一种注射用头孢曲松钠的制备工艺
阅读说明：本技术 一种注射用头孢曲松钠的制备工艺 (Preparation process of ceftriaxone sodium for injection ) 是由 陆一峰 于 2021-07-26 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种注射用头孢曲松钠的制备工艺,优化反应进程,在7-氨基头孢烯三嗪酸和AE-活性酯反应终点加入解吸剂,解吸剂通过筛选且调整质量体积比,控制混合的温度和时间,有效的将固体杂质进行回收,再经大孔树脂吸附柱进行吸附,得到头孢曲松钠粗品,溶解析晶、过滤、除菌、压塞、轧盖,得到注射用头孢曲松钠,溶液澄清、主要含量高、稳定性好,可长期保存,并且在温度40℃下可保存3个月；同时,从使用设备到工作环境都进行灭菌处理,避免在制备过程中导致的头孢曲松钠的性能受损导致的其使用效果降低的问题。(The invention provides a preparation process of ceftriaxone sodium for injection, which optimizes the reaction process, namely adding a desorbent at the reaction end point of 7-aminocephalosporanic acid and AE-active ester, wherein the desorbent is subjected to screening and mass-volume ratio adjustment, and the temperature and time of mixing are controlled, so that solid impurities are effectively recovered, and then the solid impurities are adsorbed by a macroporous resin adsorption column to obtain a ceftriaxone sodium crude product, and the ceftriaxone sodium for injection is obtained by dissolving, crystallizing, filtering, sterilizing, plugging and capping, so that the ceftriaxone sodium for injection is clear in solution, high in main content and good in stability, can be stored for a long time, and can be stored for 3 months at the temperature of 40 ℃; meanwhile, sterilization treatment is carried out from equipment to working environment, so that the problem of reduction of the using effect caused by the performance damage of the ceftriaxone sodium in the preparation process is solved.)
技术领域
本发明涉及医用品制备工艺领域，特别涉及一种注射用头孢曲松钠的制备工艺。
背景技术
头孢曲松钠，其化学名为：(6R,7R)-7-[[(2Z)-(2-氨基噻唑-4-基)(甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(2-甲基-6-羟基-5-氧代-2，5-二氢-1，2,4-三嗪-3-基)硫基]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐三倍半水合物；临床广泛应用于敏感呼吸道感染、泌尿系统感染等。
注射用头孢曲松钠钠粉针制剂的制备过程一般是先制备头孢曲松钠钠粗品溶液，然后向其中加入溶析剂进行结晶，最后洗涤晶体并干燥，分装得到成品；专利“一种注射用头孢曲松钠钠的制备方法”，专利号：CN104370941A，公开了注射用头孢曲松钠钠的制备方法，该方法是用无菌水溶解头孢曲松钠钠粗品，易导致头孢曲松钠钠的降解，从而会降低产物的纯度，导致色级升高，并且会加重副作用的发生，降低药效。另外有在多元溶剂体系中，由7-ACT和2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE)在胺类中间反应物的作用下进行反应，再加入成盐剂析出晶体，此合成路线得到的产品中2-巯基苯并噻唑(2-M)含量极度超标，不能有效分离，回收困难；并且该方法制得的头孢曲松钠需要在低温保存，常温或高温下不易储存。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种注射用头孢曲松钠的制备工艺，解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：一种注射用头孢曲松钠的制备工艺：包括以下步骤：
