的薄窗口的铅遮板放置在动物上方，仅暴露待辐照的颅骨区域。在第0、2和4天使用2或4Gy的辐照直接照射肿瘤。通过160kVp(15-ma)X-射线源在25cm的焦距处产生辐照，以1.0Gy/分钟的速率使用0.35mm Cu过滤系统硬化。

存活时通过IVIS成像每周两次评价肿瘤进展。通过腹膜内注射向小鼠注射0.1ml/20g体重的15mg/ml PBS中的D-荧光素-K⁺生物发光底物in。注射后十(10)分钟，在异氟烷下麻醉小鼠并放置在Lumina中，在最大灵敏度下暴露高达5分钟以使用开放发射滤光器检测生物发光。将保存的图像加载到Living分析软件中，并基于最大和最小辐照率(光子/秒/cm²/球面度)匹配比色刻度尺。在每只动物周围绘制相同的关注区域，并且针对每个关注区域以光子/秒确定总通量。

除了测量存活动物中的肿瘤以外，每周给动物分配3次身体状况评分。身体状况低于BC2的动物被处死。状况分类如下：

BC5：动物肥胖、光滑和笨重。不能识别其肉和脂肪下的骨结构。通常在这种情况下的小鼠不能很好地理毛，并且被毛可能出现油腻和污染。

BC4：动物过度肥胖，并且椎骨只有在用力压时才能触及。

BC3：动物状态良好。椎骨和骨盆可触及。

BC2：动物状态不佳。脊柱节段明显并且盆骨可触及。

BC1：动物消瘦，骨骼结构非常明显，少有肉覆盖。椎骨节段明显。

在整个研究中每天对所有动物进行称重。组重量变化表示为平均肿瘤变化百分比。在该模型中的动物死亡通常由于麻醉过量或药物毒性引起。每天监测动物，并且显示大于30％的体重减轻，无法行走、进食和饮水，和/或出现濒死的动物被安乐死。如果肿瘤出现溃烂，则将动物安乐死。任何不良反应或意外死亡应立即报告给兽医。

使用合适的统计技术确定治疗组之间的统计学差异。单因素ANOVA或排秩ANOVA用于评价增重和肿瘤辐照的曲线下面积。

实施例284：T细胞在肿瘤生长抑制中的作用

目的是研究在使用本文提供的化合物(例如，化合物BB)治疗后，T细胞对肿瘤生长抑制的作用。

方法A：将肿瘤细胞a植入RAG-/-小鼠。这些小鼠产生T或B细胞的能力有缺陷，并且不能实现免疫记忆。在适合的品系背景下(对于CT26结肠肿瘤细胞，BALB/C)将肿瘤细胞植入WT或RAG-/-小鼠。对于WT和RAG-/-小鼠，将荷瘤动物随机分入溶媒组和使用本文提供的化合物(例如，化合物BB)处理的组中。通过比较WT与RAG-/-小鼠中的肿瘤生长动力学来评价功效。

方法B：该方法使用针对T细胞标志物CD4和CD8的抗体以消耗T细胞亚组。将LLC-Brie、CT26结肠癌或MC38细胞植入合适的小鼠宿主品系中。具有确立的肿瘤的小时将被随机分入以下所述的治疗组。

CD4和CD8消耗抗体

aCD4/CD8亚型对照：大鼠IgG2b亚型(BioXcell克隆：LTF-2，目录号：BE0090-R005，批号：TBFO)

aCD4：在不含内毒素的PBS中稀释到1mg/ml(BioXcell克隆：GK1.5，目录号：BE0003-1，批号：TBFO)

aCD8：在不含内毒素的PBS中稀释到1mg/ml(BioXcell克隆：YTS 169.4，目录号：BE0117，批号：TBFO)

给药方案

αCD4/aCD8治疗将每隔3天i.p.给予(每次100ug)

