一种啶虫脒与有机酸的共晶及其制备方法、用途
阅读说明：本技术 一种啶虫脒与有机酸的共晶及其制备方法、用途 (Co-crystal of acetamiprid and organic acid, preparation method and application thereof ) 是由 白光耀 董凤英 葛家成 刘桂娟 邢阳阳 胡堂路 孙鹏 刘明东 于 2021-11-08 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化合物晶型领域,具体涉及一种啶虫脒共晶及其制备方法、用途,所述啶虫脒共晶包含：啶虫脒以及有机酸；其中所述啶虫脒与有机酸的摩尔比为10:1～1:10；本发明还提供了上述啶虫脒共晶的制备方法和用途。本发明的技术方案以丁二酸或酒石酸等有机酸为共晶形成物、与啶虫脒形成共晶体,具有熔点高、水溶解度值高、水溶解速率高的优点,尤其适合应用于农药制剂生产过程中。(The invention relates to the field of compound crystal forms, in particular to an acetamiprid eutectic and a preparation method and application thereof, wherein the acetamiprid eutectic comprises the following components: acetamiprid and organic acids; wherein the molar ratio of the acetamiprid to the organic acid is 10: 1-1: 10; the invention also provides a preparation method and application of the acetamiprid eutectic. According to the technical scheme, organic acids such as succinic acid or tartaric acid and the like are used as eutectic formers and form eutectic with acetamiprid, so that the pesticide composition has the advantages of high melting point, high water solubility value and high water solubility rate, and is particularly suitable for being applied to the production process of pesticide preparations.)
技术领域
本发明属于化合物晶体制备技术领域，具体涉及一种啶虫脒与有机酸的共晶，还涉及所述共晶的制备方法以及用途。
背景技术
啶虫脒是一种新型广谱且具有一定杀螨活性的杀虫剂，属于新型氯化烟碱类杀虫剂，由日本曹达株式会社研发。啶虫脒通过作用于昆虫神经系统突触部位的烟碱乙酰胆碱受体，干扰昆虫神经系统的刺激传导，引起神经系统通路阻塞，造成神经递质乙酰胆碱在突触部位的积累，从而导致昆虫麻痹，最终死亡。啶虫脒是新烟碱类中应用最为广泛的优良杀虫剂之一，具有高效，广谱的特点，可广泛用于果树、茶、蔬菜、棉花等作物。
作为新型杀虫剂，啶虫脒自面世以来便广受赞誉，受到了市场和农业从业人员的肯定，然而在实际应用中，啶虫脒也存在着水溶性差，熔点较低等缺点，对其实际应用造成了一定的影响。因此，如何能够简单有效的改善其理化性质，是制约啶虫脒进一步发展的重要因素。目前常用的改变药物性质的方法，通常需要通过改变药物结构、添加助剂等方式，不仅成本较高，而且部分方式由于改变其结构，使其实际应用的性能受到了影响。近年来，药物共晶技术因其在改善药物理化性质，提高药物生物利用度，延长已有药物寿命上所展现出的优异表现而受到了广大研究人员的关注。药物共晶是指药物活性成分通过氢键等非共价键的方式，与共晶形成物相结合形成的新的药物实体。药物共晶不仅可以在不改变药物共价结构的前提下改善药物理化性质，而且可以实现分子水平的联合用药，因此受到了学术和产业界的广泛关注。
丁二酸又名琥珀酸，是一种被广泛应用于食品、医药等行业的化合物，具有安全，环保的特点，对人体和动物安全，并且成本低廉，适用于对农药原药的共晶改造；酒石酸是一种自然界中存在的有机酸，存在于多种植物中，也是葡萄酒中主要的有机酸之一。酒石酸是优良的共晶形成物，其具有水溶性高，毒性低等优点。因此，利用共晶的方式，在不改变啶虫脒共价结构的前提下，将啶虫脒与酒石酸相结合，制备了啶虫脒-酒石酸共晶。该共晶有效改善了啶虫脒的理化性质，提高了啶虫脒的水溶性和熔点，增强了其稳定性和可加工能力，对于啶虫脒的进一步发展和应用，奠定了基础。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中因啶虫脒较低的水溶性和较低的熔点而导致的农药制剂制备及储存过程中产生的不便。目前常用的改变其性质的方法，通常需要改变其结构、添加助剂等方式，不仅成本较高，而且部分方式由于改变其结构，使其实际应用的性能受到了影响，本发明的技术方案以丁二酸或酒石酸为共晶形成物、与啶虫脒形成共晶体，具有熔点高、水溶解度值高、水溶解速率高的优点，适合应用于农药制剂生产过程中。