S1、将7-氨基头孢烯三嗪酸(7-ACT)和AE-活性酯在胺类催化剂的作用下进行反应，反应条件：温度5～10℃、时间20～60min，反应达到终点时加入解吸剂搅拌混合，静置，固液分离后，得到固体和料液，将固体进行回收；加入解吸剂使得反应副产物2-巯基苯并噻唑(2-M)、7-氨基头孢烷酸(7-ACA)直接以固体形式分离；
S2、将S1得到的料液通过D201大孔树脂吸附柱，控制流速3～8mL/h，过滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品，反应料液吸附后提高纯度，保证产品质量；
S3、将S2头孢曲松钠粗品加入注射用水搅拌溶解，调节pH至6.0±0.1，得到头孢曲松钠溶液后，再加入成盐剂析出晶体，养晶，得到白色结晶固体；
S4、得到白色结晶固体粉碎、过滤、除菌、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠。
进一步的，所述S1胺类催化剂为三乙醇胺、N,N-二甲基环己胺、N-乙基吗啉、2,4-二甲基吡啶中至少一种。
进一步的，所述S1解吸剂为二钠盐与连二亚硫酸钠混合物的水溶液。
进一步的，所述解吸剂中二钠盐、连二亚硫酸钠、水的质量体积比g/mL为1:0.6～2:50～80。
进一步的，所述S1解吸剂的添加量为7-ACT和AE-活性酯总质量的30～50％。调整解吸剂的添加量，利于反应副产物充分析出。
进一步的，所述S1加入解吸剂的温度10～15℃，静置1～3h。
进一步的，所述S3中成盐剂为异辛酸钠、氢氧化钠或乙酸钠中至少一种。
进一步的，所述S3中头孢曲松钠粗品和注射用水的质量体积比g/mL为10：5～7。通过调控头孢曲松钠粗品和注射用水的配比，保证头孢曲松钠溶液的稳定性和均一性。
进一步的，所述S3养晶温度10～28℃，养晶时间10～80min。
进一步的，所述头孢曲松钠结构式(Ⅰ)、7-氨基头孢烯三嗪酸的结构式(Ⅱ)、AE-活性酯结构式(Ⅲ)如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明制得的注射用头孢曲松钠性状为类白色结晶粉末，溶液澄清、主要含量高、稳定性好，可长期保存，并且在温度40℃下可保存3个月；其中，本发明优化工艺，7-ACT和AE-活性酯反应后含有部分反应副产物，通过筛选且调整质量体积比，选择二钠盐与连二亚硫酸钠混合物的水溶液作为解吸剂，在7-ACT和AE-活性酯反应后终点时加入解吸剂，控制混合的温度和时间，有效将反应副产物2-巯基苯并噻唑、7-ACA直接以固体形式分离，同时在吸附时将潜在杂质滤除，优选吸附流速，提高过滤效率，并且能滤除微细的悬浮物，保证溶液的澄清度。
本发明在头孢曲松钠钠的制备工艺中严格对各个工序进行把控，从洗瓶、分装、扎盖到外包装，从使用设备到工作环境都进行灭菌处理，避免在制备过程中导致的头孢曲松钠的性能受损导致的其使用效果降低的问题。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一种注射用头孢曲松钠的制备工艺，包括以下步骤：
S1、将7-ACT和AE-活性酯在三乙醇胺的作用下进行反应，反应条件：温度5℃、时间20min，反应达到终点时加入解吸剂10℃搅拌混合，静置1h，得到固体和料液，将固体进行回收，上述解吸剂为质量体积比g/mL为1:0.6:50的二钠盐、连二亚硫酸钠和水制得，添加量为7-ACT和AE-活性酯总质量的30％；
S2、将S1得到的料液通过D201大孔树脂吸附柱，控制流速3mL/h，过滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品，
S3、取S2头孢曲松钠粗品10g加入注射用水5mL搅拌溶解，调节pH至6.0，得到头孢曲松钠溶液后，再加入异辛酸钠析出晶体，养晶，养晶温度10℃，养晶时间10min，得到白色结晶固体；
S4、得到白色结晶固体粉碎、过滤、除菌、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠。
实施例2
一种注射用头孢曲松钠的制备工艺，包括以下步骤：
S1、将7-ACT和AE-活性酯在N,N-二甲基环己胺的作用下进行反应，反应条件：温度10℃、时间60min，反应达到终点时加入解吸剂15℃搅拌混合，静置3h，得到固体和料液，将固体进行回收，上述解吸剂为质量体积比g/mL为1:2:80的二钠盐、连二亚硫酸钠和水制得，添加量为7-ACT和AE-活性酯总质量的50％；
S2、将S1得到的料液通过D201大孔树脂吸附柱，控制流速8mL/h，过滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品，
