具体实施方式

已发现化合物(I)可以是具有治疗优势的治疗与PD相关的日间过度嗜睡(EDS)的理想候选，这些治疗优势诸如以下一种或多种：

i)它减少日间过度嗜睡(即改善觉醒)，例如，与安慰剂相比，它减少日间过度嗜睡；

ii)与安慰剂相比，它改善(例如减少)主观嗜睡，例如，改善Epworth嗜睡量表评分(ESS；Johns，M.W.，Sleep[睡眠]，1991，14，540-545)(例如，相比基线降低了≥3分)；

iii)与安慰剂相比，它改善客观嗜睡(例如，频率、持续时间或强度的改善)，例如，它增加睡眠潜伏时间，例如如通过“醒觉维持试验(MWT)”或“多次睡眠潜伏时间试验(MSLT)”所测量的[例如在Littner等人，Sleep[睡眠]，2005，28(1)，113-121中](例如，与安慰剂相比，睡眠潜伏时间至少增加了0.5分钟)；

iv)与安慰剂相比，它改善(例如降低)嗜睡的临床印象，例如，如根据对总体嗜睡的临床总体印象量表(Clinical Global Impression scale，CGI；例如，Guy 1976)评分所评估的；

v)它减少日间过度嗜睡(即改善觉醒)，而不影响夜间睡眠[例如，不引起失眠，例如，如通过睡眠日记数据或多导睡眠图(PSG)测量的(参见例如，Berry等人，2016)]，例如，与安慰剂相比；

vi)与其他一种或多种治疗剂[例如，匹立桑特、巴夫艾生、莫达非尼、阿莫达非尼或JZP-110(索拉莫非)]相比，它减少日间过度嗜睡，而不影响夜间睡眠(例如，不引起失眠)；

vii)与安慰剂相比，它改善认知功能，例如，它改善了一个或多个选自由学习、心理运动功能、注意力、持续注意力、工作记忆、情景记忆和执行功能组成的组的认知域[例如，如通过符号数字模态测试(SDMT；参见Smith，1968)和计算机化测试(参见，例如，Cho等人，2011；Grove等人，2014)所测量的]；

viii)它减少疲劳[例如，如疲劳严重度量表(FSS)评分所测量的，例如，在Archives of Neurology[神经学档案]，1989；46：1121-1123或https：//www.healthywomen.org/sites/default/files/FatigueSeverityScale.pdf中]，例如，与安慰剂相比；或

ix)它具有有利的安全性特征，诸如与皮肤反应、精神病不良事件(例如不增加抑郁症发病率)或心血管不良事件(例如血压、心率、心电图参数)有关的有利特征；例如，与其他治疗剂[例如匹立桑特、巴夫艾生、莫达非尼，阿莫达非尼或JZP-110(索拉莫非)]相比，它具有更好的安全性特征。

本发明的实施例是：

实施例(a)：

实施例1a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于促进帕金森病患者的觉醒。

实施例2a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗与帕金森病有关的认知功能受损；诸如学习受损、心理运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡。

实施例4a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡。

实施例5a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至4a中任一项使用，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以药物组合物的形式施用，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂。

实施例6a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至4a中任一项使用，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的药物活性成分组合施用。

实施例7a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例6a使用，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例8a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例6a使用，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例9a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至8a中任一项使用，其中所述用途与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例10a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例3a至9a中任一项使用，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例11a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至10a中任一项使用，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例12a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至11a中任一项使用，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例13a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至12a中任一项使用，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例14a：化合物(I)或其药学上可接受的盐，用于根据实施例1a至13a中任一项使用，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例15a：一种组合，其包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和选自由以下组成的组的至少一种活性成分：左旋多巴、左旋多巴和培高利特的组合、左旋多巴和卡麦角林的组合、左旋多巴和罗匹尼罗的组合、左旋多巴和卡比多巴的组合、左旋多巴和恩他卡朋的组合、左旋多巴和苄丝肼的组合、左旋多巴和普拉克索的组合、金刚烷胺、司立吉林、雷沙吉兰、恩他卡朋、雷美替胺、褪黑素、唑吡坦、右佐匹克隆、佐匹克隆、溴替唑仑、曲唑酮、多塞平、达非那新、索利那新、托特罗定、普瑞巴林、加巴喷丁、加巴喷丁酯、帕罗西汀、多奈哌齐、卡巴拉汀、地昔帕明、卡马西平、氯硝西泮、劳拉西泮、三唑仑、替马西泮、氟西泮、卡麦角林、罗替戈汀、苏沃雷生、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、卡比多巴、苄丝肼、氯氮平、奎硫平、哌马色林、度洛西汀、米氮平、去甲替林、文拉法辛、莫达非尼、阿莫达非尼、咖啡因、哌甲酯、右旋安非他明、羟丁酸钠；或其药学上可接受的盐；特别是莫达非尼、阿莫达非尼、咖啡因、哌甲酯、右旋安非他明、阿普唑仑、索拉莫非和羟丁酸钠；或其药学上可接受的盐。

