一种治疗高尿酸血症和痛风的复方制剂
阅读说明：本技术 一种治疗高尿酸血症和痛风的复方制剂 (Compound preparation for treating hyperuricemia and gout ) 是由 孙庆松 王帅 周文正 李庆豪 廖美林 宋丹丹 邓有文 于 2021-05-13 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种治疗高尿酸血症和痛风的复方制剂。具体地,本发明提供一种组合物,所述组合物包括(a)第一活性成分,所述第一活性成分为1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐；和(b)第二活性成分,所述第二活性成分为苯溴马隆或其药学上可接受的盐。本发明所述的第一活性成分和第二活性成分能够协同发挥对高尿酸血症和痛风的治疗且降低副作用。(The invention provides a compound preparation for treating hyperuricemia and gout. Specifically, the present invention provides a composition comprising (a) a first active ingredient which is a 1,2, 4-triazole-based compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) a second active ingredient which is benzbromarone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The first active ingredient and the second active ingredient of the present invention can synergistically exert treatment of hyperuricemia and gout with reduced side effects.)
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一种治疗高尿酸血症和痛风的复方制剂。
背景技术
高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)：国际上将高尿酸血症的定义为正常嘌呤饮食下，非同日两次空腹血尿酸水平男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。《2017中国高尿酸血症相关疾病诊疗多学科专家共识》认为，尿酸盐在血液中的饱和浓度为420μmoL/L，不分性别，超过这个值可引起尿酸盐结晶析出，在关节腔和其他组织中沉积。所以，该共识里将血尿酸水平>420μmol/L(7mg/dl)定义为高尿酸血症。痛风是由单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全，典型症状为急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病。
然而，现有临床中缺乏对高尿酸血症和痛风进行有效治疗的药物，例如别嘌醇是全球第一个抗痛风药物，自上世纪60年代用于临床以来，一直为治疗痛风的主要用药，别嘌醇是次黄嘌呤类似物，活性代谢产物别嘌醇及氧嘌醇，均可通过抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的合成。但由于别嘌醇会影响嘌呤或嘧啶代谢中的其他酶，从而影响人体其他器官的代谢，因为别嘌醇和嘌呤在结构上高度相似，因此它除了参与嘌呤分解代谢的调节外，还干扰嘌呤其他代谢的调节，这些作用可能就是别嘌醇不良反应的基础。同时，别嘌醇对黄嘌呤脱氢酶的亲和力较弱，需要重复大剂量给药以维持作用。别嘌醇最严重的不良反应是超敏反应综合征(AHS)，发生机率较高(约为0.7‰)，具有一定的致死率。国内已上市的抗痛风药物复方苯溴马隆片，含有别嘌醇和苯溴马隆两种药物，其中别嘌醇是嘌呤类似物，影响人体其他器官的代谢，需要反复大剂量使用才能维持治疗水平，而且在服用期间不可避免地涉及到嘌呤和吡啶代谢其他酶的活性，还会因药物累积而产生严重甚至致命的不良反应，如严重超敏反应综合征。
因此，本领域需要开发一种能够对高尿酸血症和痛风进行有效治疗的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种对高尿酸血症和痛风具有有效治疗的组合物，所述的组合物包括1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐和苯溴马隆或其药学上可接受的盐。
本发明第一方面，提供一种组合物，所述组合物包括：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)第二活性成分，所述第二活性成分为苯溴马隆或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的1,2,4-三唑类化合物包括4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈。
在另一优选例中，所述组合物的活性成分由(a)第一活性成分，所述第一活性成分为1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐；和(b)第二活性成分，所述第二活性成分为苯溴马隆或其药学上可接受的盐组成。
在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％；更佳地1％至99％；较佳地10％至99％；更佳地20％至99％。
在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％；更佳地1％至99％；更佳地1％至90％；更佳地1％至80％。
在另一优选例中，所述第一活性成分与第二活性成分的重量比为0.05-12:1，较佳地0.08-12:1，更佳地0.1-10:1，更佳地0.2-8:1，更佳地0.5-5:1，更佳地0.5-2:1，更佳地0.5-1.5:1，更佳地0.8-1.2:1。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的组合物的剂型为固体制剂。
