布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法
阅读说明：本技术 布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法 (Preparation method of ibuprofen transdermal controlled release nano material ) 是由 李辰 谢东 王珂 李发勇 于 2021-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法,先将布洛芬-氢氧化钠溶液逐滴加入壳聚糖-冰醋酸溶液中,再将形成的均匀溶液冷冻后,室温解冻,然后进行透析,离心冷冻干燥。通过本发明的制备方法制得的布洛芬透皮控释纳米材料显示出薄的纳米片结构的形貌特征,具有更大的比表面积,可以提高药物的附着位点,增加与皮肤的接触面积,提高载药量,能够延长药物释放时间,提高药物疗效,减少给药次数；且具有较好的溶胀性和药物控释性能,有利于控制布洛芬的体外释放和经皮释放。(The invention discloses a preparation method of ibuprofen transdermal controlled release nano material, which comprises the steps of firstly dropwise adding ibuprofen-sodium hydroxide solution into chitosan-glacial acetic acid solution, then freezing the formed uniform solution, unfreezing at room temperature, then dialyzing, centrifuging, freezing and drying. The ibuprofen transdermal controlled-release nano material prepared by the preparation method disclosed by the invention shows the morphological characteristics of a thin nano-sheet structure, has a larger specific surface area, can improve the attachment site of a medicament, increase the contact area with the skin, improve the medicament loading rate, prolong the medicament release time, improve the medicament curative effect and reduce the administration times; and has better swelling property and drug controlled release performance, which is beneficial to controlling the in vitro release and the transdermal release of the ibuprofen.)
技术领域
本发明属于医用高分子材料领域，更具体地，本发明涉及一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法。
背景技术
经皮药物输送系统可以提供长期和持续的药物输送，它是治疗这些慢性疾病的一个很有前途的药物输送系统。经皮给药系统具有构建简单、避免肝首过效应、药物作用易终止、对胃肠液无干扰等自身优势，已成为一个重要领域。
布洛芬是一种出色的抗炎药，是治疗疼痛、发烧、类风湿性关节炎和骨关节炎症状的潜在药物。然而，布洛芬低溶解度、生物半衰期短和口服后快速清除、需要高和多次剂量导致剂量浪费和可能的副作用等特点使经皮配方的开发成为一项复杂的工作。因此，开发新的布洛芬经皮配方和绿色的制备方法，以减少剂量的浪费和副作用，是目前研究的热点。高分子聚合物是布洛芬经皮输送系统设计中很有前途的材料，它可以通过聚合物-药物相容性、通过较好的溶胀性能控制布洛芬的经皮释放。
壳聚糖是一种由甲壳素衍生的线性阳离子聚胶多糖。它具有丰富的自然资源、生物相容性、可生物降解、低毒性、良好的机械性能、生物粘合性能和增强剂吸收性能，是一种用于控释材料的潜在聚合物。在这些壳聚糖基透皮给药系统中，壳聚糖纳米材料因其制备简单，绿色无污染及较好的溶胀性能、生物相容性和生物可降解性引起了研究者越来越多的关注，它可以增强药物对粘膜组织的渗透，促进药物释放。
现有的壳聚糖载布洛芬缓释材料的制备方法有复凝胶法、交联法、离子凝胶法等。复凝胶法和交联法需要添加戊二醛、甲苯等交联剂，对人体有害且污染环境。与复凝胶法和交联法相比，离子凝胶法简单、安全且无污染有机溶剂，具有更明显的优势，但现有的离子凝胶法制备的壳聚糖载布洛芬缓释材料的透皮释放率都不太高，有待进一步提高。
发明内容
