阅读说明：本技术 一种他克莫司药物组合物及其制备方法 (Tacrolimus pharmaceutical composition and preparation method thereof ) 是由 郦志茹 温弘 任雨 于 2021-05-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种他克莫司药物组合物,包括以下重量份数的组分：他克莫司1.5份,醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯1～1.5份,填充剂93～96份,崩解剂1～2份,润滑剂1份。本发明还公开一种他克莫司药物组合物的制备方法,包括：配制乙醇-水溶液,加入粘合剂醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯使其溶解,再加入他克莫司使其溶解,得到他克莫司-粘合剂溶液；将他克莫司-粘合剂溶液加入填充剂、崩解剂的混合物中,采用流化床制粒机制成颗粒；将润滑剂与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中,即得他克莫司胶囊制剂。本发明提高了工艺的安全性、稳定性,降低EHS方面的风险,克服了药品本身稳定性差、药物生物利用度低的缺陷,降低了生产成本,提高了本仿制药产品与原研产品的生物等效性。(The invention discloses a tacrolimus pharmaceutical composition which comprises the following components in parts by weight: 1.5 parts of tacrolimus, 1-1.5 parts of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, 93-96 parts of a filling agent, 1-2 parts of a disintegrating agent and 1 part of a lubricating agent. The invention also discloses a preparation method of the tacrolimus pharmaceutical composition, which comprises the following steps: preparing an ethanol-water solution, adding an adhesive hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate for dissolving, and adding tacrolimus for dissolving to obtain a tacrolimus-adhesive solution; adding the tacrolimus-adhesive solution into the mixture of the filler and the disintegrating agent, and preparing into granules by adopting a fluidized bed granulator; and (3) uniformly mixing the lubricant and the particles, and filling the mixture into a capsule shell to obtain the tacrolimus capsule preparation. The invention improves the safety and stability of the process, reduces the risk in the aspect of EHS, overcomes the defects of poor stability and low bioavailability of the medicine, reduces the production cost and improves the bioequivalence of the imitation pharmaceutical product and the original product.)

一种他克莫司药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种他克莫司药物组合物及其制备方法，属于生物医药

技术领域

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背景技术

他克莫司(Tacrolimus，FK506)为白色晶体或结晶性粉末，不溶于水、易溶于乙醇，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素。临床上主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等自身免疫系统疾病。

目前，已有的他克莫司胶囊制备工艺包括两种方式：

湿法制粒+真空干燥工艺：其配方基本以他克莫司(Tacrolimus)、羟丙甲纤维素(HPMC)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、乳糖、乙醇、二氯甲烷、水、硬脂酸镁等组成。但是上述湿法制粒工艺需要采用真空干燥(24h)对制粒中间产品进行水分与残留溶剂的控制(CN104840446 B)、并需要严格控制他克莫司的粒径(CN 105534943 B)，步骤复杂且耗时，从而会增加工艺的不确定性、降低了工艺的重现性，另外，部分现有工艺会采用二氯甲烷等有害溶剂进行制粒，增加了健康与安全危害。

固体分散体法工艺：(CN129111C、CN101098875A、CN100515413C、CN1919816A)采用溶剂法、熔融法等方法将他克莫司制成固体分散体，再经粉碎、碾磨或整粒后得到含他克莫司的颗粒或粉末，最后将颗粒或粉末与其他辅料混后装入胶囊。但其所采用的二氯甲烷等有害溶剂，增加了健康与安全危害。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的缺陷，提供一种他克莫司药物组合物及其制备方法，旨在克服高风险化学试剂的危害以及湿法制粒工艺的复杂性与不受控性，提高工艺的安全性、稳定性，克服药品本身稳定性差(易降解、水解)、药物生物利用度低的缺陷，降低生产时间成本，提高本仿制药产品与原研产品的生物等效性。

为解决上述技术问题，本发明提供一种他克莫司药物组合物，包括以下重量份数的组分：

优选地，包括以下重量份数的组分：他克莫司1.5份，醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯1份，填充剂95.5份，崩解剂1份，润滑剂1份。

优选地，所述填充剂为乳糖或淀粉。

优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸富马酸钠。

本发明还提供一种他克莫司药物组合物的制备方法，包括：

配制体积分数为60-95％的乙醇-水溶液，调节其pH至3.0-7.0，加入粘合剂醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯使其溶解，再加入他克莫司使其溶解，得到他克莫司-粘合剂溶液；

将上述他克莫司-粘合剂溶液加入填充剂、崩解剂的混合物中，采用流化床制粒机制成颗粒备用；

将润滑剂与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。

优选地，流化床制粒过程中控制物料温度18-22℃、风量16.5-20m³/h、雾化压力0.08-0.12MPa、他克莫司-粘合剂溶液的添加速率7.5-12.5mL/min。

优选地，所述填充剂、崩解剂的混合物过20目筛，所述润滑剂过40目筛。

优选地，采用磷酸调节乙醇-水溶液的pH至3.0-7.0。

本发明所达到的有益效果：

通过加入粘合剂——醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)，因HPMC-AS在十二指肠溶解性好，从而提高了与原研产品的溶出相似性；加之HPMC-AS具有较好的溶解性和较低的溶液粘度，从而提高了流化床(喷雾干燥法)制粒颗粒的可控性。通过采用pH3.0-7.0的60-95％乙醇-水溶液作为溶剂，因避免采用了二氯甲烷等有害溶剂，从而提高了工艺与产品的安全性；加之pH在3.0-7.0时、60-95％的乙醇浓度能够最好地溶解粘合剂并发挥其性能，从而提高了自研产品与原研产品的生物等效性。且本发明所采用的流化床一步制粒相较其他专利的湿法制粒+真空干燥工艺，具有更优的时间成本，提高了工艺的可操作性性、重现性与稳定性，克服了药物本身生物利用度低、化学稳定性差(易降解、水解)的难点。

