具体实施方式

定义

本说明书中使用的某些术语的定义提供如下。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本技术所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。

除非上下文另有明确规定，否则如本说明书和所附权利要求中所使用的单数形式“一”和“所述”包括复数个指示物。例如，对“细胞”的提及包括两个或更多个细胞的组合等。

如本文所用，“约”将由本领域普通技术人员理解并且将在某种程度上根据其使用的上下文而变化。如果使用本领域普通技术人员不清楚的术语，则考虑到其使用的上下文，“约”将意味着特定术语的至多±10％。

本领域技术人员将理解，对于任何和所有目的，特别是在提供书面描述的方面，本文公开的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被公认为充分描述并能够将同一范围分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地分解成下部三分之一、中部三分之一和上部三分之一等。如本领域技术人员也将理解的，所有语言如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等都包括所述的数字，并且是指可以随后分解成如上文所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个原子的基团是指具有1、2或3个原子的基团。类似地，具有1-5个原子的基团是指具有1、2、3、4或5个原子的基团，等等。

如本文所用，药剂、药物或肽向受试者的“施用”包括向受试者引入或递送化合物以执行其预期功能的任何途径。可以通过包括口服、鼻内、胃肠外(静脉内、肌内、腹膜内或皮下)或局部的任何合适途径进行施用。施用包括自己施用和由他人施用。

通常，对某些元素如氢或H的提及意在包括所述元素的所有同位素。例如，如果将R基团定义为包括氢或H，则它还包括氘和氚。包含放射性同位素如氚、C¹⁴、P³²和S³⁵的化合物因此在本发明的范围内。基于本文的公开内容，用于将这些标记插入本发明化合物中的程序对于本领域技术人员将是显而易见的。

通常，“被取代的”是指如下所定义的有机基团(例如，烷基基团)，其中与其中包含的氢原子连接的一个或多个键被与非氢或非碳原子连接的键代替。被取代的基团还包括其中与碳或氢原子连接的一个或多个键被与杂原子连接的一个或多个键(包括双键或三键)代替的基团。因此，除非另有说明，否则被取代的基团被一个或多个取代基取代。在一些实施方案中，被取代的基团被1、2、3、4、5或6个取代基取代。取代基基团的实例包括：卤素(即F、Cl、Br和I)；羟基；烷氧基、烯氧基、芳氧基、芳烷基氧基、杂环基氧基和杂环基烷氧基基团；羰基(氧代基)；羧基；酯；氨基甲酸酯；肟；羟胺；烷氧基胺；芳烷氧基胺；硫醇；硫化物；亚砜；砜；磺酰基；磺酰胺；胺；N-氧化物；肼；酰肼；腙；叠氮化物；酰胺；脲；脒；胍；烯胺；酰亚胺；异氰酸酯；异硫氰酸酯；氰酸盐；硫氰酸盐；亚胺；硝基基团；腈(即CN)；等等。

被取代的环基团如被取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也包括其中与氢原子连接的键被与碳原子连接的键代替的环和环系。因此，被取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基基团也可以被如下文所定义的被取代或未被取代的烷基、烯基和炔基基团取代。

烷基基团包括具有1至12个碳原子并且通常为1至10个碳或者在一些实施方案中1至8个、1至6个或1至4个碳原子的直链和支链烷基基团。直链烷基基团的实例包括例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基基团等基团。支链烷基基团的实例包括(但不限于)异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基，异戊基和2,2-二甲基丙基基团。烷基基团可以是被取代或未被取代的。代表性的被取代的烷基基团可以被例如上文列出那些的取代基取代一次或多次，并且包括(但不限于)卤代烷基(例如三氟甲基)、羟基烷基、硫代烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基烷基、羧基烷基等。

环烷基基团包括在环中具有3至12个碳原子或者在一些实施方案中3至10个、3至8个、或3至4、5或6个碳原子的单环、双环或三环的烷基基团。示例性的单环环烷基基团包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。在一些实施方案中，环烷基基团具有3至8个环成员，而在其它实施方案中，环碳原子的数量范围为3至5个、3至6个、或3至7个。双环和三环的环系包括桥连环烷基基团和稠环，例如(但不限于)双环[2.1.1]己烷、金刚烷基、十氢化萘基等。环烷基基团可以是被取代或未被取代的。被取代的环烷基基团可用如上文所定义的非氢和非碳基团取代一次或多次。然而，被取代的环烷基基团还包括被如上文所定义的直链或支链的烷基基团取代的环。代表性的被取代的环烷基基团可以被单取代或取代一次以上，例如(但不限于)2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-二取代的环己基基团，其可被例如上文列出那些的取代基取代。

环烷基烷基基团是其中烷基基团的氢或碳键被与如上文所定义的环烷基基团连接的键代替的如上文所定义的烷基基团。在一些实施方案中，环烷基烷基基团具有4至16个碳原子、4至12个碳原子并且通常4至10个碳原子。环烷基烷基基团可以是被取代或未被取代的。被取代的环烷基烷基基团可以在所述基团的烷基、环烷基或者烷基和环烷基部分被取代。代表性的被取代的环烷基烷基基团可以被单取代或取代一次以上，例如(但不限于)被例如上文列出那些的取代基单取代、二取代或三取代。

烯基基团包括如上文所定义的直链和支链烷基基团，不同之处在于两个碳原子之间存在至少一个双键。烯基基团具有2至12个碳原子，并且通常2至10个碳，或者在一些实施方案中2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。在一些实施方案中，烯基基团具有一个、两个或三个碳碳双键。实例包括(但不限于)乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH₃)、-CH＝C(CH₃)₂、-C(CH₃)＝CH₂、-C(CH₃)＝CH(CH₃)、-C(CH₂CH₃)＝CH₂等。烯基基团可以是被取代或未被取代的。代表性的被取代的烯基基团可以被单取代或取代一次以上，例如(但不限于)被例如上文列出那些的取代基单取代、二取代或三取代。

环烯基基团包括在两个碳原子之间具有至少一个双键的如上文所定义的环烷基基团。在一些实施方案中，环烯基基团可具有一个、两个或三个双键，但不包括芳族化合物。环烯基基团具有4至14个碳原子，或者在一些实施方案中，5至14个碳原子、5至10个碳原子、或甚至5、6、7或8个碳原子。环烯基基团的实例包括环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基。环烯基基团可以是被取代或未被取代的。

环烯基烷基基团是其中烷基基团的氢或碳键被与如上文所定义的环烯基基团连接的键代替的如上文所定义的烷基基团。环烯基烷基基团可以是被取代或未被取代的。被取代的环烯基烷基基团可以在所述基团的烷基、环烯基或者烷基和环烯基部分被取代。代表性的被取代的环烯基烷基基团可以被例如上文列出那些的取代基取代一次或多次。

炔基基团包括如上文所定义的直链和支链烷基基团，不同之处在于两个碳原子之间存在至少一个三键。炔基基团具有2至12个碳原子，并且通常2至10个碳，或者在一些实施方案中2至8个、2至6个、或2至4个碳原子。在一些实施方案中，炔基基团具有一个、两个或三个碳碳三键。实例包括(但不限于)-C≡CH、-C≡CCH₃、-CH₂C≡CCH₃、-C≡CCH₂CH(CH₂CH₃)₂等。炔基基团可以是被取代或未被取代的。代表性的被取代的炔基基团可以被单取代或取代一次以上，例如(但不限于)被例如上文列出那些的取代基单取代、二取代或三取代。

芳基基团是不含杂原子的环状芳族烃。本文的芳基基团包括单环、双环和三环系统。因此，芳基基团包括(但不限于)苯基、薁基、庚烯基、联苯基、芴基、菲基、蒽基、茚基、茚满基、并环戊二烯基和萘基基团。在一些实施方案中，芳基基团在基团的环部分中含有6-14个碳，并且在其它情况下6-12个或甚至6-10个碳原子。在一些实施方案中，芳基基团是苯基或萘基。短语“芳基基团”包括含有稠环、例如稠合芳族-脂族环系的基团(例如茚满基、四氢萘基等)。短语“芳基基团”还包括被取代的芳基基团。基团如甲苯基被称为被取代的芳基基团。代表性的被取代的芳基基团可以是单取代的或被取代一次以上。例如，单取代的芳基基团包括(但不限于)2-、3-、4-、5-或6-取代的苯基或萘基基团，其可被例如上文列出那些的取代基取代。在一些实施方案中，芳基基团是可以被取代或未被取代的苯基。在一些实施方案中，被取代的苯基基团具有一个或两个取代基。在一些实施方案中，被取代的苯基基团具有一个取代基。

芳烷基基团是其中烷基基团的氢或碳键被与如上文所定义的芳基基团连接的键代替的如上文所定义的烷基基团。在一些实施方案中，芳烷基基团含有7至16个碳原子、7至14个碳原子、或7至10个碳原子。芳烷基基团可以是被取代或未被取代的。被取代的芳烷基基团可以在所述基团的烷基、芳基或者烷基和芳基部分被取代。代表性的芳烷基基团包括(但不限于)苄基和苯乙基基团以及稠合(环烷基芳基)烷基基团，例如4-茚基乙基。代表性的被取代的芳烷基基团可以被例如上文列出那些的取代基取代一次或多次。

杂环基或杂环基团是含有3个或更多个环成员的非芳环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，例如(但不限于)N、O和S。在一些实施方案中，杂环基基团含有1、2、3或4个杂原子。在一些实施方案中，杂环基基团包括具有3至16个环成员的单环、双环和三环，而其它这种基团具有3至6个、3至10个、3至12个或3至14个环成员。杂环基基团涵盖部分不饱和的和饱和的环系，例如咪唑啉基和咪唑烷基基团。该短语还包括含有杂原子的桥连多环环系，例如(但不限于)奎宁环基。该短语还包括具有与一个环成员键合的其它基团如烷基、氧代基或卤基的杂环基基团，称为“被取代的杂环基基团”。杂环基基团包括(但不限于)吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基和四氢噻喃基基团。代表性的被取代的杂环基基团可以是单取代的或被取代一次以上，例如(但不限于)吗啉基基团，它们是2-、3-、4-、5-或6-取代的，或者用例如上文列出那些的各种取代基二取代。如果在化学上可能，则杂原子也可以呈氧化形式。

杂芳基基团是含有5个或更多个环成员的芳环化合物，其中一个或多个环成员是杂原子，例如(但不限于)N、O和S。杂芳基基团包括(但不限于)基团如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基(吡咯并吡啶基)、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基(氮杂苯并咪唑基)、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异噁唑并吡啶基、硫萘基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、胍基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基基团。杂芳基基团包括其中所有环都是芳族环的稠环化合物，例如吲哚基基团，并且包括其中只有一个环是芳族环的稠环化合物，例如2,3-二氢吲哚基基团。短语“杂芳基基团”包括稠环化合物，并且还包括具有与一个环成员键合的其它基团如烷基基团的杂芳基基团，称为“被取代的杂芳基基团”。代表性的被取代的杂芳基基团可以被例如上文列出那些的各种取代基取代一次或多次。如果在化学上可能，则杂原子也可以呈氧化形式。

杂环基烷基基团是其中烷基基团的氢或碳键被与如上文所定义的杂环基基团连接的键代替的如上文所定义的烷基基团。杂环基烷基基团可以是被取代或未被取代的。被取代的杂环基烷基基团可在所述基团的烷基、杂环基或者烷基和杂环基部分被取代。代表性的杂环基烷基基团包括(但不限于)吗啉-4-基-乙基和四氢呋喃-2-基-乙基。代表性的被取代的杂环基烷基基团可以被例如上文列出那些的取代基取代一次或多次。如果在化学上可能，则杂原子也可以呈氧化形式。

杂芳烷基基团是其中烷基基团的氢或碳键被与如上文所定义的杂芳基基团连接的键代替的如上文所定义的烷基基团。杂芳烷基可以是被取代或未被取代的。被取代的杂芳烷基基团可在所述基团的烷基、杂芳基或者烷基和杂芳基部分被取代。代表性的被取代的杂芳烷基基团可以被例如上文列出那些的取代基取代一次或多次。如果在化学上可能，则杂原子也可以呈氧化形式。

在本发明化合物内具有两个或更多个连接点(即二价、三价或多价)的本文所述的基团通过使用前缀“亚”来命名。例如，二价烷基基团是亚烷基基团，二价芳基基团是亚芳基基团，二价杂芳基基团是二价亚杂芳基基团，等等。与本发明化合物具有单一连接点的取代基团不使用“亚”名称提及。因此，例如氯乙基在本文中不被称为氯亚乙基。

烷氧基基团是其中与氢原子连接的键被与如上文所定义的被取代或未被取代的烷基基团的碳原子连接的键代替的羟基基团(-OH)。像烷基基团一样，烷氧基基团可以是直链或支链的。直链烷氧基基团的实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基基团的实例包括(但不限于)异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环烷氧基基团的实例包括(但不限于)环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。代表性的被取代的烷氧基基团可以被例如上文列出那些的取代基取代一次或多次。

如本文所用的术语“烷酰基”和“烷酰氧基”分别可以指各自含有2-5个碳原子的-C(O)-烷基基团和-O-C(O)-烷基基团。

术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别指与氧原子键合的被取代或未被取代的芳基基团和在烷基处与氧原子键合的被取代或未被取代的芳烷基基团。实例包括(但不限于)苯氧基、萘氧基和苄氧基。代表性的被取代的芳氧基和芳基烷氧基基团可以被例如上文列出那些的取代基取代一次或多次。