实施例16a：一种组合，所述组合包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和选自由以下组成的组的至少一种活性成分：莫达非尼、阿莫达非尼、咖啡因、哌甲酯、右旋安非他明、索拉莫非和羟丁酸钠或其药学上可接受的盐；特别是索拉莫非、莫达非尼或阿莫达非尼或其药学上可接受的盐。

实施例(b)：

实施例1b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于促进帕金森病患者的觉醒。

实施例2b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗与帕金森病相关的认知功能受损；诸如学习受损、心理运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡。

实施例4b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡。

实施例5b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至4b中任一项使用，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的药物活性成分组合施用。

实施例6b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例5b使用，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例7b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例5b使用，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例8b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至7b中任一项使用，其中所述用途与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例9b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例3b至8b中任一项使用，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例10b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至9b中任一项使用，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例11b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至10b中任一项使用，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例12b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至11b中任一项使用，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例13b：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，用于根据实施例1b至12b中任一项使用，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例(c)：

实施例1c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于促进帕金森病患者的觉醒。

实施例2c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于治疗与帕金森病相关的认知功能受损；诸如学习受损、心理运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡。

实施例4c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐以及至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡。

实施例5c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至4c中任一项使用，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例6c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至4c中任一项使用，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例7c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至6c中任一项使用，其中所述用途与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例8c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例3c至7c中任一项使用，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例9c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至8c中任一项使用，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例10c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至9c中任一项使用，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例11c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至10c中任一项使用，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例12c：一种包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，用于根据实施例1c至11c中任一项使用，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例(d)：

实施例1d：一种用于在有需要的帕金森病受试者中促进觉醒的治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。

实施例2d：一种在有需要的受试者中治疗与帕金森病相关的认知功能受损的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐，特别是其中认知功能包括选自由以下组成的组的认知域：学习受损、心理运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，其中每种均与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3d：一种用于在有需要的受试者中治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。

实施例4d：一种用于在有需要的受试者中治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐。

实施例5d：根据实施例1d至4d中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式施用。

实施例6d：根据实施例1d至4d中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的药物活性成分组合施用。

实施例7d：根据实施例6d所述的方法，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例8d：根据实施例6d所述的方法，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例9d：根据实施例1d至8d中任一项所述的方法，其中所述方法与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例10d：根据实施例3d至9d中任一项所述的方法，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例11d：根据实施例1d至10d中任一项所述的方法，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例12d：根据实施例1d至11d中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例13d：根据实施例1d至12d中任一项所述的方法，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例14d：根据实施例1d至13d中任一项所述的方法，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例(e)：

实施例1e：一种用于在有需要的帕金森病受试者中促进觉醒的方法，该方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

实施例2e：一种在有需要的受试者中治疗与帕金森病相关的认知功能受损的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，特别地，其中认知功能包括选自由以下组成的组的认知域：学习受损、精神运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3e：一种用于在有需要的受试者中治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

实施例4e：一种用于在有需要的受试者中治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡的方法，该方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

实施例5e：根据实施例1e至4e中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的药物活性成分组合施用。

实施例6e：根据实施例5e所述的方法，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例7e：根据实施例5e所述的方法，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例8e：根据实施例1e至7e中任一项所述的方法，其中所述方法与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例9e：根据实施例3e至8e中任一项所述的方法，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例10e：根据实施例1e至9e中任一项所述的方法，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例11e：根据实施例1e至10e中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例12e：根据实施例1e至11e中任一项所述的方法，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例13e：根据实施例1e至12e中任一项所述的方法，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例(f)：