研究设计

溶媒；溶媒+抗CD4；溶媒+抗CD8；溶媒+抗CD4/CD8；

本文提供的化合物(例如，化合物BB)；

本文提供的化合物(例如，化合物BB)+抗CD4；

本文提供的化合物(例如，化合物BB)+抗CD8；

本文提供的化合物(例如，化合物BB)+抗CD4/8。

实施例285：骨癌模型中的溶骨性骨癌

为了评价本文提供的化合物(例如，化合物BB)对破骨细胞发育的作用以及其是否将在NCTC-2472模型中预防骨损伤，使NCTC-2472肿瘤细胞系在细胞培养物中增殖，并在对数生长期间收获。在研究第0天将100,000个细胞直接植入股骨远端的髓腔中。

在研究第0天，对小鼠称重并根据体重随机分入治疗组中。使用异氟烷麻醉小鼠并进行右膝关节切开术。使用29号针头注射20ul细胞。骨中的进针点填充骨蜡以防止肿瘤细胞外渗。

在第2天至第22天，在以下组中进行药物治疗：溶媒、化合物BB(15mg/kg)和作为对照的Resendronate。每周两次称重。在研究第22天，在异氟烷下对小鼠放血，并取出股骨样品用于X射线和组织病理学分析。相关终点包括骨侵蚀和异常骨形成。

本发明不限制到本文所述的具体实施方式的范围内。事实上，除了描述的那些以外的本发明的各种修改将通过以上描述和附图变得对本领域技术人员显而易见。这样的修改旨在落入所附权利要求的范围内。各种出版物、专利和专利申请在本文中引用，将其公开的全部内容以引用方式并入本文。

A1.一种治疗或预防受试者中的PI3K-γ介导的障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中每个烷基、烯基或炔基任选地被一个或多个卤素、OH、烷氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)、S(O)₂(烷基)、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基取代；

其中每个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选地被一个或多个卤素、烷基、烯基、炔基、OH、烷氧基、氧基、NH₂、NH(烷基)、N(烷基)₂、COH、CO(烷基)、COOH、COO(烷基)、CONH₂、CONH(烷基)、CON(烷基)₂、S(O)(烷基)或S(O)₂(烷基)取代；

其中在式(I”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为氢、Si(CH₃)₃、CH₂Si(CH₃)₃、甲基、(CH₂)NH₂、(CH₂)₂NH₂、(CH₂)NHSO₂CH₃或(CH₂)_nNHC(O)R^1x；n为1或2；R^1x为甲基、C₂亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基，其中所述亚烷基、环己基、环戊基、四氢呋喃基、呋喃基或吡咯烷基任选地被一个或两个独立地选自氧基和氰基的基团取代；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A2.一种治疗或预防受试者中的PI3K-γ介导的障碍的方法，包括向受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

A3.A1或A2所述的方法，其中所述受试者患有选自癌症、炎性疾病或自身免疫疾病的PI3K-γ介导的障碍，或者存在患上选自癌症、炎性疾病或自身免疫疾病的PI3K-γ介导的障碍的风险。

A4.A3所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。

A5.A3所述的方法，其中所述癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌症、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

A6.A3所述的方法，其中所述癌症为血液癌。

A7.A3所述的方法，其中所述炎性疾病为关节炎。

A8.A1-A7中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类。

A9.A1-A7中任一项所述的方法，其中通过使用生物标志物将所述受试者确定为患有PI3K-γ介导的障碍或存在患上PI3K-γ介导的障碍的风险。

A10.A1-A8中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约2mg、约1-3mg、约1-5mg、约1-10mg、约0.5-20mg、约0.1-50mg/天、约0.1-75mg/天、约0.1-100mg/天、约0.1-250mg/天、约0.1-500mg/天、约0.1-1000mg/天、约1-50mg/天、约1-75mg/天、约1-100mg/天、约1-250mg/天、约1-500mg/天、约1-1000mg/天、约10-50mg/天、约10-75mg/天、约10-100mg/天、约10-250mg/天、约10-500mg/天、约10-1000mg/天、约100-500mg/天或约100-1000mg/天。

A11.A1-A10中任一项所述的方法，其中所述治疗有效剂量为约0.029mg/kg、约0.014-0.14mg/kg、约0.02-0.04mg/kg、约0.01-0.05mg/kg、约0.01-0.1或约0.01-0.5mg/kg。

