具体实施方式

本公开涉及能够调节CBP/p300家族溴结构域活性的化合物和组合物的盐和固体形式。本公开的特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)、(II)或组A的化合物或其药学上可接受的盐治疗、预防或改善其中CBP/p300溴结构域发挥作用的疾病或病症的方法。本公开的方法可用于通过抑制CBP/p300溴结构域的活性治疗多种CBP/p300溴结构域依赖性疾病和病症。CBP/p300溴结构域的抑制提供了治疗疾病(包括但不限于癌症)的新型方法。

药物化合物的盐和结晶固体形式可赋予几个优于无定形或非固体形式的明显有利方面，所述有利方面包括：1)提高溶解性差的化合物的溶解度、溶出速率和生物利用度，2)降低溶解度以用于缓释制剂，减少Ostwald熟化，或者实现对特别可溶的化合物的味道掩蔽，3)改善诸如熔化温度、吸湿性和机械性质等物理性质，4)改善化学稳定性和与药用赋形剂的相容性，以及5)提高化合物纯度、不同立体异构体的手性拆分和过滤性。

在某些实施方案中，提供了新型CBP抑制剂化合物。除非另有说明，否则如本文中所用，“CBP抑制剂化合物”是指当根据实施例3的HTRF生化测定方案进行测试时，可检测的CBP IC₅₀值为1微摩尔或更低的化合物。

除非本文另有指示，否则本公开提供了指定化合物的所有异构形式，包括其混合物(例如，在每个手性中心上的S、R和外消旋取向)。如果化合物含有双键，则取代基可呈E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。所有互变异构形式也意图包括在内。

除非另有说明，否则式(I)、式(II)和组A化合物可以以它们的互变异构体形式存在。所有这些互变异构体形式在本文中都被认为是本公开的一部分。

除非另有指示，否则式(I)、式(II)和组A化合物可含有一个或多个立体中心，因此以不同的立体异构形式存在。除非另有指示，否则式(I)、式(II)和组A化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)意图形成本公开的一部分。另外，本公开包括所有几何和位置异构体。例如，如果式(I)、式(II)或组A化合物包含了双键或稠环，则顺式和反式形式以及混合物都包含在本公开的范围内。本文公开的每种化合物包括符合该化合物的一般结构的所有对映异构体。这些化合物可呈外消旋或对映异构体纯的形式，或立体化学方面的任何其它形式。测定结果可以反映针对外消旋形式、对映异构体纯形式或立体化学方面的任何其它形式收集的数据。

非对映异构体混合物可通过本领域技术人员熟知的方法，例如通过色谱法和/或分级结晶，基于它们的物理化学差异分离成它们各自的非对映异构体。通过与合适的光学活性化合物(例如，手性助剂，诸如手性醇或Mosher酰氯)反应，将对映异构体混合物转化为非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单个非对映异构体转化(例如，水解)为相应的纯对映异构体体，可以分离对映异构体。此外，一些式(I)、式(II)或组A化合物可以是阻转异构体(例如，取代的联芳基化合物)，并被认为是本公开的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC柱来分离。

式(I)、式(II)或组A化合物可以形成酸加成盐，其可以是药学上可接受的盐。本公开还包括药物组合物，其包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以以单位剂型(例如，胶囊、片剂等)提供。在一些实施方案中，本文报道的药物组合物可以以口服剂型提供。在一些实施方案中，式(I)、式(II)或组A化合物的口服剂型可以是胶囊。在一些实施方案中，式(I)、式(II)或组A化合物的口服剂型是片剂。在一些实施方案中，口服剂型包含一种或多种填充剂、驱虫剂、润滑剂、助流剂、抗粘附剂和/或抗静电剂。在一些实施方案中，通过干混制备口服剂型。在一些实施方案中，口服剂型是片剂并通过干法制粒制备。

本公开的CBP抑制剂化合物可以以治疗有效水平给药。

本公开的化合物

本公开涉及能够调节CBP/p300家族溴结构域的化合物或其药学上可接受的盐或异构体的固体形式，其可用于治疗与CBP/p300家族溴结构域的调节相关联的疾病和病症。本公开还涉及可用于抑制CBP/p300家族溴结构域的化合物或其药学上可接受的盐或异构体的固体形式。

一方面，本公开涉及式(I)化合物

及其对映异构体、水合物、溶剂化物、异构体和互变异构体以及上述物质的酸加成盐的固体形式。

在一些实施方案中，本公开涉及选自组A的一种或多种：

及其对映异构体、水合物、溶剂化物和互变异构体以及上述物质的酸加成盐的固体和盐形式。

在优选形式中，本公开涉及式(II)的固体和盐形式：

及其对映异构体、水合物、溶剂化物和互变异构体，以及上述物质的酸加成盐。

上述的酸加成盐可源自盐酸(HCl)、对甲苯磺酸、苯磺酸和硫酸(H₂SO₄)的加成。在酸加成盐不存在的情况下，所述化合物以游离碱形式提及。酸加成盐和游离碱形式可以是结晶的。

在一些实施方案中，游离碱形式可以不是无定形的。通过实施例1中提供的合成获得无定形游离碱形式。这种化学合成产生了具有相当高纯度的式(II)化合物。除化合物A6以可量化的量存在外，在最终合成产物中仅存在痕量的组A的立体异构污染物。产生了纯度超过99％(如通过下面的实施例中概述的HPLC分析所测定的)的无定形游离碱形式。

