具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。

应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

本发明所指的室温即为室内温度，是为本领域技术人员所熟知的，在此不再赘述；尤其需要指出的是，在本发明中所指的室温为25℃。

实施例1

Ac-Ala-Val-OMe(Lty-9)化合物的合成路线如下：

其中，i为H-Val-OMe·HCl，PyBOP，DIPEA，DMF，0℃-25℃；ii为HCl/dioxane，0℃-25℃；iii为Ac₂O，DIPEA，THF，0℃-25℃。

(1)Boc-Ala-Val-OMe的合成

在干燥的100mL的圆底烧瓶中加入50mL重蒸DMF。冰浴下，依次加入Boc-Ala-OH(4g，21.1mmol)，Val-OMe·HCl(3.9g，23.3mmol)，DIPEA(9.3mL，53.3mmol)，PyBOP(12g，23.3mmol)。反应过夜，用油泵将反应液浓缩成小体积(10mL)，100mL乙酸乙酯溶解。再依次用10wt％柠檬酸(3×40mL)，5wt％碳酸钠(3×40mL)，饱和食盐水(2×40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得黄色油状物，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1，V:V)得白色固体Boc-Ala-Val-OMe 6.07g，产率95％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(d,J＝6.7Hz,1H),4.54(q,J＝8.9Hz,1H),4.34-4.16(m,1H),3.74(s,3H),2.14-2.22(m,1H),1.45(s,9H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(dd,J＝10.9,6.9Hz,6H).

(2)Ac-Ala-Val-OMe(Lty-9)的合成

在冰浴条件下，向装有Boc-Ala-Val-OMe(6g，19.8mmol)的圆底烧瓶中加入4.8N盐酸二氧六环溶液(80.6mL，386.9mmol)。搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌2h。旋涂盐酸二氧六环溶液，得淡黄色油状液H-Ala-Val-OMe·HCl粗品。

在冰浴条件下，向上述H-Ala-Val-OMe·HCl粗品中缓慢加入乙酸酐(2.8mL，29.8mmol)，DIPEA(6.9mL，39.7mmol)，冰浴下搅拌10min，撤去冰浴，室温搅拌2h。反应结束后，旋涂溶剂，加乙酸乙酯溶解，再依次用10wt％柠檬酸洗2次，5wt％碳酸钠洗2次，饱和食盐水洗1次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得淡黄色油状物，硅胶柱层析(CH₂Cl₂:MeOH＝30:1)得白色固体Ac-Ala-Val-OMe3.6g，产率74％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.77(d,J＝8.4Hz,1H),6.30(d,J＝6.9Hz,1H),4.59(p,J＝7.0Hz,1H),4.50(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.24-2.13(m,1H),2.00(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(dd,J＝9.4,6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.43,172.19,170.03,57.39,52.24,48.90,31.11,23.17,19.01,18.32,17.74.

实施例2

Ac-Ala-Val-O-tBu(Lty-12)的合成

(1)Boc-Ala-Val-O-tBu的合成

参照实施例1的Boc-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率80％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.62(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(d,J＝7.4Hz,1H),4.38(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),4.17(s,1H),2.18-2.08(m,1H),1.42(d,J＝7.9Hz,18H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(dd,J＝9.7,6.9Hz,6H).

(2)Ac-Ala-Val-O-tBu(Lty-12)的合成

参照实施例1的Ac-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率60％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.1Hz,1H),4.55(p,J＝7.1Hz,1H),4.39(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),2.22-2.11(m,1H),1.99(s,3H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝7.0Hz,3H),0.91(dd,J＝8.6,7.0Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.26,170.69,169.91,82.11,57.71,48.94,31.29,28.11,23.21,18.97,18.57,17.57.MS(ESI,m/z):309.2[M+Na]⁺.

实施例3

Ac-D-Ala-Val-OMe(Lty-15)的合成

(1)Boc-D-Ala-Val-OMe的合成

参照实施例1的Boc-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率91％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.73(s,1H),5.00(s,1H),4.51(dd,J＝8.9,4.9Hz,1H),4.21(s,1H),3.72(s,3H),2.21-2.12(m,1H),1.44(s,9H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),0.91(dd,J＝19.9,6.9Hz,6H).

(2)Ac-D-Ala-Val-OMe(Lty-15)的合成

参照实施例1的Ac-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率75％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.29(d,J＝5.9Hz,1H),4.61(p,J＝7.0Hz,1H),4.49(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.18(m,J＝13.5,6.8Hz,1H),2.01(s,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(dd,J＝14.0,6.8Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.57,172.24,170.24,57.29,52.24,48.86,31.13,23.20,19.09,18.65,17.77.MS(ESI,m/z):245.2[M+H]⁺.

