具体实施方式

本文所用的术语“治疗有效量”是指活性成分的量，该活性成分有助于组合物治疗肿瘤的能力。

如本文所用，术语“治疗”是指部分或完全抑制转移肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的生长、扩散或形成，以及部分或完全破坏癌细胞。术语“治疗”包括肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的减少或生理消除(凋亡)，以及疾病的发生率及其副作用的减少。本文所用的术语“预防(prevent)”和“预防(prevention)”既指预防肿瘤的发作，又指在有风险的个体中预防其临床前明显阶段的发作。它还涉及防止肿瘤复发，即去除损伤后恶性神经胶质细胞的生长。该定义是指预防恶性细胞增殖的开始，并且是指停止或逆转恶性前细胞向恶性细胞的发展。术语“预防”还包括预防肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的生长或扩散。这包括对因环境和/或家庭遭受肿瘤(特别是胶质母细胞瘤)发展风险的人进行预防性治疗。

本文所用的术语“胶质母细胞瘤(glioblastoma)”通常是指神经胶质细胞肿瘤和其他恶性肿瘤或中枢神经系统的胶质瘤。

本文所用的术语“受试者”是指患有CNS肿瘤，特别是胶质母细胞瘤的任何人类哺乳动物受试者，通常地包括儿童和儿科受试者。对于预防方法，该受试者是因环境和/或家庭遭受肿瘤(特别是胶质母细胞瘤)发展风险的任何人类受试者。该受试者可能由于暴露于致癌物的化学和/或物理试剂，和/或在遗传上易患胶质母细胞瘤和一般CNS肿瘤，而处于风险中。受试者在去除低级(第1级和第2级)胶质瘤以及第3级和第4级的肿瘤，特别是胶质母细胞瘤后，可能仍处于风险中。胶质母细胞瘤具有很高的局部和转移复发的发生率。

本文所用的术语“肿瘤综合疗法”和“综合疗法”，通常是指例如外科手术，和/或化学疗法，和/或放射疗法等常规治疗的组合，与治疗有效量的本发明组合物联用，本发明组合物单独使用，或与其他通常在肿瘤治疗领域用作支持疗法的活性成分组合使用。

根据本发明，术语白藜芦醇苷类化合物或云杉新苷被视为同义，主要是指一类天然来源的化合物，其具有反式芪类糖苷酸(stilbenic glucosidate)核，其含有一个或多个羟基，这些羟基以不同的方式分布在反式芪类糖苷酸核上，这些化合物可以单独或彼此混合地用于本发明的组合物中。这些天然来源的分子，属于通式(I)的芪类糖苷酸：

其中苯基被范围在1-3个数量可变的羟基取代。

根据已知技术，它们可以通过化学合成或通过从天然来源提取而获得。本发明涉及的一些优选的糖苷酸芪类，其由结构通式(I)表示；它们可以单独或彼此混合地用于本发明的组合物中。

特别优选的化合物如下所示。

白藜芦醇苷-(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇-(CAS编号38963-95-0)，其在离糖苷基团最远的苯的3和5位上具有两个羟基(式II)。

虎杖苷-(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(3-羟基-5-((E)-4-羟基苯乙烯基)苯氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇-(CAS号27208-80-6)，具有两个羟基，一个在与糖苷基团相邻的苯的3位上，另一个在离糖苷基团较远的苯的4位上(式III)。

白皮杉醇葡萄糖苷(Astringin)-(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-((E)-3,5-二羟基苯乙烯基)-2-羟基苯氧基)-6-(羟甲基)-四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇-(CAS编号29884-49-9)，具有三个羟基，一个在与糖苷基团相邻的苯的2位上，一个在离糖苷基团较远的苯的3位上，另一个在离糖苷基团较远的苯的5位上(式IV)。

(2S,3R,4S,5S,6R)-2-(羟甲基)-6-(4-((E)-3-羟基苯乙烯基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇-(CAS未获得)，在离糖苷基团较远的苯的3位上具有一个羟基(式V)。

