一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法
阅读说明：本技术 一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法 (Purification method of 2-bromo-4-chloropyridine ) 是由 任启宣 郭威 周涛 于 2021-01-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法,包括以下步骤：1)2-溴-4-氯吡啶粗品加入第一有机溶剂中,加入过量硫酸,充分反应后过滤,得到第一滤物；2)所述第一滤物在第二有机溶剂中洗涤,过滤得到第二滤物；3)所述第二滤物加入第三有机溶剂中,加入过量碱性水溶液,充分反应后萃取、分液得到2-溴-4-氯吡啶溶液。本发明简便易行、适合工业化生产。(The invention discloses a purification method of 2-bromo-4-chloropyridine, which comprises the following steps: 1) adding the 2-bromo-4-chloropyridine crude product into a first organic solvent, adding excessive sulfuric acid, fully reacting, and filtering to obtain a first filtrate; 2) washing the first filtrate in a second organic solvent, and filtering to obtain a second filtrate; 3) and adding the second filtrate into a third organic solvent, adding an excessive alkaline aqueous solution, fully reacting, and extracting and separating to obtain a 2-bromo-4-chloropyridine solution. The method is simple and feasible, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及制药领域，尤其涉及一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法。
背景技术
2-溴-4-氯吡啶是一种重要的医药中间体。作为多官能团的合成子，可以广泛用于医药和材料领域的合成转化，2位溴比4位氯的反应活性高，2位的溴可以先进行官能团转换，发生碳碳键的偶联反应或杂原子的取代反应，然后再利用4位氯进行其它的转换，从而构建结构复杂的分子。
2-溴-4-氯吡啶的合成报道较少：Choppin Sabine在2001年报道采用4-氯吡啶在丁基锂作用下生成负离子，与四溴化碳发生取代反应，得到2-溴-4-氯吡啶。反应选择性较差，纯化需要柱层析，效率较低，不适合工业化制备；百时美施贵宝公司在2003年采用2-胺基-4-氯吡啶(式I)原位生成重氮盐，再进行溴化的方法顺利得到2-溴-4-氯吡啶(式II)，解决了选择性的问题，但是纯化依然需要柱层析；史克比彻姆公司在2008年对重氮化反应进行改进，收率大幅度提高，但是纯化依然需要柱层析。
为达到上述目的，本发明的实施例采用如下技术方案：对2-胺基 -4-氯吡啶进行重氮化、溴代，主要副产物为双溴化物(式III)，两者的Rf值较近，柱层析有一定分离度，但是需要多次柱层析才能得到纯度大于93％的产物。目前需要突破的技术瓶颈：避免低效的柱层析，找到一种可以简便易行、可以工业化的纯化方法对产物进行纯化。
发明内容
鉴于目前存在的上述不足，本发明提供一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法，能够达到简单易行、可工业化的效果。
为达到上述目的，本发明的实施例采用如下技术方案：
一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法，包括以下步骤：
2-溴-4-氯吡啶粗品加入第一有机溶剂中，加入过量硫酸，充分反应后过滤，得到第一滤物；
所述第一滤物在第二有机溶剂中洗涤，过滤得到第二滤物；
所述第二滤物加入第三有机溶剂中，加入过量碱性水溶液，充分反应后萃取、分液得到2-溴-4-氯吡啶溶液。
依照本发明的一个方面，所述第一有机溶剂为酯类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂中的任意一种，或者至少两种的组合物。
依照本发明的一个方面，所述第一溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种，或者至少两种的组合物。
依照本发明的一个方面，所用的第一溶剂为乙醇、丙酮中的一种，或两种的组合物。
