一种培西达替尼中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种培西达替尼中间体的合成方法 (Synthesis method of pexidaltinib intermediate ) 是由 刘明星 童航 詹一丰 于 2021-07-29 设计创作，主要内容包括：本发明提出了一种培西达替尼中间体的合成方法,所述方法具体包括：以6-氨基烟酸酯类化合物和6-三氟甲基烟醛为原料,合成化合物I,以化合物I作为原料,经还原剂还原反应生成[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇；以[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇作为原料,经氧化剂氧化反应生成6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛。本发明的合成方法具有原料廉价易得、操作简便、反应条件温和产率高(总产率大于58.62％)等优势,可实现规模化生产,降低培西达替尼的生产成本,从而提高产品市场竞争力。(The invention provides a synthesis method of a pexidinib intermediate, which specifically comprises the following steps: taking 6-amino nicotinic acid ester compounds and 6-trifluoromethyl nicotinaldehyde as raw materials to synthesize compounds I, taking the compounds I as raw materials, and carrying out reduction reaction by using a reducing agent to generate [6- ({ [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl ] methyl } amino) pyridin-3-yl ] methanol; the [6- ({ [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl ] methyl } amino) pyridin-3-yl ] methanol is used as a raw material and is oxidized by an oxidant to generate 6- ({ [6- (trifluoromethyl) pyridin-3-yl ] methyl } amino) pyridine-3-formaldehyde. The synthesis method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, simple and convenient operation, mild reaction conditions, high yield (the total yield is more than 58.62 percent) and the like, can realize large-scale production, and reduces the production cost of the pexidininib, thereby improving the market competitiveness of the product.)
技术领域
本发明涉及医药
技术领域
，尤其涉及一种抗癌药物培西达替尼中间体的合成方法。背景技术
培西达替尼(Pexidartinib)，又名吡昔替尼，其化学名称为5-((5-氯-1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-3-基)甲基)-N-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2-胺，CAS号：1029044-16-3。作为一种KIT，CSF-1R和FLT3抑制剂，该药已于2019年8月2日被美国FDA批准上时，适用于治疗对收束治疗无效、并伴有严重发病率或功能受限的症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者。目前，该药是唯一被用于治疗TGCT的药物，被授予孤儿药称号，其化学结构如下所示：
自培西达替尼上市以来，其市场份额逐渐增加，受到医药行业的广泛关注，据文献报道，目前国内外培西达替尼的合成方法大约有5种，其中培西达替尼关键中间体6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛(CAS号：1246889-70-2)的合成方法尤为重要，现有技术中，对培西达替尼中间体的合成主要采用两步法，具体过程如下：
上述反应的反应条件苛刻，-78℃的环境难以在工业生产中实现，叔丁基锂价格较贵且不易保存，且其极易燃，危险性较高不利于规模化生产操作。
也有一步法合成方案，具体合成步骤如下：
上述一步法反应的反应的原料价格昂贵，对于规模化生产而言是缺乏市场竞争力的。
发明内容
有鉴于此，本发明提出了一种适合规模化生产的培西达替尼中间体 6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛的合成方法。
本发明的技术方案是这样实现的：本发明提供了一种培西达替尼中间体的合成方法，具体的包括如下步骤：
步骤S1、以6-氨基烟酸酯类化合物和6-三氟甲基烟醛为原料，合成化合物 I；
步骤S2、以化合物I作为原料，经还原剂还原反应生成[6-({[6-(三氟甲基) 吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇；
步骤S3、以[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇作为原料，经氧化剂氧化反应生成6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛。
具体的，以上步骤S1的反应式如下：
其中X为H、甲基、乙基中的一种。
步骤S2的反应式如下：
步骤S3的反应式如下：
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，6-氨基烟酸酯类化合物为 6-氨基烟酸、6-氨基烟酸甲酯或6-氨基烟酸乙酯。
在以上技术方案的基础上，最优选的，6-氨基烟酸酯类化合物为6-氨基烟酸甲酯。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，合成反应在酸性介质和还原剂环境下加热进行。
在以上技术方案的基础上，优选的，所述酸性介质为盐酸、冰醋酸、氯化铁、氯化锌和氯化镁中的一种或几种。
在以上技术方案的基础上，最优选的，所述酸性介质为冰醋酸。
更进一步优选的，所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氰化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和2-甲基吡啶硼烷复合物中的一种。