实施例4

Ac-D-Ala-D-Val-OMe(Lty-16)的合成

(1)Boc-D-Ala-D-Val-OMe的合成

参照实施例1的Boc-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率88％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.74(s,1H),5.14(s,1H),4.49(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),4.18(s,1H),3.70(s,3H),2.18-2.09(m,1H),1.41(s,9H),1.32(d,J＝7.0Hz,3H),0.88(dd,J＝10.7,6.9Hz,6H).

(2)Ac-D-Ala-D-Val-OMe(Lty-16)的合成

参照实施例1的Ac-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率72％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.77(d,J＝8.2Hz,1H),6.30(d,J＝6.6Hz,1H),4.58(p,J＝7.1Hz,1H),4.49(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),3.74(s,3H),2.23-2.12(m,1H),2.00(s,3H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(dd,J＝9.6,6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.47,172.20,170.05,57.40,52.24,48.90,31.10,23.16,19.02,18.34,17.74.MS(ESI,m/z):245.1[M+H]⁺.

实施例5

Ac-Ala-D-Val-OMe(Lty-17)的合成

(1)Boc-Ala-D-Val-OMe的合成

参照实施例1的Boc-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率93％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.78(s,1H),5.18(s,1H),4.53(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),4.22(s,1H),3.74(s,3H),2.22-2.12(m,1H),1.45(s,9H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(dd,J＝10.7,6.9Hz,6H).

(2)Ac-Ala-D-Val-OMe(Lty-17)的合成

参照实施例1的Ac-Ala-Val-OMe的合成方法，得白色固体，产率70％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.26(d,J＝6.6Hz,1H),4.60(p,J＝7.0Hz,1H),4.49(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.18(m,J＝13.3,6.8Hz,1H),2.01(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),0.93(dd,J＝14.4,6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.51,172.22,170.20,57.27,52.26,48.86,31.14,23.22,19.10,18.62,17.75.MS(ESI,m/z):245.1[M+H]⁺.

实施例6

Ac-Ala-Val-OEt(Lty-10)化合物的合成路线如下：

其中，i为SOCl₂，CH₃CH₂OH，0℃-25℃；ii为Boc-Ala-OH，PyBOP，DIPEA，DMF，0℃-25℃；iii为HCl/dioxane，0℃-25℃；iv为Ac₂O，DIPEA，THF，0℃-25℃。

(1)Boc-Ala-Val-OEt的合成

向100mL的圆底烧瓶中加入30mL的EtOH，在冰浴条件下缓慢滴加SOCl₂(1.1mL，15.2mmol)，用EtOH溶解Val-OH(1g，8.5mmol)并加入到上述溶液中，搅拌10分钟后撤去冰浴，85℃回流过夜，浓缩得到白色固体粗品。

在干燥的100mL的圆底烧瓶中加入50mL重蒸DMF。在冰浴条件下，依次加入Boc-Ala-OH(1.5g，7.8mmol)，Val-OEt·HCl粗品，DIPEA(3.4mL，19.4mmol)，PyBOP(4.4g，8.5mmol)。反应过夜，用油泵将反应液浓缩成小体积，50mL乙酸乙酯溶解。再依次用10wt％柠檬酸(3×20mL)，5wt％碳酸钠(3×20mL)，饱和食盐水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得黄色油状物，硅胶柱层析(PE:EA＝2:1，V:V)得白色固体Boc-Ala-Val-OEt 1.52g，两步产率57％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.65(s,1H),5.06(d,J＝6.1Hz,1H),4.49(dd,J＝8.8,4.9Hz,1H),4.18(m,J＝14.3,7.1,3.7Hz,3H),2.21-2.09(m,1H),1.43(s,9H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(dd,J＝11.3,6.9Hz,6H).

(2)Ac-Ala-Val-OEt(Lty-10)的合成

在冰浴条件下，向装有Boc-Ala-Val-OEt(1.5g，4.7mmol)的圆底烧瓶中加入4.8N盐酸二氧六环溶液(19.8mL，94.8mmol)。搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌2h。旋涂盐酸二氧六环溶液，得淡黄色油状液H-Ala-Val-OMe·HCl粗品。

在冰浴条件下，向上述H-Ala-Val-OEt·HCl粗品中缓慢加入乙酸酐(0.7mL，7.1mmol)，DIPEA(1.6mL，9.4mmol)，冰浴下搅拌10min，撤去冰浴，室温搅拌2h。反应结束后，旋涂溶剂，加乙酸乙酯溶解，再依次用10wt％柠檬酸洗2次，5wt％碳酸钠洗2次，饱和食盐水洗1次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得淡黄色油状物，硅胶柱层析(CH₂Cl₂:MeOH＝30:1)得白色固体Ac-Ala-Val-OEt 3.0g，两步产率76％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.76(d,J＝8.1Hz,1H),6.35(d,J＝6.1Hz,1H),4.65-4.54(m,1H),4.47(dd,J＝8.6,4.8Hz,1H),4.27-4.12(m,2H),2.18(m,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.99(s,3H),1.37(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(dd,J＝9.8,6.9Hz,6H).¹³CNMR(101MHz,CDCl₃)δ172.48,171.66,170.01,61.33,57.39,48.91,31.11,23.18,19.02,18.50,17.69,14.28.

