具体实施方式

本公开的一个方面提供用于口服施用的药物单位剂量系统。本发明所公开的单位剂量系统至少具有以下优点。(1)无需受过训练的专业人员例如药剂师制备，无需在药房中复原。相反，复原可在任何设定下进行，例如家中、办公室、学校等，或者甚至在行进或旅行环境中。用于复原的介质无需精确的体积测量，产品效力不会受到损害。制备简单，无需剧烈摇晃。不存在剧烈摇晃时不会损害产品的均匀度。(2)采取使用单位封装，因此无需剂量分割。(3)储存在干燥状态下，保质期长。因为复原只发生在使用时，无需“在使用中”保质期，因此无需如大多数传统复原口服溶液所需的“在使用中”储存的冷藏保存。(4)携带方便，适合旅行者。可随身携带，无需冰盒或冰袋。复原简单，无需单独的剂量装置。(5)不存在或存在极少的漂浮粉末。

公开了使用单位可自分散的口服干燥药物组合物。所述组合物包括单个给药剂量的量的至少一种活性成分和促使所述干燥药物组合物的自分散特征的至少一种药学上可接受的赋形剂。可自分散的干燥药物组合物容纳以及密封于具有可移除密封(例如可揭除密封)的容器(例如刚性体容器)，以保持所述活性物的稳定性/完整性和所述干燥药物组合物的自分散特征。所述容器上的可揭除密封和/或标示可包括管理机构要求的必要单位封装产品信息，例如产品名称、强度、批号、有效期、公司信息和序列化条形码。

所公开的单位剂量系统的容器具有双功能，用作药物组合物的初级封装隔室和复原装置。在施用药物时，密封可被揭开，将诸如水的复原液体添加至容器直至约为体积标记，无需剧烈摇晃使干燥药物组合物分散成口服溶液或悬浮液。单剂量的复原溶液或悬浮液可直接从容器中摄入。无需剂量分割和单独的复原容器/装置。

本公开另外提供单个单位剂量的口服干燥药物组合物的制备套件。所述套件包括(i)上述单位剂量系统；(ii)包括含水载体的第二容器；和(iii)任选存在的用于使用所述含水载体复原所述药物组合物的说明。所述含水载体可为水(例如纯化水、加味水)或者溶液。

A.药物单位剂量系统和制备单个单位剂量的干燥药物混合物的方法

所述单位剂量系统可包括封装于小体积使用单位容器的使用单位可自分散的干燥药物组合物。所述使用单位可自分散的干燥药物组合物可包括至少一种治疗活性药物成分和使得所述组合物自分散于含水介质以形成小体积使用单位容器中的液体悬浮液的至少一种药学上可接受的赋形剂。

在一个方面，所述单位剂量系统包括：(i)用于口服施用的可自分散的干燥药物组合物，其中所述药物组合物包括单个给药剂量的量的至少一种活性剂和在液体介质的存在下促使所述干燥药物组合物自分散的至少一种药学上可接受的赋形剂；(ii)用于封装以及复原所述干燥药物组合物的容器，其中所述容器具有的体积为所述药物组合物的体积的至少五倍；和(iii)密封盖，其通过所述容器开口处的密封接头可拆卸地固定于所述容器。

在另一个方面，本公开还提供单个单位剂量的用于口服施用的干燥药物组合物的制备方法。所述方法包括：(a)提供上述药物单位剂量系统；(b)从所述容器的开口上部分或全部地拆卸所述密封盖；以及(c)添加复原液体介质至所述容器直至大约到达体积标记，使所述干燥药物组合物自分散以形成口服溶液或悬浮液。

(a)药物组合物

在一些实施方案中，所述使用单位可自分散的干燥药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂作为味道掩蔽剂以掩蔽或者隐藏所述药物活性成分的不良味道。所述药物赋形剂作为味道掩蔽剂可为与所述药物活性成分复合的离子交换树脂。在一些实施方案中，所述使用单位可自分散的干燥药物组合物还可包含防腐剂、着色剂、抗氧化剂、pH调节剂、消泡剂、悬浮剂和增稠剂。

所述药物活性成分可为任何化合物或所述化合物的混合物，其中所述化合物旨在提供诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病中药理活性或其他直接效应，或者旨在通过口服施用途径影响人体或动物体的结构或者任何功能。所述药物活性成分可来自合成以及天然原料。

在一些实施方案中，所述活性剂选自以下组中：兴奋剂；镇痛剂；麻醉剂；平喘药；抗关节炎药；抗癌剂；抗胆碱药；抗惊厥剂；抗抑郁剂、抗糖尿病药；止泻药；止吐剂；驱肠虫药；抗组胺药；降血脂药；抗高血压药；抗感染剂；抗炎剂；抗偏头痛药；抗肿瘤药；抗帕金森病活性剂；止痒剂；抗精神病药；退热剂；镇痉剂；抗结核药；抗溃疡药；抗病毒剂；抗焦虑药；食欲抑制剂(厌食剂)；注意缺失障碍和注意缺陷多动障碍活性剂；心血管药物，包括钙通道阻滞剂和抗心绞痛药；中枢神经系统(CNS)药剂；β-受体阻滞剂和抗心律失常剂；中枢神经系统兴奋剂；利尿剂；遗传物质；激素溶解剂；催眠药；降血糖药；免疫抑制剂；肌肉松弛剂；麻醉品拮抗剂；尼古丁；营养剂；副交感神经阻滞药；肽活性剂；精神兴奋剂；镇静剂；催涎剂、类固醇；戒烟剂；拟交感神经药；镇定剂；血管舒张剂；β-激动剂；子宫收缩松解药；以及它们的组合。

