一种氘代含氮杂环化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种氘代含氮杂环化合物的制备方法 (Preparation method of deuterated nitrogen-containing heterocyclic compound ) 是由 高章华 江之江 吴涛 李岩 陈佳 于 2021-08-25 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氘代含氮杂环化合物的制备方法,以式1至式5其中之一所示的含氮杂环化合物为原料,在氘源试剂及惰性气体的存在下,无机碱作为催化剂,60-120℃下进行氘代反应,控制反应时间,获得式1a至式5a其中之一所示的氘代含氮杂环化合物或式1b至式5b其中之一所示的氘代含氮杂环化合物。本发明具有反应条件温和,操作简便,氘代效果好,收率高的优点。(The invention discloses a preparation method of a deuterated nitrogen-containing heterocyclic compound, which takes a nitrogen-containing heterocyclic compound shown in one of formulas 1 to 5 as a raw material, takes inorganic base as a catalyst in the presence of a deuterium source reagent and inert gas, carries out a deuterated reaction at 60-120 ℃, and controls the reaction time to obtain the deuterated nitrogen-containing heterocyclic compound shown in one of formulas 1a to 5a or the deuterated nitrogen-containing heterocyclic compound shown in one of formulas 1b to 5 b. The method has the advantages of mild reaction conditions, simple and convenient operation, good deuteration effect and high yield.)
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别涉及一种氘代含氮杂环化合物的制备方法。
背景技术
氘元素是一种氢的同位素，自发现以来，由于其独特的性质，被广泛应用于核能、军事、分析检测、医学检验、高分子材料合成改性、制药等各个领域。如在药物化学领域中，在药物分子的非代谢位点和非作用位点引入氘，采用同位素示踪法，可以在不影响药物作用的情况下对药物分子的吸收、分布、代谢和排泄等进行研究；在材料研究领域中，由于C-D键的稳定性优于C-H键，可以在不影响材料其他性能的情况下将设备寿命延长。
含氮杂环化合物是一类含有氮杂原子的杂环化合物，是杂环化合物中应用开发最广泛的化合物之一，其作为化学工业，特别是精细化工的重要原料，应用范围极广，如3-甲基吡啶可用于合成烟酸或烟酰胺，可作血管扩张治疗药，用于治疗视神经萎缩，视网膜病变，也可用于合成农用化学品—除草剂。以含氮杂环化合物的氘代产物作为中间体，合成药物，农用化学品，饲料，香料，日化用品等，可以改良性能，产品更优。
目前含氮杂环化合物的氘代研究仍处于起步阶段，现有氘代方法主要为化学合成法，多采用含Ir、Pd、Ru、Fe等过渡金属元素化合物作为催化剂进行合成，需要多种助剂参与反应，实验繁琐，操作复杂，产率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氘代含氮杂环化合物的制备方法，该方法以安全低毒的含氮杂环化合物为原料，在惰性气体存在下，通过一锅法一步反应，完成氘代含氮杂环化合物的合成，具有反应条件温和，操作简便，氘代效果好，收率高的优点。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种氘代含氮杂环化合物的制备方法，以式1至式5其中之一所示的含氮杂环化合物为原料，在氘源试剂及惰性气体的存在下，无机碱作为催化剂，60-120℃下进行氘代反应，控制反应时间，获得式1a至式5a其中之一所示的氘代含氮杂环化合物或式1b至式5b其中之一所示的氘代含氮杂环化合物；
所述无机碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢氧化钾中的一种。
所述氘源试剂为氘代二甲基亚砜。
反应中各物料的摩尔用量比为含氮杂环化合物：无机碱：氘源试剂＝1:0.1-2.5:5.0-60。
所述惰性气氛为氮气或氩气所构成的惰性气体环境。
控制反应时间为4-6小时，获得式1a至式5a其中之一所示的氘代含氮杂环化合物。
控制反应时间为12-48小时，式1b至式5b其中之一所示的氘代含氮杂环化合物。
所述R基为氢原子、溴原子、甲基、叔丁基、苯基、对甲苯基、3-联苯基、氰基、氨基、二甲氨基、甲氧基中的一种或几种。
本发明的有益效果是：
1、本发明可以进行选择性氘代，选择性体现在吡啶环的氘代上，在短时间反应后可以得到部分位点氘代的产物，继续延长时间，能把剩下的位点进行氘代。
2、所采用技术路线在常规实验室条件下完成，一步一锅法反应无需中途替换溶剂，无需增加氘源用量，且反应时间短，氘代效果好，产率高，对反应操作简单。
3、方法普适性好，可用于多种含氮杂环化合物氘代产物的制备。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。
本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
总实施方案
一种氘代含氮杂环化合物的制备方法，以式1至式5其中之一所示的含氮杂环化合物为原料，在氘源试剂及惰性气体的存在下，无机碱作为催化剂，60-120℃下进行氘代反应，控制反应时间，获得式1a至式5a其中之一所示的氘代含氮杂环化合物或式1b至式5b其中之一所示的氘代含氮杂环化合物；