关于盐酸加成盐的固体形式，申请人发现式(I)化合物的三种晶型(在下文中称为A型、B型和C型)、两种对甲苯磺酸加成盐的晶型(在下文中称为A型和B型)、一种苯磺酸加成盐的晶型(在下文中称为A型)、一种硫酸加成盐的形式(在下文中称为A型)和游离碱晶型(在下文中称为游离形式A型)。

HCl加成盐形式

A型

盐酸加成盐的晶型A的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射谱图(XRPD)，所述近似峰位置选自由以下组成的组：7.27、8.98、10.60、15.60和23.93，此时XRPD是从约3度至约40度的2θ收集的。图2包含相对强度大于或等于5％的A型盐酸加成盐的X射线粉末衍射图的峰列表。

HCl A型盐的特征还在于具有如通过差示扫描量热法(DSC)所测量的约230℃的起始温度的吸热峰。HCl A型盐的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达170℃的温度下的约1.1％的重量损失。HCl A型盐的特征还在于如通过动态蒸气吸附等温线图所测量的在高达80％的相对湿度下的6.3％的吸水率所证明的吸湿性。在另一个实施方案中，A型盐酸加成盐的特征在于下面实施例2中所示的动力学溶解度数据。A型盐酸加成盐可在高达40℃的温度和高达75％的相对湿度下稳定至少两周。

盐酸加成盐的晶型A是无水物(无水的)。

盐酸加成盐的晶型A可以通过如实施例1.b中所提供的，将游离碱形式溶解在有机溶剂中，加入盐酸，加热所得溶液，然后冷却来制备。

B型

盐酸加成盐的晶型B的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图(XRPD)，所述近似峰位置选自：10.23、18.72、23.03、24.77和28.03，此时XRPD是从约3度至约40度的2θ收集的。图2包含相对强度大于或等于5％的B型盐酸加成盐的X射线粉末衍射图的峰列表。

HCl B型盐的特征还在具有如通过DSC所测量的约139℃和232℃的起始温度的吸热峰和约104℃的放热峰。HCl B型盐的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达200℃的温度下约20％的重量损失。

在一些实施方案中，盐酸加成盐的晶型B是水合物或溶剂化物。

盐酸加成盐的晶型B可以通过如实施例1.c中所提供的，将A型盐酸加成盐溶解在有机溶剂的混合物中，然后加热所得溶液，随后冷却并在室温下缓慢蒸发来制备。

C型

盐酸加成盐的晶型C的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图(XRPD)，所述近似峰位置选自：7.05、19.84、21.09、24.98和31.44，此时XRPD是从约3度至约40度的2θ收集的。图2包含相对强度大于或等于5％的B型盐酸加成盐的X射线粉末衍射图的峰列表。

HCl C型盐的特征还在于具有如通过DSC所测量的约83℃、143℃和179℃的起始温度的吸热峰和约230℃的放热峰。HCl C型盐的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达180℃的温度下的约9.4％的重量损失。

在一些实施方案中，盐酸加成盐的晶型C是水合物或溶剂化物。

盐酸加成盐的晶型B可以通过如实施例1.d中所提供的，将A型盐酸加成盐溶解在有机溶剂的混合物中，然后加热所得溶液，随后在室温下冷却和缓慢蒸发来制备。

对甲苯磺酸加成盐

A型

对甲苯磺酸加成盐的晶型A的的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图(XRPD)，所述近似峰位置选自：6.59、13.20、14.46、18.00和21.74，此时XRPD是从约3度至约40度的2θ收集的。图3包含相对强度大于或等于5％的A型对甲苯磺酸加成盐的X射线粉末衍射图的峰列表。

A型对甲苯磺酸加成盐的特征还在于具有如通过DSC所测量的约74℃和200℃的起始温度的吸热峰。A型对甲苯磺酸加成盐的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达180℃的温度下的约1.0％的重量损失。

晶型A对甲苯磺酸加成盐可以通过如实施例1.e所提供的，将游离碱形式溶解在有机溶剂中，加入对甲苯磺酸，加热所得溶液，然后冷却来制备。

B型

对甲苯磺酸加成盐的晶型B的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图(XRPD)，所述近似峰位置选自：7.10、9.15、15.08、16.19、17.25、18.31和21.13，此时XRPD从约3度至约40度的2θ收集的。图3包含相对强度大于或等于5％的B型对甲苯磺酸加成盐的X射线粉末衍射图的峰列表。

B型对甲苯磺酸加成盐的特征还在于具有如通过DSC所测量的约225℃的起始温度的吸热峰。B型对甲苯磺酸加成盐的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达180℃的温度下的约1.3％的重量损失。晶型B对甲苯磺酸加成盐的特征还在于通过如通过动态蒸气吸附等温线图所测量的，在高达80％的相对湿度下的2.1％的吸水率所证明的吸湿性。B型对甲苯磺酸加成盐的特征在于下面实施例2中所示的动力学溶解度数据。B型对甲苯磺酸加成盐在高达40℃的温度和高达75％的相对湿度下至少稳定两周。

晶型B对甲苯磺酸加成盐可以通过如实施例1.f所提供的，将游离碱形式溶解在有机溶剂中，加入对甲苯磺酸，加热所得溶液，然后冷却来制备。

对甲苯磺酸加成盐的晶型B是无水物(无水的)。

A型苯磺酸加成盐

苯磺酸加成盐的晶型A的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图(XRPD)，所述近似峰位置选自：5.84、7.48、9.45、16.84、18.90、19.61、20.70和25.14，此时XRPD是从约3度至约40度的2θ收收集的。图4包含相对强度大于或等于5％的A型苯磺酸加成盐的X射线粉末衍射图的峰列表。