实施例7

Ac-Ala-Val-O-nPr(Lty-11)的合成

(1)Boc-Ala-Val-O-nPr的合成

参照实施例6的Boc-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率58％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.65(s,1H),5.05(d,J＝5.8Hz,1H),4.51(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),4.15(d,J＝23.5Hz,1H),4.07(m,J＝10.7,5.3Hz,2H),2.23-2.10(m,1H),1.70-1.60(m,2H),1.43(s,9H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(m,J＝11.9,7.2Hz,9H).

(2)Ac-Ala-Val-O-nPr(Lty-11)的合成

参照实施例6的Ac-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率70％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(d,J＝6.8Hz,1H),4.60(p,J＝7.0Hz,1H),4.48(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),4.15-4.02(m,2H),2.19(m,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.99(s,3H),1.71-1.61(m,2H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(m,J＝10.4,7.2Hz,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.47,171.75,169.97,66.96,57.43,48.91,31.14,23.17,22.01,19.04,18.51,17.69,10.44.MS(ESI,m/z):273.2[M+H]⁺.

实施例8

Ac-Ala-Val-O-iPr(Lty-13)的合成

(1)Boc-Ala-Val-O-iPr的合成

参照实施例6的Boc-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率50％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.58(s,1H),5.04(m,J＝12.5,6.3Hz,2H),4.47(dd,J＝8.8,4.7Hz,1H),4.18(s,1H),2.22-2.12(m,1H),1.44(s,9H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(dd,J＝6.2,2.9Hz,6H),0.91(dd,J＝12.3,6.9Hz,6H).

(2)Ac-Ala-Val-O-iPr(Lty-13)的合成

参照实施例6的Ac-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率65％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.62(d,J＝8.4Hz,1H),6.27(d,J＝6.5Hz,1H),5.05(m,J＝12.5,6.3Hz,1H),4.57(p,J＝7.1Hz,1H),4.45(dd,J＝8.7,4.7Hz,1H),2.22(d,J＝6.8Hz,1H),2.00(s,3H),1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.25(dd,J＝5.8,5.0Hz,6H),0.91(dd,J＝11.5,6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.35,171.08,169.92,69.11,57.40,48.93,31.17,23.20,21.86,18.99,18.53,17.60.MS(ESI,m/z):273.2[M+H]+.

实施例9

Ac-Ala-Val-O-nBu(Lty-14)的合成

(1)Boc-Ala-Val-O-nBu的合成

参照实施例6的Boc-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率60％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.69(s,1H),5.10(d,J＝7.3Hz,1H),4.49(dd,J＝8.8,4.8Hz,1H),4.25-4.03(m,3H),2.15(m,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.65-1.55(m,2H),1.42(s,9H),1.34(dd,J＝10.9,7.6Hz,5H),0.95-0.83(m,9H).

(2)Ac-Ala-Val-O-nBu(Lty-14)的合成

参照实施例6的Ac-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率71％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.66(d,J＝8.4Hz,1H),6.26(d,J＝6.8Hz,1H),4.57(p,J＝7.0Hz,1H),4.49(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),4.20-4.07(m,2H),2.25-2.13(m,1H),2.00(s,3H),1.67-1.57(m,2H),1.44-1.32(m,5H),0.92(m,J＝11.5,5.4Hz,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.36,171.74,169.96,65.26,57.40,48.93,31.19,30.64,23.20,19.16,19.04,18.44,17.67,13.70.MS(ESI,m/z):287.3[M+H]⁺.

实施例10

Ac-Ala-D-Val-OEt(Lty-18)的合成

(1)Boc-Ala-D-Val-OEt的合成

参照实施例6的Boc-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率60％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.71(s,1H),5.00(s,1H),4.52(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),4.28-4.14(m,2H),2.25-2.13(m,1H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝7.1Hz,3H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H).

(2)Ac-Ala-D-Val-OEt(Lty-18)的合成

参照实施例6的Ac-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率75％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),4.64(p,J＝7.0Hz,1H),4.49(dd,J＝8.7,5.0Hz,1H),4.23-4.14(m,2H),2.24-2.15(m,1H),2.01(s,3H),1.40(d,J＝7.0Hz,3H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(dd,J＝14.4,6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.59,171.73,170.17,61.33,57.23,48.87,31.19,23.21,19.10,18.79,17.71,14.29.MS(ESI,m/z):259.2[M+H]⁺.

