Zl006和（+）2-崁醇的组合物及其药物用途
阅读说明：本技术 Zl006和（+）2-崁醇的组合物及其药物用途 (Composition of ZL006 and (+) 2-anethol and pharmaceutical application thereof ) 是由 李飞 李伦家 徐楠 于 2021-01-28 设计创作，主要内容包括：ZL006和(+)2-崁醇的组合物及其药物用途,其中：ZL006和(+)2-崁醇的质量比为(6～1)：1。ZL006和(+)2-崁醇的组合物,能够显著减少脑梗死面积。与单用ZL006(+)2-崁醇相比,组合物在获得更好药效的同时,其有效剂量显著降低。由于降低了ZL006和(+)2-崁醇的剂量,减少了高剂量可能引起的风险,具有更好的安全性。(A composition of ZL006 and (+) 2-linalool and pharmaceutical uses thereof, wherein: the mass ratio of ZL006 to (+) 2-anethol is (6-1): 1.ZL006 and (+) 2-linalool, significantly reduce cerebral infarct size. The composition has significantly reduced effective dose while achieving better efficacy compared to ZL006(+) 2-chamigol alone. The dosage of ZL006 and (+) 2-linalool is reduced, the risk caused by high dosage is reduced, and the safety is better.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及ZL006和(+)2-崁醇的组合物及其药物用途。
背景技术
脑卒中分为出血性脑卒中和缺血性脑卒中。生理情况下，中枢神经系统中的谷氨酸大多位于突触前的囊泡中，在突触间隙的含量维持在微摩尔水平。脑缺血发生时，细胞外的谷氨酸浓度会显著升高，通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartic acidreceptor，NMDA受体)引起Ca2+的大量内流，同时通过NMDAR/突触后致密蛋白95(PSD95)/神经元型一氧化氮合酶(nNOS)复合物激活下游的nNOS，释放一氧化氮(NO)，引发神经兴奋性损伤。nNOS和NMDA受体与学习记忆能力有关，直接抑制nNOS或NMDA受体会造成记忆力减退、精神失常等副作用，因此不直接抑制nNOS或NMDA受体，而是选择性地阻断NMDA受体与PSD-95或者nNOS与PSD-95的相互作用，可以在不影响nNOS、NMDA受体对中枢神经系统的正常作用的前提下抑制NO的释放，减少神经损伤。4-N-(2-羟基-3，5-二氯苄基)氨基水杨酸(ZL006)能够特异性的阻断PSD-95/nNOS的相互作用，改善中脑动脉闭塞(MCAO)再灌注动物神经缺陷症状、缩小梗死容积(Nature Medicine 2010,16,1439–1443)。由于NO本身具有重要的生理功能，过度减少NO，可能引起潜在的副作用。
(+)2-崁醇有较强的抑炎作用，可能是通过抑制转录因子NF-κB激活，抑制炎性蛋白(iNOS和COX-2)表达和炎性细胞因子(TNF-α、IL-1β等)释放，从而产生细胞保护作用。高剂量的(+)2-崁醇可使中枢神经兴奋，引起惊厥、意识丧失、痉挛，严重时可致死亡。
申请人发现：MCAO模型中：ZL006和(+)2-崁醇的组合物，能够显著减少脑梗死面积。与单用ZL006(+)2-崁醇相比，组合物在获得更好药效的同时，其有效剂量显著降低。由于降低了ZL006和(+)2-崁醇的剂量，减少了高剂量可能引起的风险，具有更好的安全性。
发明内容
解决的技术问题：本发明提供一种ZL006和(+)2-崁醇的组合物及其药物用途，ZL006和(+)2-崁醇的组合物，配合使用时具有协同作用，可以显著提高使用效果。
技术方案：ZL006和(+)2-崁醇的组合物，ZL006和(+)2-崁醇的质量比为(6～1):1。
优选的，ZL006和(+)2-崁醇的质量比为(6～3):1。
优选的，ZL006和(+)2-崁醇的质量比为(3～1):1。
进一步优选的，ZL006和(+)2-崁醇的质量比为3:1。
ZL006和(+)2-崁醇的组合物，ZL006 0.84mg/kg和(+)2-崁醇0.84mg/kg。
上述ZL006和(+)2-崁醇的组合物在制备治疗脑卒中疾病的药物中的应用。
有益效果：ZL006和(+)2-崁醇的组合物，能够显著减少脑梗死面积。与单用ZL006(+)2-崁醇相比，组合物在获得更好药效的同时，其有效剂量显著降低。由于降低了ZL006和(+)2-崁醇的剂量，减少了高剂量可能引起的风险，具有更好的安全性。因此，该类组合物能够用于制备治疗脑卒中的药物。
附图说明
图1为ZL006和(+)2-崁醇的组合物对大鼠脑梗死面积的影响图(Mean±SEM)；
图2为ZL006和(+)2-崁醇的组合物(3：1)对大鼠脑梗死面积的影响图(Mean±SEM)。
具体实施方式
