具体实施方式

在某些方面，本文提供与X-连锁肾上腺脑白质营养不良(X-ALD)的治疗有关的方法。在某些方面，本发明提供治疗X-ALD的方法，所述方法包括例如以治疗有效的量向受试者施用甲状腺激素受体β激动剂。

在某些实施方案中，甲状腺受体β激动剂是含膦酸的化合物或所述含膦酸的化合物的盐、酯或前体药物(如美国专利7,829,552和美国专利公布2009-0232879中公开的那些，其特此通过引用被整体并入本文)，并且具体涉及本文公开的化合物和前体药物。在某些实施方案中，甲状腺受体β激动剂是式I的化合物：

其中：

G选自由-O-、-S(O)_a-、-CH₂-、-CF₂-、-CHF-、-C(O)-、-CH(OH)-、-NH-和-N(C₁-C₄烷基)-组成的组；

a是从0至2的整数；

T选自由-(CR^a ₂)_m-、-CH＝CH-、-O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-、-S(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-、-N(R^b)(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-、-N(R^b)C(O)(CR^a ₂)_p-、-(CR^a ₂)_pCH(NR^c ₂)-、-C(O)(CR^a ₂)_n-、-(CR^a ₂)_nC(O)-、-(CR^a ₂)C(O)(CR^a ₂)-和-C(O)NH(CR^b ₂)-组成的组；

m＝0-3；

n＝0-2；

p＝0-1；

每个R^a独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、卤素、-OH、可选地被取代的-O-C₁-C₄烷基、-OCF₃、可选地被取代的-S-C₁-C₄烷基、-NR^c ₂、可选地被取代的-C₂-C₄烯基和可选地被取代的-C₂-C₄炔基组成的组；

每个R^b独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、可选地被取代的-C₂-C₄烯基和可选地被取代的-C₂-C₄炔基组成的组；

每个R^c独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、可选地被取代的-C₂-C₄烯基、可选地被取代的-C₂-C₄炔基和可选地被取代的-C(O)-C₁-C₄烷基组成的组；

R¹和R²各自独立地选自由卤素、可选地被取代的-C₁-C₄烷基、可选地被取代的-S-C₁-C₃烷基、可选地被取代的-C₂-C₄烯基、可选地被取代的-C₂-C₄炔基、-CF₃、-OCF₃、可选地被取代的-O-C₁-C₃烷基和氰基组成的组；

R³和R⁴各自独立地选自由氢、卤素、-CF₃、-OCF₃、氰基、可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^a ₂)_m芳基、可选地被取代的(CR^a ₂)_m环烷基、可选地被取代的(CR^a ₂)_m杂环烷基、-OR^d、-SR^d、-S(O)_{1- 2}R^e、-S(O)₂NR^fR^g、-C(O)NR^fR^g、-C(O)OR^h、-C(O)R^e、-N(R^b)C(O)R^e、-N(R^b)C(O)NR^fR^g、-N(R^b)S(O)₂R^e、-N(R^b)S(O)₂NR^fR^g和-NR^fR^g组成的组；

每个R^d选自由可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^b ₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^b ₂)_n环烷基、可选地被取代的-(CR^b ₂)_n杂环烷基和-C(O)NR^fR^g组成的组；

每个R^e选自由可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^a ₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^a ₂)_n环烷基和可选地被取代的-(CR^a ₂)_n杂环烷基组成的组；

R^f和R^g各自独立地选自由氢、可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^b ₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^b ₂)_n环烷基和可选地被取代的-(CR^b ₂)_n杂环烷基组成的组，或R^f和R^g可以合在一起形成可选地被取代的杂环，所述可选地被取代的杂环可以含有选自O、NR^b和S的组的第二杂基，其中任意多达四个的取代基选自由可选地被取代的-C₁-C₄烷基、-OR^b、桥氧基、氰基、-CF₃、可选地被取代的苯基和-C(O)OR^h组成的组；

每个R^h是可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基、可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基、可选地被取代的-(CR^b ₂)_n芳基、可选地被取代的-(CR^b ₂)_n环烷基和可选地被取代的-(CR^b ₂)_n杂环烷基；

R⁵选自由-OH、可选地被取代的-OC₁-C₆烷基、-OC(O)R^e、-F、-NHC(O)R^e、-NHS(O)_{1- 2}R^e、-NHC(S)NH(R^h)和-NHC(O)NH(R^h)组成的组；

X是P(O)YR¹¹Y’R¹¹；

Y和Y’各自独立地选自由-O-和-NR^v-组成的组；

当Y和Y’是-NR^v-时，则连接至-NR^v-的R¹¹独立地选自由-H、-[C(R^z)₂]_q-COOR^y、-C(R^x)₂COOR^y、-[C(R^z)₂]_q-C(O)SR^y和-环亚烷基-COOR^y组成的组；

当Y和Y’是-O-时，连接至-O-的R¹¹独立地选自由-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的杂环烷基、可选地被取代的CH₂-杂环烷基(其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯)、可选地被取代的-烷基芳基、-C(R^z)₂OC(O)NR^z ₂、-NR^z-C(O)-R^y、-C(R^z)₂-OC(O)R^y、-C(R^z)₂-O-C(O)OR^y、-C(R^z)₂OC(O)SR^y、-烷基-S-C(O)R^y、-烷基-S-S-烷基羟基和-烷基-S-S-S-烷基羟基组成的组；或

R¹¹和R¹¹合在一起是-烷基-S-S-烷基-以形成环状基团，或R¹¹与R¹¹合在一起是基团：

其中：

V、W和W’独立地选自由氢、可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、可选地被取代的1-烯基和可选地被取代的1-炔基组成的组；

或V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至磷的两个Y基团三个原子；或

V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团在连接至所述磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；

V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自由羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基组成的组，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至所述磷的Y三个原子；

Z和W经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；

W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；

Z选自由-CHR^zOH、-CHR^zOC(O)R^y、-CHR^zOC(S)R^y、-CHR^zOC(S)OR^y、-CHR^zOC(O)SR^y、-CHR^zOCO₂R^y、-OR^z、-SR^z、-CHR^zN₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR^z ₂)OH、-CH(C≡CR^z)OH、-R^z、-NR^z ₂、-OCOR^y、-OCO₂R^y、-SCOR^y、-SCO₂R^y、-NHCOR^z、-NHCO₂R^y、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_q-OR^z和-(CH₂)_q-SR^z组成的组；

p是整数2或3；

可选地条件是：

a)V、Z、W、W’不全部是-H；并且

b)当Z是-R^z时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；

每个R^z选自由R^y和-H组成的组；

每个R^y选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基组成的组；

每个R^x独立地选自由-H和烷基组成的组，或R^x和R^x合在一起形成环状烷基基团；

每个R^v选自由-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基组成的组；

以及所述式I的化合物的药学上可接受的盐和前体药物、以及所述前体药物的药学上可接受的盐。

当G是-O-、T是-CH₂-、R¹和R²是溴、R³是异丙基、R⁴是氢、并且R⁵是-OH时，则X不是P(O)(OH)₂或P(O)(OCH₂CH₃)₂；

或所述式I的化合物的盐、酯、或前体药物。

在某些实施方案中，G选自由-O-和-CH₂-组成的组。

在某些实施方案中，R⁵选自-OH、可选地被取代的-OC₁-C₆烷基和-OC(O)R^e。

在某些实施方案中，R⁴选自氢、卤素、-CF₃、-OCF₃、氰基、可选地被取代的-C₁-C₁₂烷基、可选地被取代的-C₂-C₁₂烯基和可选地被取代的-C₂-C₁₂炔基。

