一组含有甘露糖结构的抗菌药物的合成方法及活性研究
阅读说明：本技术 一组含有甘露糖结构的抗菌药物的合成方法及活性研究 (Synthesis method and activity research of antibacterial drugs containing mannose structure ) 是由 吕廷洪 冯峰 于 2020-06-11 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种O-糖苷甘露糖修饰的化合物制备以及活性测试。通过改变6-位取代基甘露糖和双靶点甘露糖与致病性大肠杆菌黏附素上的FimH结合力,进而发现设计了双靶点甘露糖抗生素活性效果更优,其活性效果HAI提高上百倍,反应整体收率较高,过程中使用的试剂廉价易得,且合成过程中步骤简单,操作容易,可以广泛应用于工业,其优良的生物活性,为治疗尿路感染提供了物质基础和技术路线。(The invention provides preparation and activity test of an O-glycoside mannose modified compound. Through changing the 6-position substituent mannose, the double-target mannose and the FimH binding force on the pathogenic escherichia coli adhesin, the double-target mannose antibiotic is found and designed to have better activity effect, the activity effect HAI is improved by hundreds of times, the overall reaction yield is higher, the reagents used in the process are cheap and easy to obtain, the steps in the synthesis process are simple, the operation is easy, the double-target mannose antibiotic can be widely applied to the industry, the excellent biological activity of the double-target mannose antibiotic provides a material basis and a technical route for treating urinary tract infection.)
技术领域
本发明设计并合成了一组含有甘露糖结构的抗生素药物分子，并对该组化合物进行了细菌性尿毒感染的活性测试，属于药物化学领域。
背景技术
泌尿道感染(UTIs)是世界范围内严重的公共卫生问题，不但造成了很大经济损失，还给降低了女性的生活质量。UTIs常由尿道致病性大肠杆菌(UPEC)引发，目前的抗生素难以根除该细菌及其芽孢。此外，细菌的变异、抗生素产生耐药性等因素制约了抗UPEC药物的发展，因此我们需要新的策略来研制相应的抗生素。 UPEC在存活于肠道，并在尿道周围克隆并通过尿道侵入尿路系统，进而诱发了尿路感染。UPEC编码多达16种鞭毛，每一种鞭毛能够使其在不同的环境中侵入宿主细胞。一型鞭毛FimH粘连蛋白与人体上皮细胞的高甘露糖糖蛋白的甘露糖结合，进而侵入上皮细胞。虽然UPEC具有特异性蛋白，但是目前为止没有作用于此类特异性蛋白靶点的抗生素。
因此本专利意图通过设计并合成一组含有甘露糖结构的抗菌药物分子，以克服UPEC引起的尿路感染。该组分子相比先导化合物，具有更高的活性的优点。
发明内容
本发明目的之一在于针对UTIs合成含甘露糖结构的抗菌药物分子。
本发明目的之一在于合成含有6-位取代甘露糖的抗菌药物分子。
本发明目的之一是通过融合策略，设计具有双靶点作用的抗菌药物分子。
本发明对合成的抗菌药物分子进行活性测试，找到活性优良的抗生素，可用于治疗UTIs。
其中R1基团可选自胍基、酰胺、肼、叠氮、氟、氨基和羟胺中的任意一种。
其中R2基团可选自碳酸叔丁酰胺、氨基和1-甲基哌嗪中的任意一种。
其中分子A,B,C中的n可为0，2，3，4，6，8，10中的任意一种。
本专利所述的1-1(R为氨基时)制备方法如下。
本专利所述的A,B,C制备方法如下。
其中当F为a时，通过上述合成方法即可得到A分子。
其中当F为b时，通过上述合成方法即可得到B分子。
其中当F为c时，通过上述合成方法即可得到C分子。
其中当F为d时，通过上述合成方法即可得到C分子。
本专利针对上述合成的分子进行活性测试，部分分子测试效果优异，具体测试结果见下部分。
具体实验方案
为了更好地理解本发明，以下通过
具体实施方式
，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为对本发明的限制。
实施例1：化合物1-8合成
本发明所述化合物1-8按以下步骤合成：