在另一优选例中，所述的组合物的剂型为片剂、胶囊剂或粉剂。
在另一优选例中，所述的片剂的片重为100-1000mg，较佳地200-600mg。
在另一优选例中，所述的片剂的为圆形片、椭圆形片、异型片。
在另一优选例中，所述的圆形片的直径为3-12mm，较佳地8-10mm。
在另一优选例中，所述的异型片的大小为(15-19)*(5-8)mm。
在另一优选例中，所述的片剂的片重为100-1000mg，较佳地200-600mg。
在另一优选例中，所述的片剂的硬度为6-20KPa，较佳地6-11Kpa。
在另一优选例中，所述的胶囊剂的内容物的重量为100-500mg，较佳地200-400mg。
在另一优选例中，所述的组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的组合物还包括填充剂、崩解剂和润滑剂、粘合剂中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的填充剂包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇、聚维酮和羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
在另一优选例中，所述的润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的第一活性成分的含量范围为2-30wt％，较佳地5-25wt％，更佳地10-20wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的第二活性成分的含量范围为2-35wt％，较佳地5-30wt％，更佳地10-25wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的乳糖的含量范围为10-60wt％，较佳地10-50wt％，更佳地20-40wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的微晶纤维素的含量范围为10-60wt％，较佳地10-50wt％，更佳地20-35wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的甘露醇的含量范围为1-15wt％，较佳地2-10wt％，更佳地3-7wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的聚维酮的含量范围为1-12wt％，较佳地1-8wt％，更佳地3-7wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的交联羧甲基纤维素钠的含量范围为0.8-8wt％，较佳地1-5wt％，更佳地2-4wt％，以组合物的重量计。；
在另一优选例中，所述的羟丙甲基纤维素的含量范围为1-12wt％，较佳地2-8wt％，更佳地3-6wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的硬脂酸镁的含量范围为0.2-3wt％，较佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.8-1.2wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的微粉硅胶的含量范围为0.2-3wt％，较佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.8-1.2wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，在所组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
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在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述的组合物包括以下组分及其用量：
在另一优选例中，所述组合物的剂型为片剂，所述的组合物通过以下方法制备：
1.粘合剂配制：将聚维酮与水混合配制成2-7％(质量浓度)的聚维酮水溶液，作为粘合剂；
2.称量、过筛：4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈、苯溴马隆和除硬脂酸镁和聚维酮外的辅料，过10-30目筛，得到原辅料；
3.预混合：将上述原辅料加入料斗混合机，预混合；
4.流化床制粒：将预混合后的物料加入流化床，以粘合剂进行喷雾制粒，制粒后，干燥，得到颗粒；
5.总混：向颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，总混；
6.压片：总混后物料置于压片机中进行片剂，得到组合物。
在另一优选例中，所述组合物的剂型为胶囊剂，所述的组合物通过以下方法制备：
1.称量、过筛：分别称取4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈、苯溴马隆和除硬脂酸镁外的辅料，过20-40目筛，得到原辅料；
2.预混合：将原辅料预混合；
3.湿法制粒：预混合后的物料加入适量水进行湿法制粒；
4.整粒：湿法制粒完成后，物料过10-30目筛进行湿整粒；
5.干燥：对整粒后的物料进行干燥。
6.总混：将干燥后的物料加入硬脂酸镁，总混。
7.胶囊填充：总混后物料置于胶囊填充板上，进行胶囊填充。
本发明第二方面，提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含有1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐的第一制剂；和
(B)含有苯溴马隆或其药学上可接受的盐的第二制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是相互独立制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂至少有一个是独立制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是合并制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂为固体制剂，优选为片剂或胶囊剂。