通常地，式(I)中表示的化合物以各种浓度存在于含有该化合物的天然提取物中，例如松属(genus Pinus)的松子提取物和虎杖(Poligonum cuspidatum)(特别是根)的提取物。

根据本发明，术语姜黄素类化合物和类姜黄素类化合物(curcuminoids)，是指通常可从姜黄根茎中追踪到的姜黄、其类似物、衍生物和代谢产物中，所提取的纯化的化合物。化合物，包括单独地，或混合使用的，并且包括天然和合成来源的。事实上，姜黄素不是单一物质，而是同类物质的混合物。在下文中，术语姜黄素类化合物也包括类姜黄素类化合物，包括如下定义的环姜黄素和氢姜黄素，以及相关的混合物。

类姜黄素类化合物通常地具有线性二芳基庚烷结构，其具有2个不同取代的酚基，所述酚基通过7个碳原子的链连接(C6-C7-C6)。2个酚基通常由α、β-不饱和β-二酮基键合。由于内部环化作用，该键也可能是α、β-不饱和二氢吡喃酮基团，如在环姜黄素(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-6-[(E)-2-(4)-羟基-3-甲氧基苯基)乙炔]-3,4-二氢-2H-吡喃-4-酮)中的键，或那些用于氢化的，不含不饱和键的键，如在伊德罗姜黄素(idrocurcumins)中(摘自https://it.wikipedia.org/wiki/Curcuminoidi)。它们可以单独或混合使用。

在下文中，术语“姜黄素”是指姜黄素I、姜黄素II和姜黄素III的组合，优选地以以下比例使用：

根据本发明，术语“姜黄素类化合物”是指严格意义上的姜黄素类化合物，以及如上所述的类姜黄素类化合物、其衍生物和代谢物，其可以通过从姜黄中提取或通过化学合成获得。

根据本发明，姜黄素类化合物可单独或彼此混合地用于本发明的组合物中。根据已知技术，它们可以通过化学合成或通过从天然来源提取而获得。

根据本发明的提取物，可以按照天然产物提取领域中传统上使用的方法制备，这些方法为本领域技术人员已知，或者例如在EP1292319中描述的方法，或在"Botanicals,aPhytocosmetic Desk Reference"Frank S.D'Amelio,CRC Press,pgs.39-48中描述的方法。

发明人现已发现，通过云杉新苷+姜黄素类化合物的组合，特别是虎杖苷+姜黄素(姜黄素I、姜黄素II和姜黄素III的混合物)的组合，当通过口腔粘膜，特别是通过舌下方式给药时，在治疗中枢神经系统的肿瘤，特别是在治疗GBL中，表现出令人惊讶的协同作用。

实际上，本发明的组合物能够在患有第3级和第4级的CNS肿瘤的受试者中，诱导出人意料的改善。更特别地，通过对人类进行的为期五年的研究，实验性地发现，在控制预后不良的肿瘤病理学进展方面取得了改善，预期寿命也增加了，与接收传统疗法(手术和/或化学疗法和/或放射疗法)的受试者相比，预期寿命至少翻倍，因此出人意料地获得了几乎正常的生活质量，同时肿瘤肿块的大小显著地减少，如在根据本发明的综合治疗期间的患者的磁共振图像中所显示的那样。