化合物1-8合成：氩气条件下，将原料甘露糖(54.9mmol)、咪唑(77.8mmol)、三苯基膦(110.6mmol)与碘(83.1mmol)溶于DMF中，50℃反应一定时间。反应完毕，旋去大量DMF，加水，并用二氯甲烷洗去多余的碘单质。旋干水相并直接下一步。将上述粗产物溶于DMF，并加入叠氮化钠(166,1mmol)，60℃反应至原料消失。反应后体液旋去DMF，柱层析得到中间产物。将步骤(1)得到的中间产物、乙酸酐(505mmol)和催化量碘单质，室温反应10分钟。用乙酸乙酯萃取，1N盐酸溶液洗去多余吡啶，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和氯化钠溶液洗后，用无水硫酸钠干燥，并旋干有机相，并通过柱层析纯化。将纯化的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入4-溴-2-甲基苯酚(101mmol)与三氟化硼乙醚(151.5 mmol)，回流反应一定时间后，使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干并柱层析纯化(产率78％)。纯化的产物溶于1，4二氧六环和水(5：1)溶液中，依次加入3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸(59 mmol)，碳酸铯(118.2mmol)，四三苯基膦钯(3.9mmol)，并于80℃反应一定时间。反应后旋去1，4二氧六环，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干并柱层析纯化得到中间体，并在MeOH，K2CO3(6.6mmol)条件下水解得到中间产物，中间产物再溶于THF/H2O(4/1)中，加入三苯基膦(33.1 mmol)，50℃反应至TLC检测反应结束，反应液旋干柱层析得到化合物1-8(产率87％)。
实施例2：化合物1-9合成
本发明所述化合物1-9按以下步骤合成：
化合物1-9合成:0℃下，将S-甲基异硫脲硫酸盐(0.079mmol)溶于水，并加入一定量的浓氨水，搅拌1h后，加入化合物1-8(0.017mmol)，85℃反应一定时间，反应后，使用制备级HPLC纯化得到化合物1-9(产率70％)。
实施例3：化合物1-10合成
本发明所述化合物1-10按以下步骤合成：
化合物1-10合成:将化合物1-8(0.025mmol)溶于水中，并在室温下慢滴加羟胺磺酸(0.042mmol)的水溶液，室温反应一定时间。反应结束后，旋干，制备级 HPLC纯化得到化合物1-10(产率55％)。
实施例4：化合物1-11合成
本发明所述化合物1-11按以下步骤合成：
化合物1-11合成:将化合物1-8(0.05mmol)加入至0.04mL甲酸乙酯中，回流反应一定时间。反应结束后，旋干，制备级HPLC纯化得到化合物1-11(产率50％)。
实施例5:1-15合成
本发明所述化合物1-15按以下步骤合成：
化合物1-15合成：氩气条件下，将原料甘露糖(54.9mmol)、乙酸酐(545mmol) 和催化量碘单质，室温反应10分钟。用乙酸乙酯萃取，1N盐酸溶液洗去多余吡啶，饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和氯化钠溶液洗后，用无水硫酸钠干燥，并旋干有机相，并通过柱层析纯化。将纯化的产物溶于干燥的二氯甲烷中，加入4-溴-2- 甲基苯酚(109mmol)与三氟化硼乙醚(151.5mmol)，回流反应一定时间后，使用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干并柱层析纯化。纯化的中间体(0.97mmol)溶于1,4二氧六环和水(5:1)溶液中，依次加入3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸(1.46mmol)，碳酸铯(2.91mmol)，四三苯基膦钯(0.097mmol)，并于80℃反应一定时间。反应后旋去1,4二氧六环，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干并柱层析纯化得到，并在MeOH，K2CO3(0.19mmol,)条件下水解得到化合物1-15(产率82％)。
实施例6:1-14合成
本发明所述化合物1-14合成方法与实施例5相同，仅跳过Suzuki反应直接脱乙酰基保护得到。化合物1-14(产率85％)。
实施例7:1-16合成
本发明所述化合物1-14合成方法与实施例5相同，仅3-磺酰氟苯硼酸代替3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。化合物1-16(产率80％)。
实施例8:1-17合成
本发明所述化合物1-17合成方法与实施例5相同，仅2-甲基-3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸代替3-(N-甲基甲酰氨)苯基硼酸。化合物1-17(产率88％)。
实施例9:1-21合成
本发明所述化合物1-21按以下步骤合成：
化合物1-21合成：1-18(0.02mmol,1equiv.)和1-19(0.024mmol)在1.2当量卡特缩合剂(0.024mmol)缩合下，溶剂为DMF，室温搅拌一段时间后，柱色析分离得到产物1-21(产率51％)。
实施例10:1-20合成
本发明所述化合物1-20按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-20合成方法与实施例9相同。其中，化合物A中n＝0。化合物1-20(产率43％)。
实施例11:1-22合成
本发明所述化合物1-22按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-22合成方法与实施例9相同。其中，化合物A中n＝6。化合物1-22(产率49％)。