A型苯磺酸加成盐的特征还在于具有如通过DSC所测量的约208℃的起始温度的吸热峰。A型苯磺酸加成盐的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达210℃的温度下的可忽略不计的重量损失。

晶型A苯磺酸加成盐可以通过如实施例1.g所提供的，将游离碱形式溶解在有机溶剂中，加入苯磺酸，加热所得溶液，然后冷却来制备。

A型硫酸加成盐

硫酸加成盐的结晶类型A的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图(XRPD)，所述近似峰位置选自：8.24、9.98、13.58、16.87、18.78、20.00和25.52，此时XRPD从约3度至约40度的2θ收集的。图5包含相对强度大于或等于5％的A型硫酸加成盐的X射线粉末衍射图的峰列表。

A型硫酸加成盐的特征还在于具有如通过DSC所测量的约140℃和188℃的起始温度的吸热峰。A型硫酸加成盐的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达200℃的温度下的可忽略不计的重量损失。

晶型A硫酸加成盐可以通过如实施例1.h所提供的，将游离碱形式溶解在有机溶剂中，加入硫酸，加热所得溶液，然后冷却来制备。

游离碱晶型A

晶型A游离碱形式的特征在于当使用Cu K_α辐射测量时，具有至少三个近似峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图(XRPD)，所述近似峰位置选自：11.11、14.11、18.21、20.48和26.24，此时XRPD是从约3度至约40度的2θ收集的。图6包含相对强度大于或等于5％的A型游离碱形式的X射线粉末衍射图的峰列表。

A型游离碱形式的特征还在于具有如通过DSC所测量的约209℃的起始温度的吸热峰。A型游离碱形式的特征还在于如通过热重量分析所测量的在高达210℃的温度下的可忽略不计的重量损失。A型游离碱形式的特征在于下面实施例2中显示的动力学溶解度数据。

晶型A游离碱形式可以通过如实施例1.i所提供的，将游离碱形式在回流下溶解于有机溶剂中，随后冷却所得溶液来制备。

在一些实施方案中，如通过HPLC分析所评估的，用于制备药物组合物的盐和晶型的纯度至少为95％。

合成所述化合物的方法

本公开的化合物可以通过多种方法(包括标准化学方法)制备。合适的合成路线描述在下面给出的实施例中。

本公开的化合物，即式(I)、(II)或组A化合物或其药学上可接受的盐，可以通过如有机合成领域中已知的部分地由实施例中描述的合成方案阐述的方法制备。在下面描述的方案中，众所周知，根据一般原理或化学，在必要时使用敏感性或反应性基团的保护基团。保护基团是根据有机合成的标准方法来操作的(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroups in Organic Synthesis"，第3版，Wiley,New York1999)。使用对于本领域技术人员来说是显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们的执行顺序应与式(I)、(II)或组A的组化合物的制备一致。

本领域技术人员将认识到立体中心存在于式(I)、(II)或组A的化合物中。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非另有指示并且/或者在合成中指定)，不仅包括外消旋化合物，而且还包括单独的对映异构体和/或非对映异构体。除非另有指示，否则当化合物需要作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体定向合成或通过终产物或任何方便的中间体的拆分来获得。终产物、中间体或起始材料的拆分可通过本领域已知的任何合适方法来实现。参见，例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的"Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley-lnterscience,1994)。

使用公开的化合物的方法

本公开的一个方面涉及用于医学的式(I)、(II)或组A化合物。本公开的另一方面涉及调节一种或多种CBP/p300家族溴结构域的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)、(II)或组A化合物。本公开的另一方面涉及抑制一种或多种CBP/p300家族溴结构域的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)、(II)或组A化合物。另一方面，本公开涉及抑制一种或多种CBP/p300家族溴结构域的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的包含式(I)、(II)或组A化合物的药物组合物。

CREB结合蛋白(CBP)抑制剂化合物可用于开发适用于治疗某些相关形式的癌症的药物组合物。CBP抑制剂化合物可用于治疗对CBP的抑制有反应的疾病状态。CBP和EP300(p300)是密切相关的多结构域蛋白，所述蛋白起着转录共激活因子的作用。它们携带乙酰基赖氨酸结合溴结构域，所述乙酰基赖氨酸结合溴结构域赋予这些蛋白质支架或定位功能，并已被证明适用于设计其生物功能的小分子抑制剂。这些旁系同源物在氨基酸水平上高度同源，并且共享许多重叠的功能。它们是组蛋白乙酰基转移酶(HAT)，其催化组蛋白和非组蛋白的翻译后修饰。作为携带HAT的溴结构域，这些蛋白质起表观遗传读取器(reader)和写入器(writer)的作用。CBP/p300的非组蛋白蛋白质底物由许多转录因子组成，包括核激素受体，诸如雄激素受体(AR)。CBP/p300通过乙酰化AR而作为AR-信号传导的共激活剂起作用，所述AR的乙酰化激活其转录活性并促进其蛋白质稳定性。另外，它们在赖氨酸27处乙酰化组蛋白H3(Ac-H3K27)，以为溴结构域提供了对接位点，从而提供了将核受体桥接至基础转录机器复合物(transcriptional machinery)的支架。组蛋白的乙酰化导致染色质上转录许可环境的产生。因此，CBP/p300至AR依赖的超增强子的定位导致定位的Ac-H3K27增加，这进一步增加了这些基因座的转录。