实施例1f：一种用于在有需要的帕金森病受试者中促进觉醒的方法，该方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合。

实施例2f：一种在有需要的受试者中治疗与帕金森病相关的认知功能受损的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合，特别地，其中认知功能包括选自由以下组成的组的认知域：学习受损、精神运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3f：一种用于在有需要的受试者中治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合。

实施例4f：一种用于在有需要的受试者中治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含有效量的化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合。

实施例5f：根据实施例1f至4f中任一项所述的方法，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例6f：根据实施例1f至4f中任一项所述的方法，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例7f：根据实施例1f至6f中任一项所述的方法，其中所述方法与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例8f：根据实施例3f至7f中任一项所述的方法，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例9f：根据实施例1f至8f中任一项所述的方法，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例10f：根据实施例1f至9f中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例11f：根据实施例1f至10f中任一项所述的方法，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例12f：根据实施例1f至11f中任一项所述的方法，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例(g)：

实施例lg：化合物(I)或其药学上可接受的盐在制造用于促进帕金森病患者的觉醒的治疗的药物中的用途。

实施例2g：化合物(I)或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与帕金森病相关的认知功能受损的药物中的用途；诸如学习受损、心理运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3g：化合物(I)或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与帕金森病相关的过度嗜睡的药物中的用途。

实施例4g：化合物(I)或其药学上可接受的盐在制造用于治疗与帕金森病多巴胺替代疗法有关的日间过度嗜睡的药物中的用途。

实施例5g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例1g至4g中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐以进一步包含至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的形式施用。

实施例6g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例1g至4g中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的药物活性成分组合施用。

实施例7g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例6g所述的药物的用途，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例8g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例6g所述的药物的用途，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例9g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例1g至8g中任一项所述的药物的用途，其中所述用途与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例10g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例3g至9g中任一项所述的药物的用途，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例11g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例1g至10g中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例12g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例1g至11g中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例13g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例1g至12g中任一项所述的药物的用途，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例14g：化合物(I)或其药学上可接受的盐用于制造根据实施例1g至13g中任一项所述的药物的用途，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例(h)：

实施例1h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造用于促进帕金森病患者的觉醒的治疗的药物中的用途。

实施例2h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造用于治疗与帕金森病相关的认知功能受损的药物中的用途；诸如学习受损、心理运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造用于治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡的药物中的用途。

实施例4h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物在制造用于治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡的药物中的用途。

实施例5h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例1h至4h中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐与一种或多种另外的药物活性成分组合施用。

实施例6h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例5h所述的药物的用途，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例7h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例5h所述的药物的用途，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例8h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例1h至7h中任一项所述的药物的用途，其中所述用途与心理疗法或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例9h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例3h至8h中任一项所述的药物的用途，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例10h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例1h至9h中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例11h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例1h至10h中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例12h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例1h至11h中任一项的药物的用途，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例13h：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物用于制造根据实施例1h至12h中任一项的药物的用途，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

实施例(j)：

实施例1j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合在制造用于促进帕金森病患者的觉醒的治疗的药物中的用途。

实施例2j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合在制造用于治疗与帕金森病相关的认知功能受损的药物中的用途；诸如学习受损、心理运动功能受损、注意力受损、持续注意力受损、工作记忆受损、情景记忆受损和执行功能受损，这些各自与帕金森病相关；特别是与帕金森病相关的注意力。

实施例3j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合在制造用于治疗与帕金森病相关的日间过度嗜睡的药物的用途。

实施例4j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合在制造用于治疗与帕金森病多巴胺替代疗法相关的日间过度嗜睡的药物中的用途。

实施例5j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例1j至4j中任一项所述的药物的用途，其中所述另外的药物活性成分是促觉醒剂。

实施例6j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例1j至4j中任一项所述的药物的用途，其中所述另外的药物活性成分选自由以下组成的组：左旋多巴；左旋多巴和培高利特的组合；左旋多巴和卡麦角林的组合；左旋多巴和罗匹尼罗的组合；左旋多巴和卡比多巴的组合；左旋多巴和恩他卡朋的组合；左旋多巴和苄丝肼的组合；左旋多巴和普拉克索的组合；或其药学上可接受的盐。