实施例11

Ac-Ala-D-Val-O-nPr(Lty-19)的合成

(1)Boc-Ala-D-Val-O-nPr的合成

参照实施例6的Boc-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率62％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.69(s,1H),4.97(s,1H),4.53(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),4.22(s,1H),4.15-4.04(m,2H),2.25-2.13(m,1H),1.67(dd,J＝14.2,7.0Hz,2H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),0.98-0.93(m,6H),0.90(d,J＝6.9Hz,3H).

(2)Ac-Ala-D-Val-O-nPr(Lty-19)的合成

参照实施例6的Ac-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率72％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.94(d,J＝8.6Hz,1H),6.39(d,J＝7.3Hz,1H),4.63(p,J＝7.0Hz,1H),4.50(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),4.14-4.03(m,2H),2.24-2.14(m,1H),2.01(s,3H),1.72-1.61(m,2H),1.40(d,J＝6.9Hz,3H),0.99-0.89(m,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.57,171.83,170.16,66.96,57.26,48.88,31.22,23.22,22.00,19.12,18.80,17.72,10.47.MS(ESI,m/z):273.2[M+H]⁺.

实施例12

Ac-Ala-D-Val-O-iPr(Lty-20)的合成

(1)Boc-Ala-D-Val-O-iPr的合成

参照实施例6的Boc-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率49％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.65(s,1H),5.11-5.00(m,1H),4.96(s,1H),4.49(dd,J＝8.7,4.5Hz,1H),1.46(s,9H),1.38(d,J＝7.2Hz,3H),1.26(dd,J＝6.1,3.3Hz,6H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.9Hz,3H).

(2)Ac-Ala-D-Val-O-iPr(Lty-20)的合成

参照实施例6的Ac-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率62％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.1Hz,1H),5.04(m,J＝6.3Hz,1H),4.59(p,J＝7.0Hz,1H),4.45(dd,J＝8.7,4.8Hz,1H),2.22-2.12(m,1H),2.01(s,3H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.24(dd,J＝6.0,5.1Hz,6H),0.92(dd,J＝16.4,6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.42,171.15,170.11,69.10,57.21,48.89,31.28,23.25,21.87,21.86，19.06,18.76,17.61.¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.58,171.84,170.16,65.23,57.25,48.88,31.22,30.63,23.22,19.16,19.12,18.82,17.71,13.73.MS(ESI,m/z):273.2[M+H]⁺.

实施例13

Ac-Ala-D-Val-O-nBu(Lty-21)的合成

(1)Boc-Ala-D-Val-O-nBu的合成

参照实施例6的Boc-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率62％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.72(s,1H),5.01(s,1H),4.52(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),4.23(s,1H),4.17-4.07(m,2H),2.24-2.13(m,1H),1.67-1.59(m,3H),1.46(s,9H),1.42-1.35(m,5H),0.97-0.88(m,9H).

(2)Ac-Ala-D-Val-O-nBu(Lty-21)的合成

参照实施例6的Ac-Ala-Val-OEt的合成方法，得白色固体，产率74％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(d,J＝8.6Hz,1H),6.40(d,J＝7.3Hz,1H),4.64(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),4.49(dd,J＝8.7,4.9Hz,1H),4.18-4.08(m,2H),2.23-2.15(m,1H),2.01(s,3H),1.67-1.58(m,2H),1.43-1.33(m,5H),0.98-0.89(m,9H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.58,171.84,170.16,65.23,57.25,48.88,31.22,30.63,23.22,19.16,19.12,18.82,17.71,13.73.MS(ESI,m/z):287.3[M+H]⁺.

实施例14

Et-Ala-Val-OMe(Lty-22)的合成路线如下：

其中，i为CH₃CHO，NaBH₄，NaOH，CH₃OH，0℃-25℃；ii为(Boc)₂O，Et₃N，H₂O/dioxane，0℃-25℃；iii为H-Val-OMe·HCl，PyBOP，DIPEA，DMF，0℃-25℃；iv为HCl/dioxane，0℃-25℃。

(1)N-Et-N-Boc-Ala-OH的合成

在250mL双口瓶中，将L-丙氨酸(1g，11.22mmol)溶解在50mL甲醇中，然后加入氢氧化钠(0.49g，12.35mmol)，混合物在室温下超声处理，得到均匀的溶液。氩气保护，在冰浴条件下将乙醛(1.26mL，22.45mmol)缓慢滴入上述溶液中。室温下搅拌30min后，在冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(1.06g，28.06mmol)。室温搅拌1小时，用浓盐酸调节pH至6，然后真空浓缩反应液。白色粉末用丙酮洗涤、过滤、干燥。

将上述固体溶于适量水中，加入三乙胺(5.7mL，40.4mmol)，(Boc)₂O(6.61g，30.3mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后，旋涂溶剂，加适量水溶解，用10wt％柠檬酸调节pH至3-4，乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得黄色油状液，硅胶柱层析(PE:EA＝3:1，V:V),得到白色固体N-Et-N-Boc-Ala-OH0.86g，两步产率35％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.24(s,1H),4.28(d,J＝184.3Hz,1H),3.53-2.95(m,2H),1.45(d,J＝7.2Hz,12H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).