基于此，本发明的目的之一是提供一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法，通过该制备方法制得的纳米材料，具有更好的药物附着位点和与皮肤的接触面积，较好的溶胀性和生物相容性，可用于布洛芬的经皮控释，透皮释放率高。
实现上述发明目的的具体技术方案如下：
一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、将0.5g～2.0g布洛芬溶于氢氧化钠溶液中，再用去离子水稀释至22mL～28mL，得到溶液A；
(2)、将1.0g～2.5g壳聚糖溶于冰醋酸中，再用去离子水稀释至22mL～28mL，得到溶液B；
(3)、将溶液A逐滴加入到溶液B中，持续搅拌至形成均匀的溶液C；
(4)、将溶液C于-80℃～-20℃冷冻20h～48h；待冷冻结束，取出溶液C，室温解冻；
(5)、将解冻的溶液C移至透析袋，放入去离子水中，在22℃～28℃持续搅拌下，透析3天～5天，每天换水一次；
(6)、透析结束，离心并进行冷冻干燥即得。
在其中一些实施例中，步骤(4)中所述冷冻温度为-80℃～-40℃，冷冻时间为20h～36h。
在其中一些实施例中，步骤(4)中所述冷冻温度为-80℃～-60℃，冷冻时间为24h～30h。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述溶液A中布洛芬的含量为0.8g～1.2g，优选为1.0g。
在其中一些实施例中，步骤(1)中所述氢氧化钠溶液的浓度为0.05M～0.2M，优选为0.08M～0.1M。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述溶液B中壳聚糖的用量为1.0g～1.5g，优选为1.0g。
在其中一些实施例中，步骤(2)中所述冰醋酸的质量浓度为0.5％～2％，优选为0.8％～1％。
在其中一些实施例中，步骤(5)中所述透析袋的截留分子量为3000Da～14000Da，透析时间为4天～5天。
在其中一些实施例中，步骤(6)中所述离心转速为5000转～10000转/分，离心时间为5min～20min。
本发明还提供了上述制备方法制备得到的布洛芬透皮控释纳米材料。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明的布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法，采用离子凝胶技术，先将布洛芬-氢氧化钠溶液(溶液A)逐滴加入壳聚糖-冰醋酸溶液(溶液B)中，再将形成的均匀溶液C冷冻后，室温解冻，然后进行透析，离心冷冻干燥。溶液A中布洛芬和溶液B中壳聚糖之间特定的投料比，可能影响了两种材料相互间的分子作用力，对溶液C冷冻后进行透析的操作，可能使得溶液C变得更加稳定，因此，采用本发明制备方法中各步骤，以及技术参数的特定选择与配合制得的布洛芬透皮控释纳米材料，显示出薄的纳米片结构的形貌特征，而形貌结构进而对纳米材料的性能产生了影响。本发明的洛芬透皮控释纳米材料具有更大的比表面积，可以提高药物的附着位点，增加与皮肤的接触面积，提高了载药量，能够延长药物释放时间，提高药物疗效，减少给药次数；且具有较好的溶胀性和药物控释性能，有利于控制布洛芬的体外释放和经皮释放。
2、通过本发明的制备方法制得的洛芬透皮控释纳米材料在pH6.5和pH7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的释药行为，并且在pH7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量，说明布洛芬透皮控释纳米材料具有pH敏感特性，由此，可以知道本发明的布洛芬透皮控释纳米材料适合什么样的微环境，从而有利于控制药物的精准释放。
附图说明
图1为本发明实施例1中布洛芬透皮控释纳米材料的扫描电子显微镜照片。
图2为本发明实施例1中布洛芬透皮控释纳米材料的热性能图，a差示扫描量热分析(DSC)、b热失重分析。
图3为本发明实施例1中布洛芬透皮控释纳米材料的溶胀性能。
图4为本发明实施例1中布洛芬透皮控释纳米材料的体外释放行为图。
图5为本发明实施例1中布洛芬透皮控释纳米材料的离体皮肤渗透行为图。
图6为本发明实施例2中布洛芬透皮控释纳米材料的扫描电子显微镜照片。
图7为本发明实施例2中布洛芬透皮控释纳米材料的体外释放行为图。
图8为本发明实施例2中布洛芬透皮控释纳米材料的离体皮肤渗透行为图。
图9为本发明实施例3布洛芬透皮控释纳米材料的扫描电子显微镜照片。
图10为本发明实施例3中布洛芬透皮控释纳米材料的体外释放行为图。
图11为本发明实施例3中布洛芬透皮控释纳米材料的离体皮肤渗透行为图。
图12为本发明实施例4中布洛芬透皮控释纳米材料的扫描电子显微镜照片。
图13为本发明实施例4中布洛芬透皮控释纳米材料的体外释放行为图。
图14为本发明实施例4中布洛芬透皮控释纳米材料的离体皮肤渗透行为图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。
实施例1一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法