A12.A1-A11中任一项所述的方法，其中每两天给予所述化合物一次。

A13.A1-A11中任一项所述的方法，其中每天给予所述化合物一次。

A14.A1-A11中任一项所述的方法，其中每天给予所述化合物两次。

A15.A1-A14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的所选择时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₅₀。

A16.A1-A14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得在至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的所选择时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₉₀。

A17.A1-A14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得在所选择时间段内，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平不升高至高于化合物的PI3K-δ抑制的IC₂₀或IC₅₀。

A18.A15-A17中任一项所述的方法，其中从受试者的血浆测量所述化合物的水平。

A19.A15-A17中任一项所述的方法，其中从受试者的组织测量所述化合物的水平。

A20.A1-A14中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物，使得所述化合物提供至少50％的在受试者中的PI3K-γ抑制但低于10％或20％的在受试者中的PI3K-δ抑制。

A21.A1-A17中任一项所述的方法，其中所述受试者为人类并且所述化合物在受试者中具有约10-13小时的半衰期。

A22.A1-A21中任一项所述的方法，还包括向受试者给予第二治疗剂，所述第二治疗剂为P-gp底物。

A23.A22所述的方法，其中所述第二治疗剂为Norvir(利托那韦)。

A24.A7所述的方法，其中所述治疗导致受试者中的骨膜骨形成降低。

A25.A24所述的方法，其中所述治疗导致受试者中的骨膜骨形成与参考值相比降低至少10％、20％、40％、47％、50％、52％、60％、80％或82％。

A26.A24或A25所述的方法，其中所述骨膜骨形成通过组织病理学评分或骨膜骨宽度测量。

A27.A7所述的方法，其中所述治疗导致与参考值相比，受试者中的炎症降低至少10％、20％、27％、30％、36％、40％、45％、50％或57％，血管翳降低至少10％、20％、28％、30％、40％、44％、50％或60％、70％或71％，软骨损伤降低至少10％、20％、28％、30％、40％、45％、50％或59％，或骨吸收降低至少10％、20％、25％、30％、40％、44％、50％、60％或65％。

A28.A7所述的方法，其中所述治疗导致受试者中的关节肿胀或抗胶原水平降低。

A29.一种降低患有炎性疾病的受试者中的中性粒细胞移行或浸润的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A30.一种降低患有炎性疾病的受试者中的中性粒细胞移行或浸润的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

A31.A29或A30所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述中性粒细胞移行或浸润与参考值相比降低至少约10％、20％、40％、60％、80％或90％。

A32.A29-A31中任一项所述的方法，其中所述炎性疾病选自COPD、关节炎、哮喘、银屑病、硬皮病、肌炎、类肉瘤病、皮肌炎、CREST综合征、系统性红斑狼疮、干燥综合征、脑脊髓炎和炎性肠病(IBD)。

A33.A32所述的方法，其中所述炎性疾病为COPD或关节炎。

A34.A29-A33中任一项所述的方法，其中所述受试者对PI3K-δ抑制剂治疗是无反应的或难治的。

A35.一种调节受试者中的癌细胞的微环境的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A36.一种调节受试者中的癌细胞的微环境的方法，包括向所述所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

A37.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的数量减少，或者所述肿瘤微环境中的一种或多种促肿瘤免疫细胞的活性降低或被抑制。

A38.A37所述的方法，其中所述促肿瘤免疫细胞为T细胞、M2巨噬细胞、基质细胞、树突细胞、内皮细胞或髓样细胞。

A39.A38所述的方法，其中所述髓样细胞是肿瘤相关的抑制性髓样细胞。

A40.A39所述的方法，其中所述肿瘤相关的抑制性髓样细胞由以下确定：(i)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G+，(ii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G-，(iii)CD45+、CD11b+、Ly6C-和Ly6G+，或(iv)CD45+、CD11b+、Ly6C+和Ly6G-。