在以上技术方案的基础上，最优选的，所述还原剂为硼氢化钠。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，6-氨基烟酸酯类化合物、 6-三氟甲基烟醛与还原剂的摩尔比为1:(1-1.3):(3-6)，优选的为1:1.1:5。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S1中，反应时间为10-48h，加热温度为25-80℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，反应时间根据反应过程中反应体系的薄层色谱确定是否到达反应终点。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，还原剂为二异丁基氢化铝、红铝、硼氢化钠、硼氢化钠-氯化镁复合盐和硼氢化钠-氯化铝复合盐中的一种。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸酯类化合物与还原剂的摩尔比为1：(1-4)，优选的为 1：2。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S2中，反应时间为4-48h，加热温度为30-60℃，优选的为40℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3中，氧化剂为二氧化锰、PCC 氧化剂、PDC氧化剂和Collins试剂中的一种，优选的为Collins试剂。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3中，[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3- 基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇与氧化剂的摩尔比为1：(1-4)，优选的为1:1.2。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3中，反应时间为0-16h，加热温度为30-60℃，优选的为40℃。
在以上技术方案的基础上，优选的，步骤S3的反应时间根据反应体系的薄层色谱确定是否到达反应终点。
本发明的培西达替尼中间体的合成方法相对于现有技术具有以下有益效果：
(1)该合成方法原料容易获得，成本更加低廉，其次反应过程中，需要控制的反应条件比较温和，易于进行规模化生产推广；
(2)整个合成反应的步骤相对比较简单，工艺条件易于实现，没有复杂的工艺操作，容易进行规模化生产推广。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明其中一实施例合成过程中所得6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯的核磁共振氢谱图；
图2为本发明其中一实施例合成过程中所得[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇的核磁共振氢谱图；
图3为本发明其中一实施例合成所得6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施方式，对本发明实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本发明保护的范围。
实施例1
在100ml单口烧瓶中，加入10ml乙腈、86.9mg6-氨基烟酸甲酯，搅拌10min 至全部溶解后，再加入100mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入硼氢化钠108mg、冰醋酸172mg，加热至50℃，保温反应36h，然后将反应液倒入 50ml10％的碳酸钾水溶液中，加入50ml乙酸乙酯搅拌萃取，分层后收集有机相，浓缩干燥，得到黄色的固化物168mg，计算收率为94.51％，核磁共振氢谱检测如图1所示：具体分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)：δ8.73(s,1H),8.56(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(t,J＝5.8Hz,1H),7.98(d,J＝6.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.6Hz, 1H),6.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.69(d,J＝5.8Hz,2H),3.76(s,3H)。
可知制备所得化合物是6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸甲基酯。
在100ml三口烧瓶中，加入100mg6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-甲酸甲基酯，再加入10ml无水四氢呋喃，搅拌30min后，缓慢滴加1mol/L 的硼氢化钠溶液1.29ml，在40℃条件下反应26h，然后加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min后过滤，将滤液倒入50ml水中，加入50ml乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到淡黄色固体产物59mg，计算收率为64.83％，核磁共振氢谱检测如图2所示：具体分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)：δ8.70(d,J＝1.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.1,1.4Hz, 1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝2.7Hz,1H),7.39-7.36(m,1H),7.15(t,J＝ 6.1Hz,1H),6.54-6.52(m,1H),5.77(s,1H),4.58(d,J＝6.1Hz,2H),4.28(s,2H)。
可知制备所得化合物是[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇。
在100ml三口烧瓶中，加入50mg[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-基]甲醇溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入Collins氧化剂 162mg，在40℃条件下反应12h，将反应液倒入25ml10％的碳酸钾水溶液中，用 25ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到黄色培西达替尼中间体 47.5mg，计算收率为95.68％，核磁共振氢谱检测如图3所示：具体分析结果如下：