实施例12:1-23合成
本发明所述化合物1-23按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-23合成方法与实施例9相同。其中，化合物A中n＝10。化合物1-23(产率52％)。
实施例13:1-27合成
本发明所述化合物1-27按以下步骤合成：
化合物1-27：1-18(0.024mmol)和1-24(0.02mmol),CDI(0.024mmol)，溶剂为二氯甲烷，室温搅拌一段时间后，柱色析分离得到产物1-27(产率53％)。
实施例14:1-25合成
本发明所述化合物1-25按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-25合成方法与实施例13相同。其中，化合物A中n＝2。化合物1-25(产率51％)。
实施例15:1-26合成
本发明所述化合物1-26按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-26合成方法与实施例13相同。其中，化合物A中n＝3。化合物1-26(产率51％)。
实施例16:1-28合成
本发明所述化合物1-28按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-28合成方法与实施例13相同。其中，化合物A中n＝6。化合物1-28(产率50％)。
实施例17:1-29合成
本发明所述化合物1-29按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-29合成方法与实施例13相同。其中，化合物A中n＝8。化合物1-29(产率51％)。
实施例18:1-33合成
本发明所述化合物1-33按以下步骤合成：
实施例1-33：1-18(0.024mmol)和1-31(0.02mmol),CDI(0.024mmol)，溶剂为二氯甲烷，室温搅拌一段时间后，柱色析分离得到产物1-33(产率53％)。
实施例19:1-32合成
本发明所述化合物1-32按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-32合成方法与实施例18相同。其中，化合物A中n＝2。化合物1-32(产率48％)。
实施例20:1-34合成
本发明所述化合物1-34按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-34合成方法与实施例18相同。其中，化合物A中n＝6。化合物1-34(产率50％)。
实施例21:1-36合成
本发明所述化合物1-36按以下步骤合成：
化合物1-33：1-18(0.024mmol)和1-35(0.02mmol),CDI(0.024mmol)，溶剂为二氯甲烷，室温搅拌一段时间后，柱色析分离得到产物1-36(产率55％)。
实施例22:1-37合成
本发明所述化合物1-37按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-37合成方法与实施例21相同。其中，化合物A中n＝6。化合物1-37(产率52％)。
实施例23:1-38合成
本发明所述化合物1-38按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-38合成方法与实施例21相同。其中，化合物A中n＝4。化合物1-38(产率47％)。
实施例24:1-39合成
本发明所述化合物1-39按以下步骤合成：
本发明所述化合物1-39合成方法与实施例21相同。其中，化合物A中n＝6。化合物1-39(产率43％)。
实施例25:1-19合成
本发明所述化合物1-19按以下步骤合成：
化合物1-19合成：环丙沙星出发，甲酯化保护环丙沙星的羧基；接下来，使用缩合剂将甲酯保护的环丙沙星与碳酸酯单保护的二氨连接在一起得到中间体，并在三氟乙酸的酸性下脱碳酸酯保护得到中间体1-19。
实施例26:1-24合成
本发明所述化合物1-24按以下步骤合成：
化合物1-24合成：环丙沙星的甲酯保护，再phthalimide保护氨基的烷烃溴与中间体发生烷基化反应，水合肼脱phthalimide保护得到中间体1-24。
实施例27:1-31合成
本发明所述化合物1-31按以下步骤合成：
化合物1-31合成：N-甲基哌嗪出发，与phthalimide保护氨基的烷烃溴烷基化反应，水合肼脱phthalimide保护得到中间体1-31。
对合成的O-mannosides活性测试，结果如下：
表1O-mannosides双靶点实施例的构效关系一
表2O-mannosides双靶点实施例的构效关系二
合成O-mannoside的核磁及质谱数据
1-8(图1)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.48(s,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H), 7.23(d,J＝7.9Hz,1H),7.12(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.9Hz,2H),6.81(d,J＝ 8.3Hz,1H),5.33(s,1H),3.93(t,J＝2.5Hz,1H),3.82(dd,J＝9.3,3.3Hz,1H),3.55 –3.34(m,2H),2.91(d,J＝12.7Hz,1H),2.82–2.70(m,1H),2.69(s,3H),1.91(s, 3H).