在一些实施方案中，所述活性剂可为细胞毒性的抗癌或抗肿瘤剂、抗病毒剂或者抗菌剂。

使得所述使用单位可自分散的干燥药物组合物自分散于含水介质的药物赋形剂可为表面活性剂、高度水溶性材料和崩解剂。所述赋形剂可单独使用或组合使用。所述赋形剂促使或者帮助所述使用单位可自分散的干燥药物组合物在短时间内，例如小于60秒或者小于30秒，小体积使用单位容器中分散为悬浮液或者溶解为溶液，并且无需剧烈摇晃。所述小体积使用单位容器具有的体积为所述干燥药物组合物的体积的至少五倍。所述容器的体积可小于50mL，例如小于30mL。

表面活性剂为两亲化合物，所述两亲化合物降低了液体和液体之间，气体和液体之间或者液体和固体之间的界面张力。在所述使用单位可自分散的干燥药物组合物与诸如水的含水介质接触时，表面活性剂充当润湿剂，有助于所述组合物的润湿以及促进所述组合物的更快的溶解或者分散。所述表面活性剂还可充当乳化剂，以分散待分散的水不溶性的组合物为乳液。表面活性剂可包括离子表面活性剂和非离子表面活性剂。

所述离子表面活性剂可为阴离子表面活性剂，非限制地包括十二烷基硫酸铵、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、全氟辛基磺酸盐、全氟丁基磺酸盐、烷基芳基醚磷酸酯、烷基醚磷酸酯和硬脂酸钠；阳离子表面活性剂，如奥替尼啶双盐酸盐、溴化十六烷基三甲基铵(CTAB)、氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵(BAC)、苄索氯铵(BZT)、双十八烷基二甲基氯化铵和双十八烷基二甲基溴化铵(DODAB)；以及两性离子表面活性剂，如磷脂。

磷脂为可因其两亲特性形成脂质双层的脂质。磷脂分子的结构大致由两个疏水脂肪酸尾部和由磷酸基团构成的亲水头部组成。通常，两个组分由甘油部分链接在一起。磷酸基团可为酸式或者通过磷酸二酯链接以胆碱、乙胺或者丝氨酸改性。

所述非离子表面活性剂可非限制地包括乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物、烷基酚乙氧基化物、脂肪酸乙氧基化物、乙氧化胺、和/或脂肪酸酰胺、封端的乙氧基化物、多羟基化合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯和山梨糖醇的脂肪酸酯(司盘类&吐温)。

高度水溶性材料具有高度亲水性和高度水溶性。这些材料包括单糖和二糖类糖、盐、氨基酸和亲水性聚合物。单糖和二糖类糖的示例非限制地包括葡萄糖、果糖、半乳糖醇、甘露糖醇、乳糖、蔗糖、木糖、核糖、甘露糖、右旋糖、麦芽糖、海藻糖、山梨糖醇、木糖醇、麦芽糖、甘油、赤藓糖醇、苏糖醇、阿糖醇、木糖醇、核糖醇、岩藻糖醇、艾杜糖醇、肌醇、倭勒米糖醇(volemitol)、异麦芽酮糖醇(isomalt)、麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽三糖醇、麦芽四糖醇、聚葡糖醇和它们的组合。

所述高度水溶性材料可非限制地包括钠盐、钾盐，例如氯化钠、氯化钾和它们的组合。

高度水溶性氨基酸为带电或极性氨基酸。所述带电或极性氨基酸的示例包括精氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸和它们的组合。

亲水性聚合物可为天然聚合物、改性天然聚合物和合成聚合物。所述亲水性聚合物的示例可非限制地包括明胶、阿拉伯树胶、海藻酸钠、阿拉伯胶、琼脂糖、黄原胶、卡拉胶、果胶、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚环氧乙烷和它们的组合。

所述崩解剂可为水不溶性但高度亲水且可膨胀的材料。所述崩解剂有助于将诸如颗粒料、团聚物和片剂的干燥粉末组合物破碎成初级颗粒。所述崩解剂的示例包括交联或非交联的合成或天然聚合物，例如乙醇酸淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和海藻酸。

这些高度水溶性材料可单独使用或组合使用，以获得最佳自分散效果。所述材料均匀分散于所述使用单位可自分散的干燥药物组合物。为了获得更好自分散效果，这些材料可分布于复原后待分散的初级颗粒之间。

所述使用单位可自分散的干燥药物组合物可为不同形式以及通过各种方法生产。

在一个实施方案中，所述使用单位可自分散的干燥药物组合物可为粉末共混物。所述粉末共混物可通过直接将活性剂与促使自分散行为的赋形剂混合进行生产。在另一个实施方案中，所述使用单位可自分散的干燥药物组合物可为包含配方颗粒料的粉末共混物。所述颗粒料可通过常规干法或湿法制粒工艺生产，所述工艺中活性物与赋形剂混合，然后制粒。在与液体介质接触时，所述颗粒料将快速破裂并自分散为悬浮液或者溶解为溶液。

在一些实施方案中，所述使用单位可自分散的干燥药物组合物可通过冷冻干燥工艺生产，例如直接在可作为封装装置和复原装置的适当尺寸的容器中冷冻干燥。在这种情况下，包含使用单位剂量的活性物的所述溶液或者悬浮液的等分试样可填充于所述容器。该已填充的容器可放置于冷冻干燥机中，所填充的溶液或者悬浮液可在所述容器中干燥成粉末形式或者块形式。