依照本发明的一个方面，所述第二溶剂为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酮、二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、乙二醇二甲醚、正丙醇、异丙醇中的任意一种，或者至少两种的组合物。
依照本发明的一个方面，所述第三溶剂为在20℃下水中溶解度不超过51g/L的醚类溶剂。
依照本发明的一个方面，所述第三溶剂为异丙醚、甲基叔丁基醚中的任意一种，或者两种的组合物。
依照本发明的一个方面，所述硫酸的浓度为98％。
依照本发明的一个方面，一种2-溴-4-氯吡啶的纯化方法，包括以下步骤：
2-溴-4-氯吡啶粗品加入第一有机溶剂中，加入过量硫酸，充分反应后过滤，得到第一滤物；
所述第一滤物在第二有机溶剂中洗涤，过滤得到第二滤物；
所述第二滤物加入第三有机溶剂中，加入过量碱性水溶液，充分反应后分液、保留有机相，得到2-溴-4-氯吡啶溶液；
得到的2-溴-4-氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后干燥处理后，将溶剂蒸发、浓缩，得到2-溴-4-氯吡啶精制品。
上述工艺的涉及到的化学反应及反应式如下：
(1)2-溴-4-氯吡啶(式II)粗品加入第一溶剂中，低温下加入浓硫酸，2-溴-4-氯吡啶与硫酸进行成盐，而杂质不参与成盐，反应方程式为：
(2)硫酸盐(式IV)经过第二溶剂打浆、洗去杂质后，加入碱水进行游离后得到高纯度的2-溴-4-氯吡啶(式II)，反应方程式为：
本发明实施的优点：本发明通过将2-溴-4-氯吡啶粗品、硫酸加入第一溶剂，形成不溶于第一溶剂的2-溴-4-氯吡啶硫酸盐；通过第二溶剂对2-溴-4-氯吡啶硫酸盐打浆、洗涤、过滤；将滤物加入第三溶剂、加入碱液中和硫酸，萃取2-溴-4-氯吡啶，分液得高纯度的2-溴-4-氯吡啶溶液，整个过程仅涉及搅拌、打浆、萃取等操作，简便易行、适合工业化生产。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制备得到的2-溴-4-氯吡啶粗品的HPLC色谱图；
图2为实施例2制备得到的2-溴-4-氯吡啶精制品的HPLC色谱图；
图3为实施例3制备得到的2-溴-4-氯吡啶精制品的HPLC色谱图；
图4为实施例9制备得到的2-溴-4-氯吡啶精制品的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
向1L三口瓶中加入HBr水溶液(浓度：48％，300毫升)，体系温度10℃下滴加2-胺基-4-氯吡啶(128克)；降低温度并保持体系温度 0℃下滴加液溴(400克)，滴完后0℃下缓慢滴加NaNO2水溶液，滴完后0℃下搅拌2h，体系温度0℃下滴加35％氢氧化钠水溶液调节pH＝9～10，过滤，MTBE萃取、分液两次，合并有机相后，将有机相用水洗涤一次，饱和食盐水洗涤一次，再以无水硫酸钠干燥后减压浓缩得2-溴-4-氯吡啶粗品。
所得的2-溴-4-氯吡啶粗品为淡黄色油状物，质量88.6g，HPLC纯度72.4％，HPLC色谱图见图1。
实施例2
50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备的2-溴-4-氯吡啶粗品 (5.6克，纯度72.4％)，加入第一溶剂丙酮(14毫升)，搅拌均匀后，降温至5℃，滴加浓硫酸(1.2毫升，浓度：98％)，5℃下保温1小时。
需要说明的是，在本步骤中，硫酸的作用主要是与2-溴-4-氯吡啶成盐并沉淀出来，因此，硫酸的用量过量即可；但在实际应用中，通常优选为98％的浓硫酸，因为98％的浓硫酸是成熟的工业产品，原料易得；且在达到同样的成盐效果的情况下，硫酸浓度越高，需要的硫酸体积自然越小，反应体系的溶液体积自然也就越小，操作上更为方便。在其它实施例中，也可根据实际情况，选用任意浓度的硫酸，不影响本发明的实施。
随后过滤，得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将得到的滤饼用第二溶剂乙酸乙酯(10毫升)中在5℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物加入第三溶剂异丙醚(5毫升)中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至pH为8，分液保留有机相，即得到2-溴-4-氯吡啶溶液。
在打浆洗去杂质后，加入碱中和2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐中的氢离子，生成2-溴-4-氯吡啶。加入的碱一般优选为氢氧化钠，因为氢氧化钠是成熟的工业产品，原料易得价格低廉。从碱的作用原理上将，只要能中和氢离子、不与2-溴-4-氯吡啶发生反应、不与有机相反应且不溶于有机相，均可用于本发明的实施。例如，在其它实施例中，碱可以选用氨水、碳酸钠等，不影响本发明的实施。碱的用量优选为使体系的PH达到8的用量。从原理上讲，碱过量即可，体系的PH大于7 时2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐即完全反应，体系的PH达到9、10甚至更大不影响本发明的实施，但会造成碱的浪费；在实际操作中，PH测试有误差，往往难以精确控制，为确保体系呈碱性，碱的用量便优选为使体系PH为8的用量，这样即使存在测量误差，也可确保体系的实际 PH大于7，同时尽量减少碱的浪费。