A41.A39所述的方法，其中所述肿瘤相关的抑制性髓样细胞是肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)、髓源抑制细胞(MDSC)、单核细胞未成熟髓样细胞(iMc)或粒细胞iMc/嗜中性粒细胞。

A42.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，T细胞向肿瘤微环境中的移行降低或被抑制。

A43.A42所述的方法，其中在给予所述化合物后，T细胞中的p-AKT水平降低。

A44.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的活化降低或被抑制。

A45.A44所述的方法，其中在给予所述化合物后，M2巨噬细胞中的p-AKT水平降低。

A46.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的M2巨噬细胞的数量减少。

A47.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，M2巨噬细胞向肿瘤微环境中的移行降低或被抑制。

A48.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的髓样细胞向M2巨噬细胞的分化降低或被抑制。

A49.A48所述的方法，其中通过精氨酸酶-1(ARG1)水平或VEGF水平测量向M2巨噬细胞的分化，并且所述ARG1水平或VEGF水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

A50.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的髓源性抑制细胞的数量减少。

A51.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，骨髓细胞向髓源性抑制细胞的分化降低或被抑制。

A52.A48所述的方法，其中所述向髓源性抑制细胞的分化由精氨酸酶-1(ARG1)水平、VEGF水平或iNOS水平测量，并且所述ARG1水平、VEGF水平或iNOS水平与参考值相比降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

A53.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，促血管生成因子的生成降低或被抑制。

A54.A53所述的方法，其中通过降低或抑制巨噬细胞或MDSC分化来降低或抑制所述促血管生成因子。

A55.A53或A54所述的方法，其中所述促血管生成因子为VEGF。

A56.A35或A36所述的方法，其中在给予所述化合物后，肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的数量增加，或肿瘤微环境中的一种或多种抗肿瘤免疫细胞的活性升高。

A57.A35-A56中任一项所述的方法，其中所述癌症为血液癌。

A58.A57所述的方法，其中所述血液癌为为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。

A59.A58所述的方法，其中所述肿瘤微环境为CLL增殖中心。

A60.A35-A56中任一项所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。

A61.A60所述的方法，其中所述实体瘤为肺癌、乳腺癌、结肠癌或成胶质细胞瘤。

A62.A35-A56中任一项所述的方法，其中所述癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

A63.A35-A62中任一项所述的方法，其中在给予所述化合物后，与参考值相比，效应T细胞的抗肿瘤免疫攻击升高，肿瘤的血管化降低，细胞外基质(ECM)分解降低或肿瘤生长下降。

A64.A35-A62中任一项所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述癌症的肿瘤体积减小。

A65.A64所述的方法，其中所述癌症的肿瘤体积与参考值相比降低至少10％、20％、30％、50％、60％或60％。

A66.A35-A62中任一项所述的方法，其中在给予所述化合物后，所述癌细胞的细胞凋亡的水平升高。

A67.A66所述的方法，其中所述癌细胞的细胞凋亡的水平与参考值相比升高至少10％、20％、30％、40％或50％。

A68.一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式，和PI3K-δ抑制剂：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A69.一种药物组合物，包含治疗有效量的下式的化合物或其药学上可接受的形式：

和PI3K-δ抑制剂。

A70.A68或A69所述的组合物，其中所述PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。

A71.A68或A69所述的组合物，其中所述PI3K-δ抑制剂为GS-1101(Cal-101)GSK-2269557、GS-9820、AMG319或TGR-1202或其混合物。

A72.A68或A69所述的组合物，其中所述PI3K-δ抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的形式。

A73.A68-A72中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与所述PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10000:1至约1:10000的范围内。

A74.A73所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与所述PI3K-δ抑制剂的摩尔比在约10:1至约1:10的范围内。

A75.A68-A74中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含量为约0.01mg至约75mg的所述化合物或其药学上可接受的形式和量为约0.01mg至约1100mg的PI3K-δ抑制剂。

A76.A68-A75中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂仅为治疗活性成分。

A77.A68-A76中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。

A78.A68-A76中任一项所述的组合物，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在不同的剂型中。