如本文所用的术语“羧酸酯”是指-C(O)OH基团或其离子化形式-C(O)O^-。

如本文所用的术语“酯”是指-C(O)OR⁶⁰基团。R⁶⁰是被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。术语酯也是指-OC(O)R⁶⁰基团。例如，酯可以是-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基或-OC(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的。

术语“活性酯”是指其中-OR⁶⁰是良好离去基团并且易于与伯胺或仲胺反应形成酰胺的酯。活性酯是本领域已知的。活性酯的实例包括其中R⁶⁰是-NR⁶⁷COR⁶⁷的化合物，其中R⁶⁷和COR⁶⁷与其连接的氮一起形成任选地被一个或多个氧代基取代并且任选地与被取代或未被取代的环烷基、环烯基、杂环基、芳基或杂芳基环稠合的5或6元杂环，例如3,5-吡咯烷二酮、马来酰亚胺、5-降冰片烯-2,3-二羧酰亚胺和邻苯二甲酰亚胺，或者R⁶⁰是被一个或多个选自硝基、氟、氯和溴的取代基取代的芳基或杂芳基，例如硝基苯基、五氟苯基和2-溴-吡啶鎓。

术语“酰胺”(或“酰氨基”)包括C-酰胺和N-酰胺基团，即分别为-C(O)NR⁶¹R⁶²和-NR⁶¹C(O)R⁶²基团。R⁶¹和R⁶²独立地是氢、或被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基，杂环基烷基或杂环基基团。因此，酰氨基基团包括(但不限于)氨基甲酰基团(-C(O)NH₂)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施方案中，酰胺是-NR⁶¹C(O)-(C_1-5烷基)并且该基团被称为“羰基氨基”，而在其它情况下酰胺是-NHC(O)-烷基并且该基团被称为“烷酰基氨基”。

术语“酸酐”是指其中两个部分R⁴⁰和R⁴¹用-C(O)-O-C(O)-连接的化合物。在一些实施方案中，酸酐是混合酸酐，即其中R⁴⁰和R⁴¹不同的化合物。

如本文所用的术语“腈”或“氰基”是指-CN基团。

氨基甲酸酯基团包括N-氨基甲酸酯和O-氨基甲酸酯基团，即分别为-NR⁶³C(O)OR⁶⁴和-OC(O)NR⁶³R⁶⁴基团。R⁶³和R⁶⁴独立地是被取代或未被取代的所本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。R⁶³也可以是H。

如本文所用的术语“胺”(或“氨基”)是指-NR⁶⁵R⁶⁶基团，其中R⁶⁵和R⁶⁶独立地是氢、或被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。在一些实施方案中，胺是烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基或烷基芳基氨基。在其它实施方案中，胺是NH₂、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、苯基氨基或苄基氨基。

术语“磺酰氨基”包括S-磺酰胺和N-磺酰胺基团，即分别为-SO₂NR⁶⁸R⁶⁹和-NR⁶⁸SO₂R⁶⁹基团。R⁶⁸和R⁶⁹独立地是氢、或被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基烷基或杂环基基团。磺酰氨基基团因此包括(但不限于)氨磺酰基基团(-SO₂NH₂)。在本文的一些实施方案中，磺酰氨基是-NHSO₂-烷基并且被称为“烷基磺酰基氨基”基团。

术语“硫醇”是指-SH基团，而硫化物包括-SR⁷⁰基团，亚砜包括-S(O)R⁷¹基团，砜包括-SO₂R⁷²基团，并且磺酰基包括-SO₂OR⁷³。R⁷⁰、R⁷¹、R⁷²和R⁷³各自独立地是被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。在一些实施方案中，硫化物是烷基硫基基团、-S-烷基。

术语“脲”是指-NR⁷⁴-C(O)-NR⁷⁵R⁷⁶基团。R⁷⁴、R⁷⁵和R⁷⁶基团独立地是氢、或被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。

术语“脒”是指-C(NR⁷⁷)NR⁷⁸R⁷⁹和-NR⁷⁷C(NR⁷⁸)R⁷⁹，其中R⁷⁷、R⁷⁸和R⁷⁹各自独立地是氢、或被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。

术语“胍”是指-NR⁸⁰C(NR⁸¹)NR⁸²R⁸³，其中R⁸⁰、R⁸¹、R⁸²和R⁸³各自独立地是氢、或被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。

术语“烯胺”是指-C(R⁸⁴)＝C(R⁸⁵)NR⁸⁶R⁸⁷和-NR⁸⁴C(R⁸⁵)＝C(R⁸⁶)R⁸⁷，其中R⁸⁴、R⁸⁵、R⁸⁶和R⁸⁷各自独立地是氢、被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。

如本文所用的术语“卤素”或“卤基”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方案中，卤素是氟。在其它实施方案中，卤素是氯或溴。

如本文所用的术语“羟基”可以指-OH或其离子化形式-O^-。

术语“酰亚胺”是指-C(O)NR⁸⁸C(O)R⁸⁹，其中R⁸⁸和R⁸⁹各自独立地是氢、或被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团。

术语“亚胺”是指-CR⁹⁰(NR⁷¹)和-N(CR⁹⁰R⁹¹)基团，其中R⁹⁰和R⁹¹各自独立地是氢或者被取代或未被取代的如本文所定义的烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂环基或杂环基烷基基团，其条件是R⁹⁰和R⁹¹不都同时是氢。

如本文所用的术语“硝基”是指-NO₂基团。

如本文所用的术语“全卤烷基”是指如上文所定义的烷基基团，其中每个与氢连接的键被与卤素连接的键代替。全卤烷基基团的实例是三氟甲基基团。如本文所用的“三氟甲基”是指-CF₃。

如本文所用的术语“三氟甲氧基”是指-OCF₃。

本领域技术人员将理解，本发明的化合物可能表现出互变异构、构象异构、几何异构和/或立体异构现象。由于本说明书和权利要求书中的图式可能仅表示可能的互变异构、构象异构、立体化学或几何异构形式之一，应当理解，本发明涵盖具有本文所述的一种或多种效用的化合物的任何互变异构、构象异构、立体化学和/或几何异构形式，以及这些各种不同形式的混合物。

“互变异构体”是指彼此平衡的化合物的异构形式。异构形式的存在和浓度将取决于化合物所存在的环境，并且可能根据例如化合物是固体还是在有机或水溶液中而不同。例如，在水溶液中，咪唑可以表现出以下异构形式，其被称为彼此的互变异构体：

本领域技术人员容易理解，各种官能团和其它结构可以表现出互变异构，并且如本文所述的化合物的所有互变异构体都在本发明的范围内。

除非明确指出特定的立体化学，否则化合物(也称为光学异构体)的立体异构体包括结构的所有手性、非对映异构和外消旋形式。因此，本发明中使用的化合物包括从描述显而易见的在任何或所有不对称原子处的富集或拆分的光学异构体。外消旋和非对映异构体混合物以及单独的光学异构体可以被分离或合成，以便基本上不含其对映异构或非对映异构搭配物，并且这些立体异构体都在本发明的范围内。

本发明的化合物可以作为溶剂化物、特别是水合物存在。水合物可以在化合物或包含化合物的组合物的制造过程中形成，或者水合物可能由于化合物的吸湿性而随时间形成。本发明的化合物也可以作为有机溶剂化物存在，包括酰胺(例如DMF)、醚、酯、酮、腈和醇溶剂化物等。任何特定溶剂化物的鉴定和制备都属于合成有机或药物化学的普通技术人员的技能。

如本文所用，术语“氨基酸”包括天然存在的氨基酸和合成氨基酸，以及以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及后来被修饰的那些氨基酸，例如羟基脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同的基本化学结构，即与氢、羧基基团、氨基基团和R基团结合的α-碳的化合物，例如，高丝氨酸、鸟氨酸、高精氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这样的类似物具有修饰的R基团(例如，正亮氨酸)或修饰的肽主链，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指结构与氨基酸的一般化学结构不同，但以与天然存在的氨基酸类似的方式起作用的化合物。氨基酸在本文中可以通过其通常已知的三字母符号或由IUPAC-IUB生物化学命名委员会推荐的单字母符号提及。

如本文所用，术语“保护基团”是指展现以下特征的化学基团：1)以良好的产率选择性地与所需官能团反应，得到对于预计期望保护反应稳定的受保护的底物；2)可从所述受保护的底物选择性地除去以产生所需官能性；和3)可通过与这些预计反应中存在或产生的其它官能团相容的试剂以良好的产率除去。合适的保护基团的实例可见于Greene等,(1991)《有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)》,第3版,(John Wiley&Sons,Inc.,New York)。氨基保护基团包括(但不限于)均三甲苯磺酰基(Mts)、苄氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苄氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基、2-吡啶基磺酰基，或合适的光不稳定的保护基团如6-硝基藜芦基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、α-,α-二甲基二甲氧基苄氧基羰基(DDZ)、5-溴-7-硝基吲哚啉基等。易于酸介导去除的氨基保护基团包括(但不限于)Boc、TBDMS、三苯甲基(Trt)、3,5-二甲氧基苯基异丙氧基羰基(Ddz)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)和2-硝基苯基亚磺酰基(Nps)。抵抗酸介导去除且易于氢介导去除的氨基保护基团包括(但不限于)烯丙基氧基羰基(Alloc)、Cbz、硝基和2-氯苄氧基羰基(2-ClCbz)。抵抗酸介导去除且易于碱介导去除的氨基保护基团包括(但不限于)Fmoc、2,7-二叔丁基-Fmoc、2-氟-Fmoc(Fmoc(2F))、2-(4-硝基苯基磺酰基)乙氧基羰基(Nsc)、(1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(Bsmoc)、(1,1-二氧代萘并[1,2-b]噻吩-2-基)甲氧基羰基(a-Nsmoc)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代次环己-1-基)-3-甲基丁基(ivDde)、四氯邻苯二甲酰基(TCP)、乙磺酰基乙氧基羰基(Esc)和2-[苯基(甲基)锍基]乙氧基羰基四氟硼酸盐(Pms)等。羟基保护基团包括(但不限于)Fmoc、TBS、光不稳定的保护基团(例如硝基藜芦基氧基甲醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲醚)、NPEOC(4-硝基苯乙基氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙基氧基甲氧基羰基)。合成上述磷酸酯取代的和/或硫酸酯取代的RPBQ化合物的实例和方法公开在已公布的美国专利申请No.20070225261A1中。

如本文所用，术语“偶联剂”是指可用于从伯胺或仲胺和羧酸形成酰胺键的任何合适的化学物质。如在本文所述的任何方面和实施方案中使用的这种偶联剂可包括碳化二亚胺如DCC、N,N'-二异丙基碳化二亚胺(DIC)、N-环己基-N'-异丙基碳化二亚胺(CIC)、EDC或EDC的盐酸盐(EDC-HCl)等，脲盐或铵盐如HATU、HBTU、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四亚甲基脲六氟磷酸盐(HAPyU)、TATU、TBTU、O-(苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-五甲基脲六氟磷酸盐(TAPipU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐(HBpipU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,3-二甲基-1,3-三亚甲基脲六氟磷酸盐(HAMTU)、O-(N-琥珀酰亚胺基)-1,1,3,3-四甲基-脲四氟硼酸盐(TSTU)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TNTU)、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)和O-(1,2-二氢-2-氧代-1-吡啶基-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)等，亚胺盐如(1H-苯并三唑-1-基氧基)-N,N-二甲基甲亚胺六氟锑酸盐(BOMI)、5-(1H-苯并三唑-1-基氧基)-3,4-二氢-1-甲基-2H-吡咯鎓六氟锑酸盐(BDMP)等，鏻盐如(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三(二-甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(AOP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三(吡咯烷基)鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、[乙基氰基(羟基亚氨基)乙酸根合-O2]三-1-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyOxm)等，基于五氟苯酚的试剂如HpyOPfp、PHySPfp、4-硝基苯磺酸五氟苯酯(PFNB)、亚膦酸二苯酯(FDPP)、HDMPfp等，磷试剂如T3P、FMDP、磷酸1,2-苯并异噁唑-3-基酯二苯酯(BIODPP)、膦酸二乙酯2-(3-氧代-2,3-二氢-1,2-苯并异磺唑基)酯(DEBP)、4'-(4-吡啶基)-2,6-二(2-吡嗪基)吡啶(PyDPP)等。代表性的偶联剂包括(但不限于)(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)二哌啶基碳鎓六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐(TCTU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HCTU)、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓六氟磷酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓四氟硼酸盐、2-氯-1,3-二甲基咪唑烷鎓氯化物、氯二吡咯烷基碳鎓六氟磷酸盐、氯-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐、氯三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代次乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亚胺基氧基)碳鎓六氟磷酸盐、O-[(乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基]-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐、氟-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐、氟-N,N,N',N'-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐、1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)、N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(HBTU)、1-[(二甲基氨基)(吗啉基)亚甲基]-1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-鎓3-氧化物六氟磷酸盐(HDMA)、O-(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亚胺基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、S-(1-氧负离子基-2-吡啶基)-N,N,N',N'-四甲基硫脲六氟磷酸盐、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸盐、N,N,N',N'-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺基)脲六氟磷酸盐、N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N,N'-二异丙基碳化二亚胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDC)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺甲碘化物(EDC-MeI)、丙烷膦酸酐(T3P)、N,N'-二叔丁基碳化二亚胺、对甲苯磺酸N-环己基-N'-(2-吗啉基乙基)碳化二亚胺甲酯、2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、1,1'-羰基二咪唑、1,1'-羰基二(1,2,4-三唑)、碳酸双(4-硝基苯基)酯、氯甲酸4-硝基苯酯、碳酸二(N-琥珀酰亚胺基)酯和1-(2-均三甲苯磺酰基)-3-硝基-1H-1,2,4-三唑，或其组合。