因此，本发明涉及药物组合物，包括云杉新苷和姜黄素类化合物，特别是虎杖苷+姜黄素的组合(姜黄素I、姜黄素II和姜黄素III的混合物)，彼此组合用于治疗CNS肿瘤。云杉新苷的作用涉及抑制增殖、增加凋亡活性，或减少恶性神经胶质细胞迁移或侵袭的作用。姜黄素类化合物的作用主要涉及一种重要的蛋白质复合物，它可作为DNA转录因子(NF-kB)控制器，或促进细胞存活的细胞因子。该因子的主要作用发生在炎症上，即增殖活性的“原动力(primus moven)”。通过保持这种状态，可以为细胞生长、新血管的生长和不受控制的生长创造刺激条件。NF-kB阻断是指消除对水肿、炎症和生长刺激的刺激。在胶质母细胞瘤的情况下，尤其是在手术或放疗后，姜黄素类化合物的使用将导致炎症性疾病的减少，从而减少新生血管生成，因此减少对不受控制的细胞生长的刺激。本发明人还出人意料地发现，如果将云杉新苷和姜黄素类化合物的混合物与至少一种抗水肿化合物，特别是与乳香的植物提取物组合使用，则进一步提高了协同作用。实际上，这样的组合所产生的效果，甚至比由于云杉新苷和姜黄素类化合物的混合所产生的预期的简单叠加的改善效果，还要更加明显。

根据本发明的药物组合物，可以与外科手术治疗和/或抗癌药和/或放射/化学/疗法联合进行给药，以构成综合肿瘤治疗(Integrated Oncologic Therapy，IOT)，并且与之前提到的传统疗法相比，还可以以同时、连续或延迟的方式进行给药。

本发明的组合物通过舌下或鼻内进行给药。药物形式可以是胶囊、片剂或丸剂，其配制为通过口腔或鼻粘膜，特别是通过舌下方式，或在口腔可溶凝胶中，或在气雾制剂中吸收。

通过磷脂复合物(phytosomal)制剂进一步增强了姜黄素通过口腔粘膜的给药，所述磷脂复合物制剂由活性成分与磷脂的组合组成，并且还使其易于在肠水平渗透，因此使该分子具有生物可利用性，并且在血液中具有高百分比的活性成分。

在另一方面，该组合物包括(按重量％计)：(白藜芦醇苷)按虎杖苷的重量计，为约4.5％至约7.5％，更优选地为约5.5％至约6.5％；(姜黄素类化合物)按姜黄素的重量计，为约5.5％至约8.5％，更优选地为约6％至约8％。

对于本发明的组合物可以有利地与抗水肿化合物的给药联用，优选地，按重量计，为约0.0％至约1.5％，更优选地为约1.2％至约1.4％。

将活性剂与至少一种药学上可接受的载体组合进行配制。这样的载体是本领域众所周知的，并且通常地以固体、液体或凝胶的形式存在。

可根据本发明配制的固体形式药物制剂包括粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊和扁囊。通常地，固体形式的制剂总体上将包括按重量计的约5％至约90％的活性剂。

固体载体可以由一种或多种物质制成，这些物质也可以用作片剂的稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或崩解剂；它们也可以是密封材料。在片剂中，将活性化合物与具有必要粘合性质的载体以合适的比例混合，并压制成所需的形状和大小。合适的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、果胶、淀粉、明胶、黄岑胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、蜡、可可脂等。术语“制剂”包括具有封装材料的活性化合物的制剂，封装材料本身为已知载体，可以提供一种含有活性成分的胶囊，包括或不包括其它佐剂。

片剂、粉末、胶囊和软胶囊可以用作固体剂型，适合于口服给药，通过口腔粘膜吸收，特别是以舌下方式。

固体或液体形式的制剂除活性成分外，还可包括调味剂、着色剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂和天然物、分散剂、增稠剂、增溶剂等。药物制剂也可以是单位剂量形式。以这种形式，制剂以单位剂量细分为适当量的活性成分。

舌下片剂配制为可在口腔内产生CO₂。二氧化碳的产生源自可溶性有机酸与碱的反应。可溶性有机酸可以是：柠檬酸、苹果酸、酒石酸等。可溶性碱可以是：碳酸钠/碳酸氢钠、碳酸钾/碳酸氢钾。对该制剂进行校准，以使片剂用极少量的水(唾液)也能开始溶解，其由于碱酸的中和将产生反应，其效果是形成更多的水。因此，在生产和储存期间，应当避免与水和湿气接触。