本实施例的一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、1.0g布洛芬溶于5mL 0.05M的氢氧化钠溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液A；
(2)、1.0g壳聚糖溶于5mL质量浓度0.5％的冰醋酸溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液B；
(3)、将溶液A逐滴加入到溶液B中，持续搅拌2h至形成均匀的溶液C；
(4)、将溶液C于-20℃的冰箱中，冷冻24h；待冷冻结束，取出溶液C，室温解冻；
(5)、将解冻的溶液C移至透析袋(截留分子量为3000Da)，放入1000mL去离子水中，在25℃下持续搅拌，透析5天，每天换水一次；
(6)、透析结束，10000转/分离心15min，并进行冷冻干燥，即得。
对本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料进行了以下性能测试。
1、形貌测试
通过扫描电镜来检测布洛芬透皮控释纳米材料的表面形貌，测试结果如图1所示。图1结果表明本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料呈现纳米片的表面结构。
2、热性能测试
使用差示扫描量热法和热重分析法来测试空白对照(壳聚糖)和本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料的热性能，结果如图2所示。其中，图2中的a为差示扫描量热分析(DSC)结果，图2中的b为热失重分析。图2结果表明，与空白对照壳聚糖相比，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料的热性能发生了变化，这可能是由于壳聚糖和布洛芬分子间发生作用所导致的。
3、溶胀性测试
将0.5g壳聚糖和0.5g本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料样品放入透析袋中，浸入37℃的振动水浴中60小时。分别在不同的时间点(0.5，1，2，4，8，12，24，36，48，60)小时，取出样品，用滤纸擦拭表面水分后，对膨胀的壳聚糖和布洛芬透皮控释纳米材料样品进行称重。根据公式计算样品的溶胀性。
溶胀率＝(Wt-W0)/W0×100％
Wt样品在t时间内重量，W0样品的初始重量。
测试结果如图3，从图3中可以看出，与空白样品壳聚糖相比，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料在0～60小时内，相对较好的溶胀性。
4、体外释药性测试
将0.2g本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料样品装入截留分子量为5000的透析袋中，然后放入37℃下，pH6.5和pH7.4的磷酸盐缓冲液中。在不同的时间间隔内，提取1ml的释放介质进行分析，并添加相等体积的新鲜缓冲液，以保持恒定的体积。通过0.2μm注射器过滤器过滤释放介质后，使用紫外线对分光光度计测量其在265nm波长下的吸光度，计算药物的累计释放量。
测试结果如图4所示，从图4中可以看出，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料在pH6.5和pH7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的释药行为。并且，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料在pH7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量，说明本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料具有pH敏感特性。
5、离体皮肤渗透性评价
清洗猪皮，切割成方形样品(2.0×2.0cm2)，放入不同pHs(pH7.4或pH6.5)的磷酸盐缓冲液中浸泡2小时。然后，安装简易透皮扩散仪，放入37±0.5℃的水浴中，在不同的时间间隔内，提取1ml的释放介质进行分析，并在装置中添加相等体积的新鲜缓冲液，以保持恒定的体积。通过0.2μm注射器过滤器过滤释放介质后，使用紫外线对分光光度计测量其在265nm波长下的吸光度，计算药物的累计释放量。计算结果如图5。
从图5可知，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料在pH6.5和pH7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的经皮释药行为，且在pH7.4的磷酸盐缓冲液中释药量(7.28mg/cm2)高于在pH6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量(2.86mg/cm2)，说明本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料具有pH敏感特性。