A79.A68-A78中任一项所述的组合物，还包含药学上可接受的赋形剂。

A80.A68-A79中任一项所述的组合物，其在治疗癌症、炎性疾病或自身免疫病中是协同作用的。

A81.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的A68-80中任一项所述的组合物。

A82.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ抑制剂组合向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A83.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ抑制剂组合向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

A84.A82或A83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与PI3K-δ抑制剂同时给予。

A85.A82或A83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在PI3K-δ抑制剂之后给予。

A86.A82或A83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在PI3K-δ抑制剂之前给予。

A87.A82或A83所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在停止给予PI3K-δ抑制剂后单独给予。

A88.A82-A87中任一项所述的方法，其中所述PI3K介导的障碍为癌症、自身免疫病或炎性疾病。

A89.A88所述的方法，其中所述癌症是造血来源的。

A90.A89所述的方法，其中所述癌症为白血病或淋巴瘤。

A91.A90所述的方法，其中所述白血病或淋巴瘤为B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或间变性大细胞淋巴瘤。

A92.A88所述的方法，其中所述癌症为实体瘤。

A93.A88所述的方法，其中所述癌症选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

A94.A82-A93中任一项所述的方法，其中所述PI3K-δ抑制剂为PI3K-δ选择性抑制剂。

A95.A82-A93中任一项所述的方法，其中所述PI3K-δ抑制剂具有下式：

或其药学上可接受的形式。

A96.A82-A95中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在单一剂型中。

A97.A82-A95中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式和PI3K-δ抑制剂在不同的剂型中。

A98.A82-A97中任一项所述的方法，其中当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给予时达到50％抑制所需的所述化合物的浓度比当化合物单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

A99.A82-A98中任一项所述的方法，其中当PI3K-δ抑制剂与所述化合物组合给予时达到50％抑制所需的PI3K-δ抑制剂的浓度比当PI3K-δ抑制剂单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

A100.A82-A99中任一项所述的方法，其中当化合物与PI3K-δ抑制剂组合给予时达到50％抑制所需的所述化合物的剂量比当化合物单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

A101.A82-A100中任一项所述的方法，其中当PI3K-δ抑制剂与所述化合物组合给予时达到50％抑制的PI3K-δ抑制剂所需的剂量比当PI3K-δ抑制剂单独给予时低至少20％、30％、40％或50％。

A102.A82-A101中任一项所述的方法，其中如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合的小于0.7、0.5或0.1的组合指数值所显示的，所述组合是协同作用的。

A103.A102所述的方法，其中在50％抑制下评估所述组合指数值。

A104.A102所述的方法，其中在50％生长抑制下评估所述组合指数值。

A105.A82-A104中任一项所述的方法，其中如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。

A106.A105所述的方法，其中如所述化合物和PI3K-δ抑制剂的组合针对抑制或生长抑制的大于1、2或3的协同得分所显示的，所述组合是协同作用的。

A107.A82-A106中任一项所述的方法，其中所述PI3K介导的障碍为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比所述化合物或其药学上可接受的形式单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。

A108.A82-A107中任一项所述的方法，其中所述PI3K介导的障碍为癌症，并且由所述组合提供的抗癌作用比所述PI3K-δ抑制剂单独提供的抗癌作用大至少2倍、大至少3倍、大至少5倍或大至少10倍。

A109.A82-A108中任一项所述的方法，其中当以实现相同治疗作用的剂量给予所述组合时，与所述化合物或其药学上可接受的形式单独给予相关的一种或多种副作用降低。

A110.A82-A109中任一项所述的方法，其中当以实现相同治疗作用的剂量给予所述组合时，与所述PI3K-δ抑制剂单独给予相关的一种或多种副作用降低。

A111.一种药物组合物，包含治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物或其药学上可接受的形式，和免疫调节剂：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A112.一种药物组合物，包含治疗有效量的下式的化合物，或其药学上可接受的形式：

和免疫调节剂。

A113.A111或A112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为PD-1、PD-L1、LD-L2、CTLA-4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4、TGFR-β或IDO/TDO的抑制剂或其组合。