使用水溶性粘合剂(山梨糖醇、右旋糖木糖醇等)和抗结块剂(植物硬脂酸镁、苯甲酸、己二酸等)。其他赋形剂可用于改善片剂的味道，以限制其苦味，并改善制剂的甜味和口腔感觉。

应谨慎避免文献中可能禁止用于癌症患者的赋形剂(例如糖)。

舌下片剂的生产方法与普通可吞咽片剂相似，但是必须采取进一步的措施：

-必须将已指明的原料放在远离潮湿的地方；

-必要时，必须将压缩性不好的原料制成颗粒状。

最终结果是开发出一种稳定的速释制剂，其具有良好口感和快速崩解的特点，从而使得活性成分的吸收更高，以及在全身(systemic)循环中的含量更高。

基于生物粘附性聚合物的释放系统特别有利，因为它们适合于在口腔中给药。该释放系统包括：

-活性成分；

-生物粘附性聚合物，例如选自聚丙烯酸、聚乙烯醇、半合成纤维素衍生物、淀粉的亲水性衍生物、藻酸盐、果胶、壳聚糖、多糖、天然橡胶、聚环氧乙烷，优选地是分子量大于600kDa的聚环氧乙烷，更优选地是与分子量大于4000kDa的聚环氧乙烷等比例混合；以及相关混合物；以及

-环糊精(CD)，优选地是β-环糊精及其衍生物，更优选地是HP-β-CD和甲基-β-CD，相对于聚合物，环糊精(CD)的重量百分比介于0至70％的范围内，优选地是约50％。

用已知技术处理组分，例如薄膜流延或其他能够获得适于口腔内给药的分片膜的技术，特别是适于通过舌下给药。如此获得的膜，特别适用于向动物、新生儿、婴儿和老年人进行给药。

根据本发明，所述组合物可以允许以同时、连续或延迟的方式，释放不同活性成分的方式来实现。

可以将根据本发明的组合物配制成具有单层和多层脂质体的脂质体制剂，将其插入基于石墨烯的葡聚糖基质中，并与纳米碳颗粒结合，纳米碳颗粒即所谓的碳量子点(CQD、C点或CD)(小于10nm)https://en.wikipedia.org/wiki/Carbon_quantum_dots。

另一种有利的给药方法是喷雾或气雾剂，在鼻内给药的情况下特别有利。

根据本发明，所述组合物可以单独使用，或与其他已知活性成分组合使用，这些活性成分可以有效作为抗癌或抗肿瘤和/或辐射防护剂和/或其他减少或去除肿瘤的手术前或手术后给药的药物。

在抗肿瘤剂中，可以是提及的那些属于抗肿瘤剂家族的药物：替莫唑胺、达卡巴嗪、洛莫斯汀、顺铂，或那些属于抗血管生成剂的药物：主要是曲妥珠单抗。

放射疗法“全脑”技术或伽玛刀放射外科手术或螺旋断层放疗(tomotherapy)，或水疗法(hadrotherapy)或立体定向放射手术(射波刀)，可以与本发明的组合物组合使用。

在一个优选的实施方案中，以至少总计约500mg的活性产物的日剂量(在一天中单次或分次的剂量)进行给药。

通常地，每日有效量按患者每千克体重计，包括约2mg至约4mg的虎杖苷，和约2mg至约5mg的姜黄素。该有效量可以根据患者的身体状况和本领域公知的其他因素而变化。此外，该剂量的活性剂可以以单个单位或多个剂量单位进行给药，以提供所需的治疗效果。

在另一方面，所述组合物每天给药至少持续6周(在放射疗法施用周期期间)，优选地在患者的余生中持续每天给药。优选地确定以两种给药周期进行给药，相对于急性阶段的周期和相对于维持阶段的周期。在急性阶段中，组合物以至少500mg的量进行给药，所述急性阶段持续长达1年。在维持阶段中，组合物以300mg的量进行给药，所述维持阶段可以持续患者余生。