实施例

材料

除非另有说明，否则所有材料均获自商业供应商，并且无需进一步纯化即可使用。无水溶剂获自Sigma-Aldrich(Milwaukee,WI)，并且直接使用。所有涉及对空气或水分敏感的试剂的反应都是在氮气氛围下进行的，所有利用微波照射的反应都是在BiotageInitiator EXP EU仪上进行的。

除非另有说明，否则质量触发的HPLC纯化和/或纯度和低分辨率质谱数据使用以下任一方法测量：(1)Waters Acquity超高效液相色谱(UPLC)系统(具有样品组织器(Sample Organizer)和Waters Micromass ZQ质谱仪的Waters Acquity UPLC)，在220nm处进行UV检测并具有低共振电喷雾正离子模式(ESI)(柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm2.1X 50mm；梯度：5-100％的于溶剂A(95/5/0.1％:10mM甲酸铵/乙腈/甲酸)中的溶剂B(95/5/0.09％：乙腈/水/甲酸)，持续2.2分钟，然后100-5％的于溶剂A中的溶剂B，持续0.01分钟，然后保持在5％的于溶剂A中的溶剂B，持续0.29分钟)，或者(2)Waters HT2790Alliance高效液相色谱(HPLC)系统(Waters 996PDA和Waters ZQ Single Quad质谱仪)，在220nm和254nm进行UV检测并具有低共振电喷雾电离(正/负)模式(ESI)(柱：XBridgePhenyl或C18,5μm4.6x50 mm；梯度：5-95％的于溶剂A(95％水/5％甲醇，含0.1％甲酸)中的溶剂B(95％甲醇/5％水，含0.1％甲酸)，持续2.5分钟，然后在95％的于溶剂A中的溶剂B中保持1分钟(仅限纯度和低分辨率MS)。

仪器

在下面的实施例中，在Si零背景保持架上用Panalytical X’Pert³粉末XRPD进行X射线粉末衍射(XRPD)。将2θ位置相对于Panalytical Si参考标准圆盘进行校准。图1A中列出了所用的XRPD参数。

热重量分析(TGA)数据是使用TA Instruments的TA Q500和Q550收集的。差示扫描量热法(DSC)使用TA Instruments的TA Q2000来进行。DSC用铟参考标准校准，TGA用镍参考标准校准。使用的详细参数列于图1B中。

动态蒸气吸附(DVS)数据是用来自Surface Measurement Systems的SMS DVSIntrinsic收集的。DVS测试的参数列于图1C中。

药物化合物纯度的HPLC评估：在水与乙腈的70:30混合物中以0.2mg/mL的浓度制备用于分析的药物化合物样品。随后将样品在Waters Alliance e2695液相色谱仪上进行分析，该色谱仪配备了Waters QDa质谱仪和Waters 2998光电二极管阵列检测器。色谱法的参数公开于图1.D中。

以下方案和本文其它地方使用的定义如下：

Ac-H3K27 在赖氨酸残基27处乙酰化的组蛋白H3

AR 雄激素受体

BSA 牛血清白蛋白

CBP 环AMP应答元件结合蛋白(也称为KAT3A)

DMSO 二甲基亚砜

DSC 差示扫描量热法

DVS 动态蒸气吸附

ES 电喷雾电离

EtOH 乙醇

FRET Forster共振能量转移

H 小时

H₂SO₄ 硫酸

HAT 组蛋白乙酰基转移酶

HATU 2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐

HCl 盐酸

Hex 己烷

HPLC 高效液相色谱

HTRF 高通量时间分辨FRET

IC₅₀ 半最大抑制浓度

L 升

LCMS 液相色谱/质谱

M 摩尔

mL 毫升

mmol 毫摩尔

mg 毫克

MHz 兆赫

MS 质谱

m/z 质/荷比

NH₄Cl 氯化铵

nm 纳米

NMR 核磁共振

p300 EP300(也称为KAT3B)

ppm 百万分之一

TGA 热重量分析

UPLC 超高效液相色谱

UV 紫外线

XRPD X射线粉末衍射

ZnI₂ 碘化锌

术语“有机溶剂”对本领域技术人员来说是易知的，但是除了未明确指名的那些之外，还可包括化学溶剂，诸如丙酮、乙腈、苯、氯仿、1,4-二噁烷、二乙基醚、二氯甲烷、二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、乙酸乙酯、己烷、异丙醇、甲醇、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、四氢呋喃、甲苯、水。

实施例1-化合物、固体形式和盐的制备

实施例1.a-无定形游离碱+形式的制备

(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1)；

(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1’)

中间体2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸的合成

步骤1. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈

在室温下将ZnI₂(1.6mg,0.01mmol、5-氟-2-甲氧基苯甲醛(1.54g,9.99mmol)于三甲基硅烷甲腈(1.5mL,11.25mmol)中的溶液搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩。所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(2.0g，79％)。

步骤2. 2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸

2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-[(三甲基甲硅烷基)氧基]乙腈(1.50g,5.92mmol)于盐酸(10mL,12M)中的溶液。将所得溶液在25℃下搅拌1小时，然后在70℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将粗产物通过反相色谱(柱：C18；流动相，A：水(含0.05％TFA)和B：ACN(30分钟内5％至20％)；检测器，UV 254nm)纯化，得到呈白色固体状的2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸(1.10g,93％)。