S3、取S2头孢曲松钠粗品10g加入注射用水7mL搅拌溶解，调节pH至6.1，得到头孢曲松钠溶液后，再加入氢氧化钠析出晶体，养晶，养晶温度28℃，养晶时间80min，得到白色结晶固体；
S4、得到白色结晶固体粉碎、过滤、除菌、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠。
实施例3
一种注射用头孢曲松钠的制备工艺，包括以下步骤：
S1、将7-ACT和AE-活性酯在N-乙基吗啉的作用下进行反应，反应条件：温度8℃、时间40min，反应达到终点时加入解吸剂13℃搅拌混合，静置2h，得到固体和料液，将固体进行回收，上述解吸剂为质量体积比g/mL为1:1.5:70的二钠盐、连二亚硫酸钠和水制得，添加量为7-ACT和AE-活性酯总质量的40％；
S2、将S1得到的料液通过D201大孔树脂吸附柱，控制流速5mL/h，过滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品，
S3、取S2头孢曲松钠粗品10g加入注射用水6mL搅拌溶解，调节pH至6.0，得到头孢曲松钠溶液后，再加入乙酸钠析出晶体，养晶，养晶温度22℃，养晶时间50min，得到白色结晶固体；
S4、得到白色结晶固体粉碎、过滤、除菌、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠。
实施例4
本实施例与实施例3的区别在于，加入解吸剂混合时条件不同，具体为：
S1、将7-ACT和AE-活性酯在N-乙基吗啉的作用下进行反应，反应条件：温度8℃、时间40min，反应达到终点时加入解吸剂20℃搅拌混合，静置5h，得到固体和料液，将固体进行回收，上述解吸剂为质量体积比g/mL为1:1.5:70的二钠盐、连二亚硫酸钠和水制得，添加量为7-ACT和AE-活性酯总质量的30％；
S2、将S1得到的料液通过D201大孔树脂吸附柱，控制流速5mL/h，过滤，干燥，得到头孢曲松钠粗品，
S3、取S2头孢曲松钠粗品10g加入注射用水6mL搅拌溶解，调节pH至6.0，得到头孢曲松钠溶液后，再加入乙酸钠析出晶体，养晶，养晶温度22℃，养晶时间50min，得到白色结晶固体；
S4、得到白色结晶固体粉碎、过滤、除菌、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠。
实施例5
本实施例与实施例3的区别在于，所述S3中头孢曲松钠粗品和注射用水的质量体积比g/mL为10：3。
对比例1
本对比例与实施例3的区别在于，未加入解吸剂，具体步骤为：
S1、将7-氨基头孢烯三嗪酸和AE-活性酯在N-乙基吗啉的作用下进行反应，反应条件：温度60℃、时间40min，得头孢曲松钠粗品；
S2、取S1头孢曲松钠粗品10g加入注射用水6mL搅拌溶解，调节pH至6.0，得到头孢曲松钠溶液后，再加入乙酸钠析出晶体，养晶，养晶温度22℃，养晶时间50min，得到白色结晶固体；
S3、得到白色结晶固体粉碎、过滤、除菌、冻干、压塞、轧盖，得到注射用头孢曲松钠。
对比例2
本对比例与实施例3的区别在于，所述S1的反应条件为温度30℃、时间80min。
对比例3
本对比例与实施例3的区别在于，所述S2大孔树脂吸附流速为10mL/h。
一、杂质检测
对实施例1～5和对比例1～3制备的注射用头孢曲松钠，按照《中国药典》2020版标准，进行有关杂质含量检测，测试数据如下表1所示：
由上表1可知，本发明制得的注射用头孢曲松钠纯度高，杂质少，其中2-巯基苯并噻唑的含量相对于对比例1～3较少，对比例对比更加显著，说明经过本发明的优化方法，控制反应温度，且加入解吸剂，有效的将反应副产物分离，并且合理回收，提高产品纯度，减少残留杂质。
二、稳定性检测
实施例1～5对比例1～3进行试验，将制备注射用头孢曲松钠在温度为40℃、湿度为75％的条件下放置3个月，分别在第1、2、3月取样，检验药品的性状、含量、溶液澄清度进行检测，考察本发明注射用头孢曲松钠的稳定性，每毫升含有0.1g粉末溶液，测定溶液澄清度，测试结果如表2所示：
本发明制得的注射用头孢曲松钠产品性状为类白色结晶粉末，溶液澄清、主要含量高、稳定性好，可长期保存，保存3个月依旧可保持澄清无色，有效含量变化小，防止产品性能受损，符合《中国药典》2020规定；
其中，实施例1～5与对比例1比较，液体颜色在第三个月明显出现变化，且有效成分含量降低，说明通过本发明的优化调整后，加入解吸剂使得反应产物2-巯基苯并噻唑直接以固体形式分离，减少潜在杂质的含量，在一定程度下提高产品稳定性；
与对比例2比较，反应温度对其有一定影响，控制温度使其充分反应，有利于下个步骤将反应副产物以固体形式分离，降低了产品的潜在杂质的含量；
与对比例3比较，优选吸附流速，提高过滤效率，并且能滤除微细的悬浮物，保证溶液的澄清度，降低了头孢曲松钠粗品溶液中的杂质含量。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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