实施例7j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例1j至6j中任一项所述的药物的用途，其中所述用途与心理疗法组合或行为疗法相组合，特别是行为疗法，诸如专注于睡眠卫生规则的认知行为疗法(例如，其中行为疗法是计算机辅助疗法)。

实施例8j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例3j至7j中任一项所述的药物的用途，其中日间过度嗜睡与一种或多种与帕金森病相关的睡眠障碍并存，诸如快速眼动，例如快速眼动睡眠行为障碍。

实施例9j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例1j至8j中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)以0.1mg/天至50mg/天的量施用，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天。

实施例10j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例1j至9j中任一项所述的药物的用途，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐经口服施用。

实施例11j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例1j至10j中任一项所述的药物的用途，其中帕金森病与精神障碍诸如抑郁症、焦虑症或精神病并存。

实施例12j：包含化合物(I)或其药学上可接受的盐和至少一种另外的药物活性成分的药物组合用于制造根据实施例1j至11j中任一项所述的药物的用途，其中帕金森病是帕金森病早期、帕金森病中期或帕金森病晚期，特别是帕金森病晚期。

通用术语

本文使用的术语“帕金森病”(PD)应例如根据Hoehn和Yahr量表理解[例如在Neurology[神经学]，1967，17(5)：427-442；或Mov Disord[运动障碍]2004年9月；19(9)：1020-8]中，将其通过引用并入本文。在一个实施例中，如本文所用，“PD”是指“早期PD”、“中期PD”和“晚期PD”。如本文所用，术语“早期PD”是指1期和2期，术语“中期PD”是指3期，术语“晚期PD”是指4期和5期；其中分期根据Hoehn和Yahr量表确定[Neurology[神经学]，1967，17(5)：427-442]。在一个实施例中，PD是指“早期PD”。在另一个实施例中，PD是指“中期PD”。在又一个实施例中，PD是指“晚期PD”。

如本文所用，术语“帕金森病患者”或“患有帕金森病的患者”是指例如上文所定义的被诊断患有帕金森病的患者。在一个实施例中，它指的是日间过度嗜睡(例如，如本文所定义)的帕金森病患者(例如，如本文所定义)。

如本文所用，术语“与帕金森病相关的日间过度嗜睡(EDS)”应理解为例如根据ICSD-3标准(即，根据International Classification of Sleep Disorders[国际睡眠障碍分类]-第三版)关于因医学障碍而引起的过眠症诸如帕金森病引起的嗜睡而定义的。关于因医学障碍引起的过眠症而定义的ICSD-3标准(通过引用并入本文)涉及诊断需要满足的四个诊断标准(即以下所有A-D)：(A)患者每天都有不可抑制的睡眠需要或日间进入睡眠状态发生至少3个月，(B)日间嗜睡是由于严重的潜在身体或神经病症造成的，(C)如果进行多次睡眠潜伏时间试验[MSLT]，平均睡眠潜伏时间≤8分钟，且观察到小于两个睡眠REM发作期(SOREMP)，并且(D)这些症状不能用另一种未经治疗的睡眠障碍、精神障碍或药物治疗或药物的影响来更好地解释。可以如相关指南[Littner等人，Sleep[睡眠]，2005，28(1)，113-121]所建议的，用MSLT(例如，确定平均(±SD)MSLT潜伏时间)来评估日间过度嗜睡，例如作为客观嗜睡。可替代地，日间过度嗜睡可以用Epworth嗜睡量表(ESS)评估[Sleep[睡眠]，1991，14，540-545；epworthsleepinessscale.com]，这是一项自行管理的8项调查问卷，其评分解释如下：正常日间嗜睡低0-5分，正常日间嗜睡高6-10分，轻度日间过度嗜睡11-12分，中度日间嗜睡13-15分，重度日间嗜睡16-24分。在一个实施例中，如本文所使用的，术语“日间过度嗜睡”(EDS)应理解为ESS评分≥13。

