阅读说明：本技术 R-酮咯酸在防治主动脉夹层和主动脉瘤中的应用 (Application of R-ketorolac in prevention and treatment of aortic dissection and aortic aneurysm ) 是由 季勇 张昊 张艳 张旭红 严科 韩艺 谢利平 于 2021-09-23 设计创作，主要内容包括：R-酮咯酸在防治主动脉夹层和主动脉瘤中的应用,通过口服R-酮咯酸能抑制主动脉的病理性扩张,减少主动脉夹层及主动脉瘤的发生率和死亡率；且R-酮咯酸可以抑制血管壁炎症反应的发生,减少主动脉瘤体的破裂,抑制管腔内壁内血肿的发生,维持血管壁弹力纤维的完整性,治疗主动脉夹层和主动脉瘤。本发明开拓了R-酮咯酸一个新的应用领域,对于防治主动脉夹层和主动脉瘤疾病,改善血管病变状况提供了有意义的参考。(The R-ketorolac is applied to prevention and treatment of aortic dissection and aortic aneurysm, and can inhibit pathological expansion of aorta by oral administration of the R-ketorolac, so as to reduce incidence and mortality of aortic dissection and aortic aneurysm; and the R-ketorolac can inhibit the occurrence of inflammatory reaction of the vascular wall, reduce the rupture of an aortic aneurysm body, inhibit the occurrence of hematoma in the inner wall of the vascular cavity, maintain the integrity of elastic fibers of the vascular wall and treat aortic dissection and aortic aneurysm. The invention develops a new application field of R-ketorolac, and provides meaningful reference for preventing and treating aortic dissection and aortic aneurysm diseases and improving vasculopathy conditions.)

R-酮咯酸在防治主动脉夹层和主动脉瘤中的应用

技术领域

本发明属于主动脉夹层和主动脉瘤治疗技术领域，具体涉及R-酮咯酸在防治主动脉夹层和主动脉瘤中的应用。

背景技术

主动脉瘤和主动脉夹层（AAD）是严重危害人类健康的心血管疾病之一，主动脉瘤是主动脉的永久性且不可逆的局部扩张，主动脉夹层是由主动脉内膜撕裂或主动脉壁内出血，导致主动脉壁层分离，引起的危及生命的疾病。在人群水平上，主动脉瘤破裂是主要的死亡原因。主动脉夹层最常见于 65-75 岁的人群，每年每 100,000 人中的发病率为 35例。早期主动脉瘤通常无明显症状，当瘤体破裂时典型症状表现为突然发作的剧烈胸痛或背痛且无心肌缺血证据，严重时会导致患者死亡，因此，AAD的早期预防和治疗十分重要。

目前针对主动脉夹层和主动脉瘤的治疗方法仍以手术为主，但手术创伤大，费用高，并发症的发生率及死亡率高。且对主动脉直径小于5 .0cm的患者是否需要进行手术存在争议。临床常用药物包括肾上腺素β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类药物等，但这些药物只能通过控制血压、心率、血脂等指标来减缓疾病进程，且存在很多不良反应和副作用，尚未发现用于预防及治疗AAD的特效药物。因此，需要更为安全有效的能够防治AAD的药物。

酮咯酸（ketorolac)是一种非甾体类抗炎药，具有解热镇痛、抗炎作用，临床上通常于围手术期和手术后短期给药用作镇痛剂。且酮咯酸有S-和R-两种对映异构体，通常以1:1 外消旋混合物形式给药。研究表明发挥强镇痛作用的为S-ketorolac，但具有一定的胃肠道和心血管副作用及肾毒性，而R-ketorolac尚未发现明显毒副作用。有研究表明，围手术期使用酮咯酸可以降低乳腺癌复发率以及卵巢癌死亡率，改善癌症预后，小鼠模型中R-ketorolac可延缓乳腺肿瘤和卵巢癌发展。但是R-ketorolac是否能够改善主动脉夹层和主动脉瘤及其机制目前尚未有任何相关的研究和报道。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一种R-酮咯酸在防治主动脉夹层和主动脉瘤中的应用，有效改善主动脉夹层和主动脉瘤疾病。该方法包含给主动脉夹层和主动脉瘤模型小鼠口服R-ketorolac，预防主动脉夹层和主动脉瘤的发生及减少主动脉夹层和主动脉瘤的死亡率。