在某些实施方案中，其中T是-O(CR^b ₂)(CR^a ₂)_p-，并且p是0或1。

在某些实施方案中，Y和Y’是-O-，连接至-O-的R¹¹独立地选自由-H、烷基、可选地被取代的芳基、可选地被取代的杂环烷基和-C(R^z)₂-OC(O)R^y组成的组。

在某些实施方案中，当Y和Y’是-O-时，R¹¹和R¹¹合在一起形成基团：

其中：

V、W和W’独立地选自由氢、可选地被取代的烷基、可选地被取代的芳烷基、杂环烷基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、被取代的杂芳基、可选地被取代的1-烯基和可选地被取代的1-炔基组成的组；

或V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，所述环状基团含有5-7个原子，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团被羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基取代，所述羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、或芳氧基羰基氧基被连接至碳原子，所述碳原子距离连接至所述磷的两个Y基团三个原子；或

V和Z经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，所述环状基团在连接至所述磷的Y的β位和γ位处与芳基基团稠合；

V和W经由附加的3个碳原子连接在一起以形成可选地被取代的环状基团，所述环状基团含有6个碳原子并且被一个取代基取代，所述取代基选自由羟基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、烷基硫代羰基氧基和芳氧基羰基氧基组成的组，所述取代基连接至所述碳原子中的一个，所述碳原子距离连接至所述磷的Y三个原子；

Z和W经由附加的3-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-1个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；

W和W’经由附加的2-5个原子连接在一起以形成环状基团，其中0-2个原子是杂原子并且剩余的原子是碳，并且V必须是芳基、被取代的芳基、杂芳基、或被取代的杂芳基；

Z选自由-CHR^zOH、-CHR^zOC(O)R^y、-CHR^zOC(S)R^y、-CHR^zOC(S)OR^y、-CHR^zOC(O)SR^y、-CHR^zOCO₂R^y、-OR^z、-SR^z、-CHR^zN₃、-CH₂芳基、-CH(芳基)OH、-CH(CH＝CR^z ₂)OH、-CH(C≡CR^z)OH、-R^z、-NR^z ₂、-OCOR^y、-OCO₂R^y、-SCOR^y、-SCO₂R^y、-NHCOR^z、-NHCO₂R^y、-CH₂NH芳基、-(CH₂)_q-OR^z和-(CH₂)_q-SR^z组成的组；

q是整数2或3；

可选地条件是：

a)V、Z、W、W’不全部是-H；并且

b)当Z是-R^z时，则V、W和W’中的至少一个不是-H、烷基、芳烷基或杂环烷基；

每个R^z选自由R^y和-H组成的组；

每个R^y选自由烷基、芳基、杂环烷基和芳烷基组成的组；

每个R^x独立地选自由-H和烷基组成的组，或R^x和R^x合在一起形成环状烷基基团；

每个R^v选自由-H、低级烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基和低级酰基组成的组。

在某些实施方案中，V是被取代的芳基，并且W和W’是氢。

在某些优选的实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂是如表1中所示的化合物或所述化合物的盐、酯或前体药物。

表1.示例性甲状腺受体β激动剂

在某些实施方案中，本发明提供用于在人类患者中治疗X-ALD的药物制剂，所述药物制剂包括有效量的式I的化合物和一种或更多种药学上可接受的赋形剂。

在某些实施方案中，受试者是哺乳动物(例如，人类)。

示例性药物组合物

在某些实施方案中，本发明提供药物组合物，所述药物组合物包括任一前述权利要求的化合物和药学上可接受的载体。

本发明的组合物和方法可以被采用以治疗有需要的个体。在某些实施方案中，个体是哺乳动物，如人或非人哺乳动物。当施用至动物(如人)时，组合物或化合物优选地作为药物组合物被施用，所述药物组合物包括，例如，本发明的化合物或药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域周知的，并且包含，例如，水性溶液(如水或生理缓冲盐水)或其他溶剂或载体(vehicle)(如乙二醇、丙三醇、油(如橄榄油)或可注射的有机酯)。在优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类施用时，特别是用于侵入性施用途径(即，规避通过上皮屏障的运输或扩散的途径(如注射或植入))时，水性溶液是无热原的或基本上无热原的。赋形剂可以被选择，例如，以实现药剂的延迟释放或以选择性地靶向一种或更多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是以剂量单位形式，如片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、颗粒剂、用于重建的亲液胶体、粉剂、溶液、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物也可以存在于透皮递送系统中，例如，皮肤贴剂。组合物也可以存在于适合于局部施用的溶液(如滴眼剂)中。

药学上可接受的载体可以含有生理学上可接受的剂，所述生理学上可接受的剂起作用例如以稳定、增加溶解度或以增加化合物(如本发明的化合物)的吸收。这样的生理学上可接受的剂包含，例如，碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包含生理学上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是可以被并入其中(例如，本发明的化合物)的脂质体或其他聚合物基质。例如，包括磷脂或其他脂质的脂质体是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载体。

本文中采用短语“药学上可接受的”以指在合理的医学判断范围内适用于与人类和动物的组织接触，而没有过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。

如本文所使用的，短语“药学上可接受的载体”意为药学上可接受的材料、组合物或载体(vehicle)(如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料)。每种载体在与剂型的其他成分相容并且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：(1)糖(如乳糖、葡萄糖和蔗糖)；(2)淀粉(如玉米淀粉和马铃薯淀粉)；(3)纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素)；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂(如可可脂和栓剂蜡)；(9)油类(如花生油、棉籽油、红花子油、麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；(10)二醇类(如丙二醇)；(11)多元醇(如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇)；(12)酯类(如油酸乙酯和十二烷酸乙酯)；(13)琼脂；(14)缓冲剂(如氢氧化镁和氢氧化铝)；(15)藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；以及(21)药物剂型中采用的其他无毒相容物质。

可以通过很多施用途径中的任何一种将药物组合物(制剂)施用至受试者，所述施用途径包含，例如，口服地(例如，作为在水性溶液或非水性溶液或悬浮液中的兽用顿服药、片剂、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于施加至舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下地)；肛门地、直肠地或阴道地(例如，作为阴道栓剂、乳膏或泡沫)；肠胃外地(包含肌内地、静脉内地、皮下地或鞘内地，例如作为无菌溶液或混悬液)；鼻地；腹膜内地；皮下地；经皮地(例如作为施加至皮肤的贴剂)；以及局部地(例如，作为施加至皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可以被配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地被溶解或被悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于所述施用途径的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896中，以及在这些专利所引用的专利中找到。

剂型可以方便地以单位剂型呈现，并且可以通过药学领域中公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据正在被治疗的宿主、特定的施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百中，此量将在从约1％至约99％的活性成分变动，优选地从约5％至约70％，最优选地从约10％至约30％。

制备这些剂型或组合物的方法包含使活性化合物(如本发明的化合物)与载体以及可选的一种或更多种助剂结合的步骤。通常，通过将本发明的化合物与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且密切地结合，并且然后使产品成型(如果必要的话)而制备剂型。

适合于口服施用的本发明的剂型可以是下列形式：胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、糖锭(使用风味基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)、亲液胶体、粉剂、颗粒剂、或作为水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆剂、或作为软锭剂(使用惰性基质(如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶))和/或作为漱口剂等，每种含有预定量的作为活性成分的本发明的化合物。组合物或化合物也可以作为大丸剂、药糖剂或糊剂被施用。