如本文所用，术语“多巴胺替代疗法”是指基于(i)替代或提高内源性多巴胺(例如左旋多巴(levodopa或L-DOPA))的水平的药物或(ii)多巴胺受体激动剂(例如，阿扑吗啡)施用的用于PD的主要症状治疗。

如本文所用，术语“与多巴胺替代疗法有关的帕金森病引起的日间过度嗜睡”应理解为例如根据ICSD-3标准(即根据International Classification of Sleep Disorders[国际睡眠障碍分类]-第3版：American Academy of Sleep Medicine[美国睡眠医学学会]，2014)关于因药物或物质引起的过眠症，诸如因多巴胺替代疗法引起的过眠症所定义的。关于因药物或物质引起的过眠症而定义的ICSD-3标准(通过引用并入本文)涉及诊断需要满足的三个诊断标准(即以下所有A-C)：(A)患者每天都有不可抑制的睡眠需要或日间进入睡眠状态，(B)日间嗜睡是由于使用当前药物或物质或停用促醒药物或物质的结果，(C)这些症状不能用另一种未经治疗的睡眠障碍、身体或神经系统障碍或心理障碍来更好地解释。

如本文所用，术语“与PD相关的睡眠障碍”特别指a)失眠，诸如与快速眼动(REM)相关或不相关的失眠、睡眠相关的呼吸障碍和睡眠相关的运动障碍，诸如不宁腿综合征(RLS)和周期性肢体运动障碍(PLMD)]；以及b)突然的睡眠发作。

如本文所用，术语“快速眼动(REM)睡眠行为障碍”、“快速眼动睡眠行为障碍”或“RDB”是例如参照ICSD-3标准(International Classification of Sleep Disorders[国际睡眠障碍分类]，第3版：美国睡眠医学学会，2014)定义的，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“不宁腿综合征”是参照例如ICSD-3标准定义的，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“与睡眠有关的呼吸障碍”是例如参照ICSD-3标准定义的，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“失眠症”是例如参照ICSD-3标准定义的，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“周期性肢体运动障碍”是例如参照ICSD-3标准定义的，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“与睡眠有关的运动障碍”是例如参照ICSD-3标准定义的，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“突然的睡眠发作”是指通常没有警告信号的睡眠突然发作(SOS)的发作。

如本文所用，术语“精神障碍”应根据例如Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders 5^th Edition[精神障碍诊断和统计手册第5版](DSM-5)中定义的标准来理解，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“抑郁症”应理解为例如根据DMS-5中定义的标准的抑郁障碍，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“焦虑症”应理解为例如根据DMS-5中定义的标准的焦虑障碍，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“精神病”应理解为例如根据DMS-5中定义的标准的因另一种身体病症引起的精神障碍，其通过引用并入本文。

如本文所用，术语“昼夜睡眠觉醒节律”是指昼夜节律(即“体内时钟”，其调节例如睡眠模式，诸如每24小时何时入睡和何时醒来，其中正常的昼夜节律钟由24小时内的明暗周期设置)。

如本文所用，术语“促觉醒剂”是指例如与未经治疗观察到的日间过度嗜睡相比，能够减少日间过度嗜睡的活性剂。例如，促觉醒剂选自由莫达非尼、阿莫达非尼、咖啡因、哌甲酯、右旋安非他明、索拉莫非和羟丁酸钠或其药学上可接受的盐组成的组；特别是索拉莫非、莫达非尼或阿莫达非尼或其药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“促进觉醒”是指，例如，与未经治疗观察到的日间过度嗜睡相比，例如通过Epworth嗜睡量表(例如，≥2分的降低)或通过觉醒维持试验(例如，至少增加0.5分钟的睡眠潜伏时间)所测量的，减少了日间过度嗜睡。在一个实施例中，如本文所用，术语“用于促进觉醒”应理解为“用于促进觉醒的治疗”或“用于促进觉醒的治疗方法”。在另一个实施例中，本文所用的术语“用于促进觉醒的治疗”应理解为“用于促进觉醒的治疗方法”。