本实施例的反应温度控制在5℃，是为了探究特定因素对整个纯化工艺的效果的影响而作出的严格的反应条件控制；本发明实施时，无需在整个反应过程中保持温度不变，任其自然反应亦可。本发明的优选实施温度为0-50℃，如温度高于50℃，则加入浓硫酸会有暴沸的风险；但这并不意味着50℃以上不能够实施本发明，只要安全措施得当，本发明在0-100℃的温度下均可实施。
在本发明中，第一有机溶剂最核心的作用在于析出2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐，因此第一有机溶剂可使用酯类溶剂、醇类溶剂、卤代烃类溶剂、酮类溶剂、醚类溶剂中的任意一种，也可使用任意至少两种的组合，均可以满足以上需要。第一有机溶剂的次要作用在于溶解2-溴 -4-氯吡啶粗品中的2-溴-4-氯吡啶，2-溴-4-氯吡啶分散在溶剂中与硫酸分子的接触增多，可加快反应速率。因此本发明中第一有机溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酮、丁酮、二氧六环、2-甲基-四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、乙二醇二甲醚、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的任意一种或者至少两种的组合。乙醇、丙酮为常见易得的溶剂，且用于本发明的实施效果很好，所以乙醇、丙酮的一种或者两种组合，是进一步的优选方案。
第二有机溶剂的作用在于洗去2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐中的杂质，在实际实验中观察到乙酸乙酯、乙酸丙酯、丁酮、二氧六环、2-甲基- 四氢呋喃、四氢呋喃、二氯甲烷、氯苯、乙二醇二甲醚、正丙醇、异丙醇中的任意一种或者任意至少两种的组合作为第二有机溶剂时，得到的2-溴-4-氯吡啶的产率、纯度均有较高的水准，故作为优选方案。
第三有机溶剂的选用主要考虑到对2-溴-4-氯吡啶的溶解能力要远远超过水对2-溴-4-氯吡啶的溶解能力，同时第三溶剂本身在水中的溶解度要低，才能保证较高的产率。在实际实验中，观察到醚类溶剂能较好地满足上述要求，且醚在碱中比较稳定，即使操作时加入的碱比较多，也不会影响到本发明的实施；在醚类溶剂中，又以甲基叔丁基醚和异丙醚表现出的性能最好。其中甲基叔丁基醚在水中的溶解度达到51g/L(20℃下)，在醚类溶剂中属于很高的水平。但甲基叔丁基醚由于其对2-溴-4-氯吡啶优异的溶解能力，使得即使甲基叔丁基醚在水中的溶解度偏高，仍具有很好的效果。由于醚类溶剂对2-溴-4-氯吡啶都具有较好的溶解能力，所以20℃下在水中溶解度不大于51g/L的醚类溶剂，可以作为本发明的优选实施方案。
得到的2-溴-4-氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发、浓缩，得到2-溴-4-氯吡啶精制品(3.6克，无色油状物，HPLC纯度99.2％， HPLC色谱图见图2。
实施例3
50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备2-溴-4-氯吡啶粗品(5.6 克，纯度72.4％)，加入溶剂乙醇(14毫升)，搅拌均匀后，降温至5℃，滴加浓硫酸(1.2毫升，浓度：98％)，5℃下保温1小时，过滤，得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将滤饼用乙酸乙酯(10 毫升)中在5℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物加入异丙醚(5毫升)中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至pH为8，分液保留有机相，即得到2-溴-4-氯吡啶溶液。
得到的2-溴-4-氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发、浓缩，得到2-溴-4-氯吡啶精制品(2.8克，无色油状物，HPLC纯度96.9％) HPLC色谱图见图3。
实施例4
50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备的2-溴-4-氯吡啶粗品 (5.6克，纯度72.4％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌均匀后，降温至5℃，滴加浓硫酸(1.2毫升，浓度：98％)，5℃下保温1小时，过滤，得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将得到的滤饼用乙酸乙酯(10毫升)中在5℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物加入异丙醚(5毫升)中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至pH为8，分液保留有机相，即得到2-溴-4-氯吡啶溶液。得到的 2-溴-4-氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发、浓缩，得到2-溴-4-氯吡啶精制品(3.3克，无色油状物，HPLC纯度98.1％)