“反应”是指使两种或更多种化学分子紧密接近以引起或促进一种或多种分子的化学反应，包括例如两种或更多种化学分子之间的化学反应。例如，反应可包括将化学物质混合和任选地连续混合在一起。反应可通过以下进行：将两种或更多种化学物质完全或部分溶解或悬浮在一种或多种溶剂中，将溶剂中的化学物质与呈固相和/或气相或连接到固体支撑物如树脂的另一种化学物质混合，或者根据本领域技术人员通常已知的程序将呈气相或固相和/或固体支撑物上的两种或更多种化学物质混合。使化合物A与化合物B反应还包括依序或同时混合化合物A、B和C，使得A与化合物C反应形成中间体，然后与化合物B反应，其中所述中间体不分离或分离。例如，使氨基化合物与羧酸化合物反应以形成酰胺包括将羧酸化合物与偶联剂和一种或多种添加剂(例如EDC和HOBT)组合以原位形成活性酯，然后不经分离即与已经存在或随后加入的氨基化合物反应以形成酰胺。

“转化”是指在能够引起变化的反应条件下，通过化学反应将一种化合物改变为另一种化合物，或将化合物的游离酸或碱改变为化合物的盐，或将化合物的一种盐改变为化合物的游离酸或碱或改变为化合物的另一种盐的过程。

如本文所用，“分离的”或“纯化的”多肽或肽基本上不含其它污染性多肽如衍生药剂的那些肽或多肽，或者基本上不含在化学合成时的化学前体或其它化学物质。例如，本技术的分离的肽将不含会干扰药剂的诊断或治疗用途的材料。这种干扰物质可包括其它蛋白质和非蛋白质溶质。

如本文所用，术语“净电荷”是指肽中存在的氨基酸所携带的正电荷数和负电荷数的平衡。在本说明书中，应理解，在生理pH下测量净电荷。在生理pH下带正电荷的天然存在的氨基酸包括L-赖氨酸、L-精氨酸和L-组氨酸。在生理pH下带负电荷的天然存在的氨基酸包括L-天冬氨酸和L-谷氨酸。

如本文所用，术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，以指代包含通过肽键或修饰肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸的聚合物，即肽电子等排体。多肽是指通常称为肽、糖肽或寡聚体的短链，以及通常称为蛋白质的较长链。多肽可能含有除20种基因编码的氨基酸以外的氨基酸。多肽包括通过天然过程如翻译后加工或通过本领域熟知的化学修饰技术修饰的氨基酸序列。在一个方面，肽(如本文所公开)也包括肽的所有立体异构体和几何异构体，包括非对映异构体、对映异构体和顺/反(E/Z)异构体。在一些实施方案中，肽的氨基酸为D氨基酸。

如本文所用，术语“小分子”包括有机化合物、有机金属化合物、有机和有机金属化合物的盐、单糖、氨基酸和核苷酸。小分子可以进一步包括否则将被认为是生物分子的分子，除非它们的分子量不大于1,000。因此，小分子可以是分子量为1,000或更小的脂质、寡糖、寡肽和寡核苷酸及其衍生物。

本技术的方法

在一个方面，提供了用于合成本技术的化合物的方法。在一些实施方案中，所述方法是针对制备一种或多种中间体作为最终产物；在一些实施方案中，所述方法是针对制备本技术的化合物作为该方法的最终产物。每个实施方案可以独立于任何其它实施方案执行，或者与其它实施方案组合地执行。在任何实施方案中，所述方法可能是溶液相方法，而非固相方法。在任何实施方案中，所述方法的产物的纯度可能是至少约95％，如通过高效液相色谱(HPLC)所测定。纯度可能是约98.2％、约98.4％、约98.6％、约98.8％、约99.0％、约99.2％、约99.4％、约99.6％、约99.8％，或包括这些值中的任意两者及其之间或大于这些值中的任意一者的任何范围。在任何实施方案中，所述方法的产物可能是至少约98.0％纯度，如通过气相色谱分析所测定。纯度可能是约98.2％、约98.4％、约98.6％、约98.8％、约99.0％、约99.2％、约99.4％、约99.6％、约99.8％，或包括这些值中的任意两者及其之间或大于这些值中的任意一者的任何范围。在任何实施方案中，产物可能具有小于约50ppm重金属。所述重金属可能是约45ppm、约40ppm、约35ppm、约30ppm、约25ppm、约20ppm、约15ppm、约10ppm、约5ppm、约1ppm，或这些值中的任意两者之间并包括其或低于这些值中的任意一者的任何范围。

令人惊奇的是，本文所述的这种技术的方法提供了高纯度的式VIII化合物或其盐，而不需要通过柱色谱法纯化。

在一个方面，通过了用于制备式VIII化合物或其盐的方法：

所述方法包括使式I-A化合物或其盐与式I-B化合物或其盐反应：

形成式I-C化合物或其盐：

将所述式I-C化合物或其盐转化为式I-D化合物或其盐：

使所述式I-D化合物或其盐与式I-E化合物或其盐反应，形成所述式VIII化合物或其盐：

其中

A¹和A²各自独立地与各自连接的羰基基团一起形成羧酸、活性酯、酸酐或酰卤，例如，A¹和A²各自独立地是-OH、-O-R⁵⁸、-OC(O)-R⁵⁹、F、Cl或Br，R⁵⁸是被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环基基团，并且R⁵⁹是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R¹和R²各自独立地是

(i)氢；

(ii)被取代或未被取代的C₁-C₆烷基；

(iii)被取代或未被取代的芳烷基；

(iv)被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基或环烷基烷基；

(v)被取代或未被取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保护基团；

或者R¹和R²一起形成3、4、5、6、7或8元的被取代或未被取代的杂环基或杂芳基基团；

R^8a和R^8b各自独立地选自

其中R¹⁰、 R¹¹、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁵⁵和R⁵⁶各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁹是OR'或NR'R”；R'在每次出现时独立地是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；R”是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R¹²选自氢、-OH、卤素(例如F、Cl、Br、I)、C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、-NH-C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₄-全卤烷基、芳烷基、-O-芳烷基、-NH-芳烷基、-N(芳烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)(芳烷基)、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R²²、R²³和R²⁴各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

n是1、2、3、4或5；

m是1、2、3、4或5；

X¹、X²和X⁴在每次出现时独立地是氢或氨基保护基团，例如易于酸介导去除的氨基保护基团或者抵抗酸介导去除并且易于碱介导或氢介导去除的氨基保护基团；

X³是R²、氢或氨基保护基团；

Y¹是氨基保护基团，例如易于酸介导去除的氨基保护基团或者抵抗酸介导去除并且易于碱介导或氢介导去除的氨基保护基团；

Z⁵和Z⁶各自独立地是-NHX¹、-C(N-X⁴)-NH-X²、-NX¹C(N-X⁴)-NH-X²、-NX¹(C₁-C₆烷基)、-NX¹(C₆-C₁₀芳基)、-NX¹(C₇-C₁₂芳烷基)或含氮杂环基或杂芳基基团，其中每个烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基基团是被取代或未被取代的。

在一个方面，提供了用于制备式VIII化合物或其盐的方法：

所述方法包括使式II-A化合物或其盐与式I-E化合物或其盐反应：

形成式II-C化合物或其盐：

将所述式II-C化合物或其盐转化为式II-D化合物或其盐：

使所述式II-D化合物或其盐与式I-B化合物或其盐反应，形成所述式VIII化合物或其盐：

其中

A²和A⁴各自独立地与各自连接的羰基基团一起形成羧酸、活性酯、酸酐或酰卤，例如，A²和A⁴各自独立地是OH、-O-R⁵⁸、-OC(O)-R⁵⁹、F、Cl或Br，R⁵⁸是被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环基基团，并且R⁵⁹是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R¹和R²各自独立地是

(i)氢；

(ii)被取代或未被取代的C₁-C₆烷基；

(iii)被取代或未被取代的芳烷基；

(iv)被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基或环烷基烷基；

(v)被取代或未被取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保护基团；

或者R¹和R²一起形成3、4、5、6、7或8元的被取代或未被取代的杂环基或杂芳基基团；

R^8a和R^8b各自独立地选自

其中R¹⁰、 R¹¹、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁵⁵和R⁵⁶各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁹是OR'或NR'R”；R'在每次出现时独立地是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；R”是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R¹²选自氢、-OH、卤素(例如F、Cl、Br、I)、C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、-NH-C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₄-全卤烷基、芳烷基、-O-芳烷基、-NH-芳烷基、-N(芳烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)(芳烷基)、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R²²、R²³和R²⁴各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

n是1、2、3、4或5；

m是1、2、3、4或5；

W¹是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

X¹、X²和X⁴在每次出现时独立地是氢或氨基保护基团，例如抵抗酸介导去除并且易于碱介导或氢介导去除的氨基保护基团；

X³是R²、氢或氨基保护基团；并且

Z⁵和Z⁶各自独立地是-NHX¹、-C(N-X⁴)-NH-X²、-NX¹C(N-X⁴)-NH-X²、-NX¹(C₁-C₆烷基)、-NX¹(C₆-C₁₀芳基)、-NX¹(C₇-C₁₂芳烷基)或含氮杂环基或杂芳基基团，其中每个烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基基团是被取代或未被取代的。

在一些方面，所述式I-A化合物或其盐是通过以下制备的：将I-F化合物或其盐：

转化为所述I-A化合物，其中n、W¹、Y¹、Z⁵、R²²、R²³和R^8a如本文所限定。

在一些方面，将I-F化合物或其盐转化为I-A化合物或其盐包括在水解条件下将式I-F化合物或其盐中的基团OW¹转化为OH，形成其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐与ClC(O)-R⁵⁹反应的方法，将其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐进一步转化为酸酐(例如混合酸酐)，例如其中A¹是-OC(O)-R⁵⁹的式I-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐与氟化剂如氰尿酰氟、二乙基氨基三氟化硫、四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH)和氟-二吡咯烷基碳鎓六氟磷酸盐(BTFFH)反应的方法，将其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐进一步转化为其中A¹是F的式I-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐与氯化剂如五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯反应的方法，将其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐进一步转化为其中A¹是Cl的式I-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐与溴化剂如三溴化磷反应的方法，将其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐进一步转化为其中A¹是Br的式I-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐与Lv¹-R⁵⁸(其中Lv¹是离去基团)反应的方法，将其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐进一步转化为活性酯如其中A¹是-O-R⁵⁸的式I-A化合物或其盐。Lv¹-R⁵⁸的实例包括丙烯酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、双(4-硝基苯基)碳酸酯、双(4-硝基苯基)碳酸酯、双(五氟苯基)碳酸酯、2-溴-1-乙基-吡啶鎓四氟硼酸酯、N,O-二甲基羟基胺、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、乙基(羟基亚氨基)氰基乙酸酯、1-羟基苯并三唑水合物、N-羟基马来酰亚胺、N-羟基-5-降冰片烯-2,3-二甲酸酰亚胺、3-(4-羟基苯基)丙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺、乙酰乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、N-羟基磺基琥珀酰亚胺、碘乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、氯甲酸4-硝基苄酯、氯甲酸4-硝基苯酯、三氟乙酸五氟苯酯、苯氧基乙酸N-羟基琥珀酰亚胺酯和N-甲基氨基甲酸N-琥珀酰亚胺酯。

在一些方面，A¹是OH。

在一些方面，所述式II-A化合物或其盐是通过将I-F化合物或其盐转化为II-A化合物或其盐来制备的。

在一些方面，A²是OH。在一些方面，所述I-E化合物是活性酯，例如其中A²是-O-R⁵⁸的化合物，并且是通过包括使其中A²是OH的式I-E化合物或其盐与如本文所述的Lv¹-R⁵⁸反应的方法来制备的。在一些方面，所述I-E化合物或其盐是酸酐(例如混合酸酐)，例如其中A²是-OC(O)-R⁵⁹的化合物，并且是通过使其中A²是OH的式I-E化合物或其盐与ClC(O)-R⁵⁹反应的方法来制备的。在一些方面，其中A²是F的式I-E化合物是通过包括使其中A²是OH的式I-E化合物或其盐与氟化剂如氰尿酰氟、二乙基氨基三氟化硫、四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH)和氟-二吡咯烷基碳鎓六氟磷酸盐(BTFFH)反应的方法来制备的。在一些方面，其中A²是Cl的式I-E化合物或其盐是通过包括使其中A²是OH的式I-E化合物或其盐与氯化剂如五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯反应的方法来制备的。在一些方面，其中A²是Br的式I-E化合物或其盐是通过使其中A²是OH的式I-E化合物或其盐与溴化剂如三溴化磷反应的方法来制备的。

在一些方面，所述式I-F化合物或其盐是通过如下方法制备的，所述方法包括使式I-G化合物或其盐与式I-H化合物或其盐反应：

其中R^8a、R²²、R²³、W¹、Y¹、Z⁵和n如本文所限定，并且A⁵与其连接的羰基基团一起形成羧酸、活性酯、酸酐或酰卤，例如，A⁵可以是OH、-O-R⁵⁸、-OC(O)-R⁵⁹、F、Cl或Br，R⁵⁸是被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环基基团，并且R⁵⁹是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团。在一些方面，A⁵是OH。

在另一个方面，提供了用于制备式VIII化合物或其盐的方法：

所述方法包括使式III-A化合物或其盐与式III-B化合物或其盐反应以形成式VIII化合物或其盐：

其中

A⁶与其连接的羰基基团一起形成羧酸、活性酯、酸酐或酰卤，例如，A⁶是-OH、-O-R⁵⁸、-OC(O)-R⁵⁹、F、Cl或Br，R⁵⁸是被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环基基团，并且R⁵⁹是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R¹和R²各自独立地是