A114.A113所述的组合物，其中所述免疫调节剂为PD-L1的抑制剂。

A115.A111或A112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为抗体或其片段、抑制核酸、可溶性配体或PD-1配体与免疫球蛋白的Fc区域的融合蛋白。

A116.A111或A112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为共刺激配体、MCSF/CSF-1R抑制剂、免疫刺激剂、CXCR4/CXCL12抑制剂、CCL2抑制剂或CCR2抑制剂。

A117.A111或A112所述的组合物，其中所述免疫调节剂为环磷酰胺、多西紫杉醇、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺。

A118.一种治疗受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括给予受试者治疗有效量的A111-117中任一项所述的组合物。

A119.一种治疗或预防受试者中的实体瘤的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A120.一种治疗或预防受试者中的实体瘤的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

A121.A119或A120所述的方法，其中所述实体瘤选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

A122.A121所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式以在给予所述化合物后足以导致肿瘤生长与参考值相比下降至少10％、20％、30％、40％或50％的剂量给予。

A123.A119-A122中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者给予免疫调节剂。

A124.A123所述的方法，其中所述免疫调节剂为PDL-1抑制剂或抗-PDL-1抗体。

A125.A119-A124中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者给予PI3K-δ抑制剂。

A126.A119-A125中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物或其药学上可接受的形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平高于化合物的PI3K-γ抑制的IC₅₀。

A127.A119-A126中任一项所述的方法，其中以这样的剂量给予所述化合物或其药学上可接受的形式，使得在至少70％、80％、90％、95％、97％、98％或99％的选择的时间段期间，例如在紧接着给予后的6小时、12小时、24小时或48小时，受试者中的化合物水平低于化合物的PI3K-δ抑制的IC₅₀。

A128.A126-A127中任一项所述的方法，其中从受试者的血浆测量所述化合物的水平。

A129.A126-A127中任一项所述的方法，其中从受试者的组织测量所述化合物的水平。

A130.A119-A129中任一项所述的方法，其中先前已使用环磷酰胺、多西紫杉醇、紫杉醇、5-FU或替莫唑胺治疗所述受试者。

A131.一种治疗受试者中的实体瘤的方法，包括与放射治疗组合向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A132.一种治疗受试者中的实体瘤的方法，包括与放射治疗组合向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

A133.A131或A132所述的方法，其中所述实体瘤选自以下一种或多种：肺系癌症、脑癌、胃肠道癌症、皮肤癌、泌尿系统癌、胰腺癌、肺癌、成神经管细胞瘤、基底细胞癌、神经胶质瘤、乳腺癌、前列腺癌、睾丸癌、食管癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、结肠直肠癌、卵巢癌、黑素瘤、神经外胚层瘤、头颈癌、肉瘤、软组织肉瘤、纤维肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、骨原性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、平滑肌肉瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、癌、膀胱癌、上皮癌、鳞状细胞癌、腺癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、神经内分泌癌、类癌瘤、弥漫型巨细胞瘤和成胶质细胞瘤。

A134.A131-A133中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在给予放射治疗之后给予。

A135.A131-A133中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式与给予放射治疗同时给予。

A136.A131-A133中任一项所述的方法，其中所述化合物或其药学上可接受的形式在停止放射治疗之后单独给予。

A137.一种治疗或预防受试者中的骨形成障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的式(I”)或式(A”)的化合物，或其药学上可接受的形式：

其中：

R¹为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³或–CONR⁴R⁵；

z为0、1、2或3；

每个R^3a独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

B为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、–COR²、–COOR³、–CONR⁴R⁵或–Si(R⁶)₃；

其中R²、R³、R⁴、R⁵和R⁶各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；

R^1c为氢、烷基、烯基或炔基；

R^2c为氢、烷基、烯基或炔基；

W^d为杂芳基、环烷基、杂环烷基或芳基；和

X为CR^1a或N；

其中R^1a为氢、卤素、烷基、烯基、炔基或CN；

其中在式(A”)中，当X为CH，B为未取代的苯基，且W^d为时，则R¹不为苯基。

A138.一种治疗或预防受试者中的骨形成障碍的方法，包括向所述受试者给予治疗有效量的下式的化合物：

或其药学上可接受的形式。

A139.A137或A138所述的方法，其中在给予所述化合物后，受试者中的破骨细胞的数量与参考值相比降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