在所述活性物为粉化的、有效和/或相对有毒时，需要冷冻干燥块形式以避免复原期间潜在的有害效果。另选地，本体溶液或者悬浮液可分散至托盘上以整体干燥。所述托盘放置于冷冻干燥机中，干燥成整块。然后，所述冷冻干燥整块可通过适当研磨或者筛选步骤破碎成粉末或者颗粒料，以形成含有或者不含另外赋形剂的可流动共混物。包含单个治疗剂量的所述可流动共混物的等分试样可填充于所述使用单位容器中。

液体形式的所述使用单位组合物的填充使得使用单位容器的单个使用剂量精确度比粉末/共混物形式填充高。这对于有效低剂量活性物和狭窄治疗指数(NPI)活性物是特别有利的。液体形式填充有利于通过在填充过程中取消除尘管理有效的毒性活性物(例如胞毒肿瘤药物)的约束。

在一些实施方案中，所述使用单位可自分散的干燥药物组合物包含赋形剂，所述赋形剂掩蔽或者隐藏药物活性成分的不良味道。所述味道掩蔽赋形剂可为调味剂，其可为天然或者合成调味剂中的一种，例如香蕉香精、葡萄香精、樱桃、菠萝、覆盆子、香草香精、椰子、肉桂、草莓、青柠、桃、橙、柠檬、巧克力香精、香菜、丁香、茴香、橙、薄荷或者它们的组合。所述味道掩蔽赋形剂还可为甜味剂，其选自天然或者合成甜味剂，例如葡萄糖、果糖、半乳糖、蔗糖、乳糖(奶糖)、麦芽糖、龙舌兰、果糖、高果糖谷物糖浆(HFCS)、蜂蜜、糖精、阿斯巴甜、乙酰氨基磺酸钾(Ace-K)、三氯蔗糖、纽甜、爱德万甜、甜菊或者它们的组合。

在一些实施方案中，所述使用单位可自分散的干燥药物组合物可包含离子交换树脂，所述离子交换树脂与所述活性物复合以掩盖其不良味道。所述合适离子交换树脂包括阴离子交换树脂或者阳离子交换树脂。这些树脂可为交联磺化聚苯乙烯离子交换树脂、交联甲基丙烯酸和二乙烯苯共聚物离子交换树脂、二亚乙基三胺和1-氯-2,3-环氧丙烷的交联共聚物离子交换树脂、或者苯乙烯和具有季铵官能的二乙烯苯的交联共聚物离子交换树脂，例如可商购获得的Amberlite IRP-69、Amberlite IRP-64、盐酸考来替泊或者DuoliteAP143/1093或者它们的组合。所述药物-离子交换树脂复合物可分散于合适介质中以形成悬浮液。所述悬浮液可在容器中冷冻干燥，所述容器含有提供自分散特征的其他赋形剂。所述药物-离子交换树脂复合物还可为微粉化形式，以改善复原悬浮液的味道和口感。例如，所述微粉化药物-离子交换树脂复合物可具有大约为或者小于50μm的平均粒度。

在一些实施方案中，基质形成赋形剂可在经过冷冻干燥过程前添加至溶液或者悬浮液中，使得容器中的冷冻干燥块将在冷冻干燥后保持其块形状以及在复原前在容器中不会碎裂。

所述使用单位可自分散的干燥药物组合物还可包含促使本发明安全有效地作用的另外的添加剂。另外的非活性成分，例如防腐剂、着色剂、抗氧化剂、调味剂、甜味剂、消泡剂和pH调节剂，可添加至所述溶液或者悬浮剂中。

在一些实施方案中，所述干燥药物组合物可包含pH调节剂。所述pH调节剂可为酸性或者碱性化合物，例如乙酸、己二酸、铵明矾、碳酸氢铵、碳酸铵、柠檬酸氢二铵、柠檬酸二氢铵、氢氧化铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵、乙酸钙、焦磷酸钙、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、富马酸钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、乳酸钙、氧化钙、磷酸氢钙、磷酸二氢钙、磷酸钙、硫酸钙、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、盐酸、乳酸、碳酸镁、柠檬酸镁、富马酸镁、氢氧化镁、氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、苹果酸、磷酸、酒石酸氢钾、硫酸铝钾、碳酸氢钾、碳酸钾、氯化钾、柠檬酸钾、富马酸钾、氢氧化钾、乳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、硫酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠、硫酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸、酒石酸或者它们的组合。

在一些实施方案中，所述干燥药物组合物还可包含用于增强药物稳定性的抗氧化剂。所述抗氧化剂可为丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、叔丁基对苯二酚、没食子酸丙酯、异抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、生育酚、乙氧基喹啉、磷酸盐、乙二胺四乙酸、酒石酸、柠檬酸、卵磷脂、抗坏血酸、亚硫酸盐(如二氧化硫)、抗坏血酸硬脂酸酯或者它们的组合。

在一些实施方案中，所述干燥药物组合物可包含悬浮剂或增稠剂，以调节所述复原的干燥药物组合物的粘度。所述悬浮剂或增稠剂的示例可包括海藻酸盐、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、阿拉伯胶、黄蓍胶、黄原胶、膨润土、卡波姆、卡拉胶、粉状纤维素、明胶或者它们的组合。

在一些实施方案中，所述干燥药物组合物可包含防腐剂，所述防腐剂选自氨基芳基酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯)、烷基/芳基醇(如苯甲醇、氯丁醇)、酚类(如苯酚、间甲酚、氯甲酚)、烷基/芳基酸(如苯甲酸、山梨酸)、有机汞(如硫柳汞、苯基硝酸汞)、二元醇(如溴硝醇、丙二醇)、季铵化合物(如苯扎氯铵、苄索氯铵)或者它们的组合。