急性阶段通常地涉及放疗(总共15到30次施用)和化疗周期(使用上述药物)的治疗期，最长周期为1年(替莫唑胺6-12周期)。

通常地，维持阶段涉及不以常规治疗进行给药的观察(follow-up)期。

每天服用1包x2次。有效成分和剂量的数量取决于所治疗的宿主和特定的给药方式。然而，可以理解的是，对于任何特定的患者而言，具体的剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、给药时间等；排泄率；给药药物的组合、待治疗的特定疾病的严重程度以及给药形式。

发明人已经研究了含有以下成分的药物组合物对超过70例胶质母细胞瘤患者的作用：

-根据本发明的白藜芦醇苷+姜黄素，加上赋形剂，以除了舌下给药的给药方式进行

-根据本发明的白藜芦醇苷+姜黄素，加上赋形剂，以舌下给药的给药方式进行。

所述组合还在4至15岁之间的儿科受试者上进行了测试，在这种情况下也具有阳性结果。

即使在放射线化学治疗后，同时以两种分子进行给药的结果，也导致了患者的肿瘤面积的减少(通过放射学证实)，这是由于虎杖苷的抗肿瘤活性(诱导的GBL细胞凋亡)和姜黄素通过舌下方式抗血管生成抗炎作用的协同作用，如附图所示。

舌下途径与鼻内途径一起，是可以施用药物的肠内途径之一；可以将药物放置在舌下区域或在牙龈和脸颊之间，而不是被吞下，以便将其吸收到口腔中，或将药物喷洒到鼻子内部。舌下静脉循环是上腔静脉的分支，这保证了药物可以更快地到达全身循环(包括脑环)；通过这种方式，药物可以跳过肝代谢而进入全身循环。由于与肠道相比吸收表面更薄，吸收非常快，并且该药物的脂溶性比肠道吸收药物表面的脂溶性高(必须考虑到吸收面的延伸程度要小得多)，由此可以迅速地产生效果。

发明人提供的数据是经过公共卫生管理局认证的临床数据，因此它们可以在治疗人GBL的国际协议中使用。

为了进行比较，文献中的动物实验数据涉及移植的肿瘤，由于慢性炎症和/或免疫缺陷，与人的自发肿瘤完全不同；然而，如在与已知技术有关的说明书的部分中已经讨论的，小鼠的肿瘤实验数据不能以任何方式转移到人类的治疗实践中。

本发明涉及舌下给药的方法，并利用相对于口腔/舌下粘膜选择的分子的天然脂亲和力，其中特定的血管化使得能够在脑循环附近的血液循环中快速扩散；因此通过跳过肠肝循环，该药物可以更快地到达全身循环，包括大脑，而在肠肝循环中分子会经历代谢转化，例如口服或腹膜内给药时发生的代谢转化。

假定姜黄素和虎杖苷的内在特征(与更广为人知的白藜芦醇相比，白藜芦醇不被粘膜吸收-甚至不被肠道吸收)-使得成分的混合物有利于局部乳化与唾液接触，其通过口腔粘膜毛细血管微循环中的扩散而迅速吸收。

另外，仍然根据作者的假设，分子的作用不仅是抗癌作用，而且还可能与已经证明对虎杖苷具有天然免疫力的因素有关，除了已经证明的抗肿瘤作用外，由于抑制脂质过氧化(放疗过程中产生ROS)，还具有抗炎作用。

以下实施例应被认为是说明性的，而不是对本发明范围的限制。除非另有说明，所有百分比均按重量％计。

实施例

包括虎杖苷+姜黄素的组合物的实施例。

制备虎杖苷+姜黄素舌下片剂的方法

舌下片剂配制为可在口腔内产生CO₂。二氧化碳的产生源自可溶性有机酸与碱的反应。可溶性有机酸可以是：柠檬酸、苹果酸、酒石酸等。可溶性碱可以是：碳酸钠/碳酸氢钠、碳酸钾/碳酸氢钾。对该制剂进行校准，以使片剂用极少量的水(唾液)也能开始溶解，其由于碱酸的中和将产生反应，其效果将是形成其他的水。因此，在生产和储存期间，必须避免与水和湿气接触。

