一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法
阅读说明：本技术 一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法 (Pharmaceutical composition containing doxagliptin and sitagliptin and preparation method thereof ) 是由 章燕 杨贵方 肖文礼 于 2021-08-31 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法。含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物是通过自主合成的多扎格列艾汀搭配西格列汀、崩解剂和分散剂经过混合,压片、灭菌等步骤制备的。本发明所提供的一种含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物具有显著的降低血糖的药物效果,同时稳定性高,无毒副作用,降低了患者在服用过程中发生低血糖的概率。本发明适用于含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物的制备,用于安全、有效地降低II型糖尿病人的血糖浓度。(The invention discloses a pharmaceutical composition containing doxagliptin and sitagliptin and a preparation method thereof. The pharmaceutical composition containing the doxagliptin and the sitagliptin is prepared by mixing the self-synthesized doxagliptin with the sitagliptin, a disintegrating agent and a dispersing agent, tabletting, sterilizing and the like. The pharmaceutical composition containing the doxagliptin and the sitagliptin provided by the invention has a remarkable medicine effect of reducing blood sugar, is high in stability and free of toxic and side effects, and reduces the probability of blood sugar reduction of a patient in the taking process. The invention is suitable for preparing the medicine composition containing the doxagliptin and the sitagliptin and is used for safely and effectively reducing the blood sugar concentration of the type II diabetes mellitus patients.)
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种用于改善II型糖尿病的药物组合,具体地说是一种含有多扎格列艾汀与西格列汀的药物组合物及其制备方法。
背景技术
II型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)，旧称非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)或成人发病型糖尿病(adult-onsetdiabetes)，是一种慢性代谢疾病，多在35～40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。患者特征为高血糖、相对缺乏胰岛素、胰岛素抵抗等。常见症状有烦渴、频尿、不明原因的体重减轻，可能还包括多食、疲倦、或酸痛。高血糖带来的长期并发症包括心脏病、中风、糖尿病视网膜病变，这可能导致失明、肾脏衰竭、甚至四肢血流不畅而需要截肢，少见并发糖尿病酮症酸中毒。
目前糖尿病口服药物包括双胍类、磺酰脲类、噻唑烷二酮类、DPP-4受体抑制剂、SGLT-2受体抑制剂、GLP-1类似物等化合药物，其中DPP-4受体抑制剂是一种口服有效且市场前景良好的药物种类，其中的代表化合物为西格列汀。
西格列汀(Sitagliptin)，是第一个用于治疗II型糖尿病的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂类药物，常以磷酸盐形式入药。虽然西格列汀能预防和治疗II型糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、肥胖和高血压以及其它糖尿病并发症。但是单独使用磷酸西格列汀则由于现有的制备工艺限制，造成崩解速率较慢，药物的长效性不足，导致药物在人体内作用时间短，从而使得用药间隔缩短，需要在较短时间内重复给药，才能达到控制血糖的目的，这样间接地降低了药物的作用效果。