步骤3. 6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉

将三氟甲磺酸(82.0mL,0.923mol)于HNO₃(19.6mL,0.437mol)中的溶液在0℃下搅拌20分钟。随后在0℃下加入于二氯甲烷(300mL)中的6-氟-2-甲基喹啉(50.0g,0.310mol)。将所得混合物在室温(25℃)下搅拌15小时。将反应混合物用水(300mL)稀释。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用二氯甲烷(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(用1:4的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(60.0g,94％)。LCMS(ES,m/z):207[M+H]⁺。

步骤4.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉

将(S)-(-)-MeO-BIPHEP(1.03g,1.77mmol)、氯(1,5-环辛二烯)铱(I)二聚体(538mg,0.80mmol)于甲苯(100mL)中的溶液在室温(25℃)下在氮气氛围下搅拌30分钟。随后加入于甲苯(100mL)中的I₂(410mg,1.62mmol)、6-氟-2-甲基-5-硝基喹啉(33.0g,0.160mol)。将所得混合物在室温(25℃)下在氢气(50个大气压)下搅拌20小时。将所得混合物在真空下浓缩，并通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到粗产物(35.0g)。将粗产物溶解在乙酸乙酯(230mL)中，然后加入D-樟脑磺酸(36.9g,0.158mol)。将所得溶液在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。通过过滤收集固体，并用乙酸乙酯(120mL)冲洗。将固体溶于水(50mL)中。将溶液的pH值用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节至8。将所得溶液用乙酸乙酯(3x 120mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈红色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.5g,76％)。LCMS(ES,m/z):211[M+H]⁺

步骤5.(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯

将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉(25.3g,0.120mol)、吡啶(39.0mL,0.484mol)、氯甲酸甲酯(18.7mL,0.242mol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液在室温(25℃)下搅拌3小时。将反应物用1M盐酸(2x70mL)洗涤。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.8g,92％)。LCMS(ES,m/z):269[M+H]⁺。

步骤6.(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯

将(2S)-6-氟-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(29.6g,0.110mol)、吡啶(29.6mL,0.368mol)、碳酸钾(30.5g,0.220mol)、(1R,3R)-3-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(25.6g,162.84mmol)于DMSO(270mL)中的溶液在90℃下搅拌15小时，然后冷却到室温。将反应通过加入水(200mL)淬灭，并用乙酸乙酯(3x300mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈红色油状物的(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(32g,72％)。LCMS(ES,m/z):406[M+H]⁺。

步骤7.(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯

将(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-5-硝基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(31.0g,76.46mmol)、NH₄Cl(24.3g,454.28mmol)、Fe(64.3g,1.15mol)于四氢呋喃(300mL)、乙醇(300mL)、水(100mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将固体通过过滤滤出。将所得溶液用水(300mL)稀释，并用乙酸乙酯(3x400mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到深绿色固体状的(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(27.5g,92％)。LCMS(ES,m/z):376[M+H]⁺。

步骤8.(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯

将2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酸(240mg,1.20mmol)、HATU(228mg,0.60mmol)、(2S)-5-氨基-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(150mg,0.40mmol)、DIEA(0.19mL,1.20mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。将所得溶液用H₂O(10mL)稀释。将所得溶液用乙酸乙酯(3x15 mL)萃取，并将有机层合并。将所得混合物用盐水(2x20 mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥，并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用3:2的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(180mg,81％)。LCMS(ES,m/z):558[M+H]⁺。

步骤9.(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯。

将(2S)-5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-2-羟基乙酰胺基]-6-[[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]氨基]-2-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-1-甲酸甲酯(180mg,0.32mmol)于AcOH(8mL)中的溶液在60℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却并在真空下浓缩。将所得粗产物通过硅胶色谱(用1:1的乙酸乙酯/石油醚洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(120mg,69％)。LCMS(ES,m/z):540[M+H]⁺。

步骤10.(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1)；(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(1’)

将(7S)-2-[(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-3-[(1R,3R)-3-(甲氧基羰基)环己基]-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-6-甲酸甲酯(120mg,0.22mmol)和LiOH(16mg,0.67mmol)于四氢呋喃(2.0mL)、甲醇(2.0mL)和水(2.0mL)中的溶液在25℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC(柱，XBridge Prep C18OBD柱，19x150 mm,5um；流动相，A：水(含10mmol/L NH₄HCO₃)和B：ACN(14分钟内15.0％至29.0％)；检测器，UV 220/254nm)纯化。将产物通过手性制备型HPLC(柱，CHIRALPAK IE，2x25cm,5um；流动相，A：Hex(含0.1％FA)和B：乙醇(在12分钟内保持50.0％乙醇)；检测器，UV 220/254nm)分离。将产物级分浓缩，得到呈白色固体状的(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(23.6mg,20％)；和(1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基]-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3H,6H,7H,8H,9H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基]环己烷-1-甲酸(23.8mg,20％)。立体异构纯度通过HPLC：柱：CHIRALPAK IE-3，柱尺寸：0.46x5cm；3μm；流动相：Hex(0.1％FA)：EtOH＝50:50，流量：1.0ml/min测定。如通过HPLC分析所测定的，化合物纯度经评估大于99％。