下面的实施例可使本专业技术人员可全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1：ZL006和(+)2-崁醇的组合物等溶液的配制
1.1配方A1：ZL006 84mg，(+)2-崁醇84mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 0.84mg/mL和(+)2-崁醇0.84mg/mL的组合物(质量比1:1)溶液。
1.2配方A2：ZL006 126mg，(+)2-崁醇42mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 1.26mg/mL和(+)2-崁醇0.42mg/mL的组合物(质量比3:1)溶液。
1.3配方A3：ZL006 144mg，(+)2-崁醇24mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 1.44mg/mL和(+)2-崁醇0.24mg/mL的组合物(质量比6:1)溶液。
1.4配方A4：ZL006 63mg，(+)2-崁醇21mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 0.63mg/mL和(+)2-崁醇0.21mg/mL的组合物(质量比3:1)溶液。
1.5配方A5：ZL006 31.5mg，(+)2-崁醇10.5mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 0.315mg/mL和(+)2-崁醇0.105mg/mL的组合物(质量比3:1)溶液。
1.6配方B1：ZL006 168mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 1.68mg/mL溶液。
1.7配方B2：ZL006 84mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 0.84mg/mL溶液。
1.8配方B3：(+)2-崁醇168mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到(+)2-崁醇1.68mg/mL溶液。
1.9配方B4：(+)2-崁醇84mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到(+)2-崁醇0.84mg/mL溶液。
1.10配方B5：ZL006 42mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到ZL006 0.42mg/mL溶液。
1.11配方B6：(+)2-崁醇42mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到(+)2-崁醇0.42mg/mL溶液。
1.12配方B7：(+)2-崁醇21mg，聚乙二醇(400)2g，95％乙醇1g溶解，加注射用水稀释到100mL；得到(+)2-崁醇0.21mg/mL溶液。
实施例2：ZL006和(+)2-崁醇的组合物对局灶性脑缺血再灌注的保护作用
2.1局灶性脑缺血再灌注模型的制备
采用颈内动脉线栓法制备大脑中动脉阻塞(Middle cerebral artery,MCAO)脑缺血再灌注模型。动物用7％水合三氯乙醛(6Ml/kg)麻醉后，俯卧位固定于手术台上，消毒皮肤，颈部正中切开，分离右侧颈总动脉、颈外动脉、颈内动脉，轻轻剥离迷走神经，结扎并剪断颈外动脉，循颈内动脉向前，结扎翼腭动脉。夹闭颈总动脉近心端，从颈外动脉的结扎线的远端作一切口，插入外径为0.285mm的尼龙线，进过颈总动脉分叉进入颈内动脉，然后徐徐插入至有轻微阻力为止(自分叉处约20mm)，阻断大脑中动脉的所有血供，右侧脑缺血2.0h后，轻轻拔出尼龙线，恢复血供进行再灌注，同时尾静脉给药，缝合皮肤，消毒。
2.2 ZL006和(+)2-崁醇的组合物对于小鼠急性局灶性脑缺血的脑保护作用
动物处死后，断头取脑，去除嗅球、小脑和低位脑干，用生理盐水冲洗大脑表面血迹，吸去表面残留水迹，于-20℃放置20min，取出后立即于视线交叉平面垂直向下作冠状切面，并向后每隔2mm切一片，将脑片置于1％TTC染液中孵育(37℃90min)，正常脑组织染成深红色，缺血脑组织则呈苍白色，用生理盐水冲洗后，迅速将脑片从前向后按顺序排成一排，吸干表面残留水迹，拍照。
照片用Image J软件处理，根据公式计算左脑相应的面积以及梗死灶面积，求出梗死灶百分比。
梗死体积计算法：
V＝t(A1+A2+A3+………+An)
t为切片厚度，A为梗死面积。
％I＝100％×(VC-VL)/VC
％I为梗死体积百分比，VC为对照侧(左脑半球)脑体积，VL为梗死侧(右脑半球)非梗死区域体积。
各组对脑梗塞面积的影响见表1、表2，图1、图2。
表1 ZL006和(+)2-崁醇的组合物对大鼠脑梗死面积的影响(Mean±SEM)
注：*p<0.05,与模型组相比
以上结果显示：ZL006和(+)2-崁醇的组合物能够在较小的剂量下获得显著更优的抗脑卒中药效。
表2 ZL006和(+)2-崁醇的组合物(3：1)对大鼠脑梗死面积的影响(Mean±SEM)
注：*p<0.05,与模型组相比
以上结果显示：ZL006和(+)2-崁醇的组合物具有明确的量效关系，并且能够在较小的剂量下获得显著更优的抗脑卒中药效。
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