(2)N-Et-N-Boc-Ala-Val-OMe的合成

在干燥的100mL的圆底烧瓶中加入50mL重蒸DMF。在冰浴下，依次加入N-Et-N-Boc-Ala-OH(0.85g，3.94mmol)，Val-OMe·HCl(0.73g，4.33mmol)，DIPEA(1.7mL，9.84mmol)，PyBOP(2.25g，4.33mmol)。反应过夜，用油泵将反应液浓缩成小体积，50mL乙酸乙酯溶解。再依次用10wt％柠檬酸(3×20mL)，5wt％NaCO₃(3×20mL)，饱和食盐水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得黄色油状物，硅胶柱层析(PE:EA＝4:1，V:V)得透明油状物N-Et-N-Boc-Ala-Val-OMe 0.9g，产率69％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.77(s,1H),4.46(dd,J＝8.8,4.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.36-3.08(m,2H),2.20-2.06(m,1H),1.46(s,9H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.11(t,J＝6.9Hz,3H),0.86(dd,J＝12.2,6.9Hz,6H).

(3)Et-Ala-Val-OMe(Lty-22)的合成

冰浴条件下，向装有N-Et-N-Boc-Ala-Val-OMe(0.9g，2.72mmol)的圆底烧瓶中加入4.8N盐酸二氧六环溶液(12mL，54.47mmol)。搅拌15min，撤去冰浴，室温搅拌2h。旋涂盐酸二氧六环溶液，适量水溶解后用碳酸氢钠固体调节pH至9，乙酸乙酯萃取三次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩重结晶后得白色固体Et-Ala-Val-OMe 0.46g。产率73％。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.78(d,J＝7.9Hz,1H),4.52(dd,J＝9.4,4.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.19(q,J＝6.9Hz,1H),2.64(q,J＝7.1Hz,2H),2.26-2.13(m,1H),1.44(s,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H),0.92(dd,J＝15.7,6.9Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ175.38,172.56,58.62,56.39,52.07,43.02,31.28,20.27,19.15,17.65,15.54.MS(ESI,m/z):231.3[M+H]⁺.

实施例15

Ac-Ala-Val-OGlu(Lty-24)的合成路线如下：

其中，i为KOH，CH₃OH，25℃；ii为Glu(OBn)₄，EDCI，DMAP，DCM，25℃；iii为H₂，Pd/C，EtOH，25℃。

(1)Ac-Ala-Val-OGlu(OBn)₄的合成

取Ac-Ala-Val-OMe(1.0g，4.09mmol)于50mL烧瓶中，加入3mL甲醇溶解，再加入KOH固体(0.46g，8.18mmol)，室温条件下，搅拌1h，反应结束后，加入10mL水搅拌10min，2N盐酸调节pH至1-2，乙酸乙酯萃取3次，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩后得白色固体粗品，直接进行下一步反应。

在装有上述粗品的100mL的圆底烧瓶中，加入30mL二氯甲烷溶解，再加入EDCI(0.8g，4.09mmol)，DMAP(0.5g，4.09mmol)，室温条件下，搅拌1h，再加入2,3,4,6-四苄基-D-吡喃葡萄糖(2.2g，4.09mmol)，室温条件下，搅拌过夜。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，3N盐酸洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得淡黄色油状夜，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝50:1)得白色固体Ac-Ala-Val-OGlu(OBn)₄ 2.35g，产率79％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-D₆)δ8.27(dd,J＝46.2,8.5Hz,1H),8.01(dd,J＝15.9,7.4Hz,1H),7.36-7.14(m,20H),5.67(t,J＝8.3Hz,1H),4.83-4.22(m,10H),3.94-3.43(m,6H),2.12(d,J＝26.8Hz,1H),1.76(d,J＝44.1Hz,3H),1.18(d,J＝4.0Hz,3H),0.95-0.73(m,6H).