(i)氢；

(ii)被取代或未被取代的C₁-C₆烷基；

(iii)被取代或未被取代的芳烷基；

(iv)被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基或环烷基烷基；

(v)被取代或未被取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保护基团；

或者R¹和R²一起形成3、4、5、6、7或8元的被取代或未被取代的杂环基或杂芳基基团；

R^8a和R^8b各自独立地选自

其中R¹⁰、 R¹¹、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁵⁵和R⁵⁶各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁹是OR'或NR'R”；R'在每次出现时独立地是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；R”是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R¹²选自氢、-OH、卤素(例如F、Cl、Br、I)、C₁-C₆烷基、-O-C₁-C₆烷基、-NH-C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)₂、C₁-C₄-全卤烷基、芳烷基、-O-芳烷基、-NH-芳烷基、-N(芳烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)(芳烷基)、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R²²、R²³和R²⁴各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

n是1、2、3、4或5；

m是1、2、3、4或5；

X¹、X²和X⁴在每次出现时独立地是氢或氨基保护基团，例如易于酸介导去除的氨基保护基团或者抵抗酸介导去除并且易于碱介导或氢介导去除的氨基保护基团；

X³是R²、氢或氨基保护基团；并且

Z⁵和Z⁶各自独立地是-NHX¹、-C(N-X⁴)-NH-X²、-NX¹C(N-X⁴)-NH-X²、-NX¹(C₁-C₆烷基)、-NX¹(C₆-C₁₀芳基)、-NX¹(C₇-C₁₂芳烷基)或含氮杂环基或杂芳基基团，其中每个烷基、芳基、芳烷基、杂环基或杂芳基基团是被取代或未被取代的。

在一些方面，所述式III-A化合物或其盐是通过如下方法制备的，所述方法包括将式III-C化合物或其盐转化为式III-A化合物或其盐：

其中m、X¹、X³、Z⁶、R²²、R¹和R^8a如本文所限定，并且W²是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团。

在一些方面，将式III-C化合物或其盐转化为III-A化合物或其盐包括在水解条件下将式III-C化合物中的OW²基团转化为OH以形成其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐与ClC(O)-R⁵⁹反应的方法，将其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐进一步转化为酸酐(例如混合酸酐)，例如其中A⁶是-OC(O)-R⁵⁹的式III-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐与如本文所述的Lv¹-R⁵⁸反应的方法，将其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐进一步转化为活性酯(例如，A⁶是-O-R⁵⁸)。在一些方面，通过包括使其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐与氟化剂如氰尿酰氟、二乙基氨基三氟化硫、四甲基氟甲脒鎓六氟磷酸盐(TFFH)和氟-二吡咯烷基碳鎓六氟磷酸盐(BTFFH)反应的方法，将其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐进一步转化为其中A⁶是F的式III-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐与氯化剂如五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯反应的方法，将其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐进一步转化为其中A⁶是Cl的式III-A化合物或其盐。在一些方面，通过包括使其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐与溴化剂如三溴化磷反应的方法，将其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐进一步转化为其中A⁶是Br的式III-A化合物或其盐。

在一些方面，A⁶是OH。

在一些方面，所述式III-C化合物或其盐是通过如下方法制备的，所述方法包括使式III-D化合物或其盐与式I-E化合物反应以形成式III-C化合物或其盐：

其中m、W²、X¹、X³、Z⁶、R²²、R¹和R^8a如本文所限定，并且A²与其连接的羰基基团一起形成羧酸、活性酯、酸酐或酰卤，例如，A²是-OH、-O-R⁵⁸、-OC(O)-R⁵⁹、F、Cl或Br，R⁵⁸是被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环基基团，并且R⁵⁹是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团。在一些实施方案中，A²是OH。

在一些方面，所述式III-B化合物或其盐是通过如下方法制备的，所述方法包括将式III-E化合物或其盐转化为式III-B化合物或其盐：

其中Y²是氨基保护基团，例如易于酸介导去除的氨基保护基团或者抵抗酸介导去除并且易于碱介导或氢介导去除的氨基保护基团，并且n、Z⁵、R²³、R²⁴、R^8b和R⁹如本文所限定。

在一些方面，所述式III-E化合物或其盐是通过如下方法制备的，所述方法包括使式I-B化合物或其盐与式III-F化合物或其盐反应以形成式III-E化合物或其盐：

其中R^8b、R⁹、R²³、R²⁴、Y²、Z⁵和n如上文所限定，并且A⁷与其连接的羰基基团一起形成羧酸、活性酯、酸酐或酰卤，例如，A⁷是OH、-O-R⁵⁸、-OC(O)-R⁵⁹、F、Cl或Br，R⁵⁸是被取代或未被取代的芳基、杂芳基或杂环基基团，并且R⁵⁹是被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团。在一些实施方案中，A⁷是OH。

水解条件可包括碱金属氢氧化物(例如，LiOH、NaOH或KOH)或碱土金属氢氧化物(例如，Ca(OH)₂或Mg(OH)₂)的水溶液。所述溶液还可包含有机溶剂，例如，水混溶或部分混溶的有机溶剂，例如CH₃OH、EtOH、DMF、DMA、CH₃CN、丙酮、二噁烷、THF或其混合物。

在一些实施方案中，W¹或W²是苄基并且-OW¹或-OW²通过包括如本文所述的氢源和过渡金属催化剂的方法转化为OH。例如，可使用H₂和负载催化剂如于碳上的Pd或Pt将苄基转化(还原性裂解)为H。

在一些实施方案中，W¹或W²是叔丁基并且-OW¹或-OW²通过包括如本文所述的裂解酸的方法转化为OH。

在任何方面的一些实施方案中，如果Y¹或Y²是易于酸介导去除的氨基保护基团，则X¹、X²、X³和X⁴都不是易于酸介导去除的氨基保护基团。在任何上述方面的一些实施方案中，如果X¹、X²、X³和X⁴中的一个是易于酸介导去除的氨基保护基团，则Y¹和Y²都不是易于酸介导去除的氨基保护基团。在任何上述方面的一些实施方案中，如果X¹、X²、X³和X⁴中的一个是易于酸介导去除的氨基保护基团，则其余X¹、X²、X³和X⁴都是易于酸介导去除的氢或氨基保护基团，并且Y¹和Y²都不是易于酸介导去除的氨基保护基团。

在任何方面的一些实施方案中，Y¹是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y²是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。例如，Y¹或Y²可独立地是Cbz，并且可使用H₂和负载催化剂如于碳上的Pd或Pt将Cbz转化(还原性裂解)为H。在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的至少一个是易于酸介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，X³以及X¹、X²和X⁴中的至少一个独立地是易于酸介导去除的氨基保护基团。在其它实施方案中，X³以及X¹、X²和X⁴中的至少两个独立地是易于酸介导去除的氨基保护基团。

在任何实施方案中，Y¹和Y²可独立地是烯丙基氧基羰基(Alloc)、2-氯苄氧基羰基(2-ClCbz)或苄氧基羰基(Cbz)；并且X¹、X²和X⁴中的每一个在每次出现时独立地是氢或叔丁基氧基羰基(Boc)、三苯甲基(Trt)、3,5-二甲氧基苯基异丙氧基羰基(Ddz)、2-(4-联苯基)异丙氧基羰基(Bpoc)或2-硝基苯基亚磺酰基(Nps)。在任何实施方案中，Y¹和Y²可独立地是Boc、Trt、Ddz、Bpoc或Nps，并且X¹、X²和X⁴中的每一个在每次出现时独立地是氢、Alloc、Cbz或2-ClCbz。

在任何方面的一些实施方案中，Y¹是易于酸介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y²是易于酸介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，X¹、X²、X³和X⁴中的至少一个是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，X³以及X¹、X²和X⁴中的至少一个独立地是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。在其它实施方案中，X³以及X¹、X²和X⁴中的至少两个独立地是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。

在任何实施方案中，Y¹和Y²可以是Boc、Trt、Ddz、Bpoc或Nps；X¹在每次出现时独立地是氢、Alloc、Cbz或2-ClCbz；X²在每次出现时独立地是氢、Alloc、Cbz或2-ClCbz；并且X⁴在每次出现时独立地是氢、硝基、Alloc、Cbz或2-ClCbz。

在任何实施方案中，Y¹和/或Y²可以独立地是易于酸介导去除的氨基保护基团。在任何实施方案中，X¹、X²和/或X⁴在每次出现时独立地是抵抗酸介导去除并且易于碱介导或氢介导去除的氨基保护基团。在任何实施方案中，Y¹和/或Y²可以是Boc；X¹在每次出现时独立地是氢、Alloc、Cbz或2-ClCbz；X²在每次出现时独立地是氢、Alloc、Cbz或2-ClCbz；并且X⁴在每次出现时独立地是氢、硝基、Alloc、Cbz或2-ClCbz。在一些实施方案中，当Z⁵是-C(NH)-NH-X²时，X¹是氢。在一些实施方案中，当Z⁵是-C(N-X⁴)-NH-X²时，X¹是氢并且X²和X⁴中的至少一个不是H。在任何实施方案中，当X²是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团时，X¹可以是氢。在任何实施方案中，当X¹是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团时，X²可以是氢。

在任何实施方案中，Y¹和/或Y²可以独立地是抵抗酸介导去除并且易于碱介导去除的氨基保护基团。在任何实施方案中，Y¹和/或Y²可以是Fmoc。在任何实施方案中，Y¹和/或Y²可以独立地是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。在任何实施方案中，X¹、X²和/或X⁴在每次出现时可以独立地是易于酸介导去除的氨基保护基团。在任何实施方案中，Y¹和/或Y²可以独立地是Alloc、Cbz或2-ClCbz；X¹、X²和/或X⁴在每次出现时独立地是氢或Boc。在任何方面或实施方案中，Z⁵和Z⁶可以各自独立地是-NHX¹、-C(N-X⁴)-NH-X²、-NX¹C(N-X⁴)-NH-X²，或被取代或未被取代的咪唑基或吲哚基或其它被取代或未被取代的如本文所述的含氮杂环和杂芳族基团，包括(但不限于)被取代和未被取代的吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、噻唑基、吡嗪基、吡啶基、三唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯并咪唑基、氮杂吲哚基、吲唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基和三唑并吡啶基。在一些实施方案中，当Z⁵是-NX¹C(N-X⁴)-NH-X²或-C(NH)-NH-X²时，X¹是氢。在一些实施方案中，当Z⁵是-NX¹C(N-X⁴)-NH-X²时，X¹是氢并且X²和X⁴中的至少一个不是H。在任何实施方案中，当X²是易于酸介导去除的氨基保护基团时，X¹可以是氢。在任何实施方案中，当X¹是易于酸介导去除的氨基保护基团时，X²可以是氢。

在任何实施方案中，X³可以是易于酸介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，X³是易于酸介导去除的氨基保护基团，例如(但不限于)Boc、Trt、Ddz、Bpoc或Nps。在任何方面，Z⁵可以是-NHX¹并且Z⁶可以是-NX¹C(N-X⁴)-NH-X²。在一些这样的实施方案中，X¹是H，并且在其它实施方案中，X¹、X²和X⁴是H。在一些实施方案中，Z⁵是-NHBoc并且Z⁶是-NHC(NH)-NH₂。在某些实施方案中，m是3并且n是4。

在任何实施方案中，R^8a或R^8b可以是在一些这样的实施方案中，R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴都是氢；在其它这样的实施方案中，R¹⁰和R¹⁴可以是甲基并且R¹²可以是-OH。在任何上述实施方案中，R⁹可以是NH₂。在任何上述实施方案中，Z⁵或Z⁶可以是-NH₂或-NHC(NH)NH₂，并且n或m是3或4。在任何上述实施方案中，R^8a和R^8b之一可以是并且之一是其中R⁹是-NH₂；Z⁵是-NH₂；并且n是3或4。

在任何实施方案中，R⁹可以是NR'R”。在任何上述实施方案中，R⁹可以是NH₂。在除式I化合物或其盐之外的任何上述实施方案中，R⁹可以是OR'并且R'不是氢。在式I化合物或其盐的一些实施方案中，R⁹可以是OH。

在任何实施方案中，R²²、R²³和R²⁴可以都是氢。在任何实施方案中，R²²和R²³可以是氢，并且R²⁴可以是C₁-C₄烷基如甲基。在任何实施方案中，R²²和R²⁴可以是氢，并且R²⁵可以是C₁-C₄烷基如甲基。在任何实施方案中，R²³和R²⁴可以是氢，并且R²²可以是C₁-C₄烷基如甲基。在任何实施方案中，R²²和R²³可以是C₁-C₄烷基如甲基，并且R²⁴可以是氢。在任何实施方案中，R²²和R²⁴可以是C₁-C₄烷基如甲基，并且R²⁵可以是氢。在任何实施方案中，R²³和R²⁴可以是C₁-C₄烷基如甲基，并且R²²可以是氢。在任何实施方案中，R²²、R²³和R²⁴可以全部都是C₁-C₄烷基如甲基。