本发明为了实现上述技术目的，提供如下技术方案：一种啶虫脒共晶体，包含：啶虫脒以及有机酸；其中所述啶虫脒与有机酸的摩尔比为10:1～1:10；所述有机酸为丁二酸或酒石酸。
进一步地，所述啶虫脒与有机酸的摩尔比为2:1～1:2。
进一步地，其中所述啶虫脒与有机酸的摩尔比为1:1～1:2；优选的摩尔比为1:1。
进一步地，有机酸为丁二酸时，在谱图中显示下列以2θ值给出的衍射峰中的至少4个：15.038°±0.2、18.096°±0.2、20.037°±0.2、21.916°±0.2、22.585°±0.2、24.650°±0.2、26.060°±0.2、27.116°±0.2、30.385°±0.2、31.503°±0.2、32.320°±0.2、38.442°±0.2、40.649°±0.2。
进一步地，有机酸为酒石酸时，在谱图中显示下列以2θ值给出的衍射峰中的至少4个：8.716°±0.2、12.370°±0.2、15.183°±0.2、17.675°±0.2、18.668°±0.2、19.100°±0.2、20.672°±0.2、21.585°±0.2、22.039°±0.2、22.941°±0.2、23.281°±0.2、23.834°±0.2、24.875°±0.2、25.587°±0.2、26.833±0.2、29.217°±0.2、30.566°±0.2、32.957°±0.2、35.341°±0.2、36.293°±0.2、37.684°±0.2、40.527°±0.2。
本发明还提供了如上所述的共晶体的制备方法，将啶虫脒与丁二酸或酒石酸混合，加入醇类溶剂，加热或不加热条件下搅拌后过滤，滤液静置后收集固体为所述共晶体。
进一步地，所述加热条件为30-50℃条件下加热；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的任一种或几种的混合物；优选为甲醇或乙醇；
所述啶虫脒与有机酸的混合物与醇类溶剂的固液比为(0.3～0.6)g:(3～10)mL。
本发明还提供了一种农业配制品，包括有效量的如上所述的啶虫脒共晶体；优选的，还包括农业上可接受的制剂载体或制剂助剂。
本发明还提供了一种防治害虫的方法，包括将杀虫有效量的如上所述的啶虫脒共晶体或如上所述的农业配制品施用在害虫和/或其栖息地和/或植物和/或植物繁殖体上。
本发明还提供了如上所述的啶虫脒共晶体或如上所述的农业配制品在控制害虫上的用途。
由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：
1)本发明的技术方案以丁二酸、酒石酸为共晶形成物、与啶虫脒形成共晶体，具有熔点高、水溶解度值高、水溶解速率高的优点，尤其是将熔点提高到了126℃以上、水溶解度提高到了9.0g/L以上，并且在水中的溶解速率也得到了极大的提升，适合应用于农药制剂生产过程中，解决了现有技术中因啶虫脒较低的水溶性和较低的熔点而导致的农药制剂制备及储存过程中产生的不便；
2)本发明的啶虫脒共晶的制备方法，采用溶剂挥发法和降温法制备高纯度的共晶，并对共晶进行了PXRD、熔点测定等相关表征及溶出速率测试，所制备的啶虫脒-丁二酸、啶虫脒-酒石酸共晶拥有很高的纯度及结晶度、可保持长期稳定不变质，制备工艺简单、成本低廉，适用于规模化生产。
附图说明
图1为本发明的啶虫脒-丁二酸的共晶的PXRD图谱；
图2为本发明的啶虫脒-丁二酸共晶与啶虫脒、丁二酸的PXRD图谱的对比图；
图3为本发明的啶虫脒-酒石酸的共晶的PXRD图谱；
图4为本发明的啶虫脒-酒石酸共晶与啶虫脒、酒石酸的PXRD图谱的对比图；
图5为本发明的啶虫脒-丁二酸共晶与啶虫脒在水中的溶出度对比图；
图6为本发明的啶虫脒-酒石酸共晶与啶虫脒在水中的溶出度对比图。
具体实施方式
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明。
实施例1
本实施方式啶虫脒-丁二酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将啶虫脒原料药2.226g与丁二酸1.180g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入甲醇50mL，混合粉末与甲醇的固液比为0.341g:5mL，于50℃水浴加热搅拌3h后过滤，滤液静置挥发3天收集固相物，得到啶虫脒-丁二酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu-Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱参见图1。
本实施方式啶虫脒-丁二酸共晶的PXRD特征衍射峰出现在15.038°、18.096°、20.037°、21.916°、22.585°、24.650°、26.060°、27.116°、30.385°、31.503°、32.320°、38.442°、40.649°处。如图2所示，通过对所得的啶虫脒-丁二酸共晶与啶虫脒原料药、丁二酸原药的PXRD相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相。