在一些实施方案中，所述干燥药物组合物还可包含着色剂，所述着色剂选自有机染料或者其色淀、天然色料、无机色料或者矿物色料。染料为表现出特定颜色的合成化学化合物。示例包括柠檬黄、赤藓红、日落黄和专利蓝V。色淀为在氧化铝基层上延伸的FD&C水溶性染料的铝盐。FD&C色淀为常见合成水溶性染料的基本水不溶性形式，具有以下六种基本颜色：一黄色，一橘色，两红色(粉红和橘红)和两蓝色(绿蓝和品蓝)。所述色淀可共混以形成更多所需色淀颜色，包括棕色、绿色、橘色、红色、黄色和紫色。示例包括铝色淀、亮蓝色淀、日落黄色淀、苋菜红色淀、诱惑红色淀、靛蓝胭脂红色淀和喹啉黄色淀。天然色料或者植物和动物色料的示例包括焦糖、胭脂虫(干昆虫)、胭脂虫红(胭脂虫有色物质的铝色淀)、核黄素和花青素、辣椒红、甜菜红、胭脂树橙(annatto)和姜黄素(姜黄)。无机或者矿物色料的示例包括红色和黄色的氧化铁、二氧化钛。

然后，容纳冷冻干燥粉末或冷冻干燥块的所述容器可由揭开盖密封。另选地，所述溶液或悬浮液可分散至托盘上以在冷冻干燥机内干燥成块。然后，所述冷冻干燥块可通过适当研磨步骤破碎成粉末或颗粒料。包含单个治疗剂量的所述粉末或颗粒料可被填充于所述容器中，然后用所述揭开盖密封。所述揭开盖还可具有防儿童开启特征。另外，具有防儿童开启特征的盖体可应用于所述揭开盖上方。

在一些实施方案中，所述干燥药物组合物在适当液体中复原，以便形成溶液、悬浮液、乳液或者分散液。干燥粉末制剂可由液体载体复原，以生成所得复原组合物。在一些实施方案中，所述液体载体可为含水载体。用于干燥粉末组合物复原的适当液体载体可包括诸如水的含水载体(例如无菌水、纯化水、注射用水、加味水)或者等渗溶液。

含水载体在本领域中是已知的，包括但不限于纯化水、无菌水、注射用水或者等渗溶液(在所述干燥粉末组合物不包含离子交换树脂-活性物复合物时)。等渗溶液包括等渗剂溶液。药学上可接受的等渗溶液包括但不限于氯化钠溶液、乳糖和右旋糖。

根据本发明可用的等渗剂可为任何药学上可接受的等渗剂或者其溶液。常见等渗剂包括选自以下组中的试剂：氯化钠、甘露糖醇、乳糖、右旋糖(含水或无水)、蔗糖、甘油、山梨糖醇或者上述任一个的溶液。在一些实施方案中，提供的复原制剂包括等渗剂，所述等渗剂为氯化钠或者其溶液。在一些实施方案中，氯化钠以等渗量存在，使得氯化钠的终浓度为约0.1％、约0.25％、约0.65％或者约0.9％。

(b)双功能容器

所公开的单位剂量系统的容器具有双功能，用作药物组合物的初级封装隔室和复原装置，如图1至图4所示。

所述容器的适当尺寸应满足至少以下要求：(1)体积应足够大足以容纳任何干燥的使用单位自分散的药物制剂；(2)所述容器应具有额外体积以促使所述干燥的使用单位自分散的药物制剂复原成液体口服悬浮液；以及(3)除了满足要求1和要求2外不应有额外空间，以防体积过大增加储存和运输成本。对于大多数应用中，所述使用单位容器的适当体积为所述干燥药物组合物的体积的至少五倍。在一些实施方案中，所述使用单位容器的体积，例如所述容器限定的内部体积，大约为或者小于50mL。在一些实施方案中，所述使用单位容器的体积的范围是从大约5mL到50mL，例如从大约10mL到30mL。

所述容器可由各种材料制成，包括塑料或者玻璃或者任何适当材料。所述材料应为安全材料，用于容纳人类可摄入药物，保护药物组合物的稳定性，防止浸出不可接受水平的有害物质，以及可加工成容器形状。

合适的塑料材料可包括任何可制成容器形状的热软性或者热固性塑料。这些塑料的示例非限制地包括聚乙烯(PE)，包括高密度聚乙烯(HDPE)和低密度聚乙烯(LDPE)，聚氯乙烯(PVC)，聚丙烯(PP)尼龙，聚对苯二甲酸乙二醇酯(polyterpthalate)(PET)，聚碳酸酯，环烯烃共聚物(COC)和聚苯乙烯。这些塑料可以双重或者三重形式互相层合，以提供单独塑料无法具有的特性。单独塑料的物理特性，例如气体水分阻隔保护、化学相容性、浸出和吸附，可在这些塑料的组合使用下通过层合或者共挤压进行改性。添加剂还可添加至塑料中。常见添加剂为光阻滞剂、颜料、抗静电剂等，可添加至塑料以提供额外优良特性。

玻璃为最具惰性和不可渗透性的材料。这些药用玻璃的主要分类在美国药典和欧洲药典第3.2.1章：I类、II类和III类玻璃中已有规定。I类玻璃为硼硅酸盐基，是可用的最小活性玻璃组合物。II类玻璃和III类玻璃为碱石灰基，其中II类比III类活性小但比I类活性略大。II类玻璃通常用于预期储存期内酸碱度保持在7以下的含水产品。III类玻璃常规用于封装对碱不敏感的干燥粉末或者液体产品。诸如琥珀玻璃的着色玻璃可通过使用诸如镍、硫或者碳的添加剂生产，以提供光保护。所有这三类玻璃均适用于形成本发明的容器。