在本发明方法的某些实施方案中，所述式VIII化合物或其盐是式VIII-B化合物或其盐，其中R¹是氢；X³是易于酸介导去除的氨基保护基团；Z⁵和Z⁶独立地选自-NHX¹或-NHC(NH)-NH₂；X¹是易于酸介导去除的氨基保护基团；m和n独立地选自2、3或4；R⁹是NH₂，R^8a和R^8b独立地是R¹⁰和R¹⁴在每次出现时独立地选自氢或C₁-C₆烷基；并且R¹²在每次出现时是氢或-OH。在一些实施方案中，X³是Boc并且X¹是Boc。令人惊讶的是，已经发现当式VIII-B化合物或其盐在甚至很少量的水存在下暴露于酸时，脱保护可能不完全并且脱保护的产物不能作为固体粉末分离。例如，在氢卤酸溶液(例如，有机溶剂中的HCl)中的0.5重量％或甚至0.1重量％的水防止了式VIII的完全脱保护的四肽(即，X³是H并且X¹是H)以非粘性的粉末状形式迅速分离。相反，在无水条件下使用例如异丙醇和/或乙酸异丙酯脱保护，以良好的产率和高纯度得到游离的四肽，而无需色谱法或结晶。

在一些实施方案中，所述式VIII化合物或其盐是式VIIIa化合物或其盐，并且所述式I化合物或其盐是式Ia化合物或其盐：

在一些实施方案中，式VIIIa或Ia的化合物是如本文所述的盐。例如，式VIIIa或Ia的化合物可以脂族羧酸盐(例如乙酸盐、丙酸盐、特戊酸盐、C₄-C₁₈脂肪酸等)、盐酸盐、氢溴酸盐、烷基磺酸盐(例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐)、芳基磺酸盐(例如甲苯磺酸盐)、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、草酸盐、磷酸盐或硫酸盐分离。

在一些实施方案中，所述式I-A化合物或其盐是式I-Aa或I-Ab的化合物，或其立体异构体，或任何前述物的盐，并且所述式I-B化合物或其盐是式I-Ba化合物，或其立体异构体，或任何前述物的盐：

在一些实施方案中，所述式I-C化合物或其盐是式I-Ca化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，所述式I-D化合物或其盐是式I-Da化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐：

在一些实施方案中，所述式I-E化合物或其盐是式I-Ea或I-Eb的化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，所述式II-A化合物或其盐是式II-Aa化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐：

在一些实施方案中，所述式II-C化合物或其盐是式II-Ca化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，并且所述式II-D化合物或其盐是式II-Da化合物、其立体异构体或任何前述物的盐：

在一些实施方案中，所述式I-F化合物或其盐是式I-Fa化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，所述式I-G化合物或其盐是式I-Ga化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，并且所述式I-H化合物或其盐是式I-Ha化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐：

一些实施方案中，所述式III-A化合物或其盐是式III-Aa合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，所述II-B化合物或其盐是式III-Ba化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐：

一些实施方案中，所述式III-C化合物或其盐是式III-Ca化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，所述式III-D化合物或其盐是式III-Da化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐：

在一些实施方案中，所述式III-E化合物是式III-Ea化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐，并且所述式III-F化合物或其盐是式III-Fa化合物、其立体异构体，或任何前述物的盐：

在一些实施方案中，在包含偶联剂的条件下进行如下反应：使其中A¹是OH的式I-A化合物或其盐与式I-B化合物或其盐反应以形成式I-C化合物或其盐，使其中A²是OH的式I-E化合物或其盐与式I-D化合物或其盐反应以形成式VIII化合物或其盐，使式II-A化合物或其盐与其中A²是OH的式I-E化合物或其盐反应以形成式II-C化合物或其盐，使其中A⁴是OH的式II-D化合物或其盐与式I-B化合物或其盐反应以形成式VIII化合物或其盐，使其中A⁵是OH的式I-G化合物或其盐与式I-H化合物或其盐反应以形成式I-F化合物或其盐，使其中A⁶是OH的式III-A化合物或其盐与式III-B化合物或其盐反应以形成式VIII化合物或其盐，使式III-D化合物或其盐与其中A²是OH的式I-E化合物或其盐反应以形成式III-C化合物或其盐，或者使式I-B化合物或其盐与其中A⁷是OH的式III-F化合物或其盐反应以形成式III-E化合物或其盐。在一些实施方案中，所述偶联剂包括DCC、EDC、HATU、HBTU、HCTU、T3P、TBTU、TCTU、PyAOP、BOP或PyBOP。在一些实施方案中，所述偶联剂是EDC并且所述条件任选地包括HOBT。在一些实施方案中，所述偶联剂可包括BOP并且所述条件任选地包括HOBT。在一些实施方案中，所述偶联剂可包括HATU并且所述条件任选地包括HOAT。在一些实施方案中，所述偶联剂是丙基膦酸酐(T₃P)。

在任何实施方案中，使式I-A化合物或其盐与式I-B化合物或其盐反应以形成式I-C化合物或其盐的条件，使式I-D化合物或其盐与式I-E化合物或其盐以形成式VIII化合物或其盐反应的条件，使式II-A化合物或其盐与式I-E化合物或其盐反应以形成式II-C化合物或其盐的条件，使式II-D化合物或其盐与式I-B化合物或其盐反应以形成式VIII化合物或其盐的条件，使式I-G化合物或其盐与式I-H化合物或其盐反应以形成式I-F化合物或其盐的条件，使式III-A化合物或其盐与式III-B化合物或其盐反应以形成式VIII化合物或其盐的条件，使式III-D化合物或其盐与式I-E化合物或其盐反应以形成式III-C化合物或其盐的条件，使式I-B化合物或其盐与式III-F化合物或其盐反应以形成式III-E化合物或其盐的条件，还可包括合适的溶剂。这些溶剂包括(但不限于)醇类(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))，卤代溶剂(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、苯并三氟化物(BTF；PhCF₃))，醚类(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)，酯类(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)，酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)，酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))，腈类(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苯甲腈(PhCN))，亚砜(例如二甲亚砜)，砜(例如环丁砜)，水，或其中任意两种或更多种的混合物。在任何上述实施方案中，所述溶剂可以包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲亚砜、环丁砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，所述溶剂是二甲基甲酰胺(DMF)或CH₂Cl₂。在任何上述实施方案中，所述条件还可包括碱。所述碱可以是无机碱，例如Na₂CO₃或NaHCO₃，或有机碱，例如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、N,N-二甲基-4-氨基吡啶(DMAP)或三烷基胺。合适的三烷基胺包括(但不限于)三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺和二异丙基乙胺。当所述碱包括无机碱时，合适的溶剂还可包括水。

在任何上述实施方案中，所述条件可以包括约-40℃至约150℃的温度，例如在约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃以及包括这些值中的任意两者并且在其之间的任何范围下。

在一些实施方案中，Y¹是易于酸介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y¹是叔丁基氧基羰基(Boc)。在一些实施方案中，将式I-C化合物或其盐转化为式I-D化合物或其盐包括将式I-C化合物或其盐与裂解酸组合以产生式I-D化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式I-D化合物或其盐。在一些实施方案中，将式I-F化合物或其盐转化为式II-A化合物或其盐包括将式I-F化合物或其盐与裂解酸组合以产生式II-A化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式II-A化合物或其盐。

在一些实施方案中，Y²是易于酸介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y²是叔丁基氧基羰基(Boc)。在一些实施方案中，将式III-E化合物或其盐转化为式III-B化合物或其盐包括将式III-E化合物或其盐与裂解酸组合以产生式III-B化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式III-B化合物或其盐。

裂解酸包括卤素酸、羧酸、膦酸、磷酸、亚磺酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、硼酸、焩酸(boronic acid)、酸树脂，或其中任意两种或更多种的组合。代表性的实例包括(但不限于)氢氟酸、盐酸(HCl)、氢溴酸、氢碘酸、乙酸(AcOH)、氟乙酸、三氟乙酸(TFA)、氯乙酸、苯甲酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸和硫酸。在一些实施方案中，所述方法包括前述裂解酸中的任意两种或更多种。与裂解酸组合可发生在约-40℃至约150℃的温度下。这种实施方案可在约-40℃、约-35℃、约-30℃、约-25℃、约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃以及包括这些值中的任意两者并且在其之间的任何范围下进行。在任何上述实施方案中，在与裂解酸组合后，可以将温度升高到约10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃或包括这些值中的任意两者并且在其之间的任何范围的温度。

在一些实施方案中，与裂解酸组合包括质子溶剂、极性非质子溶剂或两者的混合物。如本文所用的质子溶剂包括(但不限于)醇类(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))，羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸)，水，或其中任意两种或更多种的混合物。如本文所用的极性非质子溶剂包括卤代溶剂(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、苯并三氟化物(BTF；PhCF₃))，醚类(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)，酯类(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)，酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)，酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))，腈类(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苯甲腈(PhCN))，亚砜(例如二甲亚砜)，砜(例如环丁砜)，或其中任意两种或更多种的混合物。在任何上述实施方案中，与裂解酸组合还可包括甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH)、二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、苯并三氟化物(BTF；PhCF₃)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苯甲腈(PhCN)、二甲亚砜、环丁砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。

在一些实施方案中，Y¹是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y¹是Cbz。在一些实施方案中，将式I-C化合物或其盐转化为式I-D化合物或其盐包括将式I-C化合物或其盐与氢源组合以产生式I-D化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式I-D化合物或其盐。在一些实施方案中，将式I-F化合物或其盐转化为式II-A化合物或其盐包括将式I-F化合物或其盐与氢源组合以产生式II-A化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式II-A化合物或其盐。

在一些实施方案中，Y²是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y²是Cbz。在一些实施方案中，将式III-E化合物或其盐转化为式III-B化合物包括将式III-E化合物或其盐与氢源组合以产生式III-B化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式III-B化合物或其盐。

术语“氢源”是指是指提供两个氢原子的来源。在本文所述的任何实施方案和方面中，氢源可以包括分子氢、甲酸、甲酸盐、二酰亚胺、环己烯或环己二烯或其中任意两种或更多种的组合。甲酸盐包括(但不限于)NH₄OC(O)H，并且也可以由(M)_x(OCHO)_y表示，其中M是碱金属或碱土金属，x是1、2或3并且其中y是1、2或3。在一些实施方案中，氢源是氢气。在本文所述的任何实施方案和方面中，将化合物与氢源组合还包括过渡金属催化剂，所述过渡金属催化剂包括(但不限于)钴(Co)、铱(Ir)、钼(Mo)、镍(Ni)、铂(Pt)、钯(Pd)、铑(Rh)、钌(Ru)、钨(W)或者其中任意两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂包括Pd。在本文所述的任何实施方案和方面中，所述过渡金属催化剂包括载体材料。载体材料包括(但不限于)碳、碳酸盐、二氧化硅、硅、硅酸盐、氧化铝、粘土，或其中任意两种或更多种的混合物。例如，在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd/碳(Pd/C)。在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd/硅(Pd/Si)。在包括载体材料的过渡金属催化剂的实施方案中，组合的过渡金属/载体材料质量中的过渡金属量可以是约0.01重量％至约80重量％。过渡金属量可以是约0.01重量％、0.05重量％、0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约5重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约75重量％、约80重量％，或包括这些值中的任意两者并且在其之间的任何范围。在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd/碳，并且过渡金属量为5重量％，即5％Pd/C。在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd/碳，并且过渡金属量为10重量％，即10％Pd/C。在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd/硅，并且过渡金属量为5重量％，即5％Pd/Si。在一些实施方案中，所述过渡金属催化剂是Pd/硅，并且过渡金属量为10重量％，即10％Pd/Si。在本文所述的任何实施方案和方面中，除了氢源和过渡金属催化剂之外还可以包括溶剂。代表性的溶剂包括(但不限于)醇、卤代溶剂、醚、酯、酮、酰胺、腈、亚砜、砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。在任何上述实施方案中，溶剂可以包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲亚砜、环丁砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。在本文所述的任何实施方案和方面中，溶剂还可包括酸。所述酸可以合适的量(包括催化量)存在。这些酸包括(但不限于)无机酸(例如HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄、HClO₄)、羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸)、焩酸、亚磺酸、氨基磺酸，或其中任意两种或更多种的混合物。在任何上述实施方案中，溶剂还可包括HCl、HBr、HF、H₂SO₄、H₃PO₄、HClO₄、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、月桂酸、硬脂酸、脱氧胆酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、焩酸、亚磺酸、氨基磺酸，或其中任意两种或更多种的混合物。应注意的是，当包括甲酸作为酸时，甲酸也可以是氢源。

在一些实施方案中，Y¹是抵抗酸介导去除并且易于碱介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y¹是Fmoc。在一些实施方案中，将式I-C化合物或其盐转化为式I-D化合物或其盐包括将式I-C化合物或其盐与碱组合以产生式I-D化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式I-D化合物或其盐。在一些实施方案中，将式I-F化合物或其盐转化为式II-A化合物或其盐包括将式I-F化合物或其盐与氢源组合以产生式II-A化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式II-A化合物或其盐。

在一些实施方案中，Y²是抵抗酸介导去除并且易于碱介导去除的氨基保护基团。在一些实施方案中，Y²是Fmoc。在一些实施方案中，将式III-E化合物或其盐转化为式III-B化合物或其盐包括将式III-E化合物或其盐与碱组合以产生式III-B化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式III-B化合物或其盐。

在一些实施方案中，介导易于碱介导去除的氨基保护基团的去除的碱是N-甲基吡咯烷、1,4-双-(3-氨基丙基)哌嗪、DBU、肼、DIEA、二甲基氨基吡啶、NaOH、KOH、LiOH、Na₂CO₃、NaHCO₃、K₂CO₃、KHCO₃、Li₂CO₃、LiHCO₃、伯胺或仲胺如氨、乙醇胺、二乙胺、环己胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、哌嗪、二环己胺等。在本文所述的任何实施方案和方面中，除了碱之外还可包括溶剂。代表性的溶剂包括(但不限于)醇、卤代溶剂、醚、酯、酮、酰胺、腈、亚砜、砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。在任何上述实施方案中，溶剂可以包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲亚砜、环丁砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。