而复合用药虽然对上述情况有所改善，但是也会引入与之复合的药物的毒副作用，例如西格列汀和二甲双胍的复合药物，在西格列汀中混入二甲双胍虽然药物的作用效果得到改善，但是二甲双胍的毒副作用较大，降低了该种药物的安全性。
发明内容
为解决现有技术中存在的以上不足，本发明旨在提供一种含有多扎格列艾汀和西格列汀的药用组合物，以达到提高药物有效成分的崩解速率，提高药物安全性，提高药物的作用效果的目的。
为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：
一种药用组合物，制成它的有效成分的原料包括：多扎格列艾汀、西格列汀、崩解剂、分散剂；
作为本发明的限定，所述多扎格列艾汀、西格列汀、崩解剂和分散剂的重量比为15～42：35～50：3～8：1～3；
作为本发明的另一种限定，所述崩解剂为羧甲基淀粉、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；分散剂为滑石粉；
本发明还提供所述药物组合物的一种制备方法，它包括以下步骤：
S1、合成多扎格列艾汀；
S2、所述多扎格列艾汀、西格列汀和分散剂在有机溶剂中混合均匀后，浓缩，烘干，即得混合物料A；
S3、称取崩解剂加入到混合物料A中，干法混合，经灭菌后，即得混合物料B；
S4、混合物料B投入到压片机中，进行压片处理，即得所述药用组合物；
作为本发明第三种限定，所述多扎格列艾汀的合成方法包括以下步骤：
T1、取式SM1和式SM2所示化合物加入到二氯甲烷中混合均匀，加入无水硫酸镁，搅拌5min，加入HATU和碳酸钠，混合均匀后，升高体系温度进行反应，反应结束后，过滤并浓缩滤液至干，冷却降温即得式SM3所示化合物；
T2、取式SM3和式SM3所示化合物加入乙醇中混合均匀，再加入碳酸钾和碘化亚铜，进行醚化反应，反应结束后所得式SM5所示化合物即为所述多扎格列艾汀，其反应式如下：
作为本发明的进一步限定，所述式SM1与式SM2所示化合物的重量比为1：0.8～1.4；所述式SM3与式SM4所示化合物的重量比为1:2～3；
作为本发明的第四种限定，所述T1的反应温度为40～60℃、反应时间为2～4h；
作为本发明的第五种限定，所述醚化反应的反应温度为15～30℃、反应时间为6～15h；
作为本发明的第六种限定，所述有机溶剂为乙醇、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种；
本发明还提供药品组合物的一种应用，所述药品组合物用于调节人体血糖浓度，改善β细胞功能。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的有益效果是：
(1)本发明所提供的一种药品组合物中的多扎格列艾汀，是一种新型的预防和治疗II型糖尿病的化合物，该化合物能够有效控制血糖浓度，且显著改善β细胞功能，同时安全性和耐受性良好，不会导致低血糖的发生。
(2)本发明所提供的药品组合物中的多扎格列艾汀，属于新进化合物，直接购买的话，需要很大的成本，目前多扎格列艾汀的售价是5mg，1270元(摘自www.chemicalbook.com)，所以本发明提供一种多扎格列艾汀的合成方法，采用低成本原料自主合成多扎格列艾汀，降低药品组合物的生产成本。
(3)本发明所提供的药品组合物中含有多扎格列艾汀和西格列汀，提高了药物的特异性，避免了西格列汀与其它化合物组合所产生的毒副作用，同时多扎格列艾汀也具有降低血糖的功效，可以显著提高药品组合物的药物成效。
综上所述，本发明所提供的一种含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物具有显著的降低血糖的药物效果，同时稳定性高，无毒副作用，降低了患者在服用过程中发生低血糖的概率。
本发明适用于含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物的制备，用于安全、有效地降低II型糖尿病人的血糖浓度。
具体实施方式
以下结合本发明的优选实施例进行说明。应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和理解本发明，并不用于限定本发明。
实施例1一种含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X1的制备方法
本实施例提供一种含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X1的制备方法，它包括以下步骤：
S1、合成多扎格列艾汀
T1、分别称取157g式SM1所示化合物和249g式SM2所示化合物加入到500ml二氯甲烷中混合均匀，加入100g无水硫酸镁，搅拌5min，加入570g HATU(1.5eq)和318g碳酸钠(3eq)，混合均匀后，加热至40℃并保温进行反应，反应4h，反应过程中采用TLC监控反应进度，直到硅胶板上式SM1和式SM2所示化合物的荧光点消失，即反应结束，反应结束后，过滤并用300ml乙酸乙酯淋洗滤饼，收集所有滤液并浓缩至干，冷却降温即得276.76g式SM3所示化合物(收率为74％)；