所述无机碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢化钠、碳酸钾、磷酸钾、醋酸钾、氢氧化钾中的一种。无机碱优选叔丁醇钾。所述氘源试剂为氘代二甲基亚砜。
反应中各物料的摩尔用量比为含氮杂环化合物：无机碱：氘源试剂＝1:0.1-2.5:5.0-60。
所述惰性气氛为高纯氮气或氩气所构成的惰性气体环境。
控制反应时间为4-6小时，获得式1a至式5a其中之一所示的氘代含氮杂环化合物。
控制反应时间为12-48小时，式1b至式5b其中之一所示的氘代含氮杂环化合物。
所述R基为氢原子、溴原子、甲基、叔丁基、苯基、对甲苯基、3-联苯基、氰基、氨基、二甲氨基、甲氧基中的一种或几种。
实施例1含氮杂环化合物的选择性氘代
于15mL干燥的耐压瓶中，称取2-溴吡啶(95μL,1.0mmol,1eq)，叔丁醇钾(112.2mg,1.0mmol)，随后加入氘代二甲基亚砜(2mL)，用氮气置换反应体系中气体，100℃下搅拌反应4小时。
反应结束后，二氯甲烷萃取，有机相饱和食盐水洗涤，经Na2SO4干燥后浓缩，随后通过硅胶柱纯化(PE:EA＝30:1,Rf＝0.5)得106.7mg无色液体，氘代度151％D，产率67％。1HNMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.38(dt,J＝4.8,1.1Hz,1H),7.46–7.40(m,1H).MS(EI)159.6。
同样条件下，从各吡啶类化合物出发，在上述条件下得到氘代产物，其结果如下表所示：
化合物编号
氘代度(％D)
产率(％)
1
297
94
2
360
98
3
644
39
4
595
65
5
670
10
6
620
97
7
714
78
8
430
42
9
95
29
10
478
59
11
157
55
12
589
67
13
389
32
14
94
32
15
142
95
。
氘代2-苯基吡啶2-phenylpyridine-d(1).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.71(s,1H),8.03–7.96(m,2H),7.52–7.45(m,2H),7.45–7.39(m,1H)。
氘代5-甲基-2-苯基吡啶5-methyl-2-phenylpyridine-d(2).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.48(q,J＝1.1Hz,1H),8.06–8.00(m,2H),7.86–7.81(m,1H),7.71–7.64(m,1H),7.50–7.42(m,2H),7.42–7.35(m,1H).
氘代2,5-二甲基吡啶2,5-dimethylpyridine-d(3).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.25(t,J＝1.2Hz,1H),7.11(ddd,J＝4.5,3.3,0.9Hz,1H)。
氘代3,4-二甲基吡啶3,4-dimethylpyridine-d(4).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝0.7Hz,1H),8.25–8.21(m,1H),7.13(dd,J＝4.8,0.7Hz,1H)。
氘代2,3-二甲基吡啶2,3-dimethylpyridine-d(5).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.26–8.19(m,1H)。
氘代2,6-二甲基吡啶2,6-dimethylpyridine-d(6).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.07(s,1H),7.07–6.93(m,1H),3.89(s,1H)。
氘代5-甲基-2-(4-甲苯基)吡啶5-methyl-2-(p-tolyl)pyridine-d(7).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.49–8.42(m,1H),7.97–7.90(m,2H),7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,2H),2.32(d,J＝12.5Hz,6H)。
氘代2-溴吡啶2-bromopyridine-d(8).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.24–8.18(m,1H),7.57(dt,J＝2.2,0.9Hz,1H)。
氘代2-溴-5-苯基吡啶2-bromo-5-phenylpyridine-d(9).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.77–8.61(m,1H),8.07–8.00(m,1H),7.75–7.68(m,2H),7.59–7.34(m,3H)。
氘代3-氨基-6-溴吡啶6-bromopyridin-3-amine-d(10).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ7.06(s,1H),6.91–6.77(m,1H),5.21(s,39H),2.18(p,J＝2.3Hz,2H)。
氘代3-氰基-6-溴吡啶6-bromonicotinonitrile-d(11).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.87(d,J＝1.0Hz,1H),7.94–7.89(m,1H)。
氘代2-溴-3,5-二甲基吡啶2-bromo-3,5-dimethylpyridine-d(12).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.04–7.99(m,1H),7.56(dd,J＝2.4,0.5Hz,1H)。
氘代2-溴-3-氟-6-甲基吡啶2-bromo-3-fluoro-6-methylpyridine-d(13).1HNMR(399MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝3.7Hz,1H)。
氘代2-溴-3-甲氧基吡啶2-bromo-3-methoxypyridine-d(14).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ7.98–7.92(m,1H),7.40(d,J＝4.6Hz,1H),3.91–3.85(m,2H)。