在一些实施方案中，所述容器的本体构造成高刚性，以容纳冷冻干燥块。此类刚性容器构造可通过使用刚性塑料或者玻璃或者刚性塑料构造生成。所述容器的刚性应满足：所述容器变形后不会施加外力导致冷冻干燥块碎裂。

在一些实施方案中，如图1B和图3所示，所述刚性容器还可包括以下“机构”，所述机构可保持冷冻干燥块于所述容器的底部。所述机构可为面向所述容器内部的壁上的部分或者全部凸起环的形式，以防止现场形成的冷冻干燥块滑出以及在储存、运输和使用期间破碎松散。松散的冷冻干燥块可轻易地破碎成松散粉末，导致搅拌时在所述容器中生成粉尘。所述刚性体容器结合所述机构用于冷冻干燥块，可形成无粉冷冻干燥药物组合物。挤压环的高度可根据冷冻干燥块的厚度进行调节，以使其始终高于所述冷冻干燥块起作用。在一些实施方案中，所述容器为刚性体容器。在一些实施方案中，所述容器包括内部凸起，所述内部凸起固定所述药物组合物。所述内部凸起可为轴向凸起，可为放置在所述容器底部上方的凹环的一部分。

有些情况下，此类设计特征可提供重要利益。例如，细胞毒性的肿瘤药物为有毒的。如果未得到适当处理，所述细胞毒性的肿瘤药物可对处理此类药物的个人，例如医护人员、患者或者其他监护人，造成不可预期的伤害。在药物为粉末形式时，此类伤害尤其明显。当前，将干燥粉末和液体悬浮液混合的常规做法是在打开容器添加复原介质前将所述容器轻敲以使粉末松散。在打开容器时，此类粉末形式生成可漂浮在空气中的药物粉尘。所述粉尘会被打开所述容器的人员吸入，导致不必要的伤害。在另一个实施例中，药物为狭窄治疗指数药物。同样的粉尘问题会导致效力损失，因为在容器轻敲打开时，药物粉尘漂浮在空气中或者粘附在壁上和密封盖上，从而无法复原到所述使用单位液体悬浮液中。

(c)可移除密封盖

在一些实施方案中，可移除密封盖(如揭开盖)可应用于所述容器开口，将内容物密封在所述容器中。所述揭开盖将所述干燥药物组合物密封在所述塑料或者玻璃容器中，以保持所述干燥组合物的自分散特性。所述密封盖可由具有低水分空气渗透性的铝箔或者铝箔层压材料(如铝/塑料或者铝/纸材/塑料)制成。密封可通过粘合剂或者通过诸如热感应的手段得以实现。所述密封容器将所述干燥药物组合物避免水分、光、氧气等，为所述干燥药物组合物中的活性物提供稳定性，以确保充足的保质期。所述盖可揭开，以允许所述容器中的所述干燥药物组合物复原成悬浮液。所述密封的表面可包括识别药物产品必须的信息。所述密封容器可包括其上印刷的条形码，以满足管理机构的序列化要求。

在一些实施方案中，所述揭开盖可具有防揭特征，根据美国食品和药物管理局(21C.F.R.211.132)的规定，其具有一个或多个进入指示件或者阻隔件，一旦破坏或者缺失，则提供明显迹象，消费者可合理推测拆封已发生。揭开盖还可具有防儿童开启和/或老年人易开启的封装特征，以满足美国联邦法规(16 C.F.R.1700.15(b)(1)),16 C.F.R.1700.15(b)(2)(iii),16 C.F.R.1700.20(a)(3)(i),以及16 C.F.R.1700.20(a)(3)(iv))所述要求。所述揭开盖还可覆盖盖体，所述盖体具有防儿童开启和/或老年人易开启的封装特征，以满足美国联邦法规(16 C.F.R.1700.15(b)(1)),16 C.F.R.1700.15(b)(2)(iii),16C.F.R.1700.20(a)(3)(i),以及16 C.F.R.1700.20(a)(3)(iv))所述要求。

(d)形成单位剂量系统的方法

(1)容器

所述容器可由诸如热成形、注塑成型或者吹塑的工艺生成。

热成形为制造工艺，其中塑料片材加热至柔韧成形温度，在模具中形成特定形状，以及修边成可用产品。所述塑料片材从滚筒进料以及通过炉输送加热至形成温度。然后，所述加热片材加入形成工位，在此形成工位，容器模具和压力箱靠近所述片材，施加真空以移除滞留空气以及通过加压空气将所述材料拉至模具中或模具上从而形成具有所述容器模具的细化形状的塑料片材。然后，在成形工具打开时，从所述模具的真空侧发出一阵反向空气压力，通常称为气动脱模，从而破坏真空以及协助成型部件脱离或者脱出模具。模具打开时还可利用冲孔模板顶出更加细化部件或者具有负拉伸倒凹区的其他部件。然后，将包含所述成型部件的片材加入相同机器上的修边工位，在此修边工位中，通过模具将剩余片材幅材从部件上切除或者将所述片材加入单独修边压机以使所述成型部件修边成容器。

注塑成型为通过将熔融塑料或者玻璃注入模具以生成部件的制造工艺。通常，将所述容器的粒状塑料或者玻璃送入加热筒体，混合，以及高压注入模具腔中，在此模具腔中，所述粒状塑料或者玻璃冷却以及硬化至所述模具腔构型。达到所需冷却温度时，打开所述模具顶出成型容器。