附图说明

图1是本发明他克莫司药物组合物的制备方法的流程图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

实施例1：

配方：

物料	作用	用量
			他克莫司	活性成分	1g
80％乙醇(pH＝5.0)	溶剂	100mL
			醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯	粘合剂	0.65g
交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	0.65g
			硬脂酸镁	润滑剂	0.65g
乳糖	填充剂	62g

制备方法：

1)配制80％乙醇-水溶液100mL，以磷酸调节其pH至5.0，加入粘合剂0.65g，使其溶解，再加入他克莫司1g，使其溶解，得到他克莫司-粘合剂溶液。

2)称取填充剂62g、崩解剂0.65g，混合后，使其过20目筛；

3)采用流化床制粒机将上述他克莫司-粘合剂溶液加入上述填充剂、崩解剂的混合物中，控制物料温度20℃、风量20m3/h、雾化压力0.1MPa、他克莫司-粘合剂溶液的添加速率7.5mL/min，制成颗粒备用；

4)将0.65g润滑剂过40目筛，与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。

实施例2：

配方：

物料	作用	用量
			他克莫司	活性成分	1g
80％乙醇(pH＝5.0)	溶剂	100mL
			醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯	粘合剂	0.98g
交联聚维酮	崩解剂	1.3g
			硬脂酸镁	润滑剂	0.65g
乳糖	填充剂	60.4g

制备方法：

1)配制80％乙醇-水溶液100mL，以磷酸调节其pH至5.0，加入粘合剂0.98g，使其溶解，再加入他克莫司1g，使其溶解，得到他克莫司-粘合剂溶液。

2)称取填充剂60.4g、崩解剂1.3g，混合后，使其过20目筛；

3)采用流化床制粒机将上述他克莫司-粘合剂溶液加入上述填充剂、崩解剂的混合物中，控制物料温度22℃、风量16.5m3/h、雾化压力0.08MPa、他克莫司-粘合剂溶液的添加速率10mL/min，制成颗粒备用；

4)将1.3g润滑剂过40目筛，与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。

实施例3：

配方：

物料	作用	用量
			他克莫司	活性成分	1g
80％乙醇(pH＝5.0)	溶剂	100mL
			醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯	粘合剂	0.81g
交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	0.81g
			硬脂酸富马酸钠	润滑剂	0.65g
乳糖	填充剂	61.7g

制备方法：

1)配制80％乙醇-水溶液100mL，以磷酸调节其pH至5.0，加入粘合剂0.81g，使其溶解，再加入他克莫司1g，使其溶解，得到他克莫司-粘合剂溶液。

2)称取填充剂61.7g、崩解剂0.81g，混合后，使其过20目筛；

3)采用流化床制粒机将上述他克莫司-粘合剂溶液加入上述填充剂、崩解剂的混合物中，控制物料温度18℃、风量18m3/h、雾化压力0.12MPa、他克莫司-粘合剂溶液的添加速率12.5mL/min，制成颗粒备用；

4)将0.65g润滑剂过40目筛，与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。

实施例4：

配方：

制备方法：

1)配制95％乙醇-水溶液100mL，以磷酸调节其pH至3.0，加入粘合剂0.65g，使其溶解，再加入他克莫司1g，使其溶解，得到他克莫司-粘合剂溶液。

2)称取填充剂62g、崩解剂0.65g，混合后，使其过20目筛；

3)采用流化床制粒机将上述他克莫司-粘合剂溶液加入上述填充剂、崩解剂的混合物中，控制物料温度20℃、风量16m3/h、雾化压力0.1MPa、他克莫司-粘合剂溶液的添加速率7.5mL/min，制成颗粒备用；

4)将0.65g润滑剂过40目筛，与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。

实施例5：

配方：

物料	作用	用量
			他克莫司	活性成分	1g
60％乙醇(pH＝7.0)	溶剂	100mL
			醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯	粘合剂	0.65g
交联羧甲基纤维素钠	崩解剂	0.65g
			硬脂酸镁	润滑剂	0.65g
乳糖	填充剂	62g

制备方法：

1)配制60％乙醇-水溶液100mL，以磷酸调节其pH至7.0，加入粘合剂0.65g，使其溶解，再加入他克莫司1g，使其溶解，得到他克莫司-粘合剂溶液。

2)称取填充剂62g、崩解剂0.65g，混合后，使其过20目筛；

3)采用流化床制粒机将上述他克莫司-粘合剂溶液加入上述填充剂、崩解剂的混合物中，控制物料温度20℃、风量16m³/h、雾化压力0.1MPa、他克莫司-粘合剂溶液的添加速率7.5mL/min，制成颗粒备用；

4)将0.65g润滑剂过40目筛，与所述颗粒混合均匀后填充于胶囊壳中，即得他克莫司胶囊制剂。

表1.实施例1-5的检验结果

根据上述分析检验结果，实施例1的分析结果表明其工艺与配方下所得出的产品的含量、含量均匀度、杂质、溶出均具有相对的最优结果。从而得出实施例1的配方与工艺为最优选择。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。