在另一优选例中，所述的第二制剂为固体制剂，优选为片剂或胶囊剂。
在另一优选例中，所述的药盒还包括说明书，所述的说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用，从而预防和/或治疗高尿酸血症或痛风。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂同时给药、分别给药或顺序给药。
本发明第三方面，提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)第二活性成分，所述第二活性成分为苯溴马隆或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述的活性成分组合中，至少有一种活性成分是独立的。
本发明第四方面，提供一种如本发明第一方面所述的组合物、或如本发明第二方面所述药盒或如本发明第三方面所述的活性成分组合的用途，用于制备预防和/或治疗高尿酸血症或痛风的药物。
本发明第五方面，一种预防和/或治疗高尿酸血症或痛风的方法，所述的方法包括步骤：给所需的对象施用如本发明第一方面所述的组合物、或如本发明第二方面所述药盒或如本发明第三方面所述的活性成分组合，从而预防和/或治疗高尿酸血症或痛风。
在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述的对象为人。
在另一优选例中，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象)等。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现了4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆能够协同发挥对高尿酸血症和痛风的治疗且降低副作用，对高尿酸血症和痛风的治疗效果明显优于两者的单独使用，同时能够降低单个药物的用药剂量，降低药物的毒性和副作用。此外，本发明还开发了一种含有4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆的复方制剂，在所述的复方制剂中4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆各自具有优异的溶出性为和稳定性，且具有优异的药代动力学和生物等效性，从而提高对高尿酸血症和痛风的治疗效果。
术语
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。
如本文所用，术语“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克表示重量(如1mg、1g、2g或1kg等等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述的组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％，因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b的含量为90％。
活性成分
本发明中，第一活性成分为1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐，第二活性成分为苯溴马隆或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个优选例中，所述第一活性成分与第二活性成分的重量比为0.05-12:1，较佳地0.08-12:1，更佳地0.1-10:1，更佳地0.2-8:1，更佳地0.5-5:1，更佳地0.5-2:1，更佳地0.5-1.5:1，更佳地0.8-1.2:1。
在本发明的一个优选例中，所述的1,2,4-三唑类化合物包括4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈。4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈，化学通用名为托匹司他(CAS号：577778-58-6),抑制尿酸生成。
苯溴马隆(CAS号：3562-84-3)是一种苯并呋喃衍生物，是一种非常有效且耐受性良好的非竞争性黄嘌呤氧化酶抑制剂，具有抑制肾小管对尿酸的再吸收作用，促进多余的尿酸排泄，因而可以降低血液中的尿酸浓度。
如本文所用，“1,2,4-三唑类化合物”，是指1,2,4-三唑类化合物、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
如本文所用，“苯溴马隆”，是指苯溴马隆、或其药学上可接受的盐。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，适合形成盐的碱包括但并不限于：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱，氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。一类优选的盐是化合物与金属离子形成的盐，适合形成盐的金属离子包括但不限于：钠离子、镁离子、钾离子、钙离子等。
组合物、药盒、活性成分组合和药物组合物
本发明提供一种组合物，所述组合物包括：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)第二活性成分，所述第二活性成分为苯溴马隆或其药学上可接受的盐。
在本发明的一个优选例中，第一活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％；更佳地1％至99％；较佳地10％至99％；更佳地20％至99％。
在本发明的一个优选例中，第二活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％；更佳地1％至99％；更佳地1％至90％；更佳地1％至80％。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的组合物的剂型为固体制剂。