使用水溶性粘合剂(山梨糖醇、右旋糖木糖醇等)和抗结块剂(植物硬脂酸镁、苯甲酸、己二酸等)。其他赋形剂可用于改善片剂的味道，以限制其苦味，并改善制剂的甜味和口腔感觉。

应谨慎避免文献中可能禁止用于癌症患者的赋形剂(例如糖)。

舌下片剂的生产方法与普通可吞咽片剂相似，但是必须采取进一步措施：

-必须将已指明的原料放在远离潮湿的地方；

-必要时，必须将压缩性不好的原料制成颗粒状。

最终结果是开发出一种稳定的即释制剂，其具有良好口感和快速崩解的特点，从而使得活性成分的吸收更高，以及在全身循环中的含量更高。

舌下虎杖苷-姜黄素制剂的实施例：

舌下虎杖苷-姜黄素30片舌下片剂400mg D.10

配方的组合物的阶段构成：

实施例2(泡腾片剂)：

特征元素的量：

虎杖苷60mg

姜黄素200mg

配料：

酸化剂：无水柠檬酸；酸度校正剂：碳酸氢钠；麦芽糖糊精；芳香剂；甜味剂：甜菊糖苷和山梨糖醇；染料：β-胡萝卜素。

实施例3(可饮用的棒状包装凝胶)：

特征元素的量：

虎杖苷60mg

姜黄素200mg

配料：

虎杖苷(例如来自虎杖(Fallopia Japonica)的植物)、姜黄素(来自姜黄素，例如根茎)、乳化剂：β-环糊精、增稠剂：黄原胶、橙风味、酸化剂：柠檬酸；防腐剂：山梨酸钾、甜味剂：赤藓糖醇、水。

临床研究

采用常规治疗组合天然物质对胶质母细胞瘤患者的生活和存活质量的改善

介绍

高等级神经胶质瘤被认为是预后最差、最具侵袭性的疾病之一。胶质母细胞瘤(最具侵袭性的恶性神经胶质瘤)患者的平均存活时间为9至12个月，而对于恶性少突胶质细胞瘤患者的平均存活时间约为2年。即使在化学疗法和放射疗法治疗的情况下，手术治疗后的复发也非常普遍。这项研究旨在探索作为本发明主题的天然物质对选定胶质母细胞瘤患者的疗效，并研究含有天然姜黄素、虎杖苷和乳香的组合与胶质母细胞瘤的常规治疗相结合的联合疗法的实用性。

材料和方法

GBL的发病率为每100,000例3-4例，因此所研究的样本具有高度代表性，因为它关乎大约200万人。

我们对2012年9月至2017年3月之间，在罗马医院患有胶质母细胞瘤癌症的72位患者进行了回顾性研究。我们从对患者临床和门诊记录的回顾以及对患者的直接随访中得出患者数据。主要的纳入标准如下：18岁或以上；胶质母细胞瘤的组织学证据，以及脑癌的临床和影像学的证据。

所有经放射学诊断为可能患有脑源性肿瘤病变的患者，均接受了手术活检，以进行组织学诊断，并在可能的情况下进行了手术以切除肿瘤。随后，所有患者接受30次放射治疗(全脑放疗)，配合一线药物化学疗法：替莫唑胺(剂量：80mg/m²体表)。在可能的情况下，在治疗结束后1个月继续使用替莫唑胺，每28天，连续给药5天，每天1次。

自从患者接受综合治疗(IOT)以来，我们开始从仪器检查(CT和MRI)的角度监视所有重要参数(血液学和尿液检查)及其进展。从诊断开始，他们中的许多人开始用本发明的组合物进行治疗。有些人则在常规治疗的不同阶段开始IOT。