吹塑为形成中空塑料或者玻璃部件以及将其连接在一起的制造工艺。一般来讲，主要存在以下三种吹塑形式：挤出吹塑、注坯吹塑和注坯拉伸吹塑。所述吹塑过程伊始，所述塑料或者玻璃熔融，然后将其形成坯料或者预制件，所述坯料或者预制件为塑料管状件，其一端具有孔，压缩空气可通过所述孔。然后，所述坯料或者预制件被夹持于模具中，然后向其吹气。空气压力接着将所述塑料或者玻璃推出以适配所述模具。所述塑料或者玻璃冷却以及硬化后，所述模具打开，并将所述部件顶出。

(2)制备干燥粉末共混物、冷冻干燥干燥粉末共混物和冷冻干燥块的工艺

可自分散的干燥药物组合物容纳在所述容器中。所述可自分散的干燥药物组合物可为不同形式以及通过各种方法生产。在一个实施方案中，所述可自分散的干燥药物组合物为粉末共混物。所述粉末共混物可通过任何口服固体剂量的常规工艺生产。例如，粉末共混物可通过直接混合工艺生成，其中活性药物成分与合适赋形剂混合。粉末共混物还可使用诸如干燥制粒工艺的制粒工艺通过碾压和节涌制备，或者使用湿法制粒工艺通过高/低切制粒机或者流化床制备。所述粉末共混物包含赋形剂，所述赋形剂促使或者有利于所述共混物在与液体介质接触时自分散。此类赋形剂可选自以下组中：表面活性剂、脂质、高度水溶性材料(例如糖)和崩解剂。然后，将所测重量的包含使用单位剂量的活性物的所述自分散粉末共混物填充于所述容器以及用所述揭开盖密封。

在另一个实施方案中，所述干燥药物组合物可为所述容器内的冷冻干燥粉或者冷冻干燥块。所述活性药物成分可溶解于合适介质以形成溶液。未溶解的活性药物成分可分散于合适介质以形成悬浮液。味道不佳的活性药物成分可与合适的离子交换树脂复合以掩盖其不良味道。所述药物-离子交换树脂复合物可分散于合适介质中以形成悬浮液。另外的非活性成分，例如防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和pH调节剂，可添加至所述溶液或者悬浮液。包含使用单位剂量的活性物的所得溶液或者悬浮液的等分试样可填充于容器中。所述已填充的容器可放置于冷冻干燥机中，所述填充溶液或者悬浮液可干燥成干燥粉末或者干燥块。然后，容纳冷冻干燥粉末或冷冻干燥块的所述容器将由密封盖例如揭开盖密封。另选地，所述溶液或悬浮液可分散至托盘上以在冷冻干燥机内干燥成块。然后，所述冷冻干燥块会通过适当研磨步骤破碎成粉末或颗粒料。包含单个治疗剂量的所述粉末或颗粒料可被填充于所述容器中，然后由所述揭开盖密封。

(3)制造盖和密封的工艺

容纳所述干燥药物组合物的所述容器采用盖箔封闭，所述盖箔通常用于药物吸塑封装或者瓶体密封。典型盖箔为内侧涂覆有热密封聚合物，外侧涂覆有打印底漆的25μm铝箔。所述盖箔可通过感应密封工艺结合于所述容器，在所述感应密封工艺中，所述铝箔通过电磁场生成的涡电流加热，并且所述热量致使所述热密封聚合物熔融结合于所述容器的唇缘。所述盖箔外侧涂覆的所述打印底漆可用于预打印产品信息，例如产品名称、强度、有效期、条形码等。所述密封容器还可封装成套件或者包，用于治疗过程或者治疗期。

B.定义

为了有助于理解根据本公开的组合物和方法的详细描述，下文提供一些表述定义以使本公开各方面内容明确。除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语均具有与本公开领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。

表述“剂量制剂”是指在个体用药前或用药中储存和/或使用配制物的形式或上下文。例如，在适用于储存和/或用药的小瓶的上下文中，包含配制物的“剂量制剂”可由所述配制物构成或者组成。在将所述配制物避免光(例如紫外光)的容器的上下文中，剂量制剂可由配制物构成或者组成。另选地，在无法将所述配制物避免暴露于光的容器的上下文中，剂量制剂可由配制物构成或者组成。

术语“干燥粉末配制物”或者“干燥粉末组合物”是指干燥固体组合物，包括通过冷冻干燥(例如冻干)或者其他适当方法(例如喷雾干燥、超临界流体形成等)制备以形成干燥非晶态块形式的干燥组合物。冻干为冷冻干燥工艺，所述冷冻干燥工艺中，任选地通过采用真空，水在结冰后从产品中升华。冻干或者冷冻干燥的具体内容在本领域中是已知的，并且在例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Chapter 84,page 1565,18^thEdition,A.R.Gennaro,Editor,1990,Mack Publishing Company中有所描述。除了冻干之外，还可用于干燥粉末配制物(例如干燥样品)以及尤其用于非晶形干燥粉末配制物的制备的技术在本领域中是已知的，包括但不限于无菌粉末单一成分或者完整共混物的填充、喷雾干燥、盘式干燥、定型工艺(包括研磨和/或筛选)和沉淀。在某些实施方案中，本发明干燥粉末配制物为块(例如非晶形块)形式。

如本文所用，“有效量”的化合物或者药物可接受的配制物可实现期望的治疗效果和/或预防效果。在一些实施方案中，“有效量”为化合物或者包含化合物的配制物足以治疗一种或多种疾病症状或者病症症状的至少最小量。

一般来讲，术语“配制物”是指包含至少一种任选地组合一种或多种赋形剂或者用于施用于个体的其他药物添加剂的药物活性化合物的制剂。一般来讲，通常选择特定赋形剂和/或其他药物添加剂，以达到所应用活性化合物期望的稳定性、释放、分布和活性。