1H NMR(400MHz,dmso)：δ9.69(s,1H),8.70(dd,J＝34.4,1.4Hz,1H), 8.50(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.1Hz,1H), 7.81-7.78(m,1H),7.69-7.58(m,1H),6.70-6.66(m,1H),4.71(dd,J＝15.6,5.8Hz, 2H)。
可知制备所得化合物是6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲醛。
实施例2
在100ml单口烧瓶中，加入10ml乙腈、78.7mg6-氨基烟酸，搅拌10min至全部溶解后，再加入110mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入氰基硼氢化钠107mg、10％氯化铁溶液100mg，加热至25℃，保温反应10h，然后将反应液倒入50ml10％的碳酸钾水溶液中，加入50ml乙酸乙酯搅拌萃取，分层后收集有机相，浓缩干燥，得到黄色的固体物157mg，计算收率为92.68％，检测黄色固体物为6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸。
在100ml三口烧瓶中，加入100mg6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-甲酸，再加入10ml无水四氢呋喃，搅拌30min后，缓慢滴加二异丁基氢化铝45mg，在30℃条件下反应4h，然后加入1g十水合硫酸钠，继续搅拌30min 后过滤，将滤液倒入50ml水中，加入50ml乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到淡黄色固体产物55.7mg，检测黄色固体产物为[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇，计算收率为61.25％。
在100ml三口烧瓶中，加入50mg[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-基]甲醇溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入二氧化锰15mg，在30℃条件下反应1h，将反应液倒入25ml10％的碳酸钾水溶液中，用25ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到黄色培西达替尼中间体45.2mg，计算收率为91.05％。
实施例3
在100ml单口烧瓶中，加入10ml乙腈、94.7mg 6-氨基烟酸乙酯，搅拌10min 至全部溶解后，再加入130mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入三乙酰氧基硼氢化钠724.7mg、盐酸-氯化镁混合溶液100mg，加热至80℃，保温反应48h，然后将反应液倒入50ml10％的碳酸钾水溶液中，加入50ml乙酸乙酯搅拌萃取，分层后收集有机相，浓缩干燥，得到黄色的固体物176.5mg，计算收率为95.26％，检测黄色固体物为6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-甲酸乙基酯。
在100ml三口烧瓶中，加入100mg6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-甲酸乙基酯，再加入10ml无水四氢呋喃，搅拌30min后，缓慢滴加1mol/L 的硼氢化钠-氯化镁复合盐溶液1.23ml，在60℃条件下反应48h，然后加入1g 十水合硫酸钠，继续搅拌30min后过滤，将滤液倒入50ml水中，加入50ml乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到淡黄色固体产物58mg，黄色固体产物为[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇，计算收率为 63.7％。
在100ml三口烧瓶中，加入50mg[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-基]甲醇溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入PCC氧化剂 151mg，在60℃条件下反应16h，将反应液倒入25ml10％的碳酸钾水溶液中，用 25ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到黄色培西达替尼中间体 47.4mg，计算收率为95.52％。
实施例4
在100ml单口烧瓶中，加入10ml乙腈、94.7mg 6-氨基烟酸乙酯，搅拌10min 至全部溶解后，再加入130mg6-三氟甲基烟醛，继续搅拌20min，依次加入2- 甲基吡啶硼烷复合物413.7mg、盐酸-氯化镁混合溶液100mg，加热至80℃，保温反应48h，然后将反应液倒入50ml10％的碳酸钾水溶液中，加入50ml乙酸乙酯搅拌萃取，分层后收集有机相，浓缩干燥，得到黄色的固体物176.3mg，计算收率为95.13％，检测黄色固体物为6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶 -3-甲酸乙基酯。
在100ml三口烧瓶中，加入100mg6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-甲酸乙基酯，再加入10ml无水四氢呋喃，搅拌30min后，缓慢滴加1mol/L 的硼氢化钠-氯化铝复合盐溶液1.23ml，在60℃条件下反应48h，然后加入1g 十水合硫酸钠，继续搅拌30min后过滤，将滤液倒入50ml水中，加入50ml乙酸乙酯进行萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到淡黄色固体产物56.6mg，黄色固体产物为[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基)吡啶-3-基]甲醇，计算收率为62.2％。
在100ml三口烧瓶中，加入50mg[6-({[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}氨基) 吡啶-3-基]甲醇溶于5ml无水四氢呋喃中，搅拌30min后，加入PCC氧化剂 151mg，在60℃条件下反应16h，将反应液倒入25ml10％的碳酸钾水溶液中，用 25ml乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩干燥后，得到黄色培西达替尼中间体 47.3mg，计算收率为95.38％。
以上实施例可以看出，本发明的合成方法可以稳定制备得到培西达替尼中间体，具有所用原料廉价易得、反应条件温和、操作简单易行、产率高等优点，易于进行规模化生产，同时所得培西达替尼中间体的收率较高，三个制备步骤总收率能够达到60％左右。
以上所述仅为本发明的较佳实施方式而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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