在一些实施方案中，所述方法还包括分离式VIII化合物或其盐。在任何上述实施方案中，分离式VIII化合物或其盐的条件还可包括合适的溶剂。这些溶剂包括(但不限于)醇类(例如甲醇(CH₃OH)、乙醇(EtOH)、异丙醇(iPrOH)、三氟乙醇(TFE)、丁醇(BuOH))，卤代溶剂(例如二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、苯并三氟化物(BTF；PhCF₃))，醚类(例如四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2Me-THF)、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷)，酯类(例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)，酮类(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)，酰胺(例如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA))，腈类(例如乙腈(CH₃CN)、丙腈(CH₃CH₂CN)、苯甲腈(PhCN))，亚砜(例如二甲亚砜)，砜(例如环丁砜)，水，或其中任意两种或更多种的混合物。在任何上述实施方案中，溶剂可以包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲亚砜、环丁砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，合适的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)。在一些实施方案中，合适的溶剂包括二甲基乙酰胺(DMA)。在一些实施方案中，合适的溶剂包括CH₂Cl₂。

在本文所述的任何方面的一些实施方案中，如果X³是R²，则R¹不是氢。在一些实施方案中，如果X³是R²，则R¹和R²都不是氢。在一些实施方案中，当Z⁵和/或Z⁶是-NHC(NH)-NH-X²时，X¹是氢。在一些实施方案中，当Z⁵和/或Z⁶是-NHC(N-X⁴)-NH-X²时，X¹是氢并且X²和X⁴中的至少一个不是H。在一些实施方案中，当X²是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团时，X¹是氢。在一些实施方案中，当X¹是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团时，X²是氢。在任何上述实施方案中，Y¹可以是Boc、Trt、Bpoc、Ddz或Nps；X¹在每次出现时独立地是氢、Alloc、Cbz或2-ClCbzl；X²在每次出现时独立地是氢、Alloc、Cbz或2-ClCbz；并且X⁴在每次出现时独立地是氢、硝基、Alloc、Cbz或2-ClCbz。

在另一个方面，提供一种用于制备式I的肽或其盐的方法：

或其药学上可接受的盐，

其中R¹和R²各自独立地选自

(i)氢；

(ii)被取代或未被取代的C₁-C₆烷基；

(iii)被取代或未被取代的芳烷基；

(iv)被取代或未被取代的C₃-C₈环烷基或环烷基烷基；

(v)被取代或未被取代的C₂-C₆烯基；

(vi)氨基保护基团；

或者R¹和R²一起形成3、4、5、6、7或8元的被取代或未被取代的杂环基或杂芳基基团；

R³、R⁴、R⁶和R⁷各自独立地选自氢、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁵选自氢、或C₁-C₆烷基或全卤烷基、芳烷基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基或-C(O)-芳烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R^8b是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰和R²¹各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；R⁵⁵和R⁵⁶各自独立地选自H、或C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₄烷基氨基、C₁-C₄二烷基氨基、氰基、-C(O)-烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-芳烷基、羧酸酯、酯、酰胺、硝基、羟基、卤素或全卤烷基基团，其中每个烷基、芳基或芳烷基基团是被取代或未被取代的；

R⁹是OR'或NR'R”；

R'在每次出现时独立地是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R”是氢、或被取代或未被取代的烷基、烯基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基基团；

R²²、R²³和R²⁴各自独立地是氢或C₁-C₄烷基；

Z¹和Z²各自独立地是氢、-C(NH)-NH₂、或被取代或未被取代的烷基、芳基或芳烷基基团；

n是1、2、3、4或5；并且

m是1、2、3、4或5，

所述方法包括将本文所述的式VIII化合物或其盐(其中式VIII化合物或其盐中的X¹、X²、X³和X⁴中的至少一个是氨基保护基团)转化为式I化合物或其盐。

在一些实施方案中，R¹、R²、R⁴、R⁵和R⁶各自是氢；R³和R⁷各自是甲基；R⁸是其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴都是氢；R⁹是NH₂；Z¹是氢，Z²是-C(NH)-NH₂；n是4；并且m是3。

在任何上述实施方案中，R⁴、R⁵和R⁶可以各自是氢；R³和R⁷是甲基；R⁸是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴都是氢；Z¹和Z⁵是氢；Z²是-C(NH)-NH₂；Z⁶是-C(N-X⁴)-NH-X²，其中X²和X⁴中的至少一个不是H；n是4；并且m是3。

在任何上述实施方案中，R⁴、R⁵和R⁶可以各自是氢；R³和R⁷是甲基；R⁸是

其中R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁴都是氢；X²不是H；X⁴不是H；Z¹和Z⁵是氢；Z²是-C(NH)-NH₂；Z⁶是-C(N-X⁴)-NH-X²；n是4；并且m是3。

在一些实施方案中，通过所述方法制备的肽包括选自Arg、D-Arg、His、D-His、Lys、D-Lys、Orn(鸟氨酸)、D-OrnAah(2-氨基-6-脒基己酸)和D-Aah的第1位和第3位的残基。在某些实施方案中，第2位和第4位的残基选自Phe、Tyr、His、Trp和2'6'-Dmt。除非指定为D构型，否则所有残基都是L构型。在一些实施方案中，通过所述方法制备的肽包括表A*的肽中的一种或多种或其立体异构体和/或盐。

在一些实施方案中，所述肽包括氨基酸序列D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH₂。

在一些实施方案中，式VIII化合物或其盐中的X¹、X²、X³和X⁴中的至少一个是抵抗酸介导去除并且易于氢介导去除的氨基保护基团，所述方法包括使式VIII化合物或其盐与氢源和过渡金属催化剂反应以形成式I化合物。

在任何上述实施方案中，氢源和过渡金属催化剂如本文所述。在任何上述实施方案中，式VIII化合物或其盐、氢源和过渡金属催化剂的组合可以经受约-20℃至约150℃的温度。这种实施方案可在约-20℃、约-15℃、约-10℃、约-5℃、约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃、约80℃、约85℃、约90℃、约95℃、约100℃、约105℃、约110℃、约115℃、约120℃、约125℃、约130℃、约135℃、约140℃、约145℃、约150℃以及包括这些值中的任意两者并且在其之间的任何范围下进行。

在一些实施方案中，式VIII化合物或其盐中的X¹、X²、X³和X⁴中的至少一个是易于酸介导去除的氨基保护基团，所述方法包括使式VIII化合物或其盐与本文所述的裂解酸反应以形成式I化合物或其盐。

在一些实施方案中，所述方法还包括分离式I化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法包括制备式I化合物或其盐的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指从可接受用于施用至患者如哺乳动物的碱或酸制备的盐(例如，对于给定给药方案具有可接受的哺乳动物安全性的盐)。然而，应当理解，有些盐不需要是药学上可接受的盐，例如不打算施用至患者的中间化合物的盐。药学上可接受的盐可以衍生自药学上可接受的无机或有机碱和药学上可接受的无机或有机酸。此外，当肽含有碱性部分如胺、吡啶或咪唑以及酸性部分如羧酸或四唑时，可以形成两性离子，并且包括在如本文所用的术语“盐”中。衍生自药学上可接受的无机碱的盐包括铵盐、烷基铵盐、钙盐、铜盐、亚铜盐、镍盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐等。衍生自药学上可接受的有机碱的盐包括伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺包括被取代的胺、环胺、天然存在的胺等，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N,N'-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明、咪唑、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌嗪、哌啶、吡啶、二甲基吡啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、缓血酸胺等。衍生自药学上可接受的无机酸的盐包括硼酸盐、碳酸盐、氢卤酸盐(氢溴酸盐、盐酸盐、氢氟酸盐或氢碘酸盐)、硝酸盐、磷酸盐、亚磷酸盐、氨基磺酸盐和硫酸盐。衍生自药学上可接受的有机酸的盐包括以下酸的盐：脂族羟基酸(例如柠檬酸、葡萄糖酸、乙醇酸、乳酸、乳糖酸、苹果酸和酒石酸)，脂族单羧酸(例如乙酸、丁酸、甲酸、丙酸和三氟乙酸)，氨基酸(例如天冬氨酸和谷氨酸)，芳族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯基乙酸、龙胆酸、马尿酸和三苯基乙酸)，芳族羟基酸(例如，邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸和3-羟基萘-2-甲酸)，抗坏血酸，二羧酸(例如富马酸、马来酸、草酸和琥珀酸)，脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、棕榈酸)，葡萄糖醛酸，扁桃酸，粘酸，烟酸，乳清酸，双羟萘酸，泛酸，磺酸(例如苯磺酸、樟脑磺酸、乙二磺酸、乙磺酸、羟乙磺酸、甲磺酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸和对甲苯磺酸)，羟萘甲酸等。在一些实施方案中，药学上可接受的酸包括(但不限于)1-羟基-2-萘甲酸、2,2-二氯乙酸、2-羟基乙磺酸、2-氧代戊二酸、4-乙酰氨基苯甲酸、4-氨基水杨酸、乙酸、己二酸、抗坏血酸(L)、天冬氨酸(L)、苯磺酸、苯甲酸、樟脑酸(+)、樟脑-10-磺酸(+)、癸酸(capric acid/decanoic acid)、己酸(caproic acid/hexanoic acid)、辛酸(caprylicacid/octanoic acid)、碳酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸(D)、葡萄糖酸(D)、葡萄糖醛酸(D)、谷氨酸、戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、异丁酸、乳酸(DL)、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸(-L)、丙二酸、扁桃酸(DL)、甲磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2-磺酸、烟酸、硝酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、磷酸、丙酸、焦谷氨酸(-L)、水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸(+L)、硫氰酸、甲苯磺酸(p)和十一碳烯酸。在一些实施方案中，所述盐是乙酸盐。另外或可选地，在其它实施方案中，所述盐是三氟乙酸盐。在一些实施方案中，所述盐是盐酸盐、甲苯磺酸盐或酒石酸盐。在其它实施方案中，所述盐是无水盐酸盐。

在另一个方面，式I-G、(L)-I-G和III-D、(L)-III-D的化合物或任何前述物的盐的异构体可以从式XV化合物或其盐制备：

其中R⁵⁰和R⁵¹各自独立地是氢或被取代或未被取代的C₁-C₆烷基、芳基或环烷基基团，并且W²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷如本文所限定。在一些实施方案中，R⁴和R⁶各自是氢。在一些实施方案中，R³、R⁷、R⁵⁰和R⁵¹各自是甲基。

在一个方面，式(L)-I-G化合物或其盐是通过如下方法从式XV化合物或其盐制备的，所述方法包括通过例如使式XV化合物或其盐与HCl水溶液或氨水溶液反应，接着使所得化合物的-NH₂与化合物Y¹-Lv或其盐、有机碱和适当的溶剂反应，而将式XV化合物或其盐的-NHCOR⁵⁰基团转化为-NH₂，其中Lv是离去基团如卤基、-O-Y¹或-O-C(O)Cl。在一些实施方案中，Y¹是Boc并且Y¹-Lv是Boc₂O。在一些实施方案中，Y¹是Cbz并且Y¹-Lv是氯甲酸苄酯(CbzCl)。在一些实施方案中，所述碱是三乙胺(Et₃N)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、二异丙基乙胺(DIPEA)、吡啶或4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，或其中任意两种或更多种的组合。在一些实施方案中，所述碱是DMAP。所述溶剂可包括醇、卤代溶剂、醚、酯、酮、酰胺、腈、亚砜、砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。在任何上述实施方案中，所述溶剂可包括CH₃OH、EtOH、iPrOH、TFE、BuOH、CH₂Cl₂、CHCl₃、PhCF₃、THF、2Me-THF、DME、二噁烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、DMF、DMA、CH₃CN、CH₃CH₂CN、PhCN、二甲亚砜、环丁砜、水，或其中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷(CH₂Cl₂)、氯仿(CHCl₃)、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷(DME)、二噁烷或者其中任意两种或更多种的混合物。在一些实施方案中，所述溶剂是二氯甲烷。在一些实施方案中，将式XV化合物或其盐转化为式(L)-I-G化合物或其盐的方法还包括将式XV化合物或其盐的基团COOW²转化为COOH和/或将式XV化合物或其盐的基团OCOR⁵¹转化为OH。这些转化是本领域中通常已知的。在一些实施方案中，转化是在包括碱金属氢氧化物(例如LiOH、NaOH或KOH)或碱土金属氢氧化物(例如Ca(OH)₂或Mg(OH)₂)的水溶液的条件下。在一些实施方案中，转化是在包括NaOH水溶液的条件下。在一些实施方案中，W²是苄基并且将COOW²转化为COOH是在包括如本文所述的氢源和过渡金属催化剂的条件下。在一些实施方案中，所述方法还包括通过使OH基团与R⁵-Lv²化合物(其中R⁵如本文所限定但不是氢，并且Lv²是离去基团如Cl或Br)反应而将所得OH基团转化为OR⁵，以形成其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括通过如下方法将其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物或其盐转化为酸酐如其中A⁵是-OC(O)-R⁵⁹的式(L)-I-G化合物或其盐，所述方法包括使其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物或其盐与ClC(O)-R⁵⁹反应以形成其中A⁵是-OC(O)-R⁵⁹的式(L)-I-G化合物或其盐。在一些方面，通过如下方法将其中A⁵是OH的(L)-I-G化合物或其盐进一步转化为活性酯如其中A⁵是-O-R⁵⁸的式(L)-I-G化合物或其盐，所述方法包括使其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物或其盐与如本文所述的Lv¹-R⁵⁸或其盐反应。在一些方面，通过如下方法将其中A⁵是OH的(L)-I-G化合物或其盐进一步转化为其中A⁵是F的(L)-I-G化合物或其盐，所述方法包括使其中A⁵是OH的(L)-I-G化合物或其盐与本文所述的氟化剂反应。在一些方面，通过如下方法将其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物进一步转化为其中A⁵是Cl的式(L)-I-G化合物，所述方法包括使其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物或其盐与本文所述的氯化剂反应。在一些方面，通过如下方法将其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物或其盐进一步转化为其中A⁵是Br的式(L)-I-G化合物或其盐，所述方法包括使其中A⁵是OH的式(L)-I-G化合物或其盐与本文所述的溴化剂反应。在一些实施方案中，所述方法还包括分离式(L)-I-G化合物或其盐。