(2)Ac-Ala-Val-OGlu(Lty-24)的合成

取Ac-Ala-Val-OGlu(OBn)₄(2g，2.76mmol)于100mL的圆底烧瓶中，加入30mL乙酸乙酯：乙醇＝1：1溶解，再加入钯碳(0.44g，4.13mmol)，抽真空后通入氢气，室温条件下，搅拌过夜。反应结束后，硅藻土过滤，收集滤液，浓缩，硅胶柱层析(DCM:MeOH＝5:1)得无色油状夜Ac-Ala-Val-OGlu 0.46g，产率73％。

¹H NMR(400MHz,DMSO-D₆)δ8.05(t,J＝7.6Hz,2H),5.33(d,J＝8.1Hz,1H),5.23(d,J＝5.1Hz,1H),5.12(d,J＝5.0Hz,1H),5.02(d,J＝5.4Hz,1H),4.52(t,J＝5.6Hz,1H),4.39(dd,J＝8.0,6.2Hz,2H),3.63(dd,J＝10.6,4.9Hz,1H),3.48-3.40(m,1H),3.21(dd,J＝8.4,4.7Hz,2H),3.16-3.06(m,2H),2.15(dq,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.83(s,3H),1.20(d,J＝7.1Hz,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,6H).¹³C NMR(101MHz,DMSO-D₆)δ173.41,170.84,169.56,95.41,78.41,76.79,72.88,70.03,61.15,56.88,48.43,30.45,22.94,19.56,18.61,17.99.MS(ESI,m/z):415.1722[M+Na]⁺.

实施例16

H-Phe-Leu-OH·HCl(Lty-4)的合成路线如下：

其中，i为PyBOP，DIPEA，DMF，0℃-25℃；ii为NaOH，CH₃OH，25℃；iii为HCl/dioxane。

在干燥的100mL的圆底烧瓶中加入50mL重蒸DMF。在冰浴下，依次加入Boc-Phe-OH(1.0g，3.77mmol)，H-Leu-OMe·HCl(0.68g，3.77mmol)，DIPEA(1.45mL，8.30mmol)，PyBOP(2.06g，3.96mmol)。反应过夜，用油泵将反应液浓缩成小体积，100mL乙酸乙酯溶解。再依次用10wt％柠檬酸(3×30mL)，5wt％NaCO₃(3×30mL)，饱和食盐水(2×30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后得黄色油状物，重结晶得白色固体Boc-Phe-Leu-OMe 0.66g，产率44.6％。

在50mL茄形瓶中加入Boc-Phe-Leu-OMe(0.66g，1.68mmol)，加入3mL甲醇使固体溶解，置于30℃的水浴中。逐滴滴加1N NaOH溶液(2.52mL，2.52mmol)，滴加过程中出现白色絮状物。TLC监测反应，1h后原料点消失。将溶液旋蒸至一半体积，加入HCl调节pH至2-3，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，饱和食盐水洗涤(2×50mL)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩后所得固体进行重结晶，得白色固体Boc-Phe-Leu-OH0.36g，产率56.4％。

在冰浴条件下，向装有Boc-Phe-Leu-OH(0.36g，0.95mmol)的茄形瓶中加入7.3N的HCl/二氧六环(2.61mL，19.0mmol)，反应15min后撤去冰浴，室温反应1.5h。向反应体系中加入石油醚，出现白色絮状物。冰箱静置1h后过滤，固体用石油醚洗涤两次，再用水溶解后放置冷冻干燥机进行干燥，得0.29g白色固体，产率96.8％。

¹H NMR(300MHz，DMSO-D₆)δ(ppm):0.88(d,3H,J＝6.33Hz),0.92(d,3H,J＝6.42Hz),1.56(t,2H,J＝7.2Hz),1.64-1.71(m,1H),2.93(dd,1H,J1＝14.1Hz,J2＝8.19Hz),3.16(dd,1H,J1＝14.37Hz,J2＝4.89Hz),4.05(d,1H,J＝8.69Hz),4.29(dd,1H,J1＝15.09Hz,J2＝7.29Hz),7.31(s,5H),8.14(s,3H),8.77(d,1H,J＝7.8Hz)。MS(ESI)calcdfor C₁₅H₂₃N₂O₃[M+H]⁺:279.17；found:m/z 279.20。

实施例17

H-Tyr-Leu-OH·HCl(Lty-1)的合成

合成步骤见实施例16。投料量为Boc-Tyr-OH(1.0g，3.56mmol)，H-Leu-OMe·HCl(0.64g，3.56mmol)，DIPEA(1.37mL，7.82mmol)，PyBOP(1.94g，3.73mmol)，重蒸DMF 50mL。经硅胶柱层析(CHCl₃:MeOH＝15:1)得白色固体Boc-Tyr-Leu-OMe 0.91g，产率62.8％。

Boc-Tyr-Leu-OMe(0.89g，2.18mmol)，1N NaOH溶液(3.27mL，3.27mmol)，甲醇5mL。经硅胶柱层析(CHCl₃:MeOH＝10:1)得白色固体Boc-Tyr-Leu-OH 0.74g，产率96.4％。

Boc-Tyr-Leu-OH(0.71g，1.80mmol)，7.3N HCl/二氧六环(4.93mL，36.0mmol)，得白色固体0.52g，产率87.3％。

¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆)δ(ppm):0.87(d,3H,J＝6.42Hz),0.92(d,3H,J＝6.36Hz),1.56(t,2H,J＝7.32Hz),1.64-1.71(m,1H),2.82(dd,1H,J1＝14.31Hz,J2＝8.1Hz),3.06(dd,1H,J1＝14.28Hz,J2＝4.77Hz),3.95(t,1H,J＝5.37Hz),4.27(dd,1H,J1＝14.55Hz,J2＝7.29Hz),6.70(d,2H,J＝8.31Hz),7.10(d,2H,J＝8.28Hz),8.79(d,1H,J＝7.71Hz),9.36(s,1H),12.77(bs,1H).MS(ESI)calcd for C₁₅H₂₃N₂O₄[M+H]⁺:295.17；found:m/z 295.2。

实施例18

H-Tyr-Val-OH·HCl(Lty-2)的合成

合成步骤见实施例16。投料量为Boc-Tyr-OH(1.0g，3.56mmol)，H-Val-OMe·HCl(0.6g，3.56mmol)，DIPEA(1.37mL，7.82mmol)，PyBOP(1.94g，3.73mmol)，重蒸DMF 50mL。经硅胶柱层析(CHCl₃:MeOH＝15:1)得白色固体0.92g，产率65.7％。

Boc-Tyr-Val-OMe(0.91g，2.31mmol)，1N NaOH溶液(3.46mL，3.46mmol)，甲醇5mL。经硅胶柱层析(CHCl₃:MeOH＝10:1)得白色固体Boc-Tyr-Val-OH 0.54g，产率61.5％。

Boc-Tyr-Val-OH(0.54g，1.42mmol)，7.3N HCl/二氧六环(3.89mL，28.4mmol)，得白色固体0.44g，产率97.9％。

¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆)δ(ppm):0.93(d,6H,J＝6.78Hz),2.07-2.14(m,1H),2.83(dd,1H,J1＝14.13Hz,J2＝7.47Hz),3.03(dd,1H,J1＝14.19Hz,J2＝4.89Hz),4.07(t,1H,J＝6.78Hz),4.20(dd,1H,J1＝8.16Hz,J2＝5.79Hz),6.70(d,2H,J＝8.16Hz),7.08(d,2H,J＝8.16Hz),8.08(s,3H),8.63(d,1H,J＝8.34Hz),9.35(s,1H).MS(ESI)calcd forC₁₄H₂₁N₂O₄[M+H]⁺:281.15；found:m/z 281.2。

实施例19

H-Phe-Val-OH·HCl(Lty-3)的合成

合成步骤见实施例16。投料量为Boc-Phe-OH(1.0g，3.77mmol)，H-Val-OMe·HCl(0.63g，3.77mmol)，DIPEA(1.45mL，8.30mmol)，PyBOP(2.06g，3.96mmol)，重蒸DMF 50mL。得白色固体Boc-Phe-Val-OMe 0.95g，产率66.4％。

Boc-Phe-Val-OMe(0.91g，2.40mmol)，1N NaOH溶液(3.61mL，3.61mmol)，甲醇4mL。得白色固体Boc-Phe-Val-OH 0.86g，产率98％。

Boc-Phe-Val-OH(0.84g，2.30mmol)，7.3N HCl/二氧六环(6.31mL，46.1mmol)。得白色固体0.66g，产率95.2％。

¹H NMR(300MHz,DMSO-D₆)δ(ppm):0.92(d,6H,J＝6.78Hz),2.04-2.15(m,1H),2.97(dd,1H,J1＝14.13Hz,J2＝7.56Hz),3.15(dd,1H,J1＝14.04Hz,J2＝5.46Hz),4.18(t,2H,J＝8.04Hz),7.26-7.30(m,5H),8.23(s,1H),8.67(d,1H,J＝8.34Hz),12.59(bs,1H).MS(ESI)calcd for C₁₄H₂₁N₂O₃[M+H]⁺:265.16；found:m/z 265.2。

实施例20

Ac-Ala-Val-OH(Lty-6)的合成

其中，i为H-Val-OMe·HCl，PyBOP，DIPEA，DMF，0℃-25℃；ii为HCl/二氧六环，0℃-25℃；iii为Ac₂O、DIPEA、THF、0℃-25℃。

Boc-Ala-valome的合成

以Boc-Ala-Val-OH(4g，21.1mmol)和H-Val-OMe·HCl(3.9g，23.3mmol)在无水DMF(50mL)中的溶液中添加DIPEA(9.3mL，53.3mmol)和PyBOP(12g，23.3mmol)，温度为0℃，混合物在室温下搅拌过夜。在真空中除去溶剂。将残余物溶解于EA(100mL)中，用10wt％的柠檬酸洗涤(3×40mL)，5wt％NaCO₃(3×40mL)和盐水(2×40mL)，在Na₂SO₄上干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过色谱法(PE:EA＝2:1，V:V)纯化，得到白色固体形式的Boc-Ala-Valome(6.07g，95％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),5.40(d,J＝6.7Hz,1H),4.54(q,J＝8.9Hz,1H),4.34–4.16(m,1H),3.74(s,3H),2.14-2.22(m,1H),1.45(s,9H),1.36(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(dd,J＝10.9,6.9Hz,6H).