实施例2一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法
本实施例的一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、0.5g布洛芬溶于8mL 0.1M的氢氧化钠溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液A；
(2)、1.0g壳聚糖溶于8mL质量浓度1％的冰醋酸溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液B；
(3)、将溶液A逐滴加入到溶液B中，持续搅拌2h至形成均匀的溶液C；
(4)、将溶液C于-40℃的冰箱中，冷冻24h；待冷冻结束，取出溶液C，室温解冻；
(5)、将解冻的溶液C移至透析袋(截留分子量为8000Da)，放入1000mL去离子水中，在25℃下持续搅拌，透析4天，每天换水一次；
(6)、透析结束，8000转/分离心10min，并进行冷冻干燥，即得。
按照实施例1中性能测试的方法，对本实施例制得的布洛芬透皮控释纳米材料，进行了形貌测试、体外释药性测试、及离体皮肤渗透性评价。结果分别如图6、图7和图8所示。与实施例1相比，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料的形貌和性能发生了微小变化，总体来说，布洛芬透皮控释纳米材料在pH6.5和pH7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的经皮释药行为，且在pH7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量。
实施例3一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法
本实施例的一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、1.5g布洛芬溶于10mL 0.2M的氢氧化钠溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液A；
(2)、2.0g壳聚糖溶于10mL质量浓度2％的冰醋酸溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液B；
(3)、将溶液A逐滴加入到溶液B中，持续搅拌2h至形成均匀的溶液C；
(4)、将溶液C于-80℃的冰箱中，冷冻24h；待冷冻结束，取出溶液C，室温解冻；
(5)、将解冻的溶液C移至透析袋(截留分子量为14000Da)，放入1000mL去离子水中，在25℃下持续搅拌，透析4天，每天换水一次；
(6)、透析结束，5000转/分离心10min，并进行冷冻干燥，即得。
按照实施例1中性能测试的方法，对本实施例制得的布洛芬透皮控释纳米材料，进行了形貌测试、体外释药性测试、及离体皮肤渗透性评价。结果分别如图9、图10和图11所示。与实施例1相比，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料的形貌和性能发生了微小变化，总体来说，布洛芬透皮控释纳米材料在pH6.5和pH7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的经皮释药行为，且在pH7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量。
实施例4一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法
本实施例的一种布洛芬透皮控释纳米材料的制备方法，包括以下步骤：
(1)、2.0g布洛芬溶于5mL 0.1M的氢氧化钠溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液A；
(2)、2.5g壳聚糖溶于10mL质量浓度1％的冰醋酸溶液中，然后用去离子水稀释至25mL，得到溶液B；
(3)、将溶液A逐滴加入到溶液B中，持续搅拌2h至形成均匀的溶液C；
(4)、将溶液C于-80℃的冰箱中，冷冻24h；待冷冻结束，取出溶液C，室温解冻；
(5)、将解冻的溶液C移至透析袋(截留分子量为8000Da)，放入1000mL去离子水中，在25℃下持续搅拌，透析4天，每天换水一次；
(6)、透析结束，8000转/分离心10min，并进行冷冻干燥，即得。
按照实施例1中性能测试的方法，对本实施例制得的布洛芬透皮控释纳米材料，进行了形貌测试、体外释药性测试、及离体皮肤渗透性评价。结果分别如图12、图13和图14所示。与实施例1相比，本实施例的布洛芬透皮控释纳米材料的形貌和性能发生了微小变化，总体来说，布洛芬透皮控释纳米材料在pH6.5和pH7.4的磷酸盐缓冲液中具有较稳定的经皮释药行为，且在pH7.4的磷酸盐缓冲液中释药量高于在pH6.5的磷酸盐缓冲液中的释药量。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
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