为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或更多种药学上可接受的载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或下列中的任何混合：(1)填充剂或增容剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸)；(2)粘合剂(如，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶)；(3)湿润剂(如丙三醇)；(4)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐，以及碳酸钠)；(5)溶液阻滞剂(如石蜡)；(6)吸收加速剂(如季铵化合物)；(7)润湿剂(如，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)；(8)吸收剂(如高岭土和膨润土)；(9)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物)；(10)络合剂(如改性的或未改性的环糊精)；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂情况下，药物组合物也可以包括缓冲剂。使用这样的赋形剂(如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等)，也可以将相似类型的固体组合物用作软填充的和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。

可以可选地用一种或更多种助剂通过压缩或模塑制造片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂制备压制片剂。可以通过在适合的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物制造模制片剂。

药物组合物的片剂以及其他固体剂型(如糖衣丸、胶囊剂(包含分散型胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂)可以可选地被刻划或制备有包衣和壳(如肠溶衣以及其他药物配制领域中公知的包衣)。使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体，它们也可以被配制以便提供其中活性成分的缓慢释放或控制释放。它们可以通过例如通过细菌截留过滤器过滤或通过并入无菌固体组合物形式的灭菌剂被灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用之前即刻溶解在无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可以可选地含有乳浊剂，并且可以是可选地以延迟的方式仅在或优先地在胃肠道的某个部分释放一种或多种活性成分的组合物。可以被使用的包埋组合物的实例包含聚合物和蜡。活性成分也可以是具有上述赋形剂中的一种或更多种(如果适当)的微囊化的形式。

对口服施用有用的液体剂型包含药学上可接受的乳剂、用于重建的亲液胶体、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分之外，液体剂型可以含有本领域中通常使用的惰性稀释剂(如，例如，水或其他溶剂、环糊精及其衍生物)、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别地，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和麻油)、丙三醇、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物)。

除惰性稀释剂之外，口服组合物也可以包含佐剂(如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、风味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂)。

除活性化合物之外，混悬液可以含有悬浮剂(如，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，及其混合物)。

用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的剂型可以以栓剂的形式存在，所述栓剂可以通过将一种或更多种活性化合物与一种或更多种适合的无刺激性的赋形剂或载体(包括例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合而制备，并且所述栓剂在室温下是固体，但是在体温下是液体，并且因此将在直肠或阴道腔中融化并且释放活性化合物。

用于施用至口的药物组合物的剂型可以以漱口药、或口腔喷雾剂、或口腔软膏的形式存在。

可替代地或附加地，组合物可以被配制用于经由导管、支架、线或其他管腔内装置递送。经由这样的装置递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠可以是特别有用的。

适合于阴道施用的剂型也包含含有本领域已知适当的这样的载体的阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫或喷雾剂剂型。

用于局部施用或经皮施用的剂型包含粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体、以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。

除活性化合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶剂可以含有赋形剂(如动物脂肪和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物)。

除活性化合物之外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂(如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物)。喷雾剂可以附加地含有通常的推进剂(如氯氟代烃和挥发性的未被取代的烃类(如丁烷和丙烷))。

经皮贴剂具有提供将本发明的化合物控制递送至身体的额外的优势。这样的剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中被制造。吸收强化剂也可以被用于增加化合物穿过皮肤的通量。这样的通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中被控制。

眼用剂型、眼用软膏、粉剂、溶液等也被预期在本发明的范围内。美国公布号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124中描述了示例性的眼用剂型，其内容通过引用被并入本文。若需要，液体眼用剂型具有类似于泪液、眼房水或玻璃体液的性质，或与这样的流体相容。优选的施用途径是局部性施用(例如，局部施用(如滴眼剂或经由植入物施用))。

如本文所使用的，短语“肠胃外施用”和“肠胃外地被施用”意为不同于肠和局部施用的通常通过注射的施用模式，并且包含(不限于)静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网腹下、脊柱内和胸骨内注射和输注。

适合于肠胃外施用的药物组合物包括与一种或更多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂、或无菌粉剂组合的一种或更多种活性化合物，所述无菌粉剂可以仅在使用之前被重构为无菌可注射溶液或分散体，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶解物或悬浮剂或增稠剂，所述溶解物使剂型与预期接受者的血液等渗。

可以被用在本发明的药物组合物中的适合的水性载体和非水性载体的实例包含水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。例如，通过使用包衣材料(如卵磷脂)、通过保持对分散体而言所需要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。

这些组合物还可以含有佐剂(如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂)。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸甲酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等)可以确保预防微生物的作用。将等渗剂(如糖、氯化钠等)包含在组合物内也可以是期望的。此外，可以通过包含延迟吸收的剂(如单硬脂酸铝和明胶)引起可注射药物形式的延长吸收。

在一些情况下，为了延长药物的效果，期望的是减缓来自皮下注射或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的结晶材料或无定形材料的液体悬浮液完成。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，所述溶解速率转而可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，肠胃外施用的药物形式的延迟的吸收通过将药物溶解或悬浮在油载体(vehicle)中完成。

通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙交酯)中形成主题化合物的微囊化的基质而制造可注射储库形式。根据药物与聚合物的比例以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包含聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备储库可注射剂型。

为了用于本发明的方法中，活性化合物可以自身被给予与或作为药物组合物被给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％(更优选地0.5％至90％)的活性成分与药学上可接受的载体的组合。

也可以通过可再充电的或可生物降解的装置提供引入方法。近年来已经开发和体内测试了各种缓慢释放聚合物装置，以用于药物(包含蛋白质生物药剂)的控制递送。各种生物相容的聚合物(包含水凝胶)(包含可生物降解的聚合物和不可降解的聚合物两者)可以被使用以形成用于在特定靶标位点的化合物的持续释放的植入物。

药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得活性成分的量，所述活性成分的量对实现对于特定患者、组合物和施用模式的期望的治疗响应是有效的，而对患者无毒。

选择的剂量水平将取决于各种因素，所述因素包含被采用的特定化合物或化合物的组合、或其酯、盐或酰胺的活性，施用途径，施用时间，正在被采用的一种或多种特定化合物的排泄率，治疗持续时间，与被采用的一种或多种特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，正在被治疗的患者的年龄、性别、体重、病况、总体健康状况和在先病史，以及医学领域中公知的类似因素。

本领域中具有普通技术的医师可以容易地确定和开出所需要的药物组合物的治疗有效的量。例如，医师可以起始于处于低于为实现期望的治疗效果所需要的水平的药物组合物或化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直至实现期望的效果。“治疗有效的量”意为足以引起期望的治疗效果的化合物的浓度。通常理解的是，化合物的有效的量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史变化。影响有效的量的其他因素可以包含，但不限于，患者病况的严重程度、正在被治疗的紊乱、化合物的稳定性、以及(若需要)与本发明的化合物一起被施用的另一类型的治疗剂。较大的总剂量可以通过药剂的多次施用被递送。确定功效和剂量的方法对本领域技术人员是已知的(Isselbacher et al.(1996)Harrison's Principlesof Internal Medicine 13ed.,1814-1882，其通过引用被并入本文)。

通常，本发明的组合物和方法中使用的活性化合物的适合的剂量将是对产生治疗效果有效的最低剂量的化合物的量。这样的有效剂量将通常取决于如上所述的因素。

在某些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂可以被每天施用。若需要，活性化合物的有效日剂量可以作为被单独施用的一、二、三、四、五、六或更多的亚剂量可选地以单位剂量形式在全天以适当的时间间隔被施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天两次或三次被施用。在某些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂可以每隔一天被施用。

在一些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂按照每天多次给药方案间歇地被施用至受试者。在这样的实施方案中，化合物按照至少两天和按照多达不同的五天被施用。在每天多次给药方案的一个方面，化合物按照连续天数(如从两天至五天的连续天数)被施用至受试者。在某些实施方案中，化合物连续3天被施用至受试者，其中在重复给药周期之前一天没有给药。