1-9(图2)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H), 7.25(d,J＝8.1Hz,1H),7.21–7.08(m,1H),7.01(d,J＝8.9Hz,2H),6.88–6.75(m, 1H),5.34(s,1H),4.02–3.89(m,1H),3.84(dd,J＝9.2,3.3Hz,1H),3.58–3.35(m, 2H),2.93(d,J＝13.0Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.74–2.63(m,3H),1.92(s,3H). MS(ESI)[M+H]+Calcd.forC22H28O6N4:444.2,found:444.1.
1-10(图4)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),7.51(d,J＝7.8Hz,1H), 7.42(d,J＝7.7Hz,1H),7.34–7.17(m,3H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),5.49(s,1H), 4.01(s,1H),3.87(d,J＝5.5Hz,1H),3.47(d,J＝7.8Hz,2H),3.04(d,J＝12.8Hz, 1H),2.82(dd,J＝13.6,7.4Hz,1H),2.75–2.61(m,3H),2.04(s,3H).MS(ESI)[M +H]+Calcd.for C21H27O6N3:417.2,found:417.4.
1-11(图3)1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,2H),7.69–7.53(m,2H),7.52 –7.24(m,4H),7.08(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H),5.53–5.45(m,1H),4.06(dd,J＝3.4, 1.8Hz,1H),3.92(dd,J＝8.8,3.3Hz,1H),3.53(d,J＝5.6Hz,3H),3.22(p,J＝1.7 Hz,1H),2.85(s,3H),2.16(s,3H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C22H26O7N2: 430.1,found:430.3.
1-14(图5)：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22–7.17(m,1H),7.15–7.10(m,1H), 6.94(d,J＝8.7Hz,1H),5.50(dd,J＝10.1,3.4Hz,1H),5.46–5.40(m,2H),5.36– 5.30(m,1H),4.26(dt,J＝12.2,5.8Hz,1H),4.09–4.00(m,2H),2.23(s,3H).MS (ESI)[M+H]+Calcd.forC13H17O6Br:348.0,found:348.3.
1-15：1H NMR(400MHz,D2O)δ7.49(d,J＝7.8Hz,1H),7.41–7.19(m,4H),7.08 (dd,J＝39.7,8.1Hz,2H),5.41(s,1H),3.94(s,2H),3.56–3.45(m,4H),2.83(d,J＝ 35.1Hz,6H),2.05(s,3H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C22H27O7N4:417.1,found: 417.2.
1-16(图6)：1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.55(m,2H),7.46(d,J＝2.4 Hz,1H),7.41(td,J＝8.8,7.5,5.6Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.5 Hz,1H),5.40(d,J＝1.8Hz,1H),5.10(s,1H),4.92(d,J＝34.2Hz,2H),4.46(s,1H), 3.86(s,1H),3.71(d,J＝9.3Hz,1H),3.58(d,J＝11.5Hz,1H),3.48(d,J＝21.9Hz, 3H),2.22(s,3H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C19H21O8SF:428.0,found:428.4. 1-17(图7)：1HNMR(300MHz,D2O)δ7.61(s,1H),7.47(dd,J＝25.9,7.7Hz,2H), 7.36–7.14(m,3H),6.97(d,J＝8.5Hz,1H),5.49(s,1H),4.01(s,1H),3.96–3.73 (m,1H),3.47(d,J＝7.6Hz,2H),3.04(d,J＝12.8Hz,1H),2.83(dd,J＝13.7,7.2Hz, 1H),2.76–2.61(s,3H),2.04(s,3H),1.68(s,J＝0.8Hz,3H).MS(ESI)[M+H]+ Calcd.for C22H27O7N:417.1,found:417.4.
1-20(图8):1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.93(d,J＝12.7Hz,1H), 7.77–7.65(m,2H),7.51(dd,J＝13.8,6.3Hz,4H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.24(d, J＝8.6Hz,1H),5.44(d,J＝1.7Hz,1H),5.05(d,J＝4.5Hz,1H),4.86(d,J＝5.6Hz, 1H),4.77(d,J＝5.8Hz,1H),4.45(t,J＝5.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.78(m,13H), 2.25(s,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,2H),1.17(d,J＝4.0Hz,2H).MS(ESI)[M+H]+ Calcd.for C37H38O10N3F:703.2,found:703.1.