在一个方面，通过如下方法从式XV化合物或其盐制备式(L)-III-D化合物或其盐，所述方法包括通过例如使式XV化合物或其盐与HCl水溶液或氨水溶液反应而将式XV化合物或其盐的-NHCOR⁵⁰基团转化为-NH₂。在一些实施方案中，将式XV化合物或其盐转化为式(L)-III-D化合物或其盐的方法还包括酯水解条件，在该条件下所述式XV化合物或其盐的基团OCOR⁵¹被水解成OH以形成其中R⁵是氢的式(L)-III-D化合物。这些条件是本领域中通常已知的。在一些实施方案中，通过使其中R⁵是氢的式(L)-III-D化合物或其盐与其中R⁵如本文所限定但不是氢并且Lv²是离去基团如Cl或Br的R⁵-Lv²化合物或其盐反应，将其中R⁵是氢的式(L)-III-D化合物或其盐进一步转化为其中R⁵不是氢的式(L)-III-D化合物或其盐，从而形成所述式(L)-III-D化合物或其盐。在一些实施方案中，所述方法还包括分离所述式(L)-III-D化合物或其盐。

在一些实施方案中，将式XV化合物或其盐转化为式(L)-I-G或(L)-III-D化合物或其盐的产率为至少约50％，或至少约60％，或至少约70％，或至少约80％，或至少约90％，或至少约95％。在一些实施方案中，式(L)-I-G或(L)-III-D化合物或其盐以至少约90％、或至少约95％、或至少约97％、或至少约99％的纯度以至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或至少约95％的产率分离。

在一些实施方案中，通过例如2014年12月23日提交的名称为《药物相关芳族阳离子肽及其生成方法(Pharmaceutically Relevant Aromatic-Cationic Peptides andMethods of Generating the Same)》的PCT/US2014/072264中所述的方法制备式XV化合物或其盐。

令人惊讶的是，这种化合物可以在不保护苯酚上的羟基基团的情况下并入肽中。

在另一个方面，提供一种可用于如本文所述的本技术的方法中的中间体，例如式I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F、I-G、I-H、II-A、II-C、II-D、III-A、III-B、III-C、III-D、III-E或III-F的化合物或任何前述物的盐，以及如本文所述的中间体的制备方法。

实施例

本技术通过以下实施例进一步说明，所述实施例不应被解释为以任何方式限制。对于以下每个实施例，可以使用本文所述的任何肽。作为实例而非限制，以下实施例中使用的肽可以是或D-Arg-2'6'-Dmt-Lys-Phe-NH₂。在一个实施方案中，所述肽是药用盐，例如(但不限于)例如酒石酸盐、乙酸盐或三氟乙酸盐。

术语和缩写：

ACN＝乙腈，

Atm＝大气压，

BOC＝Boc＝叔丁氧羰基，

BOP试剂＝苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐，

Bn＝苄基，

br＝宽，

t-BuOH＝叔丁醇，

Cat.＝催化，

Conc.＝conc＝浓，

d＝双重峰，

dd＝双重峰的双重峰，

ddd＝双重峰的双重峰的双重峰，

dt＝三重峰的双重峰，

DCM＝二氯甲烷(CH₂Cl₂)，

Dess-Martin过碘烷＝1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮，

DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯，

DIPEA＝N,N-二异丙基乙胺，

DMF＝N,N-二甲基甲酰胺，

DMSO＝二甲亚砜，

EDC＝N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐，

Et₂O＝二乙醚，

Et₃N＝三乙胺，

EtOAc＝乙酸乙酯，

EtOH＝乙醇，

eq.或equiv.＝当量，

h＝小时，

HATU＝N,N,N',N'-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐

H₂O＝水，

HCl＝盐酸，

HPLC＝高效液相色谱法，

HOAc＝乙酸，

HOBt＝1-羟基苯并三唑，

IPA＝异丙醇，

ISCO＝由Teledyne ISCO提供的正相硅胶滤筒，

K₂CO₃＝碳酸钾，

LiBH₄＝四氢硼酸锂，

LiBr＝溴化锂，

LiCl＝氯化锂，

LAH＝四氢铝酸锂，

m＝多重峰，

min.＝min＝分钟，

MgCl₂＝氯化镁，

MeOH＝甲醇，

2-MeTHF＝2-甲基四氢呋喃，

MsCl＝甲磺酰氯，

MTBE＝甲基叔丁醚，

NaHCO₃＝碳酸氢钠，

Na₂SO₄＝硫酸钠，

NH₄OH＝氢氧化铵，

NH₄OAc＝乙酸铵，

NH₄Cl＝氯化铵，

NMR＝核磁共振，

NMP＝N-甲基吡咯烷酮，

Pd-C＝钯/活性碳

p＝五重峰，

PMB＝对甲氧基苄基，

PMBCl＝对甲氧基苄基氯，

ret＝滞留，

rt＝室温，

s＝单峰，

sat＝饱和，

t＝三重峰，

TFA＝三氟乙酸，

TBDPS＝叔丁基二苯基甲硅烷基，

TBS＝叔丁基二甲基甲硅烷基，

THF＝四氢呋喃，

TLC＝薄层色谱法。

对于偶联反应，在苯酚OH上不需要保护基团。

实施例1.Cbz-DMT(1)的制备

向250mL圆底烧瓶中装入Fmoc-DMT(1a，7g；0.0162mol)，接着加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(91mL)。将混合物搅拌10分钟。在环境温度下向溶液中加入哌啶(62mL；53.4g；0.628mol；38.8当量)。在20分钟后观察到沉淀。将混合物搅拌2小时。在65-70℃下在减压下除去大部分DMF。向悬浮液中加入叔丁基甲醚(MTBE)(200mL)并且将混合物搅拌16小时。通过过滤收集固体并用3×50mL MTBE洗涤。使其在环境温度下在真空中干燥4小时，得到4.3g白色固体。该物质“原样”用于下一步骤。

向1L单颈圆底烧瓶中装入DMT(1b，6.4g；30.6mmol)(可获自例如Sigma-Aldrich)，接着装入水(320mL)和1,4-二噁烷(85mL)。将混合物搅拌15分钟。向溶液中加入碳酸氢钠(9g；107.1mmol；3.5当量)。10分钟后，在环境温度下向溶液中装入氯甲酸苄酯(6.6mL；7.9g；46.3mmol；1.5当量)。将溶液搅拌2小时。然后用2×200mL乙酸乙酯将水/1,4-二噁烷溶液洗涤两次。然后用1M HCl(85mL)缓慢酸化碱性的水/1,4-二噁烷层，直至持续观察到混浊。将产物萃取到乙酸乙酯(200mL)中。用盐水(100mL)洗涤乙酸乙酯溶液。然后使其与硫酸钠一起搅拌。通过过滤除去干燥剂。在减压下浓缩滤液，得到6.0g作为重油的标题化合物1。结构得以证实，因为MS指示344(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.16(s,6H)；2.80-3.01(m,2H)；4.10-4.13(m,1H)；5.01(s,2H)；6.40(s,2H)；7.25-7.38(m,4H)；7.66(d,1H)；8.97(s,1H)；12.6(br,1H)。

实施例3.DMT-OBn HCl 10的制备

向500mL圆底烧瓶中装入Boc-DMT(10a)(10.0g；32.4mmol；1.0当量)。向该烧瓶中装入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(100mL；10体积)。在环境温度下向溶液中装入二异丙基乙胺(DIPEA)(10mL；7.42g；57.5mmol；1.77当量)。将苄基溴(8.5mL；12.3g；72.0mmol；2.22当量)装入均相溶液中，将其搅拌3天。将溶液倒入冷却水(500mL；5体积)中。将产物萃取到乙酸乙酯(300mL)中。用2×0.1L水洗涤乙酸乙酯溶液。使其经Na₂SO₄干燥16小时。通过过滤除去过滤剂并且在真空中浓缩滤液，得到粗油状物。向该油中加入庚烷(100mL)并使其搅拌10分钟。通过倾析将其除去，得到15.4g的10b，其“原样”用于下一步骤。

将二氯甲烷(DCM)装入500mL圆底烧瓶中的Boc-DMT-OBn(10b)(15.4g；38.5mmol；1当量)中。使用冰-水浴将均相溶液冷却至5℃。在5℃下，向该溶液中加入4M HCl的1,4-二噁烷溶液(48mL；192mmol；5.0当量)。将溶液在0-5℃下搅拌1.5小时。除去冰-水浴并且将悬浮液在环境温度下搅拌3小时。通过过滤收集沉淀的固体并用另外的DCM(3×40mL)洗涤。在环境温度下在真空中干燥，得到9.70g(90.0％，2步产率)的标题化合物10。结构得以证实，因为MS指示300(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.13(s,6H)；3.06-3.09(m,2H)；4.00(m,1H)；5.04-5.09(dd,2H)；6.43(s,2H)；7.03-7.09(m,2H)；7.28-7.31(m,3H)；8.61(m,3H)；9.12(s,1H)。

实施例4.经由[1+2+1]制备Boc-D-Arg-DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂

步骤1：Cbz-DMT-Lys(Boc)-OMe的制备

向500ml圆底烧瓶中装入含Cbz-DMT(1)(3.0g；8.75mmol；1.05当量)的二氯甲烷(DCM)(30mL；10体积)，接着加入(Boc)-Lys-OMe HCl(2)(2.47g；8.32mmol；1.0当量)。向搅拌的非均相混合物中加入羟基苯并三唑(HOBt)(1.24g；9.17mmol；1.10当量)，接着加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)(1.69g；8.75mmol；1.05当量)和二异丙基乙胺(DIPEA)(1.45mL；1.08g；8.34mmol；1.00当量)。16小时后，在减压下除去DCM，获得泡沫状固体，将其溶解在乙酸乙酯(300mL)中。将乙酸乙酯溶液用75mL饱和NaHCO₃水溶液、75mL20％盐水溶液、75mL 20％0.1M HCl和最后75mL盐水溶液连续洗涤。用Na₂SO₄(35g)干燥乙酸乙酯溶液。通过过滤除去干燥剂并且在减压下浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的标题化合物3(4.0g；82.1％)。结构得以证实，因为MS指示608(m/z+Na)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.21-1.60(m,6H),1.35(s,9H),2.18(s,6H),2.62-(m,1H),2.82-(m,3H),3.58(s,3H),4.18-4.24(m,2H),4.92-5.00(m,2H),6.38(s,2H),6.75(t,1H),7.22-7.41(m,5H),8.10(d,1H),8.90(s,1H)。

步骤2：Cbz-DMT-Lys(Boc)的制备

将甲醇(8mL)装入1000mL圆底烧瓶中的Cbz-DMT-Lys(Boc)-OMe(3)(4.0g；6.83mmol)中。在环境温度下向均相溶液中加入2M LiOH水溶液(8mL；16mmol；2.3当量)。将溶液搅拌16小时。在减压下除去一部分甲醇。然后用0.1M HCl(140mL；14mmol)酸化溶液，直至持续观察到沉淀物(pH介于2与3之间)。通过过滤收集白色固体并用水(15mL)洗涤。在环境温度下在真空中干燥，得到标题化合物4(3.40g；87.2％)。结构得以证实，因为MS指示572(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ1.25-1.67(m,6H),1.43(s,9H),2.27(s,6H),3.02(br,5H),4.27(br,2H),4.78(br,1H),5.12(s,2H),5.83(br,2H),6.53(s,2H),7.34(m,5H)。

步骤3：Cbz-DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂的制备

向100mL圆底烧瓶中装入Cbz-DMT-Lys(Boc)(4)(2.0g；3.5mmol；1.0当量)，接着装入(L)-苯基丙氨酸酰胺盐酸盐(5)(0.700g；3.5mmol；1.0当量)。向混合物中装入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)。完全溶解后，向均相溶液中装入二异丙基乙胺(2.25g；3.0mL；17.5mmol；5当量)。5分钟后，在环境温度下向溶液中装入丙基膦酸酐(T₃P)(50％于DMF中；2.0mL；1.0当量)并搅拌3小时。然后向溶液中装入水(100mL；5体积)。将所得沉淀物过滤，用水(20mL)洗涤并使其在环境温度下在真空中干燥16小时。然后将固体装入100mL圆底烧瓶中并悬浮在二氯甲烷中1小时。通过过滤收集并使其在环境温度下在真空中干燥，得到标题化合物6(1.80g；72％)。结构得以证实，因为MS指示718(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.13-1.54(m,6H)；1.33(s,9H)；2.14(s,6H)；2.65-3.01(m,6H)；4.10-4.18(m,2H)；4.34-4.41(m,1H)；4.77-4.99(m,2H)；6.33(s,2H)；6.70-6.74(t,1H)；7.05-7.48(m,12H)；7.79-7.92(m,2H),8.93(br,1H)。