“治疗活性剂”、“活性剂”和“活性物”可互换使用，是指在施用于个体时产生一些有益效果的分子或者化合物。有益效果包括促使诊断的确定，改善疾病、症状、紊乱或者病理状态，减少或者预防疾病、症状、疾病或者病症的发起，以及大致消除疾病、症状、紊乱或者病理状态。其包括生物活性物质，所述生物活性物质可用于治疗(例如人类治疗、动物治疗)，包括预防处理和/或治疗处理。治疗活性剂可为有机分子，包括药物化合物、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、低聚糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或者合成蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素和维生素。另选地或除此之外，治疗活性剂可为用作治疗、预防、延缓、减少或者改善疾病、病症或者紊乱的药物的任何物质。可用于本发明配制物的治疗活性剂包括阿片拮抗剂化合物、阿片止痛药化合物等。下文还提供了可用作治疗活性剂的试剂的详细描述。术语“治疗活性剂”还可指增大第二药剂的效果或者效力的第一药剂，例如通过增强效能，增大可用性，并且/或者减小第二药剂的不良反应。

一般来讲，药学上可接受的盐包括但不限于化合物的以下盐：氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、碳酸盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、羧酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硒酸盐、和双羟萘酸盐(即1,1′-亚甲基双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。

本文使用的术语“药剂”表示化学化合物、化合物的混合物、生物大分子(如核酸、抗体及其蛋白质或者部分，例如肽)或者由诸如细菌、植物、真菌或者动物(尤其哺乳动物)细胞或者组织的生物材料制成的提取物。此类药剂的活性可使其适用于治疗剂，所述治疗剂为一种(或者多种)局部或者全身作用于个体的生物、生理或者药理活性物质。

如本文所用，术语“药物级”是指药物中某些特定的生物活性和/或非活性组分必须在某些特定的绝对和/或相对浓度、纯度和/或毒性限度内，和/或这些组分必须表现出如通过给定的生物活性测定所测量的某些活性水平。此外，“药物级化合物”包括任何活性或非活性药物、生物制剂或试剂，其化学纯度标准已由公认的国家或地区药典(例如，美国药典(USP)、英国药典(BP)、国家处方集(NF)、欧洲药典(EP)、日本药典(JP)等)制定。药物级进一步包括通过包括局部、眼睛、肠胃外、鼻、肺道、粘膜、阴道、直肠、静脉内等方式施用的适用性。

这里要注意的是，如在本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(该)”包括复数形式，除非上下文另外明确指出。

除非另有说明，否则术语“包括”、“包含”、“含有”或“具有”及其变体旨在涵盖其后列出的项目及其等同物以及附加主题。

短语“在一个实施方案中”、“在各种实施方案中”、“在一些实施方案中”等被重复使用。这样的短语不一定指相同的实施方案，但除非上下文另外指出，否则它们可能是指相同的实施方案。

术语“和/或”或“/”是指与该术语相关联的项目中的任何一个、项目的任何组合或所有项目。

词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本发明的定义中可以省略词语“基本上”。

如本文所用，应用于一个或多个感兴趣的值的术语“大约”或“约”是指与规定的参考值相似的值。在一些实施方案中，术语“大约”或“约”是指落入所述参考值的任一方向的(大于或小于)25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少内的一系列值，除非另有说明或从上下文中明显看出(除非该数字将超过可能值的100％)。除非本文另有说明，否则术语“约”旨在包括接近所述范围的值，例如重量百分比，所述范围在单个成分、组合物或实施方案的功能方面是等效的。

如本文所用，术语“每个”当用于指代项目集合时，旨在标识集合中的单个项目，但不一定指集合中的每个项目。如果明确的公开内容或上下文另有明确规定，则可能会出现例外情况。

除非另有声明，否则本文提供的任何和所有实施例或示例性语言(如，“例如”)的使用仅旨在更好地阐明本发明而不对本发明的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表明任何未要求保护的元素对于本发明的实践是必不可少的。

本文所述的所有方法以任何合适的顺序进行，除非本文另有说明或与上下文明显抵触。关于所提供的任何方法，所述方法的步骤可以同时或顺序发生。当所述方法的步骤顺序发生时，所述步骤可以以任何顺序发生，除非另外指出。

在方法包括步骤的组合的情况下，步骤的每个和每个组合或者子组合都包括在本公开的范围内，除非本文另外指出。

本文引用的每个出版物、专利申请、专利和其它参考文献全文以引用方式并入，达到其不抵触本公开内容的程度。在本发明的申请日之前，本文公开提供的出版物仅用于公开。本文不应被理解为承认由于在先发明，本发明无权早于此出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，这可能需要单独确认。

应理解，本文所述的实施例和实施方案仅用于说明目的，并且根据其的各种修改或变化将被建议给本领域技术人员，并且将包括在本申请的精神和范围以及所附权利要求的范围内。

C.实施例

下文所提供的实施例演示了用于各种治疗活性剂的本发明相比于当前悬浮液剂型的使用单位自分散易使用干燥悬浮液剂型的有益效果。这些有益效果包括但不限于：(1)单个使用剂量无需剂量分割；(2)另外，容器用作封装装置和复原装置。无需单独剂量分割装置和复原容器；(3)复原过程简单容易。无需精确测量复原介质(例如药典级别纯化水)的体积，剧烈摇晃和复杂制备步骤以确保精确治疗剂量的递送。显而易见，复原步骤无需专业人士(例如药剂师)执行，并且无需在药房或者复合设施中复原所述单位。复原过程可由成人(例如患者)在任何正常设定包括家庭、工作、学校、办公和旅行下执行。甚至在医院和药房设定下，所述复原过程简单容易，将节省时间，减少保健服务提供者的潜在错误。