第一洗脱异构体(1)：¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ(ppm):7.56-7.47(m,1H),7.47-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.09-6.89(m,2H),6.53(s,1H),4.81-4.61(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.18(m,1H),3.06-2.82(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.31-2.09(m,3H),1.83-1.58(m,3H),1.49-1.21(m,2H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):526[M+H]⁺。

第二洗脱异构体(1’)：¹H-NMR(CD₃OD,400MHz)δ(ppm):7.69-7.44(m,2H),7.44-7.29(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.98-6.82(m,1H),6.37(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.78(s,3H),3.61(s,3H),3.22-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.54-2.41(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.82-1.58(m,3H),1.58-1.41(m,2H),1.14(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ES,m/z):526[M+H]⁺。

实施例1.b-A型盐酸加成盐的制备

将900mg的(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸溶解在16.5mL乙酸乙酯中，并在剧烈搅拌下分3等份(每份57uL)加入37％盐酸。前两次等分后，固体沉淀并重新溶解，但第三次添加时，固体仍然存在。将浆液在50℃油浴中搅拌2小时，然后过夜缓慢冷却至环境温度。将白色浆液在冰浴中冷却90分钟，并用冷乙酸乙酯过滤/洗涤。将白色固体风干至908mg(94％产率)。LCMS(ES,m/z):526[M+H]⁺通过XRPD、DSC和TGA进一步表征样品。结果表明，根据XRPD，样品是结晶的，符合A型HCL盐。

实施例1.c-盐酸加成盐的制备：B型

将20mg的(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的A型盐酸加成盐溶解在0.4mL的二氯甲烷与异丙醇的1:1混合物中。将溶液加热至50℃，随后以每分钟0.1℃的速度冷却至5℃，然后在5℃搅拌过夜。然后将溶液升温至室温，在一部分溶剂缓慢、无辅助蒸发后观察到沉淀。通过离心收集沉淀，在40℃于真空下干燥，随后通过XRPD、DSC和TGA进行表征。结果表明，通过XRPD，样品是结晶的，符合B型盐酸加成盐。

实施例1.d-盐酸加成盐的制备：C型

将20mg的(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸的A型盐酸加成盐溶解在0.4mL的1,4-二噁烷与水的9:1混合物中。将溶液加热至50℃，随后以每分钟0.1℃的速度冷却至5℃，然后在5℃搅拌过夜。然后将溶液升温至室温，在一部分溶剂缓慢、无辅助蒸发后观察到沉淀。通过离心收集沉淀，在40℃于真空下干燥，随后通过XRPD、DSC和TGA进行表征。结果表明，通过XRPD，样品是结晶的，符合C型盐酸加成盐。

实施例1.e-对甲苯磺酸加成盐的制备：A型

将20mg的(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸溶解在0.4mL乙酸乙酯中，并与1当量对甲苯磺酸混合。将所得溶液在室温下搅拌3天。通过离心收集所得固体，在40℃于真空下干燥，随后通过XRPD、DSC、TGA和¹H NMR进行表征。结果表明，通过XRPD，样品是结晶的，符合A型对甲苯磺酸加成盐。

实施例1.f-B型对甲苯磺酸加成盐的制备

将300.6mg的(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸溶解在20mL小瓶中的4.0mL乙腈中，形成悬浮液。将107.34mg对甲苯磺酸溶解在1.5mL乙腈中，并缓慢加入到悬浮液中。然后将悬浮液加热至50℃，随后以每分钟0.1℃的速度冷却至5℃。在5℃下搅拌过夜后，通过离心收集所得沉淀，并在40℃于真空下干燥，得到231.8mg白色粉末。通过XRPD、DSC、TGA和¹H NMR对固体进行了表征，结果表明通过XRPD，样品是结晶的，符合B型对甲苯磺酸加成盐。

实施例1.g-苯磺酸加成盐的制备：A型

将20mg的(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸溶解在0.4mL乙酸乙酯中，并与1当量苯磺酸混合。将所得溶液在室温下搅拌3天。在三天标记处未观察到沉淀后，将溶液加热至50℃，并以每分钟0.1℃的速度缓慢冷却至5℃。在5℃下搅拌溶液过夜后，观察到固体沉淀。通过离心收集所得固体，在40℃于真空下干燥，随后通过XRPD、DSC、TGA和¹H NMR进行表征。结果表明，通过XRPD，样品是结晶的，符合A型苯磺酸加成盐。

实施例1.h-硫酸加成盐的制备：A型

将20mg的(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸溶解在0.4mL乙酸乙酯中，并与1当量硫酸混合。将所得溶液在室温下搅拌3天。在三天标记处未观察到沉淀后，将溶液加热至50℃，并以每分钟0.1℃的速度缓慢冷却至5℃。在5℃下搅拌溶液过夜后，观察到固体沉淀。通过离心收集所得固体，在40℃于真空下干燥，随后通过XRPD、DSC和TGA进行表征。结果表明，通过XRPD，样品是结晶的，符合A型硫酸加成盐。

实施例1.i-A型结晶游离形式的制备

将(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-氟-2-甲氧基苯基)(羟基)甲基)-6-(甲氧基羰基)-7-甲基-6,7,8,9-四氢-3H-咪唑并[4,5-f]喹啉-3-基)环己烷-1-甲酸(5.00g,9.51mmol)在回流下完全溶解在热乙酸乙酯(67mL)中。短暂冷却几分钟后出现浑浊。将热浆液缓慢冷却至环境温度，然后搅拌1小时。然后将浆液冷却至0℃并在冰浴中搅拌2小时，然后过滤并用冷乙酸乙酯洗涤固体。分离得到3.70g(74％的回收率)的干燥后纯度增加的白色粉末。LCMS(ES,m/z):526[M+H]⁺。将样品通过XRPD、DSC和TGA进行了进一步表征。这些结果表明，通过XRPD，样品是结晶的，符合A型游离形式。