在某些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂可以被每天施用、被每隔一天施用或被间歇地施用两个月、三个月或四个月，随后是甲状腺激素受体β激动剂不被施用的时间段(例如，药物假期)。在一些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂不被施用的时间段可以为从约56天至约5天(如约49天、如约42天、如约35天、如约28天、如约21天、如约14天、或如约7天)，优选为28天。在一些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂不被施用的时间段可以为从约2个月至约1周(如1个月)。

在某些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂可以以每天约1mg与约100mg之间(如每天约1mg与约50mg之间、如每天约1mg与约25mg之间、如每天约1mg与约20mg之间、如每天约5mg与25mg之间、如每天约5mg与约20mg之间、或每天约5mg与约15mg之间)的剂量被施用。在某些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂可以以100mg/天、50mg/天、25mg/天、20mg/天、15mg/天、10mg/天、5mg/天、或1mg/天的剂量被施用。

在某些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂可以以每隔一天约1mg与约100mg之间(如每隔一天约1mg与约50mg之间、如每隔一天约1mg与约25mg之间、如每隔一天约1mg与约20mg之间、如每隔一天约5mg与25mg之间、如每隔一天约5mg与约20mg之间、或每隔一天约5mg与约15mg之间)的剂量被施用。在某些实施方案中，甲状腺激素受体β激动剂可以以每隔一天100mg、每隔一天50mg、每隔一天25mg、每隔一天20mg、每隔一天15mg、每隔一天10mg、每隔一天5mg、或每隔一天1mg的剂量被施用。

本发明包含本发明的化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的应用。如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”包含衍生自无机酸或有机酸的盐，所述无机酸或有机酸包含，例如，盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、2-萘磺酸以及其他酸。药学上可接受的盐形式可以包含其中包括盐的分子的比例不是1:1的形式。例如，盐可以每分子的碱包括多于一个的无机酸分子或有机酸分子(如每分子的式I的化合物包括两个盐酸分子)。作为另一个实例，盐可以每分子的碱包括少于一个的无机酸分子或有机酸分子(如每分子的酒石酸两分子的式I的化合物)。

在进一步的实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明的预期的盐包含(但不限于)Na、Ca、K、Mg、Zn或其他金属盐。

药学上可接受的酸加成盐也可以作为各种溶剂化物(如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等)存在。也可以制备这样的溶剂化物的混合物。这样的溶剂化物的来源可以是来自结晶的溶剂、制备或结晶的溶剂中固有的或对于这样的溶剂是外来的。

润湿剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)，以及着色剂、隔离剂、包覆剂、甜味剂、风味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。

药学上可接受的抗氧化剂的实例包含：(1)水溶性抗氧化剂(如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等)；(2)油溶性抗氧化剂(如抗坏血酸棕榈酸酯、叔丁对甲氧酚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等)；以及(3)金属-螯合剂(如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等)。

定义

术语“酰基”是本领域公认的，并且指由通式烃基C(O)-(优选地烷基C(O)-)表示的基团。

术语“酰胺基”是本领域公认的，并且指用酰基基团取代的氨基基团，并且可以例如，由式烃基C(O)NH-表示。

术语“酰氧基”是本领域公认的，并且指由通式烃基C(O)O-(优选地烷基C(O)O-)表示的基团。

术语“烷氧基”指具有连接于其的氧的烷基基团(优选地低级烷基基团)。代表性的烷氧基基团包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。

术语“烷氧基烷基”指用烷氧基基团取代的烷基基团，并且可以由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所使用的，术语“烯基”指含有至少一个双键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的烯基”和“被取代的烯基”两者，其中后者指具有代替烯基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的烯基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个双键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如下文所讨论的被预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期烯基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代。

“烷基”基团或“烷烃”是完全饱和的直链的或支链的非芳族烃。典型地，除非另有限定，直链的或支链的烷基基团具有从1个至约20个碳原子，优选从1至约10个。直链的和支链的烷基基团的实例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、戊基和辛基。C₁-C₆直链或支链烷基基团也被称作“低级烷基”基团。

此外，如贯穿说明书、实施例和权利要求所使用的，术语“烷基”(或“低级烷基”)意图包含“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”两者，其中后者指具有代替烃骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的烷基部分。如未另作规定，则这样的取代基可以包含，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，烃链上被取代的部分可以自身被取代(如果适当)。例如，被取代的烷基的取代基可以包含氨基、叠氮基、亚氨基、酰胺基、磷酰基(包含膦酸酯和次磷酸酯)、磺酰基(包含硫酸酯、亚磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸酯)和甲硅烷基基团，以及醚类、烷基硫代、羰基(包含酮类、醛类、羧化物和酯类)、-CF₃、-CN等的被取代的或未被取代的形式。示例性的被取代的烷基在下文被描述。可以用烷基、烯基、烷氧基、烷基硫代、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF₃、-CN等进一步取代环烷基。

当与化学部分，如酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基、或烷氧基联合使用时，术语“C_x-y”意味着包含在链中含有从x个至y个碳的基团。例如，术语“C_x-y烷基”指被取代的或未被取代的饱和烃基团(包含链中含有从x个至y个碳的直链烷基基团和支链烷基基团，所述直链烷基基团和支链烷基基团包含卤代烷基基团，如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基等)。当基团在末端位置时，C₀烷基表示氢，如果基团在内部，则C₀烷基表示键。术语“C_2-y烯基”和“C_2-y炔基”指被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团，所述被取代的或未被取代的不饱和脂烃基团在长度和可能的取代基方面类似于上文所描述的烷基，但是分别含有至少一个双键或三键。

如本文所使用的，术语“烷基氨基”指用至少一个烷基基团取代的氨基基团。

如本文所使用的，术语“烷基硫代”指用烷基基团取代的硫醇基团，并且可以由通式烷基S-表示。

如本文所使用的，术语“炔基”指含有至少一个三键的脂烃基团，并且意图包含“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”两者，其中后者指具有代替炔基基团的一个或更多个碳上的氢的取代基的炔基部分。这样的取代基可以出现在被包含或未被包含在一个或更多个三键中的一个或更多个碳上。此外，这样的取代基包含如上文所描述的预期用于烷基基团的全部那些，除了当稳定性是禁止的情况。例如，预期炔基基团被一个或更多个烷基、碳环基、芳基、杂环基或杂芳基基团取代。

如本文所使用的，术语“酰胺”指基团

其中每个R¹⁰独立地表示氢或烃基基团，或两个R¹⁰与两个R¹⁰连接的N原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且指未被取代的和被取代的胺及其盐两者，例如，可以由下式表示的部分：

其中每个R¹⁰独立地表示氢或烃基基团，或两个R¹⁰与两个R¹⁰连接的N原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

如本文所使用的，术语“氨基烷基”指用氨基基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“芳烷基”指用芳基基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“芳基”包含被取代的或未被取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。优选地，环是5-元至7-元环，更优选地，6-元环。术语“芳基”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。芳基基团包含苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。

术语“氨基甲酸酯”是本领域公认的，并且指下列基团：

其中R⁹和R¹⁰独立地表示氢或烃基基团(如烷基基团)，或R⁹和R¹⁰与介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