利用上海佳航WRS-1C型熔点仪测定该共晶化合物的熔点为126.3℃，而啶虫脒的熔点为102℃，表明相较于啶虫脒，共晶中啶虫脒的熔点提高了24.3℃，这对啶虫脒的稳定性有着巨大的促进作用。
实施例2
本实施方式啶虫脒-丁二酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将啶虫脒原料药2.226g与丁二酸1.180g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入甲醇30mL，混合粉末与甲醇的固液比为0.341g:3mL，于50℃水浴加热搅拌2h后过滤，滤液冷却至室温后有固相物析出，收集固相物，得到啶虫脒-丁二酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu-Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例1相同。熔点与实施例1相同。
实施例3
本实施方式啶虫脒-丁二酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将啶虫脒原料药2.226g与丁二酸1.180g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入乙醇80mL，混合粉末与乙醇的固液比为0.341g:8mL，于50℃水浴加热搅拌3h后过滤，滤液冷却至室温后有固相物析出，收集固相物，得到啶虫脒-丁二酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu-Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例1相同。熔点与实施例1相同。
实施例4
本实施方式啶虫脒-丁二酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将啶虫脒原料药2.226g与丁二酸1.180g置于圆底烧瓶内，向圆底烧瓶内加入乙醇100mL，混合粉末与乙醇的固液比为0.341g:10mL，于50℃水浴加热搅拌2h后过滤，滤液静置挥发5天收集固相物，得到啶虫脒-丁二酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu-Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例1相同。熔点与实施例1相同。
实施例5
本实施方式啶虫脒-酒石酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将2.226g的啶虫脒原料药与1.500g的酒石酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入50mL甲醇，混合粉末与甲醇的固液比为0.373g:5mL，于30℃水浴锅内加热搅拌3h后过滤，将滤液静置4天使溶剂挥发，收集固相物，得到啶虫脒-酒石酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu-Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱参见图3。
本实施方式啶虫脒-酒石酸共晶的PXRD特征衍射峰出现在15.038°、18.096°、20.037°、21.916°、22.585°、24.650°、26.060°、27.116°、30.385°、31.503°、32.320°、38.442°、40.649°处。如图4所示，通过对所得的啶虫脒-酒石酸共晶与啶虫脒原料药、酒石酸原药的PXRD相比较可知，其特征衍射峰位置及衍射强度均发生了显著的变化，表明产生了新的物相。
利用上海佳航WRS-1C型熔点仪测定该共晶化合物的熔点为132.0℃，相较于啶虫脒102℃的熔点提高了30.0℃，这表明共晶有可能进一步提高了啶虫脒的稳定性，对于啶虫脒的存放及制剂有着一定的优势。
实施例6
本实施方式啶虫脒-酒石酸共晶的制备方法按以下步骤实施：
按摩尔比为1:1将2.226g的啶虫脒原料药与1.500g的酒石酸置于圆底烧瓶中，向混合粉末中加入60mL乙醇，混合粉末与乙醇的固液比为0.373g:6mL，于50℃水浴加热搅拌5h，趁热过滤，滤液冷却至室温后收集固相物，得到啶虫脒-酒石酸共晶，白色结晶粉末。使用德国BRUKER公司D8型X-射线衍射仪进行测定，测试条件为Cu-Kα靶管电压40kV、管电流10mA、扫描速度为2°/min，产品的PXRD衍射图谱与实施例5相同，熔点与实施例5相同。
实施例7
啶虫脒-丁二酸共晶的溶解性试验：
通过过量粉体溶出度的方法在水中分别测定了啶虫脒-丁二酸共晶样品和啶虫脒的溶出度。将等重量的过量啶虫脒-丁二酸共晶样品及啶虫脒样品分别置于2个100mL茄形烧瓶中，并将茄形烧瓶置于水浴锅中，同时加入20ml水并开始计时，水浴温度为25±0.5℃。试验持续180分钟，在第1、2、3、4、5、10、15、30、60、120、180分钟时取样0.5mL，结果如图5所示。