实施例2-动力学溶解度评估

在37℃下测量了A型HCl盐、B型甲苯磺酸盐以及A型游离形式在水、SGF、FaSSIF和FeSSIF中的溶解度，其中固体负荷约为10mg/mL(以游离碱计算的)。将所有溶解度样品在37℃下以25rpm保持旋转，分别在1h、4h和24h时取样。过滤前通过离心提取上清液，并用于溶解度和pH值测量。将残余固体收集用于XRPD表征。结果概括于图7中。

实施例3-CBP和BRD4活性的HTRF生化测定

无定形化合物1选择性抑制CBP的能力使用以下CBP和BRD4活性的HTRF生化测定来确定。化合物2用作参考化合物：

所述测定在测定缓冲液中以6μL的终体积进行，所述测定缓冲液含有50mM Hepes(pH 7.5,(0.5M Hepes,pH 7.5溶液；Teknova H1575))、0.5mM GSH、0.01％BGG(0.22μM过滤的，Sigma,G7516-25G)、0.005％BSA(0.22μM过滤的，EMD Millipore Corporation,126575)和0.01％Triton X-100(Sigma,T9284-10L)。将DMSO中10点、3倍连续稀释的纳升量预先分配到1536个测定板(Corning,#3724BC)中，最终测试浓度为33μM至1.7nM，分别为最高剂量至最低剂量。将3μL 2x蛋白质和3μL 2x肽配体加入到测定板(用化合物预先压印的)中。在测量信号之前，将平板在室温下孵育不同的时间。在PHERAstar板读取器(BMG，配备有HTRF光学模块[337/520/490])或Envision板读取器(PerkinElmer，配备TRF激光单元、TRF双镜D400/D505和发射滤光片M520和M495)上测量TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)。根据以下方程式，将数据报告为与对照孔相比的抑制百分比：抑制％＝1-((TR-FRET比率–AveLow)/(AveHigh–AveLow))，其中TR-FRET比率＝(520nm处的荧光/490nm处的荧光)*10000)，AveLow＝无酶对照的平均TR-FRET比率(n＝32)，AveHigh＝DMSO对照的平均TR-FRET比率(n＝32)。IC50值通过标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定，该算法包含在Activity Base软件包：IDBS XE Designer Model205中。使用Levenburg Marquardt算法对数据进行拟合。对于所有测定格式，根据以下方程式，将数据均报告为与对照孔相比的抑制百分比：抑制％＝100*((FLU-AveLow)/(AveHigh–AveLow))，其中FLU＝测得的荧光，AveLow＝无酶对照的平均荧光(n＝32)，AveHigh＝DMSO对照的平均荧光(n＝32)。IC50值通过标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定，该算法包含在Activity Base软件包：IDBS XEDesigner Model205中。使用Levenburg Marquardt算法对数据进行拟合。观察到化合物1抑制CBP的IC₅₀测量值介于0.001μM和0.01μM之间，抑制BRD4的IC₅₀测量值介于1.0μM和1000μM之间。观察到化合物2抑制CBP的IC₅₀测量值介于0.001μM和0.01μM之间，抑制BRD4的IC₅₀测量值介1.0μM和1000μM之间。

实施例4-化合物1和化合物1′证明了针对CBP的体外活性

包括化合物1和化合物1′：

在内的CBP/P300抑制剂化合物的效力和选择性是在使用CBP和BRD4的溴结构域的GST融合物的生化时间分辨荧光测定法中来确定。简言之，CBP抑制剂被预先分配到1536个检测板中，最终测试浓度为33μM至1.7nM。将蛋白质和配体加入到化合物中至终浓度为2.5nM的CBP或BRD4(N-末端GST-CREBBP(1081-1197)，BRD4串联结构域)和25nM的四乙酰化H3肽平板，并孵育4小时。数据报告为与对照孔相比的抑制百分比。IC₅₀值通过标准4参数逻辑拟合算法的曲线拟合来确定。在这些条件下，化合物1被确定为CBP的强效抑制剂，其中IC₅₀<2nM(N＝16)。在类似的测定中，测定了BRD4的效力，化合物1显示了<500nM的IC₅₀(N＝15)，表明>200倍选择性。

在激酶抑制和BRD结合的筛选测定中评估化合物1的选择性。化合物1对在KINOMEscan^TM筛选中评估的人激酶和疾病相关突变型变体显示出无结合亲和力至低结合亲和力。使用AlphaScreen测试了代表不同分枝或溴结构域树的一小组10BRD。在调查的10个溴结构域中，化合物1对8个没有活性。化合物1对CREBBP和BRD4(串联BD1/BD2)的溴结构域的IC₅₀值分别为0.1μM和>10μM，证实了化合物1对CBP的高选择性。

化合物1和化合物1′选择性抑制CBP的能力是使用实施例3的针对CBP和BRD4活性的生化测定来确定。结果如下表所示：

在实施例3的HTRF生化测定中，化合物1和化合物1′均高效地抑制(例如，IC₅₀<100nM)CBP，而使用该测定，化合物1对CBP抑制的选择性约为对BRD4抑制的选择性的3.5倍。