如本文所使用的，术语“碳环”和“碳环的”指饱和的或不饱和的环，其中环的每个原子是碳。术语碳环包含芳族碳环和非芳族碳环两者。非芳族碳环包含环烷烃环(其中全部碳原子是饱和的)和环烯烃环(所述环烯烃环含有至少一个双键)两者。“碳环”包含5-7元单环和8-12元双环。双环碳环的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。碳环包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的碳环”指双环碳环，其中环中的每个与其他环共享两个邻接的原子。稠合的碳环中的每个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。在示例性的实施方案中，芳族环(例如，苯基)可以被稠合至饱和的或不饱和的环(例如，环己烷、环戊烷、或环己烯)。化合价允许的饱和的双环、不饱和的双环和芳族双环的任何组合被包含在碳环的定义中。示例性的“碳环”包含环戊烷、环己烷、双环[2.2.1]庚烷、1,5-环辛二烯、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛-3-烯、萘和金刚烷。示例性的稠合的碳环包含十氢化萘、萘、1,2,3,4-四氢化萘、双环[4.2.0]辛烷、4,5,6,7-四氢-1H-茚和双环[4.1.0]庚-3-烯。“碳环”可以在能够承载氢原子任何一个或更多个位置被取代。

“环烷基”基团是完全饱和的环烃。“环烷基”包含单环和双环。典型地，除非另外限定，否则单环环烷基基团具有从3个至约10个碳原子，更典型地，3个至8个碳原子。双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。环烷基包含双环分子，其中一个、两个或三个或更多个原子在两个环之间被共享。术语“稠合的环烷基”指双环环烷基，其中环中的每个与其他环共享两个邻接的原子。稠合的双环环烷基的第二个环可以选自饱和的环、不饱和的环和芳族环。“环烯基”基团是含有一个或更多个双键的环烃。

如本文所使用的，术语“碳环基烷基”指用碳环基团取代的烷基基团。

术语“碳酸酯”是本领域公认的，并且指基团-OCO₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基基团。

如本文所使用的，术语“羧基”指由式-CO₂H表示的基团。

如本文所使用的，术语“酯”指基团-C(O)OR¹⁰，其中R¹⁰表示烃基基团。

如本文所使用的，术语“醚”指通过氧连接至另一烃基基团的烃基基团。相应地，烃基基团的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称的或不对称的。醚的实例包含，但不限于，杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包含“烷氧基烷基”基团，其可以由通式烷基-O-烷基表示。

如本文所使用的，术语“卤素(halo)”和“卤素(halogen)”意为卤素，并且包含氯代、氟代、溴代和碘代。

如本文所使用的，术语“杂芳烷基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”指用杂芳基基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“杂烷基”指碳原子和至少一个杂原子的饱和的或不饱和的链，其中没有两个杂原子是邻接的。

术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”包含被取代的或未被取代的芳族单环结构(优选地5-至7-元环，更优选地5-至6-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子(优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子)。术语“杂芳基(heteroaryl)”和“杂芳基(hetaryl)”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂芳族，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。杂芳基基团包含，例如，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。

如本文所使用的，术语“杂原子”意为不同于碳或氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧和硫。

术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指被取代的或未被取代的非芳族环结构(优选地3-元至10-元环，更优选地3-元至7-元环)，其的环结构包含至少一个杂原子，优选地一个至四个杂原子，更优选地一个或两个杂原子。术语“杂环基”和“杂环的”也包含具有两个或更多个环状环的多环环系，其中两个或更多个碳是两个邻接的环共有的，其中环中的至少一个是杂环，例如，其他环状环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基，和/或杂环基。杂环基基团包含，例如，哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。杂环基基团也可以被桥氧基基团取代。例如，“杂环基”包含吡咯烷和吡咯烷酮两者。

如本文所使用的，术语“杂环基烷基”指用杂环基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“烃基”指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子被键合，并且通常具有至少一个碳-氢键以及主要的碳骨架，但是可以可选地包含杂原子的基团。因此，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基被认为是用于本申请的目的的烃基，但是取代基如乙酰基(其在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(其通过氧，而非碳被连接)不是用于本申请的目的的烃基。烃基基团包含，但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环基、烷基、烯基、炔基及其组合。

如本文所使用的，术语“羟烷基”指用羟基基团取代的烷基基团。

当与化学部分(如，酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基)联合使用时，术语“低级”意为包含其中在取代基中有十个或更少的非氢原子(优选地六个或更少)的基团。例如，“低级烷基”指含有十个或更少的碳原子(优选地六个或更少)的烷基基团。在某些实施方案中，本文所定义的酰基、酰氧基、烷基、烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论其单独出现或与其他取代基结合出现，如在羟烷基和芳烷基的叙述中(在芳烷基的情况下，例如，当计算烷基取代基中的碳原子时，芳基基团内的原子不被计算)。

如本文所使用的，术语“桥氧基”指羰基基团。当桥氧基取代基存在于另外的饱和的基团上(如具有桥氧基取代的环烷基基团(例如，3-氧代-环丁基))时，被取代的基团仍然意指饱和基团。当基团被称为被“桥氧基”基团取代时，这可以意为羰基部分(即，-C(＝O)-)代替亚甲基单元(即，-CH₂-)。

术语“多环基”、“多环”和“多环的”指两个或更多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个或更多个原子是两个邻接的环共有的，例如，环是“稠合的环”。多环的环中的每个可以是被取代的或未被取代的。在某些实施方案中，多环的每个环在环中含有从3个至10个原子，优选地从5个至7个。

术语“甲硅烷基”指具有连接至其的三个烃基部分的硅部分。

术语“被取代的”指具有代替骨架的一个或更多个碳上的氢的取代基的部分。将被理解的是，“取代”或“用…取代”包含这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许的化合价以及取代导致稳定的化合物(例如，所述化合物不自发地经历转变，如通过重排、环化、消去等)的隐含附带条件。如本文所使用的，术语“被取代的”被预期包含有机化合物的全部允许的取代基。在更广泛的方面，允许的取代基包含有机化合物的无环的和环状的取代基，支链的和非支链的取代基，碳环的和杂环的取代基，芳族的和非芳族的取代基。对于合适的有机化合物，允许的取代基可以是一个或更多个，并且可以是相同或不同。为了本发明的目的，杂原子，如氮可以具有氢取代基和/或满足杂原子的化合价的本文描述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包含本文描述的任何取代基，例如，卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧羰基、甲酰基、或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯、或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷基硫代、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、或芳族部分或杂芳族部分。本领域技术人员将理解的是，取代基可以自身被取代(如果合适)。除非明确声明为“未被取代的”，否则本文对化学部分的提及被理解为包含被取代的变体。例如，对“芳基”基团或部分的提及隐含地包含被取代的变体和未被取代的变体两者。

术语“硫酸酯”是本领域公认的，并且指基团-OSO₃H或基团-OSO₃H的药学上可接受的盐。

术语“磺酰胺”是本领域公认的，并且指由下列通式表示的基团

其中R⁹和R¹⁰独立地表示氢或烃基(如烷基)，或R⁹和R¹⁰与介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