在本发明的一个优选例中，所述的组合物的剂型为片剂、胶囊剂或粉剂。
在本发明的一个优选例中，所述的药学上可接受的载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的组合物还包括填充剂、崩解剂和润滑剂、粘合剂中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的填充剂包括乳糖、微晶纤维素、甘露醇和羟丙甲基纤维素中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的第一活性成分的含量范围为2-30wt％，较佳地5-25wt％，更佳地10-20wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的第二活性成分的含量范围为2-35wt％，较佳地5-30wt％，更佳地10-25wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的乳糖的含量范围为10-60wt％，较佳地10-50wt％，更佳地20-40wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的微晶纤维素的含量范围为10-60wt％，较佳地10-50wt％，更佳地20-35wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的甘露醇的含量范围为1-15wt％，较佳地2-10wt％，更佳地3-7wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠。
在另一优选例中，所述的聚维酮的含量范围为1-12wt％，较佳地1-8wt％，更佳地3-7wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的交联羧甲基纤维素钠的含量范围为0.8-8wt％，较佳地1-5wt％，更佳地2-4wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的羟丙甲基纤维素的含量范围为1-12wt％，较佳地2-8wt％，更佳地3-6wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的润滑剂包括硬脂酸镁和微粉硅胶中的一种或多种。
在另一优选例中，所述的硬脂酸镁的含量范围为0.2-3wt％，较佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.8-1.2wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，所述的微粉硅胶的含量范围为0.2-3wt％，较佳地0.5-1.5wt％，更佳地0.8-1.2wt％，以组合物的重量计。
在另一优选例中，在所组合物中，各组分的含量之和为100wt％，以组合物的重量计。
本发明还提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含有1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐的第一制剂；和
(B)含有苯溴马隆或其药学上可接受的盐的第二制剂。
本发明还提供一种活性成分组合物，所述的活性成分组合包括以下组分：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为1,2,4-三唑类化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)第二活性成分，所述第二活性成分为苯溴马隆或其药学上可接受的盐。
本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物、药盒均可采用常规方法和设备进行制备。
用途和给药方式
本发明提供了一种本文所述组合物、活性成分组合、药物组合物或药盒在制备用于预防和/或治疗高尿酸血症或痛风的药物方面中的应用。
在联合用药过程中，药物的相互作用根据药物共同使用时的效应分为加合作用、协同作用、拮抗作用，协同作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用显著增强，加和作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要与单独使用相当，拮抗作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用小。在本发明中，首次发现第一活性成分和第二活性成分联合使用具有协同作用。
在预防和/或治疗高尿酸血症或痛风时，本发明的给药方式包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
药物制剂应与给药方式相匹配，使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)，其中，第一活性成分的安全有效日使用剂量通常至少约0.1mg，而且在大多数情况下不超过约2500mg，较佳地，该剂量是1mg-500mg；第二活性成分的安全有效量通常至少约0.01mg，而且在大多数情况下不超过2500mg，较佳地，该剂量范围是0.1mg至2500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。当先后依次施用第一活性成分和第二活性成分时，施用的间隔时间无特别要求。本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒中的第一活性成分和第二活性成分别以相同或不同的途径同时或相继给药，其中包括但并不限于：口服给药
本发明还提供了一种预防和/或治疗高尿酸血症或痛风的方法，所述的方法包括步骤：给所需的受试者施用如本发明所述的组合物、活性成分组合、药物组合物或药盒。
在另一优选例中，所述对象为人和非人哺乳动物。代表性地，所述的非人哺乳动物包括(但并不限于)：宠物(如狗、猫)、家畜(如牛、羊、马、猪)、各种动物园动物(熊猫、大象、虎)等。
本发明的主要优点包括：