A140.A137或A138所述的方法，其中在给予所述化合物后，巨噬细胞向破骨细胞的分化与参考值相比降低约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

A141.A140所述的方法，其中巨噬细胞向破骨细胞的分化通过TRAP阳性细胞测量。

A142.A137-A141中任一项所述的方法，其不导致分化的破骨细胞的功能破坏。

A143.A137-A142中任一项所述的方法，其中所述骨形成障碍为骨质疏松症、骨质疏松症假神经胶质瘤、甲状旁腺机能亢进、甲状腺机能亢进、佩吉特氏病、高磷酸酯酶血症、纤维性结构不良、成骨不全症、原发性和继发性甲状旁腺机能亢进和相关综合征、高钙尿症、甲状腺髓样癌或骨软化症。

A144.一种治疗、预防和/或管理受试者中的肺部或呼吸疾病的方法，包括通过吸入向所述受试者给予治疗或预防有效量的下式的化合物4：

或其药学上可接受的形式。

A145.一种在患有肺部或呼吸疾病的受试者的肺中引发延长的抗炎作用的方法，包括通过吸入向所述受试者给予治疗或预防有效量的下式的化合物4：

或其药学上可接受的形式，其中所述化合物在肺中保留比通过经口给予提供的更长的时间段。

A146.A145所述的方法，其中所述化合物在肺中的保留比通过经口给予提供的长约1小时、约3小时、约6小时、约12小时、约24小时、约48小时或约72小时。

A147.A144-A146中任一项所述的方法，其中以低于0.01μg/kg/天、低于0.02μg/kg/天、低于0.05μg/kg/天、低于0.1μg/kg/天、低于0.2μg/kg/天、低于0.5μg/kg/天、低于1μg/kg/天、低于2μg/kg/天、低于5μg/kg/天、低于10μg/kg/天、低于20μg/kg/天、低于50μg/kg/天或低于100μg/kg/天的剂量给予所述化合物。

A148.A144-A146中任一项所述的方法，其中以约0.01μg/kg/天、约0.02μg/kg/天、约0.05μg/kg/天、约0.1μg/kg/天、约0.2μg/kg/天、约0.5μg/kg/天、约1μg/kg/天、约2μg/kg/天、约5μg/kg/天、约10μg/kg/天、约20μg/kg/天、约50μg/kg/天或约100μg/kg/天的剂量给予所述化合物。

A149.A144-A146中任一项所述的方法，其中以约0.01μg/kg/天至约100μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约50μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约20μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约10μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约5μg/kg/天、约0.01μg/kg/天至约1μg/kg/天、约0.05μg/kg/天至约1μg/kg/天或约0.1μg/kg/天至约1μg/kg/天的剂量给予所述化合物。

A150.A144-A149中任一项所述的方法，0其中每天一次(QD)、每天两次(BID)、每天三次(TID)或每天四次(QID)给予所述化合物。

A151.A144-A150中任一项所述的方法，其中给予有效量的化合物不导致或导致降低的一种或多种常见的与肺部或呼吸疾病的治疗相关的副作用。

A152.A151所述的方法，其中所述常见的与肺部或呼吸疾病的治疗相关的副作用为口腔念珠菌病、鹅口疮、发声困难、反射性咳嗽、支气管痉挛、生长缓慢、骨密度降低、散播性水痘感染、易发瘀斑、白内障、青光眼、肾上腺抑制、胃部不适、头痛、肝试验异常、皮疹、Churg Strauss综合征、口中怪味、咳嗽、瘙痒、咽喉痛、打喷嚏、鼻塞、呼吸短促、气喘、病毒性疾病、上呼吸道感染、窦炎、感觉眩晕或晕、荨麻疹、声音改变、舌头肿胀或吞咽困难。