术语“亚砜”是本领域公认的，并且指基团-S(O)-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

术语“磺酸酯”是本领域公认的，并且指基团SO₃H或基团SO₃H的药学上可接受的盐。

术语“砜”是本领域公认的，并且指基团-S(O)₂-R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

如本文所使用的，术语“硫代烷基”指用硫醇基团取代的烷基基团。

如本文所使用的，术语“硫酯”指基团-C(O)SR¹⁰或-SC(O)R¹⁰，其中R¹⁰表示烃基。

如本文所使用的，术语“硫醚”相当于醚，其中用硫代替氧。

术语“脲”是本领域公认的，并且可以由下列通式表示

其中R⁹和R¹⁰独立地表示氢或烃基(如烷基)，或任一出现的R⁹与R¹⁰和介于中间的一个或多个原子合起来成在环结构中具有从4个至8个原子的杂环。

“保护基团”指当连接至分子中的反应性官能团时，掩蔽、降低或阻碍官能团的反应性的原子的基团。典型地，在合成过程中，根据需要，保护基团可以选择性地被移除。保护基团的实例可以在Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,3^rdEd.,1999,John Wiley&Sons,NY和Harrison et al.,Compendium of Synthetic OrganicMethods,Vols.1-8,1971-1996,John Wiley&Sons,NY中被发现。代表性的氮保护基团包含，但不限于，甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基-乙磺酰基(“TES”)、三苯甲基和被取代的三苯甲基基团、烯丙氧羰基、9-芴甲氧羰基(“FMOC”)、硝基藜芦氧基羰基(“NVOC”)等。代表性的烃基保护基团包含，但不限于，其中烃基基团被酰化(酯化)或烷基化的那些，如苄基和三苯甲基醚，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如，TMS或TIPS基团)、乙二醇醚，如亚乙基二醇和丙二醇衍生物和烯丙基醚。

术语“治疗”包含预防疾病的治疗和/或治疗性的治疗。术语“预防疾病的或治疗性的”治疗是本领域公认的，并且包含向宿主施用主题组合物中的一种或更多种。如果在有害的病况(例如，宿主动物的疾病或其他有害的状态)的临床表现之前施用，则治疗是预防疾病的(即，其保护宿主免于发展有害的病况)，而如果其在有害病况的表现之后被施用，则治疗是治疗性的(即，其旨在减低、减轻或稳定现有的有害病况或其副作用)。

术语“前体药物”旨在包含在生理条件下被转化成本发明的治疗活性剂的化合物(例如，式I的化合物)。用于制造前体药物的常用方法是包含一种或更多种选择的部分，所述选择的部分在生理条件下被水解以暴露期望的分子。在其他实施方案中，前体药物通过宿主动物的酶活性被转化。例如，酯或碳酸酯(例如，醇类或羧酸的酯或碳酸酯)是本发明的优选的前体药物。在某些实施方案中，上述剂型中的式I的化合物中的一些或全部可以用相应的适合的前体药物代替，例如，其中母体化合物中的羟基作为酯存在，或存在于母体化合物中的碳酸酯或羧酸作为酯存在。

使用连接至官能团的基团(例如，HO-、HS-、HOOC-、R₂N-)形成标准前体药物，所述基团与甲状腺激素受体β激动剂有关，所述基团在体内裂解。标准前体药物包含但不限于羧酸酯(其中基团是烷基、芳基、芳烷基、酰氧基烷基、烷氧基羰基氧基烷基)，以及羟基、巯基和胺的酯(其中连接的基团是酰基基团、烷氧基羰基、氨羰基)、磷酸酯或硫酸酯。膦酸的标准前体药物也被包含，并且可以由式I中的R¹表示。所阐明的基团是示例性的，不是穷尽的，并且本领域技术人员可以制备其他已知的各种前体药物。式I的化合物的这样的前体药物属于本发明的范围。前体药物必须经历某种形式的化学转变以产生化合物，所述化合物是在生物上有活性的或是生物活性化合物的前体。在一些情况下，前体药物的生物活性通常小于药物本身，并且通过改进的口服生物利用度、药效动力学半衰期等用于改进功效或安全性。

如本文中所采用的，术语“前体药物酯”包含(但不限于)下列基团和这些基团的组合：

[1]酰氧基烷基酯，所述酰氧基烷基酯在文献(Farquhar et al.,J.Pharm.Sci.72,324-325(1983))中被充分描述并且由式A表示

其中R、R’和R”独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环族；(参见WO 90/08155；WO90/10636)。

[2]其他酰氧基烷基酯是可能的，其中形成脂环，如式B中所示。已经证明这些酯通过开始于脱酯化反应以及随后一系列消去反应的假定的反应顺序在细胞内部产生含磷核苷酸(例如，Freed et al.,Biochem.Pharm.38:3193-3198(1989))。

其中R是-H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、芳氧基、烷基硫代、芳基硫代、烷基氨基、芳基氨基、环烷基或脂环族。

[3]已经在β-内酰胺抗生素领域研究了被称为烷氧基羰基氧基甲基酯的这些双酯中的另一类，如式A中所示，其中R是烷氧基、芳氧基、烷基硫代、芳基硫代、烷基氨基和芳基氨基；R’和R”独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基和脂环族(Tatsuo Nishimura etal.J.Antibiotics,1987,40(1),81-90；综述参见Ferres,H.,Drugs of Today,1983,19,499.)。最近，Cathy,M.S.等(摘要来自AAPS Western Regional Meeting，1997年4月)证明，(9-[(R)-2-膦羧基甲氧基)丙基]腺嘌呤(PMPA)上的这些烷氧基羰基氧基甲基酯前体药物在狗中的生物利用率高达30％。

[4]芳基酯也已经被用作膦酸酯前体药物(例如Erion,DeLambert et al.,J.Med.Chem.37:498,1994；Serafinowska et al.,J.Med.Chem.38:1372,1995)。苯基以及单取代的和多取代的苯基前酯已经在于动物中和于人中进行的研究中产生了母体膦酸(式C)。已经描述了另一方法，其中Y是与磷酸酯邻位的羧酸酯。Khamnei and Torrence,J.Med.Chem.；39:4109-4115(1996)。

其中Y是H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、烷氧基羰基、羟基、氰基和脂环族。

[5]苄基酯也已经被报道产生母体膦酸。在一些情况下，在对位使用取代基可以加速水解。具有4-酰氧基或4-烷氧基基团的苄基类似物[式D，X＝H、OR或O(CO)R或O(CO)OR]可以通过酶(例如氧化酶、酯酶等)的作用更容易地产生4-羟基化合物。Mitchell et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 2345(1992)；Brook,et al.WO 91/19721中描述了这类前体药物的实例。

其中X和Y独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基、烷氧基、酰氧基、羟基、氰基、硝基、全卤代烷基、卤素或烷氧基羰基；并且R’和R”独立地是H、烷基、芳基、烷基芳基、卤素和脂环族。

[6]已经描述了含硫膦酸酯前酯，所述含硫膦酸酯前酯在将FBP酶抑制剂递送至肝细胞中是有用的。这些前酯含有被保护的硫代乙基部分，如式E中所示。膦酸酯的氧中的一个或更多个可以被酯化。由于导致脱酯化作用的机制需要产生游离硫醇盐，因此各种巯基保护基团是可能的。例如，二硫化物通过还原酶介导的过程被还原(Puech et al.,Antiviral Res.,22:155-174(1993))。硫酯在酯酶介导的水解之后也将产生游离的硫醇盐。Benzaria,et al.,J.Med.Chem.,39:4958(1996)。环状类似物也是可能的，并且被证明在分离的大鼠肝细胞中释放膦酸酯。

其中Z是烷基羰基、烷氧基羰基、芳基羰基、芳氧基羰基或烷基硫代。

适合的前体药物的其他实例包含由下列参考文献举例说明的前酯类：Biller和Magnin(美国专利号5,157,027)；Serafinowska等(J.Med.Chem.38,1372(1995))；Starrett等(J.Med.Chem.37,1857(1994))；Martin et al.J.Pharm.Sci.76,180(1987)；Alexanderet al.,Collect.Czech.Chem.Commun,59,1853(1994)；以及EPO专利申请0 632 048 A1。所描述的一些结构类可选地被取代，包含连接在ω位处的稠合内酯(式E-1和E-2)和通过亚甲基连接至磷氧的可选地被取代的2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(式E-3)，如：