1、本发明首次意外发现4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆能够协同发挥对高尿酸血症和痛风的治疗且降低副作用，对高尿酸血症和痛风的治疗效果明显优于两者的单独使用，同时能够降低单个药物的用药剂量，降低药物的毒性和副作用。
2、本发明开发了一种含有4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆的复方制剂，在所述的复方制剂中4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆各自具有优异的溶出性为和稳定性，且具有优异的药代动力学和生物等效性，从而提高对高尿酸血症和痛风的治疗效果。此外，本发明所述的含有4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆的复方制剂不含别嘌醇，避免了反复大剂量使用别嘌醇所产生的不良反应，更佳安全。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1
本实施例1提供一种复方片及其制备方法，所述的复方片处方如下表1所示：
表1复方片处方(1000片)
本实施例1的复方片制备方法
1.粘合剂配制：将处方量的聚维酮与水混合配制成5％(质量浓度)的聚维酮水溶液，作为粘合剂。
2.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁和聚维酮外的辅料，过20目筛，得到原辅料。
3.预混合：将上述原辅料加入料斗混合机，预混合15分钟。
4.流化床制粒：将预混合后的物料加入流化床，以5％的聚维酮水溶液为粘合剂进行顶喷制粒，顶喷制粒后，设置加热温度60℃进行物料干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥，得到颗粒。
5.总混：向颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，总混3分钟。
6.压片：总混后物料置于压片机加料斗，进行片剂压制。
实施例1制备的片剂为8mm圆形片，片重200±15mg，片硬度为6-9KPa，每片含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈20mg、苯溴马隆20mg。
实施例2
本实施例2提供一种复方片及其制备方法，所述的复方片处方如下表2所示：
表2复方片处方(1000片)
本实施例2的复方片制备方法
1.粘合剂配制：将处方量的聚维酮与水混合配制成5％(质量浓度)的聚维酮水溶液，作为粘合剂。
2.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁和聚维酮外的辅料，过20目筛，得到原辅料。
3.预混合：将上述原辅料加入料斗混合机，预混合15分钟。
4.流化床制粒：将预混合后的物料加入流化床，以5％的聚维酮水溶液为粘合剂进行顶喷制粒，顶喷制粒后，设置加热温度60℃进行物料干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥，得到颗粒。
5.总混：向颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，总混3分钟。
6.压片：总混后物料置于压片机加料斗，进行片剂压制。
实施例2制备的片剂为9mm圆形片，片重300±22.5mg，片硬度为7-10KPa，每片含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈60mg、苯溴马隆50mg。。
实施例3
本实施例3提供一种复方片及其制备方法，所述的复方片处方如下表3所示：
表3复方片处方(1000片)
本实施例3的复方片制备方法
1.粘合剂配制：将处方量的聚维酮与水混合配制成5％(质量浓度)的聚维酮水溶液，作为粘合剂。
2.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁和聚维酮外的辅料，过20目筛，得到原辅料。
3.预混合：将上述原辅料加入料斗混合机，预混合15分钟。
4.流化床制粒：将预混合后的物料加入流化床，以5％的聚维酮水溶液为粘合剂进行顶喷制粒，顶喷制粒后，设置加热温度60℃进行物料干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥，得到颗粒。
5.总混：向颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，总混3分钟。
6.压片：总混后物料置于压片机加料斗，进行片剂压制。
实施例3制备的为10mm圆形片，片重400±20mg，片硬度为8-11KPa，每片含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈80mg、苯溴马隆100mg。
实施例4
本实施例4提供一种复方片及其制备方法，所述的复方片处方如下表4所示：
表4复方片处方(1000片)
本实施例4的复方片制备方法
1.粘合剂配制：将处方量的聚维酮与水混合配制成5％(质量浓度)的聚维酮水溶液，作为粘合剂。
2.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁和聚维酮外的辅料，过20目筛，得到原辅料。
3.预混合：将上述原辅料加入料斗混合机，预混合15分钟。
4.流化床制粒：将预混合后的物料加入流化床，以5％的聚维酮水溶液为粘合剂进行顶喷制粒，顶喷制粒后，设置加热温度60℃进行物料干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥，得到颗粒。
5.总混：向颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，总混3分钟。
6.压片：总混后物料置于压片机加料斗，进行片剂压制。
实施例4制备的片剂为17*6.5mm异型片，片重600±30mg，片硬度为15-19KPa，每片含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈120mg、苯溴马隆150mg。
实施例5
本实施例5提供一种复方胶囊制及其制备方法，所述的复方片处方如下表5所示：