效果验证例1

(1)Lty-6化合物腹腔注射的快速起效抑郁作用研究

小鼠进行为期1个月的CMS抑郁症造模，腹腔注射Lty-6(10mg/kg)或者生理盐水(10mL/kg)，2小时后，小鼠后进行悬尾试验(Tail suspension test，TST)、强迫游泳试验(Forced swimming test,FST)、糖水偏好试验(Sucrose preference test，SPT)行为学检测。在TST和FST中小鼠不动时间延长表明小鼠行为绝望，在SPT中小鼠糖水偏爱率下降表明小鼠快感缺失。测试结果见图1，其中，Control+vehicle是指没有进行造模且加生理盐水组，CMS+vehicle是指CMS模型加生理盐水组，CMS+LTY6是指CMS模型加化合物组。

测试结果表明，Lty-6能够快速逆转慢性温和应激(Chronic mild stress，CMS)模型小鼠在TST(图1a)和FST(图1b)的不动时间延长。CMS模型小鼠对糖水摄取的选择性明显下降，但是Lty-6腹腔注射快速升高抑郁模型的糖水偏爱率(图1c)。这些结果证明Lty-6腹腔注射能够发挥快速抗抑郁作用。24小时后，小鼠再次进行TST、FST、SPT行为学检测。结果表明，Lty-6仍然能够逆转CMS模型小鼠在TST(图1d)和FST(图1e)的不动时间延长和糖水偏爱率下降(图1f)。

(2)Lty-6化合物灌胃的快速起效抑郁作用研究

小鼠进行为期1个月的CMS抑郁症造模，灌胃Lty-6(10、25、50mg/kg)或者生理盐水(10mL/kg)，2h后小鼠进行FST、TST、OFT行为学检测。结果表明，Lty-6能够逆转小鼠在FST(图2a)和TST(图2b)的不动时间延长，但是不影响自发活动(图2c)。这些结果证明Lty-6灌胃能够发挥快速抗抑郁作用。24小时后，小鼠再次进行FST、TST、OFT行为学检测。结果表明，Lty-6仍然能够缩短在FST(图2d)和TST(图2e)的不动时间延长和不影响自发活动(图2f)。

效果验证例2

Lty-9化合物腹腔注射的快速起效抑郁作用研究，具体过程同效果验证例1。

Lty-9能够快速逆转慢性温和应激(CMS)模型小鼠在TST和FST的不动时间延长。CMS模型小鼠对糖水摄取的选择性明显下降，但是Lty-9腹腔注射快速升高抑郁模型的糖水偏爱率。这些结果证明Lty-9腹腔注射能够发挥快速抗抑郁作用。24小时后，小鼠再次进行TST、FST、SPT行为学检测。结果表明，Lty-9仍然能够逆转CMS模型小鼠在TST和FST的不动时间延长和糖水偏爱率下降。

效果验证例3

Lty-15化合物腹腔注射的快速起效抑郁作用研究，具体过程同效果验证例1。

Lty-15能够快速逆转慢性温和应激(CMS)模型小鼠在TST和FST的不动时间延长。CMS模型小鼠对糖水摄取的选择性明显下降，但是Lty-15腹腔注射快速升高抑郁模型的糖水偏爱率。这些结果证明Lty-15腹腔注射能够发挥快速抗抑郁作用。24小时后，小鼠再次进行TST、FST、SPT行为学检测。结果表明，Lty-15仍然能够逆转CMS模型小鼠在TST和FST的不动时间延长和糖水偏爱率下降。

效果验证例4

Lty-18化合物腹腔注射的快速起效抑郁作用研究，具体过程同效果验证例1。

Lty-18能够快速逆转慢性温和应激(CMS)模型小鼠在TST和FST的不动时间延长。CMS模型小鼠对糖水摄取的选择性明显下降，但是Lty-18腹腔注射快速升高抑郁模型的糖水偏爱率。这些结果证明Lty-18腹腔注射能够发挥快速抗抑郁作用。24小时后，小鼠再次进行TST、FST、SPT行为学检测。结果表明，Lty-18仍然能够逆转CMS模型小鼠在TST和FST的不动时间延长和糖水偏爱率下降。

以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。