由于直到用药时才构成封装，与相同活性物(例如药物)的液体悬浮液相比，使用单位封装的活性物干燥悬浮液将具有更长保质期(例如24个月或者更久)。液体悬浮液的短“使用中”保质期(例如14天至60天)得到显著改善。另外，复原溶液或者悬浮液无需具备“使用中”冷藏保存条件。这尤其有利于行进中的旅行使用者。

实施例1

细胞毒性药物的使用单位自分散干燥悬浮液

以下包含类视黄醇肿瘤药物蓓萨罗丁组合物的干燥悬浮液组合物根据下表中的组合物制备。

*加工中移除

将2mL液体悬浮液填充于23mL玻璃容器中，然后使用在0.11mbar真空压力和-50℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥20小时，形成所述干燥悬浮液。形成蓓萨罗丁的无尘冷冻干燥块。所述干燥悬浮液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例2

激素治疗药物的使用单位自分散干燥悬浮液

以下包含CYP17(17α-羟化酶/C17,20-裂合酶)抑制剂醋酸阿比特龙的干燥悬浮液组合物根据下表中的组合物制备。

*加工中移除

将5mL液体悬浮液填充于23mL玻璃容器中，然后使用在0.11mbar真空压力和-50℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥24小时，形成所述干燥悬浮液。形成醋酸阿比特龙的无尘冷冻干燥块。所述干燥悬浮液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例3

核苷类似物药物的使用单位自分散干燥悬浮液

以下包含合成核苷类似物阿昔洛韦的干燥悬浮液组合物根据下表中的组合物制备。

*加工中移除

将5mL液体悬浮液填充于23mL玻璃容器中，然后使用在0.11mbar真空压力和-50℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥20小时，形成所述干燥悬浮液。所述干燥悬浮液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例4

钙通道阻滞剂的使用单位自分散干燥悬浮液

以下包含高血压药物非洛地平的干燥悬浮液组合物根据下表中的组合物制备。

*加工中移除

将5mL液体悬浮液填充于23mL玻璃容器中，然后使用在0.11mbar真空压力和-50℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥24小时，形成所述干燥悬浮液。所述干燥悬浮液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例5

中枢α2A-肾上腺素能受体激动剂并包含用于掩盖苦味的离子交换树脂的使用单位自分散干燥悬浮液

以下包含中枢α2A-肾上腺素能受体激动剂胍法辛的干燥悬浮液组合物根据下表中的组合物制备。盐酸胍法辛活性物首先与用于掩盖苦味的离子交换树脂AmberliteIRP64复合。然后将所形成离子交换树脂-活性物复合物悬浮于包含泊洛沙姆188、海藻酸钠和甘露糖醇的水溶液中，形成悬浮液。

*加工中移除

将0.5mL液体悬浮液填充于9mL玻璃容器中，然后使用在0.2mbar真空压力和-50℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥24小时，形成所述干燥悬浮液。

所述干燥悬浮液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例6

尼非地平的使用单位自分散干燥悬浮液

以下包含抗心绞痛药尼非地平的干燥悬浮液组合物根据下表中的组合物制备。

*加工中移除

将5mL液体悬浮液填充于23mL玻璃容器中，然后使用在0.11mbar真空压力和-50℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥20小时，形成所述干燥悬浮液。所述干燥悬浮液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例7

抗病毒药并包含用于掩盖苦味的离子交换树脂的使用单位自分散干燥悬浮液

以下包含抗病毒药奥司他韦的干燥悬浮液组合物根据下表中的组合物制备。磷酸奥司他韦活性物首先与用于掩盖磷酸奥司他韦苦味的离子交换树脂Amberlite IRP69复合。然后将所形成离子交换树脂-活性物复合物悬浮于包含泊洛沙姆188、海藻酸钠和甘露糖醇的水溶液中，形成液体悬浮液。

*加工中移除

将1.3mL液体悬浮液填充于9mL玻璃容器中，然后使用在0.2mbar真空压力和-50℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥24小时，形成所述干燥悬浮液。

所述干燥悬浮液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例8

钙通道阻滞剂的使用单位自分散干燥溶液

以下包含高血压药物苯磺酸氨氯地平的干燥溶液组合物根据下表中的组合物制备。

*加工中移除

将2.5mL液体悬浮液填充于23mL玻璃容器中，然后使用在0.22mbar至0.25mbar真空压力和-49℃温度下运行的Labconco冷冻干燥器(FreeZone 2.5)冷冻干燥21小时，形成所述干燥溶液。所述干燥溶液加盖或者密封直至水复原评估。

实施例9

根据本发明制备的使用单位自分散干燥悬浮液的水复原评估

实施例1至实施例7中制备的冷冻干燥试样在容器内用自来水复原进行评估。试管中测量放置5mL自来水试样。此水倒入塑料或者玻璃容器，将实施例1至实施例7中制备的冷冻干燥试样复原成悬浮液。在水复原步骤前拍摄照片。使用定时器记录复原的实耗时间。30秒实耗时间点时，观察复原悬浮液的外观，并且拍摄照片。照片如图5至图12所示。为了观察和拍摄照片，30秒实耗时间点时，立即将塑料容器中的复原悬浮液转移至玻璃容器中。

冷冻干燥组合物迅速自分散于5mL水，如照片所示，无需摇晃即可在30秒内形成悬浮液。复原简单容易，无需单独容器。复原的奥司他韦悬浮液适用于从塑料或者玻璃容器中直接口服。