T2、取276.76g式SM3和216g式SM4所示化合物加入500ml乙醇中混合均匀，再加入414g碳酸钾(3eq)和380g碘化亚铜(2eq)，将反应容器置于20℃的环境下进行醚化反应15h，取少量反应液，加入乙腈稀释并注入高效液相色谱，以甲醇和乙腈的体积比为56:44的比例进行检测，检测结果中式SM3和式SM4所示化合物的吸收峰消失，且在图谱左侧出现一个分子量为480(M+18)的新峰，即反应结束，反应结束后将反应液过滤并用500ml乙醇淋洗滤饼，收集滤液并浓缩至干，加入200ml甲苯，加热至剩余物质完全溶解，降至室温加入400ml石油醚，放入冰箱冷却析晶5h后，过滤烘干，即得276.92g多扎格列艾汀(式SM5所示化合物，收率为81％，总收率为59.94％)，其反应式如下：
S2、分别称取276g多扎格列艾汀、243.14g西格列汀和19.71g滑石粉在1000ml乙醇中混合均匀后，浓缩，烘干，即得530g混合物料A1；
S3、称取32.85g羧甲基淀粉加入到530g混合物料A中，干法混合，经灭菌后，即得560g混合物料B1；
S4、560g混合物料B1投入到压片机中，进行压片处理，处理后，再经分拣，灭菌、包装后，即得药品组合物X1。
所得含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X1，也可以将混合物料A1直接进行灭菌装瓶
实施例2～6含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X2～X6的制备方法
本实施例2～6提供含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X2～X6的制备方法，其制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于部分工艺参数不同，具体工艺参数见表1。
表1：含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X2～X6的制备工艺表
其它工艺参数均与实施例1相同。
实验例1重复给药试验
随机选取18只体征相近，健康状况良好且雌雄各半的小鼠进行重复给药试验，随机将18只雌雄各半的小鼠分为三组，第一组喂食成分为单一西格列汀的降糖药，第二组喂食成分为西格列汀和二甲双胍的药品组合物，第三组喂食实施例3中所制备的含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X3；
三组实验均是经口给药，试验开始时按每日2mg/kg的规格给药，3个星期后提高给药剂量，改为10mg/kg规格给药，再次喂食3个星期后，提高药品用量为50mg/kg，继续喂食3星期，试验中未见不良反应剂量为10mg/kg，按照成人每日推荐剂量100mg计算，上述剂量水平大约相当于人体暴露量的6倍。当喂食量提高到50mg/kg时三组小鼠，均出现了一过性与给药相关的体征，其中包括张口呼吸、流涎症、呕吐白色泡沫、共济失调、震颤、活动减少和/或弓背体态。在毒性试验第4～9周，第二组小鼠组织学检查结果提示轻度骨骼肌退化，另两种小鼠均无骨骼肌退化表现。即证明含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物的药物毒性与西格列汀相同。
实验例2药效对比实验
随机选取24只体征相近，健康状况良好且雌雄各半的小鼠进行重复给药试验，将所有小鼠利用四氧嘧啶破坏胰岛β细胞，诱发动物高血糖，建立II型糖尿病模型，随机将18只雌雄各半的小鼠分为三组，第一组喂食捷诺维(杭州默沙东制药有限公司，规格100mg*7s)，第二组喂食捷诺达(Patheon Puerto RicoInc.，规格为50mg*28s)，第三组喂食实施例1中所制备的含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物X1，第四组作为空白对照，正常喂食不给药。
所有小组均喂食一个月，每隔一个星期对所有小鼠进行一次空腹血糖检测，计算平均空腹血糖浓度，结果如表2所示。
表2：药效对比试验结果表
结果表明，喂食实施例1中制备的药品组合物X1具有明显的降糖效果，正常小鼠的血糖浓度范围在16～176mmol/L，一个月后喂食实施例1中制备的药品组合物X1已恢复正常水平，而其他组血糖虽有下降，但仍处在高血糖值，所以可以证明本发明所提供的含有多扎格列艾汀和西格列汀的药品组合物具有良好的药物成效。
需要说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照上述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域技术人员来说，其依然可以对上述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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