1-21:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.05(s,1H),7.75(t,J＝6.0Hz,2H),7.59–7.44(m,4H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),5.44(s,1H),5.05(d, J＝4.5Hz,1H),4.80(dd,J＝30.9,5.8Hz,2H),4.47(t,J＝5.8Hz,1H),3.89(s,2H), 3.78(m,17H),2.25(s,3H),1.54(s,2H),1.44(s,2H),1.27(d,J＝32.3Hz,4H).MS (ESI)[M+H]+Calcd.for C42H48O11N5F:817.3,found:817.4.
1-22(图9):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.05(s,1H),7.75(t,J＝6.0Hz,2H),7.59–7.44(m,4H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),5.44(s,1H), 5.06(d,J＝4.5Hz,1H),4.83(dd,J＝30.9,5.8Hz,2H),4.47(t,J＝5.8Hz,1H),3.89 (s,2H),3.78(m,17H),2.25(s,3H),1.54(s,2H),1.44(s,2H),1.27(d,J＝32.3Hz, 8H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C44H52O11N5F:845.3,found:845.1.
1-23(图10):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.04(s,1H),7.99–7.64 (m,3H),7.56–7.45(m,3H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(s,1H),5.44(s,1H),5.15 –4.93(m,1H),4.83(dd,J＝30.7,5.9Hz,2H),4.47(t,J＝5.9Hz,1H),3.92–3.39 (m,19H),2.25(s,3H),1.53(s,2H),1.40(s,2H),1.28(d,J＝14.6Hz,16H).MS(ESI) [M+H]+Calcd.forC48H60O11N5F:901.4,found:901.1.
1-25(图11):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.30(s,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H), 7.54(ddd,J＝13.4,8.3,1.7Hz,3H),7.32–7.21(m,3H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H), 7.06(d,J＝8.5Hz,1H),5.32(s,1H),3.84(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),3.71(dd,J＝9.4, 3.4Hz,1H),3.64–3.03(m,18H),2.07(s,3H),1.35–0.65(m,6H).MS(ESI)[M+ H]+Calcd.for C40H45O10N4F:760.3,found:760.2.
1-26(图12):1HNMR(600MHz,CD3OD)δ8.41(d,J＝5.4Hz,1H),7.96–7.89(m, 1H),7.68–7.56(m,3H),7.41–7.31(m,3H),7.22–7.06(m,2H),5.40–5.29(m, 1H),3.92(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),3.79(dd,J＝9.4,3.4Hz,1H),3.75–3.08(m, 18H),2.12(d,J＝3.6Hz,3H),1.76(dq,J＝11.6,6.3,5.7Hz,2H),1.26–1.08(m, 4H),1.07–0.96(m,2H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C41H47O10N4F:774.3, found:774.1.
1-27(图13):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.70(s,1H),7.95(t,J＝1.9Hz,1H), 7.89(d,J＝13.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.7,1.9Hz,2H),7.51(d,J＝7.3Hz,1H), 7.47–7.32(m,3H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),5.44(d,J＝2.0Hz,1H),3.94(dd,J＝ 3.5,1.9Hz,1H),3.82(dd,J＝9.4,3.3Hz,1H),3.72–3.51(m,18H),2.20(s,3H), 1.86–1.56(m,4H),1.33–0.99(m,6H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C42H49O10N4F:788.3,found:788.1.
1-28(图14):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5.5Hz,1H),8.07(dd,J＝ 3.8,2.2Hz,1H),7.81–7.68(m,2H),7.57–7.37(m,5H),7.25(d,J＝8.6Hz,1H), 5.45(d,J＝1.9Hz,1H),3.89(dd,J＝3.4,1.9Hz,1H),3.73(s,1H),3.67–3.18(m, 18H),2.25(s,3H),1.61–1.40(m,4H),1.41–1.17(m,8H),1.13–1.02(m,2H).MS (ESI)[M+H]+Calcd.forC44H53O10N4F:816.3,found:816.1.
1-29(图15):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(t,J＝5.5Hz,1H),8.46(d,J＝ 1.4Hz,1H),8.06(d,J＝2.2Hz,1H),7.80–7.70(m,2H),7.59–7.44(m,4H),7.26 (d,J＝8.6Hz,1H),5.45(d,J＝1.7Hz,1H),3.90(dd,J＝3.4,1.7Hz,1H),3.85– 3.34(m,11H),3.35–3.11(m,8H),2.26(s,3H),1.69(s,2H),1.59–1.48(m,2H), 1.38–1.18(m,12H),1.11(dd,J＝6.5,3.9Hz,2H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C46H57O10N4F:844.4,found:844.3.