氘代4-二甲氨基吡啶N,N-dimethylpyridin-4-amine-d(15).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.9Hz,1H),2.95(s,3H)。
同样条件下，从联苯类、嘧啶类，吲哚类，氮杂蒽等化合物出发，从上述条件下得到氘代产物，其结果如下表所示：
。
2-([1,1'-biphenyl]-3-yl)pyridine-d(16).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),8.28–8.22(m,1H),7.97(ddd,J＝7.7,1.8,1.1Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.68–7.64(m,1H),7.59–7.53(m,1H),7.50–7.43(m,2H),7.40–7.34(m,1H)。
氘代2,9-二甲基-1,10-邻菲咯啉2,9-dimethyl-1,10-phenanthroline-d(17).1HNMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.14–8.09(m,3H),7.96–7.88(m,1H),7.70(s,5H),7.52–7.46(m,3H),7.35(d,J＝1.1Hz,1H),2.92(p,J＝2.2Hz,2H)。
氘代4,7-二叔丁基-1,10-邻菲咯啉4,7-di-tert-butyl-1,10-phenanthroline-d(18).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.61–8.56(m,2H),8.41(s,2H),7.31(dd,J＝5.2,2.0Hz,1H),1.41(s,15H)。
氘代2,2'-联吡啶2,2'-bipyridine-d(19).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.67(d,J＝1.0Hz,9H),8.37(d,J＝1.0Hz,5H),7.95–7.90(m,1H),7.44(d,J＝4.7Hz,1H)。
氘代2,2'-联嘧啶2,2'-bipyrimidine-d(20).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ9.02–8.95(m,3H),7.64(t,J＝4.9Hz,1H)。
氘代联喹啉2,2'-biquinoline-d(21).1H NMR(399MHz,Chloroform-d)δ8.93–8.77(m,1H),8.32(dt,J＝8.7,1.2Hz,1H),8.24(ddt,J＝8.5,4.6,1.0Hz,2H),8.05(ddd,J＝8.3,1.4,0.7Hz,1H),7.94–7.83(m,1H),7.76(ddp,J＝8.3,6.8,1.2Hz,2H),7.59(tdd,J＝8.0,6.8,1.2Hz,2H)。
氘代1H-吲哚1H-indole-d(22).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ11.05(s,1H),7.53(dd,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.32(t,J＝2.1Hz,1H),7.07(ddd,J＝8.1,6.9,1.2Hz,1H),6.97(ddd,J＝7.9,6.9,1.1Hz,1H)。
氘代异喹啉Isoquinoline-d(23).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ7.94–7.89(m,1H),7.76(dddd,J＝10.7,8.1,6.9,1.3Hz,1H),7.66(tdd,J＝8.3,6.8,1.3Hz,1H)。
氘代吖啶Acridine-d(24).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.20–8.13(m,4H),7.85(ddd,J＝8.8,6.6,1.4Hz,2H),7.61(ddd,J＝8.3,6.5,1.1Hz,2H)。
实施例2含氮杂环化合物的全氘代
方法同实施例1，不同之处是将反应时间延长至24小时。
化合物编号
氘代度(％D)
产率(％)
25
326
100
26
228
58
27
43
99
28
175
74
氘代2,5-二苯基吡啶2,5-diphenylpyridine-d(25).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,1H),8.18–8.11(m,2H),7.83–7.76(m,2H),7.55–7.48(m,4H),7.47–7.40(m,2H)。
氘代1,10-邻菲咯啉1,10-phenanthroline-d(26).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ9.10–9.05(m,1H),7.98(s,1H),7.79–7.72(m,1H)。
氘代2-甲基-1H-吲哚2-methyl-1H-indole-d(27).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),7.38(ddt,J＝7.6,1.5,0.8Hz,1H),7.25(dq,J＝7.9,1.0Hz,1H),6.97(ddd,J＝8.1,7.0,1.3Hz,1H),6.93–6.88(m,1H),6.10(dt,J＝2.0,1.0Hz,1H),2.38(d,J＝0.9Hz,3H)。
氘代喹啉Quinoline-d(28).1H NMR(399MHz,DMSO-d6)δ8.90(d,J＝1.3Hz,1H),8.02(ddd,J＝8.5,1.2,0.7Hz,1H),7.97(ddt,J＝8.1,1.7,0.8Hz,1H),7.75(ddd,J＝8.5,6.9,1.5Hz,1H),7.60(ddd,J＝8.1,6.8,1.2Hz,1H)。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种氟吡菌酰胺的合成方法