其中R是-H、烷基、环烷基或脂环族；并且

其中Y是-H、烷基、芳基、烷基芳基、氰基、烷氧基、酰氧基、卤素、氨基、脂环族和烷氧基羰基。

式E-3的前体药物是“可选地被取代的脂环族，其中环状部分含有碳酸酯或硫代碳酸酯”的实例。

[7]丙基膦酸酯前酯也可以用于将FBP酶抑制剂递送至肝细胞。如式F中所示，这些酯可以在丙基基团的3-位含有羟基和羟基基团衍生物。如式F中所示，R和X基团可以形成环状环系。膦酸酯的氧中的一个或更多个可以被酯化。

其中R是烷基、芳基、杂芳基；

X是氢、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基；并且

Y是烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代、卤素、氢、羟基、酰氧基、氨基。

[8]如式G和H中所示，已经将氨基磷酸酯衍生物作为磷酸酯前体药物进行了探索(例如，McGuigan et al.,J.Med.Chem.,1999,42:393及其中所引用的参考文献)。

由于与非环状氨基磷酸酯相比，环状氨基磷酸酯的推测的较高的稳定性，环状氨基磷酸酯也已经作为膦酸酯前体药物被研究(例如Starrett et al.,J.Med.Chem.,1994,37:1857)。

如式K中所示，另一类型的核苷酸前体药物被报道为S-酰基-2-硫代乙基酯与氨基磷酸酯的组合(Egron et al.,Nucleosides&Nucleotides,1999,18,981)。

基于文献报道，其他前体药物是可能的，如被乙基取代的，例如，如由McGuigan,etal.BioorgMed.Chem.Lett.,3:1207-1210(1993)公开的双(三氯乙基)酯，和由Meier,C.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,7:99-104(1997)报道的苯基和苄基组合的核苷酸酯。

当R⁶＝R⁶，V＝W，W’＝H并且V和W都指向上或者都指向下时，结构具有贯穿磷-氧双键的对称平面。其中用-O-代替每个-NR⁶的结构的情况也是一样的。

实施例

通过参考下列实施例，将更容易理解现在正在被概括描述的本发明，所述实施例仅是为了阐明本发明的某些方面和实施方案的目的而被包含，并不意图以任何方式限制本发明。

实验程序

人原代成纤维细胞。通过学术医学中心的神经病学门诊从X-ALD患者获取人皮肤成纤维细胞。从每个患者接收书面知情同意书。通过VLCFA和ABCD1突变分析确认X-ALD诊断。从具有书面知情同意书的男性匿名志愿者获得对照成纤维细胞。在具有L-谷氨酰胺和4.5g/L葡萄糖的达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)中培养成纤维细胞，所述达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)补充有10％胎牛血清、2.5mM HEPES、100U/ml青霉素和100U/ml链霉素。在湿润的5％CO₂气氛中在37℃培养细胞。常规测试所使用的全部成纤维细胞系的支原体。全部测试是阴性的。

储备溶液的制备。如表2中所示，通过称量化合物(1和3及其各自的活性代谢物、2和4)的量来制备DMSO中的10mM储备溶液。将储备溶液在室温在黑暗中储存。对于每次孵育，计算所需要的组织培养基的量，并且制备具有最终浓度的待测试的化合物的组织培养基的储备溶液。从细胞中除去组织培养基，用PBS洗涤细胞一次，并且添加具有化合物的组织培养基。如果实验持续超过三天，则在三天之后更新组织培养基和化合物(使用新鲜制剂)直至实验结束。

表2

定量PCR(qPCR)分析。根据制造商指导用TRIreagent(Sigma-Aldrich)分离总RNA，并添加额外的DNA酶处理(Promega)。Nanodrop 2000(Thermo Fisher Scientific)被用于RNA样品的定量和定性。使用第一链cDNA合成试剂盒(Roche)合成cDNA。LightCycler 480SYBR Green I Master(Roche)被用于qPCR分析。对于数据分析，使用Light Cycler 480软件版本1.5.0和LinRegPCR版本2014.5(Ramakers et al.,Neuroscience Letters 339:62-66(2003))。两个经验证的管家基因RPS14和H3F3A的表达水平(其表达水平不受处理影响)的几何平均值被用于qPCR数据的标准化。

处理对完整细胞中的D₃-C22:0β-氧化的影响。通过将细胞与30μM氘-标记的C22:0(D3-C22:0)孵育，基本上如所描述的测量过氧化物酶体β-氧化活性(Kemp et al.,Clinical Chemistry 50:1824-1826(2004))。将细胞以大约40％的融合度接种在T75烧瓶中的DMEM中。第二天，用含有30μM D3-C22:0和处于其最终浓度的被测定的化合物的培养基代替该培养基。组织培养基中的最终DMSO浓度不超过1％。每72小时，更新组织培养基和化合物。在实验结束时，收获细胞，并且如所描述的分析VLCFA(Valianpour et al.,Molecular Genetics and Metabolism,79:189-196(2003))。

处理对完整细胞中的D3-C26:0合成的影响。在来自对照和X-ALD患者的经培养的皮肤成纤维细胞中测量本发明的某些化合物对从D3-C22:0合成D3-C26:0的影响。将细胞以大约40％的融合度接种在T75烧瓶中的DMEM中。第二天，用含有30μM D3-C22:0和处于其最终浓度的被测试的化合物的培养基代替该培养基。组织培养基中的最终DMSO浓度不超过1％。每72小时，更新组织培养基和化合物。在实验结束时，收获细胞，并且如所描述的分析VLCFA(Valianpour et al.,Molecular Genetics and Metabolism,79:189-196(2003))。

VLCFA测量。如所描述的通过电喷雾电离质谱(ESI-MS)分析VLCFA(Valianpour etal.,Molecular Genetics and Metabolism,79:189-196(2003))。

实施例1-不同处理剂量的评估

将两个不同的X-ALD成纤维细胞系一式两份地与处于如表3中所标出的三种剂量的四种化合物孵育。

表3

与100μM的1和3孵育的两个X-ALD细胞系在24小时内死亡。这强有力地表明1和3在100μM时是有毒的。72小时之后，通过判断其增殖和形态，已经接受0.1μM、1μM或10μM的2或4、或者0.1μM或10μM的1或3的细胞看起来是健康的。

72h之后，收获细胞，并且分离mRNA用于QPCR分析。如图1中所示，将化合物对ABCD2表达的影响与未经处理的(DMSO)细胞系中的ABCD2表达水平进行比较。对于全部4种被测试的化合物，10μM是最有效的。在此浓度时，未观察到增殖和细胞形态的负面影响。

实施例2-延长培养之后的评估

将4个X-ALD细胞系与10μM的4种化合物1、化合物2、化合物3和化合物4孵育。在第3天和第10天分析处理对ABCD2表达的影响。对于10天孵育，在第3天和第6天更新组织培养基和化合物。

第3天、第6天和第10天：全部细胞看起来是健康的，增殖是正常的，形态是正常的。未注意到异常。3天之后，收获细胞，并且分离mRNA用于QPCR分析。10天之后，收获细胞，并且分离mRNA用于QPCR分析。对于全部样品，在同一天完成cDNA合成和QPCR。

如图2中所示，将化合物处理对ABCD2表达的影响与第3天和第10天时的未经处理的(DMSO)细胞系中的ABCD2表达水平进行比较。延长的暴露造成对ABCD2诱导的可相比的影响。

实施例3-对VLCFA从头合成的10天处理

将5个不同的X-ALD细胞系与10μM的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4、5mM4PBA(4-苯基丁酸钠)或0.1μM sobetirome孵育6天。在第6天，添加30μM D3C22:0以评估处理对β-氧化和D3C26:0从头合成的影响。包含6个未经处理的对照细胞以及5个不同的未经处理的X-ALD细胞，以允许评估处理影响。总计由41个实验组成。