由该图可以看出，啶虫脒-丁二酸共晶在水中的最大溶解度9095mg/L高于啶虫脒4250mg/L，表明本发明药物共晶可改善啶虫脒的溶解性质，研究结果为提高啶虫脒的生物利用度，进一步发挥啶虫脒的杀虫效果提供了科学依据。
实施例8
啶虫脒-酒石酸共晶的溶解性试验：
通过过量粉体溶出度的方法在水溶液中分别测定了啶虫脒-酒石酸共晶样品和啶虫脒的溶出度。将等重量的过量啶虫脒-酒石酸共晶样品及啶虫脒样品分别置于2个100mL茄形烧瓶中，并将茄形烧瓶置于水浴锅中，同时加入20ml水并开始计时，水浴温度为25±0.5℃。试验持续180分钟，在第1、2、3、4、5、10、15、30、60、120、180分钟时取样0.5mL，结果如图6所示。
由该图可以看出，啶虫脒-酒石酸共晶在水中的最大溶解度10575mg/L高于啶虫脒4250mg/L，表明本发明药物共晶可改善啶虫脒的溶解性质，研究结果为提高啶虫脒的生物利用度，进一步发挥啶虫脒的杀虫效果提供了科学依据。
实施例9
啶虫脒-丁二酸共晶的杀虫活性试验：
1)含有啶虫脒-丁二酸共晶的水分散粒剂的制备：
向84.8g高岭土中加入30g白炭黑、765.2g啶虫脒-丁二酸共晶(摩尔比为1:1)、40g分散剂NNO、40g萘磺酸盐甲醛缩合物、40g拉开粉BX，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
2)含有啶虫脒、丁二酸的水分散粒剂的制备：
向84.8g高岭土中加入30g白炭黑、500g啶虫脒、265.2g丁二酸、40g分散剂NNO、40g萘磺酸盐甲醛缩合物、40g拉开粉BX，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
3)含有啶虫脒的水分散粒剂的制备：
向350g高岭土中加入30g白炭黑、500g啶虫脒、40g分散剂NNO、40g萘磺酸盐甲醛缩合物、40g拉开粉BX，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
4)含有啶虫脒-草酸共晶的水分散粒剂的制备：
向148g高岭土中加入30g白炭黑、702g啶虫脒-草酸共晶(摩尔比为1:1)、40g分散剂NNO、40g萘磺酸盐甲醛缩合物、40g拉开粉BX，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
5)杀虫活性试验：
按照国家标准GB/T 17980.56-2004测定含有啶虫脒-丁二酸共晶的水分散粒剂对茶树茶小绿叶蝉的杀虫活性，在茶小绿叶蝉若虫发生盛期施药，按3g制剂/亩的用量进行实验，每亩兑水量50升进行叶面喷雾，另设对照1组使用含有啶虫脒、丁二酸的水分散粒剂，对照2组使用含有啶虫脒的水分散粒剂，对照3组使用含有啶虫脒-草酸共晶的水分散粒剂，具体试验方法均如前所述，药后7天的实验结果为：啶虫脒-丁二酸共晶试验组防效为95.3％，对照1组防效为90.5％，对照2组防效为90.3％，对照3组防效为91.2％。
实施例10
啶虫脒-酒石酸共晶的杀虫活性试验：
1)含有啶虫脒-酒石酸共晶的水分散粒剂的制备：
向33g高岭土中加入837g啶虫脒-酒石酸共晶(摩尔比为1:1)、45g木质素磺酸盐、40g十二烷基苯磺酸钠、45g聚羧酸钠盐，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
2)含有啶虫脒、酒石酸的水分散粒剂的制备：
向33g高岭土中加入500g啶虫脒、337g酒石酸、45g木质素磺酸盐、40g十二烷基苯磺酸钠、45g聚羧酸钠盐，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
3)含有啶虫脒的水分散粒剂的制备：
向370g高岭土中加入500g啶虫脒、45g木质素磺酸盐、40g十二烷基苯磺酸钠、45g聚羧酸钠盐，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
4)含有啶虫脒-草酸共晶的水分散粒剂的制备：
向168g高岭土中加入702g啶虫脒-草酸共晶(摩尔比为1:1)、45g木质素磺酸盐、40g十二烷基苯磺酸钠、45g聚羧酸钠盐，混合，经气流粉碎后加200mL水，然后经捏合、造粒、干燥、筛分制得水分散粒剂。
5)杀虫活性试验：
按照国家标准GB/T 17980.56-2004测定含有啶虫脒-酒石酸共晶的水分散粒剂对茶树茶小绿叶蝉的杀虫活性，在茶小绿叶蝉若虫发生盛期施药，按3g制剂/亩的用量进行实验，每亩兑水量50升进行叶面喷雾，另设对照1组使用含有啶虫脒、酒石酸的水分散粒剂，对照2组使用含有啶虫脒的水分散粒剂，对照3组使用含有啶虫脒-草酸共晶的水分散粒剂，具体试验方法均如前所述，药后7天的实验结果为：啶虫脒-酒石酸共晶试验组防效为96.7％，对照1组防效为91.1％，对照2组防效为90.6％，对照3组防效为92.4％。
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。
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