在以下编号的条款中阐述本公开的其它实施方案：

1.一种式(I)化合物：

及其盐的非无定形固体形式。

2.条款1的固体形式，其中所述化合物具有式(II)的立体化学：

及其盐。

3.条款1和2中任一项的固体形式，其中所述盐是选自：盐酸、对甲苯磺酸、苯磺酸和硫酸的酸加成盐。

4.条款3的固体形式，其中所述盐是盐酸加成盐。

5.条款4的固体形式，其中所述盐酸加成盐形式是A型，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：7.27、8.98、10.60、15.60和23.93。

6.条款4所述的固体形式，其中所述盐酸加成盐形式是B型，其特征在于当使用CuKα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：10.23、18.72、23.03、24.77和28.03。

7.条款4的固体形式，其中所述盐酸加成盐形式是C型，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：7.05、19.84、21.09、24.98和31.44。

8.条款3的固体形式，其中所述盐是对甲苯磺酸加成盐。

9.条款8的固体形式，其中所述对甲苯磺酸加成盐形式是A型，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：6.59、13.20、14.46、18.00和21.74。

10.条款8的固体形式，其中所述对甲苯磺酸加成盐形式是B型，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2度)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：7.10、9.15、15.08、16.19、17.25、18.31和21.13。

11.条款3的固体形式，其中所述盐是苯磺酸加成盐。

12.条款11的固体形式，其中所述苯磺酸加成盐形式是A型，其特征在于当使用CuKα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：5.84、7.48、9.45、16.84、18.90、19.61、20.70和25.14。

13.条款3的固体形式，其中所述盐是硫酸加成盐。

14.条款13的固体形式，其中所述硫酸加成盐形式是A型，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：8.24、9.98、13.58、16.87、18.78、20.00和25.52。

15.条款1和2中任一项的固体形式，其中所述固体形式是A型游离形式，其特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自：11.11、14.11、18.21、20.48和26.24。

16.一种制备条款1的化合物的固体形式的方法，其包括：

将游离碱、式(I)的无定形化合物悬浮在酸性有机溶剂或有机溶剂混合物中，形成溶液；加热所述溶液；以及冷却所述溶液。

17.一种制备条款15的化合物的固体形式的方法，其包括：

将游离碱、式(I)的无定形化合物悬浮在有机溶剂中；

加热所述溶液；以及

冷却所述溶液，然后过滤并洗涤沉淀的固体物质。

18.一种药物组合物，其包含条款1-15中任一项的固体形式和一种或多种药学上可接受的载体、佐剂和媒介物。

19.一种抑制患者中的一种或多种CBP/p300家族溴结构域的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的条款1-15中任一项的固体形式或条款18的药物组合物。

20.一种治疗、预防、抑制或消除患者中的与一种或多种CBP/p300家族溴结构域的活性相关联的疾病或病症的方法，其包括：向有需要的患者施用治疗有效量的条款1-15中任一项的固体形式或条款18的组合物。

21.条款1-15中任一项的固体形式或条款18的组合物，其用于制造用以治疗与抑制一种或多种CBP/p300家族溴结构域相关联的疾病的药物。

22.条款1-15中任一条项的固体形式或条款18的组合物在治疗与抑制一种或多种CBP/p300家族溴结构域相关联的疾病中的用途。在以下编号的条款中阐述了本公开的替代实施方案：

1.一种式(II)化合物的固体形式：

其中所述固体形式是盐酸加成盐，并且其中所述盐酸加成盐是A型盐酸加成盐。

2.条款1的固体形式，其中所述固体形式的特征在于当使用Cu Kα辐射测量时，包含至少三个峰位置(°2θ±0.2)的X射线粉末衍射图，所述峰位置选自由以下组成的组：7.27、8.98、10.60、15.60和23.93。

3.条款1和2中任一项的固体形式，其中所述固体形式的特征在于具有如通过差示扫描量热法所测量的约230℃的起始温度的吸热峰。

4.条款1-3中任一项的固体形式，其中所述固体形式的特征在于如通过热重量分析所测量的在高达170℃的温度下的约1.1％的重量损失。

5.条款1-4中任一项的固体形式，其中所述固体形式是无水物。

6.条款1-5中任一项的固体形式，其中所述固体形式是吸湿性的。

7.条款1-6中任一项的固体形式，其中所述固体形式在高达40℃的温度和高达75％的相对湿度下稳定至少两周。

8.一种制备(II)化合物的固体形式的方法：

所述方法包括：

将所述化合物溶解在有机溶剂或有机溶剂的混合物中以形成溶液；以及

向所述溶液中加入盐酸；

其中所述固体形式是盐酸加成盐，并且其中所述盐酸加成盐是A型盐酸加成盐。

9.条款8的方法，其中所述有机溶剂是乙酸乙酯。

10.条款8和9中任一项的方法，其中所述盐酸的浓度为约37％w/v。

11.条款8-10中任一项的方法，其中所述方法还包括加热所述溶液。

12.条款8-11中任一项的方法，其中所述方法还包括冷却所述溶液。

13.一种药物组合物，其包含条款1-7中任一项的固体形式和一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。

14.一种抑制患者中的一种或多种CBP/p300家族溴结构域的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的条款1-7中任一项的固体形式或条款13的药物组合物。

15.一种治疗、预防、抑制或消除患者的与一种或多种CBP/p300家族溴结构域的活性相关联的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的条款1-7中任一项的固体形式或条款13的药物组合物。