技术方案： R-酮咯酸在制备治疗主动脉夹层和主动脉瘤药物中的应用。

R-酮咯酸在制备预防主动脉夹层和主动脉瘤药物中的应用。

预防或治疗主动脉夹层和主动脉瘤药物，有效成分包括R-酮咯酸。

有益效果：通过口服R-ketorolac能抑制主动脉的病理性扩张，减少主动脉夹层及主动脉瘤的发生率和死亡率；且R-ketorolac可以抑制血管壁炎症反应的发生，减少主动脉瘤体的破裂，抑制管腔内壁内血肿的发生，维持血管壁弹力纤维的完整性，治疗主动脉夹层和主动脉瘤。本发明开拓了R-ketorolac一个新的应用领域，对于防治主动脉夹层和主动脉瘤疾病，改善血管病变状况提供了有意义的参考。

附图说明

图1为通过AngII渗透微泵构建腹主动脉瘤（AAA）小鼠模型图，术后灌胃给以安慰剂对照以及R-ketorolac（2mg/kg/day），统计AAA的发生率。

图2 为小鼠主动脉内径及瘤体形成情况，其中A：通过血管超声检测AngII造模小鼠主动脉内径及瘤体形成情况；B：小鼠主动脉内径统计图，*<0 .05。

图3为剥离主动脉拍摄大体图片，观察主动脉瘤形成情况 (Scale bar=0.5mm)。

图4为通过主动脉石蜡包埋切片，H&E、EVG组织染色检测主动脉瘤体形态及血管弹力板示意图(Scale bar=100μm)。

具体实施方式

以下实施例进一步说明本发明的内容，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改和替换，均属于本发明的范围。若未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。以下实施例中所使用的试剂和材料均为市售产品。实例中所用R-ketorolac为市售产品，购买于https://www.medchemexpress.cn/。

实施例1：R-ketorolac对主动脉瘤瘤体形成及破裂的抑制作用

为了探索R-ketorolac对主动脉瘤模型小鼠瘤体形成及破裂情况的影响，我们选用了SPF级8周雄性ApoE-/-小鼠 (购于北京维通利华实验动物技术有限公司)，随机分为四组：安慰剂对照组(Saline+安慰剂)，给药对照组（Saline+ 2mg/kg/day R-ketorolac）、主动脉瘤模型安慰剂对照组(AngII+安慰剂)及主动脉瘤模型给药组(AngII+2mg/kg/day R-ketorolac)。即在小鼠8周龄时，通过背部皮下植入渗透微泵(Alzet，USA，2004model)，对照组给予生理盐水，主动脉瘤模型安慰剂对照组及主动脉瘤模型给药组给予Ang II(1000ng/kg/min)，并口服安慰剂或R-ketorolac (2mg/kg/day)。每5天观察小鼠的死亡情况，于4周时超声检测小鼠主动脉瘤瘤体形成情况。并且分离小鼠主动脉，统计主动脉瘤的发生率及死亡率。

通过统计小鼠的生存情况以及主动脉瘤情况，图1表明主动脉瘤小鼠口服R-ketorolac (2mg/kg/day)可明显降低主动脉瘤的发生率。

通过超声检测小鼠主动脉瘤体形成情况，图2表明口服R-ketorolac (2mg/kg/day)的小鼠主动脉内径明显小于主动脉瘤小鼠，瘤体形成情况得到抑制。

剥离主动脉大体图片（图3）显示口服R-ketorolac可以明显抑制血管管腔内壁内血肿及瘤体破裂。

H&E组织染色结果表明，图4给药组可明显抑制主动脉的病理性扩张及瘤体形成（A）；EVG 组织染色结果表明，给药组可明显改善主动脉弹力板的完整性（B）。