给药范围为3mg/天/kg体重的虎杖苷，而姜黄素为200mg，则以80mg虎杖苷和200mg姜黄素的单一药物制剂(凝胶和/或口溶性片剂、粘附膜剂)进行给药，每日剂量单次或分次服用。

结果

获得的临床数据具有统计学意义，并且基于循证医学建立的存活评估方法，这是拉齐奥地区肿瘤学伦理委员会支持的GBL流行病学中未预料到的开-关结果(on-offresult)(未发表数据)。

出人意料的结果是，减少了放射治疗的不期望的影响(减少了肌动蛋白后水肿)；减少了放射治疗后的疲劳。还注意到血小板计数减少(这在替莫唑胺的使用中经常发生)以及白细胞和红细胞计数减少的幅度较小。这些结果使得有可能在不中断且维持所有所需周期的情况下，继续进行化学疗法治疗。

这项研究共纳入72例胶质母细胞瘤癌症患者。平均年龄为57岁(介于12-79岁)。男性(43；59％)多于女性(30；41％)。在这些患者中，有66例(91.7％)接受了手术，其中28例(42.4％)完全切除。69例患者(95.8％)接受了放射治疗。6例患者(8.3％)未接受任何化学疗法，53例患者(73.6％)接受了化学疗法，其中52例接受替莫唑胺治疗，仅1例接受尼妥珠单抗加长春瑞滨的治疗，11例(15.3％)患者接受了主要由福莫司汀组成的第二次治疗，而2例患者(2.8％)接受了第三次治疗(1例BCNU卡莫斯汀加PCV结合肺炎球菌疫苗，1例利妥昔单抗)。他们从诊断到首次来我们中心就诊的平均时间为3.9个月，从10天到14个月不等。在首次就诊时，有31例(43.1％)患者使用了皮质类固醇。

在这72例患者中，有7例(9.7％)从未开始治疗，另有5例(6.9％)患者对IOT方案的依从性差(从某种意义上说，他们没有定期遵循医学处方)。

单变量分析和多变量分析

整个系列的总存活期(总存活期-OS)为13.3个月(95％置信区间CI：7.3-19.3)，而接受治疗的65例患者的总存活期为16.3个月(95％CI：0.2-32.4)。真正坚持治疗的60例患者系列的平均OS为25.4个月(95％CI：8.3-42.5)。整个系列的一年存活率为53.1％，接受治疗的65例患者为55.4％。

真正坚持治疗的60例患者系列的一年存活率达到59.0％。在性别、年龄、既往化疗治疗次数方面，未观察到存活率差异。实际上，男性的一年存活率为51.9％，女性为59.1％。年轻患者(<57岁)的一年存活率为53.8％，老年患者为57.0％。仅接受化学疗法治疗的患者的一年存活率为58.0％，而接受两种或三种治疗的患者的一年存活率为56.3％。服用皮质类固醇的患者一年存活率为58.7％，而未服用皮质类固醇的患者为50.6％。

整个系列的总体平均存活率有所不同：未接受手术的患者(一年存活率为18.3％)，接受完全手术的患者(一年存活率为74.0％)和仅接受活检(一年存活率为56.4％)。诊断后的平均OS为34.4个月(95％CI：18.1-40.8)，一年存活率为82.4％，两年存活率为54.2％。

数据更新

存活者样本具有非常重要的意义，目前存活期的中位数高于55个月。

如果我们认为该组严格遵守方案，那么目前的存活率结果将超过25％(72例患者中的60例)，否则，该研究总数为11％。相比之下，国际上的5年数字仅为3％。

结论

脑肿瘤，例如胶质母细胞瘤的预后较差，并且不幸的是，患者即使接受化学疗法和放射疗法治疗，也很少能长期存活。常规的多模式治疗与本发明的组合的使用有用地帮助延长了脑肿瘤患者的存活期，并确保良好的生活质量。

通过这里提供的数据，发明人发现接受胶质母细胞瘤治疗的患者的存活率有了令人惊奇的提高，并且他们的症状也得到了改善。