步骤4.DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂的制备

向含有钯(10重量％于碳粉上，含水50％湿，Degussa型，0.044g)的烧瓶中装入溶解在甲醇(4.5mL)中的Cbz-DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂(6)(0.2g；0.290mmol)。对烧瓶进行3次抽空/氮气回填循环，接着进行3次抽空/氢气回填循环。将混合物在1atm氢气下搅拌16小时。将混合物经硅藻土过滤并用另外的甲醇(20mL)洗涤。将溶液减压浓缩，得到油状物。用二氯甲烷(5mL)处理该油状物，得到灰色固体。通过倾析去除二氯甲烷，接着真空干燥，得到标题化合物7(0.140g；86.4％)。结构得以证实，因为MS指示584(m/z+H)的分子离子峰。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.12-1.60(m,6H)；1.33(s,9H)；2.15(s,6H)；2.71-3.31(m,6H)；4.13-4.20(m,1H)；4.35-4.43(m,1H)；4.77-4.99(m,2H)；6.37(s,2H)；6.71-6.75(t,1H)；7.05(s；1H)；7.11-7.23(m,5H)；7.34(s,1H)；7.88-7.97(m,2H)；8.93(br,1H)。

步骤5：Boc-D-Arg-DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂的制备

向50mL圆底烧瓶中装入DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂(7)(0.14g；0.240mmol)，接着装入水合Boc-D-Arg盐酸盐9(0.079g；0.240mmol)。向固体混合物中装入N,N-二甲基甲酰胺(DMF；2mL)。完全溶解后，向均相溶液中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.21mL；0.16g；1.21mmol；5.0当量)。将其搅拌5分钟，然后向溶液中装入丙基膦酸酐(T₃P)(50％于DMF中；1当量；0.076g活性试剂；0.150g活性试剂与DMF；0.14mL活性试剂与DMF)。将其搅拌3小时，然后装入另外的33％T₃P的DMF(0.05mL)溶液。将溶液搅拌1小时。向溶液中装入水(20mL，10体积)。通过过滤收集固体并用2×2.5mL水洗涤。滤液经受冻干16小时，得到0.44g白色固体，其由所需产物16和DIPEA/T₃P盐组成。将冻干固体悬浮在水(6mL)中持续5分钟。通过过滤收集固体，获得约0.070g固体，对其进行另一次水洗(2mL)，在过滤和在环境温度下在真空中干燥后得到标题化合物16(0.035g；17.5％)。结构得以证实，因为MS指示840(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ1.21-1.42(m,23H)；1.65-1.67(m,5H)；2.30(s,6H)；2.86-3.97(m,8H)；3.90(m 1H)；4.14(m,1H)；4.54-4.71(m,2H)；6.40(s,2H)；7.21-7.25(m,5H)。

实施例5.经由[2+2]制备Boc-D-Arg-DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂

步骤1：Boc-D-Arg-DMT-OBn的制备

向250mL圆底烧瓶中装入DMT-OBn·HCl 10(3.00g，8.93mmol，1.00当量)，接着装入水合Boc-D-Arg盐酸盐9(2.95g，8.97mmol，1.00当量)。向混合物中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL，10体积)。用二异丙基乙胺(DIPEA)(8.00mL，5.94g，45.9mmol，5.12当量)处理所得溶液。使所得溶液搅拌5分钟，然后经15分钟用50％T₃P于DMF(5.20mL，5.67g，8.91mmol，1.00当量)中的溶液逐滴处理。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将溶液装入冷却水(300mL，5℃)中并用二氯甲烷(DCM，300mL)萃取。用0.1M HCl(2×100mL)和饱和盐水溶液(200mL)洗涤二氯甲烷层。在搅拌下使DCM溶液经无水硫酸钠(约50g)干燥16小时。通过真空过滤除去干燥剂并且用DCM(4×25mL)冲洗滤饼。在真空中浓缩有机层，得到标题化合物11(4.48g；90％)。结构得以证实，因为MS指示556(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.30-1.50(m；4H)；1.36(s,9H)；2.14(s,6H)；2.79-2.86(m,1H)；2.96-3.03(m,3H)；3.97-3.99(m,1H)；4.44-4.49(m.1H)；5.02(s,2H)；6.38(s,2H)；6.82(d,1H)；6.81-6.84(d,1H)；7.15-7.18(m,2H)；7.25-7.29(m,4H)；7.52-7.58(m,2H)；8.35(d,1H)；9.05(d,1H)。

步骤3：Boc-D-Arg-DMT的制备

向含有钯(10重量％于碳粉上，含水50％湿，Degussa型，0.044g)的100mL圆底烧瓶中装入溶解在甲醇(20mL)中的Boc-D-Arg-DMT-OBn 11(1.06g；1.90mmol)。对烧瓶进行3次抽空/氮气回填循环，接着进行3次抽空/氢气回填循环。将混合物在1atm H₂下搅拌16小时。将混合物经硅藻土过滤并用另外的甲醇(4×25mL)洗涤。将溶液减压浓缩，得到油性化合物。将该油状物用乙酸乙酯(25mL)处理并使其搅拌2小时。通过过滤收集固体，得到标题化合物12(0.74g；85％)。结构得以证实，因为MS指示466(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.20-1.50(m；4H)；1.36(s,9H)；2.20(s,6H)；2.74-2.83(m,1H)；2.97-3.08(m,3H)；3.97-4.06(m,1H)；4.39-4.41(m.1H)；6.39(s,2H)；6.82(d,1H)；6.86(m,1H)；8.13(m,1H)。

步骤4：CBz-Lys(Boc)-Phe-NH₂的制备

向50mL单颈圆底烧瓶中装入(L)-苯基丙氨酸酰胺盐酸盐5(1g；4.97mmol；1.0当量)和Cbz-Lys(Boc)13(1.98g；5.22mmol；1.05当量)，接着装入二氯甲烷(10mL)。加入羟基苯并三唑(HOBt)(0.74g；0.00548mol；1.10当量)，接着加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)(1.00g；5.22mmol；1.05当量)。向非均相混合物(0.64g；0.86mL；4.97mmol；1.0当量)中加入二异丙基乙胺(DIPEA)。将悬浮液转移到250mL圆底烧瓶并用另外的二氯甲烷(90mL)稀释。使非均相混合物搅拌16小时。通过过滤收集固体，然后用另外的二氯甲烷(2×25mL)洗涤，得到白色固体。在环境温度下在真空中使其干燥，得到标题化合物14(1.90g；72.5％)。结构得以证实，因为MS指示549(m/z+Na)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.13-1.42(m,6H)；1.35(s,9H)；2.76-2.82(m,3H)；2.95-3.00(m,1H)；3.85-3.89(m,1H)；4.41-4.43(m,1H)；4.99(s,2H)；6.73(t,1H)；7.09-7.26(m,6H)；7.33-7.39(m,7H)；7.82(d,1H)。

步骤5：NH₂-Lys(Boc)-L-Phe-CONH₂的制备

向含有钯(10重量％于碳粉上，含水50％湿，Degussa型，0.140g)的100mL圆底烧瓶中装入溶解在25mL甲醇中的Cbz-Lys(Boc)-Phe-NH₂14(0.700g；1.33mmol)。对烧瓶进行3次抽空/氮气回填循环，接着进行3次抽空/氢气回填循环。将混合物在1atm H₂下搅拌2.5小时。将混合物经硅藻土(4.6g)过滤并用另外的甲醇(4×25mL)洗涤。在减压下浓缩溶液，得到油状物。用叔丁基甲醚(50mL)处理该油状物并使其搅拌1小时。通过过滤收集所得白色固体并使其在环境温度下在真空中干燥，得到标题化合物15(0.445g；87.2％)。结构得以证实，因为MS指示393(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ1.07-1.41(m,6H)；1.35(s,9H)；2.76-2.84(m,3H)；2.96-3.01(m,1H)；4.03-4.10(m,1H)；4.43-4.45(m,1H)；6.73(t,1H)；7.09-7.23(m,6H)；7.45(s,1H)；8.01-8.03(m,1H)。

步骤6：Boc-D-Arg-DMT-Lys(Boc)-Phe-NH₂的制备

向50mL单颈圆底烧瓶中装入Boc-D-Arg-DMT(12)(0.1g；0.215mmol；1当量)，接着加入Lys(Boc)-Phe-NH₂(15)(0.084g；0.214mmol；1.0当量)。向混合物中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(0.5mL；5体积)。向溶液中加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.138g；0.19mL；1.08mmol；5.0当量)。搅拌若干分钟后，向溶液中加入丙基膦酸酐(T₃P)(50％于DMF中)(1.0当量；0.068g活性试剂；0.14g活性试剂与DMF；0.14mL活性试剂与DMF)。2小时后向溶液中装入水(10mL)。通过过滤收集固体并用水(5mL)洗涤并使其在环境温度下在真空中干燥3小时。然后将其在二氯甲烷(5mL)中搅拌30分钟，通过过滤收集并在环境温度下在真空中干燥16小时，得到灰白色固体(0.040g；22.2％)。结构得以证实，因为MS指示840(m/z+H)的分子离子峰。¹H NMR(300MHz,MeOH-d₄)δ1.21-1.42(m,23H)；1.65-1.67(m,5H)；2.30(s,6H)；2.86-3.97(m,8H)；3.90(m 1H)；4.14(m,1H)；4.54-4.71(m,2H)；6.40(s,2H)；7.21-7.25(m,5H)。

实施例6

D-精氨酰基-2,6-二甲基-L-酪胺酰基-L-赖氨酰基-L-苯基丙氨酰胺的制备

向含有钯(10重量％于碳粉上，干燥(Aldrich 520888)，0.015g)和N²-[(苄氧基)羰基]-N⁵-[{[(苄氧基)羰基]氨基}{[(苄氧基)羰基]亚氨基}甲基]-D-鸟氨酰基-2,6-二甲基-L-酪胺酰基-N⁶-{[(2-氯苄基)氧基]羰基}-L-赖氨酰基-L-苯基丙氨酰胺(0.150g，0.124mmol)的烧瓶中加入甲醇(5mL)和乙酸(0.028ml，0.50mmol)。对烧瓶进行2次抽空-氢气回填循环并且混合物在50℃下在1atm H₂下搅拌4小时。将混合物冷却，经由Solka-Floc过滤，并用另外的甲醇(50mL)洗涤。将合并的洗涤液在减压下浓缩并且将残余物从水(20mL)中冻干，得到呈白色无定形粉末状的标题化合物(0.093g，99％)。如通过¹H NMR光谱的积分所测定，发现该化合物含有16％w/w的乙酸盐。¹H NMR(400MHz,D₂O)δ1.05-1.30(m,4H),1.43-1.67(m,6H),1.80(s,6H,乙酸盐),2.10(s,6H),2.71-3.08(m,8H),3.82(t,J＝6Hz,1H),4.16(t,J＝7Hz,1H),4.43(t,J＝7Hz,1H),4.59(t,J＝8Hz,1H),6.43(s,2H),7.13-7.29(m,5H)；关于C₃₂H₄₉N₉O₅的MS(ESI+)，m/z 640.4(M+H)⁺；HPLC滞留时间＝2.25分钟。

实施例7

D-精氨酰基-2,6-二甲基-L-酪胺酰基-L-赖氨酰基-L-苯基丙氨酰胺的制备

在氮气下向烘干烧瓶中装入7mL异丙醇并冷却至0-5℃。加入乙酰氯(0.85mL，12mmol)并搅拌15分钟。向烧瓶中加入N²-[(叔丁基氧基)羰基]-D-精氨酰基-2,6-二甲基-L-酪胺酰基-N⁶-[(叔丁基氧基)羰基]-L-赖氨酰基-L-苯基丙氨酰胺(1.008g，1.2mmol)，并且将浆液升温至40℃并搅拌1小时。将混合物冷却至室温，过滤并用乙酸异丙酯(3×2mL)洗涤。将所收集的白色固体在真空中干燥过夜。所述白色固体(877.8mg，88％校正产率)的¹HNMR与所需产物一致并显示1.7重量％异丙醇和8.1重量％乙酸异丙酯。HPLC显示98.0％的产物纯度。

本文提及或引用的所有专利、专利申请、临时申请和出版物都通过引用整体并入，包括所有附图和表格，在某种程度上它们与本说明书的明确教导不一致。

等同物

本技术的许多修改和变化可以在不脱离其精神和范围的情况下进行，这对本领域技术人员将是显而易见的。根据前面的描述，除了本文列举的那些之外，本技术范围内的功能上等效的方法和装置对于本领域技术人员将是显而易见的。这些修改和变化旨在落入所附权利要求的范围内。本技术仅由所附权利要求的条款以及这些权利要求所赋予的等同物的全部范围来限制。应当理解，本技术不限于特定的方法、试剂、化合物组合物或生物系统，其当然可以变化。还应当理解，本文使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而不是限制性的。

此外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员将认识到，本公开也因此根据马库什组的任何个体成员或成员的亚组来描述。

本领域技术人员将理解，对于任何和所有目的，特别是在提供书面描述方面，本文公开的所有范围还涵盖其任何和所有可能的子范围和子范围的组合。任何列出的范围都可以容易地被公认为充分描述并能够将同一范围分解成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围可以容易地分解成下部三分之一、中部三分之一和上部三分之一等。如本领域技术人员也将理解的，所有语言如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等都包括所述的数字，并且是指可以随后分解成如上文所讨论的子范围的范围。最后，如本领域技术人员将理解的，范围包括每个单独的成员。因此，例如，具有1-3个细胞的群组是指具有1、2或3个细胞的群组。类似地，具有1-5个细胞的群组是指具有1、2、3、4或5个细胞的群组，等等。

其它实施方案在所附权利要求中阐述。