表5复方胶囊制处方(1000粒)
本实施例5的胶囊制制备方法
1.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁外的辅料，过30目筛，得到原辅料。
2.预混合：将原辅料混合10分钟。
3.湿法制粒：预混合后的物料加入适量水进行湿法制粒。
4.整粒：湿法制粒完成后，物料过20目筛进行湿整粒。
5.干燥：设置热风烘箱，温度60℃对整粒后的物料进行干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥。
6.总混：将干燥后的物料加入处方量的硬脂酸镁，总混2分钟。
7.胶囊填充：总混后物料置于胶囊填充板上，进行胶囊填充。
实施例5制备的制剂型为硬胶囊制剂，选用2#明胶囊材，内容物重200±15mg，每粒含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈20mg、苯溴马隆20mg。
实施例6
本实施例6提供一种复方胶囊制及其制备方法，所述的复方片处方如下表6所示：
表6复方胶囊制处方(1000粒)
本实施例6的胶囊制制备方法
1.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁外的辅料，过30目筛，得到原辅料。
2.预混合：将原辅料混合10分钟。
3.湿法制粒：预混合后的物料加入适量水进行湿法制粒。
4.整粒：湿法制粒完成后，物料过20目筛进行湿整粒。
5.干燥：设置热风烘箱，温度60℃对整粒后的物料进行干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥。
6.总混：将干燥后的物料加入处方量的硬脂酸镁，总混2分钟。
7.胶囊填充：总混后物料置于胶囊填充板上，进行胶囊填充。
实施例6制备的制剂型为硬胶囊制剂，选用2#羟丙基甲基纤维素(HPMC)囊材，内容物重200±15mg，每粒含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈40mg、苯溴马隆50mg。
实施例7
本实施例7提供一种复方胶囊制及其制备方法，所述的复方片处方如下表7所示：
表7复方胶囊制处方(1000粒)
本实施例7的胶囊制制备方法
1.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁外的辅料，过30目筛，得到原辅料。
2.预混合：将原辅料混合10分钟。
3.湿法制粒：预混合后的物料加入适量水进行湿法制粒。
4.整粒：湿法制粒完成后，物料过20目筛进行湿整粒。
5.干燥：设置热风烘箱，温度60℃对整粒后的物料进行干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥。
6.总混：将干燥后的物料加入处方量的硬脂酸镁，总混2分钟。
7.胶囊填充：总混后物料置于胶囊填充板上，进行胶囊填充。
实施例7制备的制剂型为硬胶囊制剂，选用1#羟丙基甲基纤维素(HPMC)囊材，内容物重300±15mg，每粒含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈60mg、苯溴马隆50mg。
实施例8
本实施例8提供一种复方胶囊制及其制备方法，所述的复方片处方如下表8所示：
表8复方胶囊制处方(1000粒)
本实施例8的胶囊制制备方法
1.称量、过筛：分别称取各处方量的活性成分和除硬脂酸镁外的辅料，过30目筛，得到原辅料。
2.预混合：将原辅料混合10分钟。
3.湿法制粒：预混合后的物料加入适量水进行湿法制粒。
4.整粒：湿法制粒完成后，物料过20目筛进行湿整粒。
5.干燥：设置热风烘箱，温度60℃对整粒后的物料进行干燥，控制物料水分小于2％，停止干燥。
6.总混：将干燥后的物料加入处方量的硬脂酸镁，总混2分钟。
7.胶囊填充：总混后物料置于胶囊填充板上，进行胶囊填充。
实施例8制备的制剂型为硬胶囊制剂，
实施例8制备的制剂型为硬胶囊制剂，选用0#明胶囊材，内容物重400±20mg，每粒含4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈80mg、苯溴马隆100mg，共制成约100粒
溶出曲线测定
1.实施例1试制样品溶出曲线测定
溶出条件：按照中国药典(2015版四部通则0931)溶出度与释放度测定法第二法(桨法)，溶出介质含有0.5％的十二烷基硫酸钠(SLS)的pH1.2的盐酸溶液，介质体积为900ml，溶出介质均需经脱气处理，温度为37℃±0.5℃，转速为75转每分钟，取样品6片实施例1制备的复方片放入溶出杯进行溶出试验，分别于15、30、45、60、90、120分钟取溶出溶液适量，滤过，弃去前滤液，取续滤液注入液相色谱仪，按照高效液相色谱法(药典2015版四部通则0512)测定，记录色谱图，计算每粒的溶出量，并绘制溶出曲线，实施例1制备的复方片中的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆的溶出行为分别如表9和表10所示。
表9实施例1制备的复方片中的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈溶出行为
表10实施例1制备的复方片中的苯溴马隆溶出行为
从表9和表10中可以看出，实施例1制备的复方片中的4-[5-(吡啶-4-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]吡啶-2-腈和苯溴马隆具有优异的溶出行为。
稳定性试验考察
6个月加速稳定性试验，考察项目包括性状、含量、有关物质。将实施例1、实施例2和实施例4制备的复方片置于稳定性箱中，设置温度和湿度为40℃/RH 75％，于试验开始时的第0、1、2、3、6个月取样检测。
考察结果：性状、含量各项检查无明显变化；6个月的有关物质总杂有所增长，各项数值均小于1％(限度)，在合格范围内；其性状、含量、有关物质均符合要求，考察结果见表11.
表11实施例1、实施例2和实施例4制备的复方片的复方片在40℃/RH 75％条件下加速稳定考察结果(n＝6)
从表11可以看出，实施例1、实施例2和实施例4制备的复方片具有优异的稳定性。
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