实施例5
50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备的2-溴-4-氯吡啶粗品 (5.6克，纯度72.4％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌均匀后，升温至25℃，滴加浓硫酸(1.2毫升，浓度：98％)，25℃下保温1小时，过滤，得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将得到的滤饼用乙酸乙酯(10毫升)中在5℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物悬浮在甲基叔丁基醚(5毫升)中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至pH为8，分液保留有机相，即得到2-溴-4-氯吡啶溶液。得到的2-溴-4-氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发、浓缩，得到2-溴-4-氯吡啶精制品(2.2克，无色油状物，HPLC纯度97.2％)
实施例6
50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备的2-溴-4-氯吡啶粗品 (5.6克，纯度72.4％)，加入溶剂丙酮(14毫升)，搅拌均匀后，升温至25℃，滴加浓硫酸(1.5毫升，浓度：80％)，25℃下保温1小时，过滤，得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将得到的滤饼用乙酸乙酯(10毫升)中在5℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物悬浮在甲基叔丁基醚(5毫升)中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至pH为8，分液保留有机相，即得到2-溴-4-氯吡啶溶液。得到的2-溴-4-氯吡啶溶液用无水硫酸钠干燥后，将溶剂蒸发、浓缩，得到2-溴-4-氯吡啶精制品(1.9克，无色油状物，HPLC纯度97.3％)
实施例7
50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备的2-溴-4-氯吡啶粗品 (5.6g，HPLC纯度72.4％)，加入二氧六环(20mL)，搅拌均匀后，控温30℃，滴加硫酸(1.4mL，90％)，30℃下保温1小时。过滤，得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将得到的滤饼用四氢呋喃在30℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物悬浮在乙醚中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至PH为11，分液保留有机相，有机相用氯化钙干燥后，蒸发溶剂、浓缩得到2-溴-4-氯吡啶精制品 (2.0克，无色油状物，HPLC纯度96.5％)
实施例8
50mL的三口烧瓶中加入实施例1中制备的2-溴-4-氯吡啶粗品 (5.6g，HPLC纯度72.4％)，加入二氯甲烷(17mL)，搅拌均匀后，控温50℃，滴加硫酸(1.2mL，98％)，50℃下保温1小时。过滤，得到主要组分为2-溴-4-氯吡啶的硫酸盐的滤饼。将得到的滤饼用乙二醇二甲醚在50℃下打浆1小时，过滤，弃滤液保留滤物，得到的滤物悬浮在石油醚中，加入氢氧化钠水溶液进行中和至PH为9，分液保留有机相，有机相用氧化钙干燥后，蒸发溶剂、浓缩得到2-溴-4-氯吡啶精制品(1.5克，无色油状物，HPLC纯度95.9％)
实施例9
取实施例1中制备的2-溴-4-氯吡啶粗品(5.6g，HPLC纯度72.4％) 进行柱层析处理，得到的2-溴-4-氯吡啶精制品HPLC纯度为92.8％， HPCL色谱图见图4。
实施例2-6以及实施例9的HPLC纯度对比见表1。
表1纯化后样品纯度表
项目
纯化前纯度
纯化后纯度
实施例2
72.4％
99.1％
实施例3
72.4％
98.1％
实施例4
72.4％
96.8％
实施例5
72.4％
97.2％
实施例6
72.4％
97.3％
实施例9
72.4％
92.8％
可见本发明实施的纯度高于一般的柱层析方法。在此基础上，本发明的操作步骤仅涉及混合、过滤、萃取、分液，明显比柱层析更适合工业应用。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域技术的技术人员在本发明公开的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
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