如图4中所示，在未经处理的X-ALD细胞中，β-氧化能力降低～80％，并且C26:0从头合成增加～4倍。阳性对照(4PBA)将β-氧化恢复至对照的～50％，并且将VLCFA合成正常化至接近正常水平。阳性对照(sobetirome)没有显示出对VLCFAβ-氧化或从头合成的任何有益效果。

化合物1(其在实验3中也是最具活性的)造成D3C26:0从头合成降低～40％。

实施例4-对VLCFA从头合成的3天处理

将3个不同的X-ALD细胞系与10μM的化合物1、化合物2、化合物3和化合物4、5mM4PBA或0.1μM sobetirome孵育过夜16小时。16小时之后，用含有上述化合物的培养基代替组织培养基，并且添加30μM D3C22:0以评估处理对β-氧化和D3C26:0从头合成的影响。包含6个未经处理的对照细胞以及3个不同的未经处理的X-ALD细胞，以允许评估处理影响。总计由27个实验组成。同时，培养细胞以用于接受相同处理的QPCR分析。参见图5。

实施例5-啮齿动物中的多剂量评估(预见性的)

将以3-5mg/kg和10mg/kg的剂量以包括0.5％羧甲基纤维素和水的制剂的方式向两组至四组的12只至少6周龄的ABCD1敲除雄性小鼠施用化合物1或化合物3。通过在室温在水浴超声波仪中超声处理约20分钟来获得均匀悬浮液。小鼠将通过每天腹膜内注射被施用均匀悬浮液6周。

6周之后，将评估ABCD2表达水平和VLCFA水平以及血浆水平和组织水平的变化。

实施例6-在X-ALD的体内模型中评价化合物3

材料和方法

动物。使用Taconic 129SvEv背景品系开发雄性ABCD1-/-小鼠。在啮齿动物设施中，在12小时照明周期(7AM-7PM照明)和受控温度(22℃)下将动物以3-4只/笼安置。它们被喂养标准小鼠食物，并且随意获取饮用水。在每项研究开始时，小鼠的年龄在2个月和3个月之间。

研究方案。用药物或载体(vehicle)每天一次腹膜内注射小鼠。对于血液采集，使用无菌刺血针通过面部静脉穿刺获得～50μL的血液。将血液收集在含有干燥的EDTA二钾的1.5ml微量离心管中，并且储存在-20℃之前，通过轻微倒置混合至少十次。在两周、四周和六周的处理以后，以这种方式获得血液。在六周时血液采集以后，通过颈椎脱臼法处死动物。经由心脏穿刺获得用于制备血浆的附加的血液，并且将血液放置于Microtainer管中。切除脑、脊髓、肾上腺、睾丸和肝脏，并且在液氮中急冻用于将来分析。

结果

将16只小鼠的初始群组随机分为3:1，以每天一次地接受化合物3或安慰剂六周。此初始组群的结果呈现于图6中并且总结于表4中。接受化合物3的小鼠在开始给药以后短短两周内表现出全血C26:0-LPC水平的快速降低。经处理的动物在六周内持续经历C26:0-LPC的逐步下降。相比之下，对照动物在任何时间点没有表现出平均C26:0-LPC的降低。在六周处理时期以后，相对于载体(vehicle)对照，接受化合物3的动物表现出全血C26:0-LPC水平降低40％(p＜0.0001)。

表4.C26:0-LPC的平均血液水平

用其他VLCFA-LPC测量获得了类似的结果；观察到C20:0-LPC、C22:0-LPC和C24:0-LPC的平均水平的高度统计学上显著的降低。

基于初始群组的令人鼓舞的结果，评价第二较大群组。将总计20只小鼠随机分为1:1，以通过IP施用每天接受化合物3或载体(vehicle)六周。

来自第二组的结果确认了初始数据，其中相对于对照，经处理的小鼠表现出全血VLCFA水平的显著且逐步的降低。图7示出在处理进程中C26:0-LPC水平的变化的时间进程。接受化合物3的动物在第六周时与载体(vehicle)的比较方面以及在从基线的变化方面均表现出VLCFA的统计学上显著的下降(参见图8和表5)。对于所分析的其他VLCFA(C20:0、C22:0、C24:0)，注意到类似的变化。有趣的是，在此群组中观察到在先前实验中未观察到的载体(vehicle)影响。这可能是由载体(vehicle)的基于脂质的性质所致，经由类似于用药剂(如罗伦佐之油(Lorenzo’s Oil))所观察到的机制。

接受化合物3的动物在六周的处理以后表现出全血C26:0-LPC水平降低大约0.11μM(图8)。在第四周和第六周时，从基线的变化是显著的。相对于经载体(vehicle)处理的动物，用化合物3处理导致在六周时C26:0-LPC降低52％(p＜0.005，表5)。

表5：相比于载体(vehicle)，经化合物3处理的小鼠中全血C26:0-LPC水平的从基线的最小二乘平均变化

在第二群组研究过程中，如方法部分所描述的获得血液。在第六周时间点处，收集充足的血液以容许在第二周、第四周和第六周时进行血浆VLCFA分析。血浆分析的结果呈现于图7和表6中。由于来自其他分析物的降低的分析干扰，以及降低的测量可变性，许多人认为血浆是VLCFA水平的更可靠的测量。

如图9和表6中所示，暴露于化合物3导致遍及大范围的VLCFA(包含C26:0、C24:0、C22:0和C20:0)的降低。相对于经载体(vehicle)处理的小鼠，这些影响是高度统计学上显著的，并且用来确认来自全血的观察结果以及在第一处理群组中生成的初始数据。有趣的是，对较长链分析物的减小的影响的趋势可以表明化合物3的对较短链VLCFA的影响造成延长酶的降低的底物池。

表6：在第六周时经化合物3处理的小鼠相比于载体(vehicle)的平均血浆LPC水平的百分比变化。

讨论

用化合物3处理ABCD1敲除小鼠六周造成在此实验中测量的全部VLCFA-lyso-PC分析物的降低。经化合物3处理的动物和经载体(vehicle)处理的动物之间在关键的C26:0-LPC分析物上的差异在第四周和第六周时间点均是显著的，并且在全血和血浆两者中观察到影响。对化合物3的响应似乎是进行性的；处理和载体(vehicle)对C26:0-LPC的影响之间的差异通常随着研究进程增加。

在从基线分析的变化中也观察到显著的降低。在第四周和第六周时间点处，相对于载体(vehicle)，用化合物3处理导致全血VLCFA从基线的显著降低。除了进行性处理影响之外，相对于载体(vehicle)的差异随着时间的推移变得更加统计学上显著。

暴露于化合物3造成对VLCFA水平的明显的影响。六周的处理之后，观察到C20:0-LPC、C22:0-LPC和C24:0-LPC的显著降低。对较短VLCFA链长度的较大影响的趋势可以表明延长酶底物池的耗竭，这可能导致较长链VLCFA(如C26:0)随时间的推移的增强的降低。

通过引用并入

本文提及的全部刊物和专利以引用方式被整体并入本文，如同每个独立刊物或专利具体地且单独地表明通过引用被并入。在冲突的情况下，本申请(包含本文中的任何定义)将受约束。

等同物

尽管已经讨论了主题发明的具体实施方案，但上述说明书是说明性的而非限制性的。在阅读本说明书和以下权利要求书后，本发明的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本发明的全部范围应该通过参考权利要求书连同它们的等同物的全部范围，以及说明书连同这样的变化而确定。