A153.A144-A152中任一项所述的方法，其中给予有效量的化合物降低一种或多种与肺部或呼吸疾病相关的症状。

A154.A153所述的方法，其中所述与肺部或呼吸疾病相关的症状为气喘、咳嗽、胸闷、呼吸短促、呼吸困难或使用辅助肌肉。

A155.A144-A154中任一项所述的方法，其中通过吸入给予有效量的所述化合物导致高于约20％、高于约30％、高于约40％或高于约50％的所述化合物的给予的剂量在给予后约24小时保留在受试者的肺中。

A156.A144-A155中任一项所述的方法，其中通过吸入给予有效量的所述化合物导致所述化合物的肺浓度比给予后约5小时、约12小时、或约24小时的化合物的血浆浓度高约100、约200、约500、约1000、约2000、约3000、约4000、约5000、约6000、约7000、约8000、约9000或约10000倍。

A157.A144-A156中任一项所述的方法，其中所述肺部或呼吸疾病选自肺部炎症、哮喘、囊胞性纤维症、肺气肿、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、支气管扩张、急性呼吸窘迫综合征、限制性肺病、呼吸道感染、胸膜腔疾病、肺血管疾病、肺栓塞、肺动脉高压、肺水肿、肺出血和肺增生。

A158.A157所述的方法，其中所述肺部或呼吸疾病为慢性阻塞性肺病。

A159.A157所述的方法，其中所述肺部或呼吸疾病为哮喘。

A160.A159所述的方法，其中所述哮喘选自重症或难治性哮喘、变应性哮喘、非变应性哮喘、1型脆性哮喘、2型脆性哮喘、哮喘发作、哮喘持续状态、运动诱发的哮喘和职业性哮喘。

A161.A144-A160中任一项所述的方法，其中所述受试者为哺乳动物。

A162.A161所述的方法，其中所述受试者为人类。

A163.A144-A162中任一项所述的方法，还包括给予另外的治疗剂。

A164.A163所述的方法，其中所述另外的治疗剂选自以下一种或多种：Arcapta(马来酸茚达特罗吸入粉末)、Daliresp(罗氟司特)、Dulera(糠酸莫米他松+富马酸福莫特罗二水合物)、Alvesco(环索奈德)、Brovana(酒石酸阿福特罗)、Spiriva HandiHaler(噻托溴铵)、Xolair(奥马珠单抗)、Qvar(二丙酸倍氯米松)、Xopenex(左旋沙丁胺醇)、DuoNeb(硫酸沙丁胺醇和异丙托溴铵)、Foradil Aerolizer(富马酸福莫特罗吸入粉末)、Accolate(扎鲁司特)、Singulair(孟鲁司特钠)、Flovent Rotadisk(Rotadisk(丙酸氟替卡松吸入粉末)、Tilade(奈多罗米钠)、Vanceril(二丙酸倍氯米松，84mcg)、Zyflo(齐留通)和Azmacort(曲安奈德)吸入气雾剂。

A165.一种药物组合物，包含PI3K-γ选择性化合物和PI3K-δ化合物或PI3K-δ选择性化合物。

A166.一种治疗或预防受试者中的PI3K介导的障碍的方法，包括与PI3K-δ化合物或PI3K-δ选择性化合物组合向所述受试者给予治疗有效量的PI3K-γ选择性化合物。

A167.一种增强受试者中的PI3K介导的障碍的PI3K-δ化合物治疗的方法，包括与PI3K-δ化合物组合给予PI3K-γ选择性化合物。

A168.A165所述的组合物或A166或A167所述的方法，其中所述PI3K-γ选择性化合物为式(I’)、(A’)、(I)或(A)的化合物或其药学上可接受的形式。

A169.A165所述的组合物或A166或A167所述的方法，其中所述PI3K-δ化合物或所述PI3K-δ选择性化合物为GS-1101(Cal-101)、GSK-2269557、GS-9820、AMG319或TGR-1202或其混合物。

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用于治疗PI3K-γ介导的障碍的杂环化合物

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