1-32(图17):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(t,J＝1.8Hz,1H),7.83–7.63(m, 2H),7.58–7.39(m,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(d,J＝1.8Hz,1H),4.08(dd, J＝3.4,1.9Hz,1H),3.98(dd,J＝9.4,3.4Hz,1H),3.84–3.70(m,3H),3.64–3.59 (m,1H),3.57(t,J＝6.7Hz,2H),2.75–2.38(m,10H),2.30(d,J＝9.2Hz,6H).MS (ESI)[M+H]+Calcd.forC27H37O7N3:515.3,found:515.1.
1-33(图16):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.74(dd,J＝ 7.7,1.8Hz,2H),7.56–7.41(m,3H),7.31(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(d,J＝1.9Hz, 1H),4.08(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),3.98(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.82–3.72(m,3H), 3.60(ddd,J＝9.9,4.7,2.9Hz,1H),3.43(t,J＝6.5Hz,2H),3.00–2.07(m,10H), 1.73–1.21(m,10H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C29H41O7N3:543.3,found: 543.1.
1-34(图18):1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.02(t,J＝1.8Hz,1H),7.73(dq,J＝ 6.7,1.7Hz,2H),7.55–7.40(m,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),5.56(d,J＝1.8Hz, 1H),4.12–4.03(m,1H),3.98(dd,J＝9.4,3.4Hz,1H),3.78(ddd,J＝15.1,6.4,4.0 Hz,3H),3.61(ddt,J＝7.1,4.8,2.4Hz,1H),3.40(t,J＝7.1Hz,2H),2.35(dd,J＝9.4, 6.4Hz,10H),2.31(s,3H),2.26(s,3H),1.64(q,J＝7.1Hz,2H),1.52(q,J＝7.3Hz, 3H),1.44–1.33(m,3H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C31H45O7N3:571.3,found: 571.4.
1-36(图19):1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.02(d,J＝2.1Hz,1H),7.72(t,J＝8.8 Hz,2H),7.51–7.42(m,3H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),5.55(d,J＝1.7Hz,1H),4.09 –4.07(m,1H),3.98(dd,J＝9.5,3.4Hz,1H),3.83–3.69(m,3H),3.65–3.56(m, 1H),3.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.08(t,J＝6.9Hz,2H),2.30(s,3H),1.65(p,J＝7.2Hz, 2H),1.55(p,J＝7.2Hz,2H),1.42(s,9H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C29H40O9N2:560.3,found:560.1.
1-37(图20):1H NMR(600MHz,CD3OD)δ8.00(s,1H),7.70(dd,J＝18.1,7.7Hz, 2H),7.48–7.40(m,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.55(s,1H),4.08(d,J＝2.9Hz, 1H),3.97(dd,J＝9.5,3.3Hz,1H),3.83–3.69(m,3H),3.63–3.55(m,1H),3.38(t, J＝7.2Hz,2H),3.02(t,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,3H),1.63(p,J＝7.4Hz,2H),1.48 (p,J＝7.2Hz,2H),1.40(s,13H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C31H44O9N2:588.3, found:588.1.
1-38(图21):1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(dt,J＝ 8.0,2.0Hz,2H),7.56–7.46(m,3H),7.26(d,J＝8.5Hz,1H),5.45(d,J＝1.8Hz, 1H),3.94–3.84(m,1H),3.73(dd,J＝9.2,3.4Hz,1H),3.65–3.57(m,3H),2.82(q, J＝6.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.65–1.51(m,5H),1.33–1.18(m,3H).MS(ESI)[M +H]+Calcd.for C24H32O7N2:460.2,found:460.3.
1-39(图22):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(dt,J＝ 8.0,2.0Hz,2H),7.56–7.46(m,3H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),5.45(d,J＝1.8Hz, 1H),3.90(dd,J＝3.3,1.9Hz,1H),3.74(dd,J＝9.2,3.4Hz,3H),3.29(q,J＝6.6Hz, 4H),2.83–2.72(m,2H),2.27(s,3H),1.55(tq,J＝12.2,7.2,5.3Hz,4H),1.42–1.18 (m,6H).MS(ESI)[M+H]+Calcd.for C26H36O7N2:488.3,found:488.4.
附图说明
图1到图22为化合物的氢谱图。