术语“睡眠诱导剂”是指能够诱导睡眠和/或改善患者的睡眠质量的化合物。

如本文所用，术语“认知功能”是指例如专注、记住事物、做出决定、解决问题或思考的能力。认知功能包括一个或多个选自由学习、精神运动功能、注意力、持续注意力、工作记忆、情节记忆和执行功能组成的组的认知域。在一个特定的实施例中，它包括一个或多个选自由精神运动功能、注意力、持续注意力、工作记忆、情节记忆和执行功能组成的组的认知域；更特别地，选自由精神运动功能、注意力、持续注意力、工作记忆、情节记忆和执行功能组成的组的认知域。

术语“认知功能受损”是指与认知功能有关的一个或多个认知域中的缺陷，特别是选自由以下组成的组的一个或多个认知域的缺陷：学习(即学习受损)、心理运动功能(即精神运动功能受损)、注意力(即注意力受损)、持续注意力(即持续注意力受损)、工作记忆(即工作记忆受损)、情景记忆(即情景记忆受损)和执行功能(即执行功能受损)；例如，如通过符号数字模态测试(SDMT；参见Smith，1968)和计算机化测试(例如，Cho等人，2011或Grove等人，2014)所测量。在一特定实施例中，认知功能受损是指注意力受损、持续注意力受损或精神运动功能受损。在另一个特定实施例中，它是指学习受损、情节记忆受损、工作记忆受损或执行功能受损。

如本文所用，术语“注意力”是指但不限于选择性地专注于环境的一个方面而忽略其他事物的能力。例如，可以通过鉴别测试(例如https：//cogstate.com/cognitive- tests/identification/)对其进行测量。

如本文中所使用的，术语“心理疗法”是指但不限于标准咨询会话，例如每周一次，例如集中于

如本文所用，术语“行为疗法”是指但不限于认知行为疗法(例如，Koychev等人，Evid Based Ment Health[循证心理健康]，2017，20(1)，15-20中)，特别是专注于睡眠卫生规则。

如本文所用，术语“睡眠卫生规则”是指例如通过遵循提高夜间睡眠质量和日间警觉性的常规(例如，通过有规律的就寝时间、通过将日间小睡限制在30分钟等)的睡眠实践和习惯。

在一个实施例中，术语“心理疗法”或“行为疗法”包括光疗法(例如，使用400到760nm可见光辐射的光疗法)、正念(例如，身体扫描冥想)或意识训练(例如，自我意识训练)。

如本文所用，在“行为疗法是计算机辅助疗法”表述中的术语“计算机辅助”是指包含电子工具(诸如在线工具、智能手机、无线设备或健康App)的使用的行为疗法。在一个实施例中，如本文所使用的“心理社会疗法或行为疗法是计算机辅助疗法”表述中的术语“计算机辅助”应理解为“计算机实现的”(即，心理社会疗法或行为疗法是计算机实现的疗法，即，由计算机化设备(诸如移动设备)提供，例如，选自由以下组成的组：智能手机、笔记本电脑、平板电脑和可穿戴电脑[例如智能手表(诸如苹果手表、三星Gear智能手表、LG G手表、索尼智能手表)或电脑腕带(即智能腕带)；特别是智能手机]。如本文所用，关于疾病或障碍，术语“治疗(treat、treating或treatment)”在一个实施例中，是指减轻疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括不能被患者辨别的那些。在又另一个实施例中，“治疗(treat、treating或treatment)”是指在身体上(例如，可辨别的症状的稳定化)或在生理上(例如，身体参数的稳定化)或二者调节疾病或障碍。如本文所用，例如，关于病症的症状，术语“缓解(alleviating或alleviation)”是指减少患者中的病症的症状的频率和幅度中的至少一个。在一个实施例中，如本文所用，术语“用于治疗的方法(method for the treatment或method for treating)”是指“用来治疗的方法”。

如本文所用，bid＝b.i.d＝一天两次，例如在早晨和晚上(间隔大约12小时)。

如本文所用，术语“患者”是指患病并将从治疗中受益的受试者。如本文所用，术语“老年患者”是指六十五岁或以上的患者。

如本文所用，术语“受试者”是指哺乳生物，优选人类(男性或女性)。

如本文所用，如果此类受试者(患者)会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么所述受试者是对治疗“有需要的”。

术语本发明化合物的“治疗有效量”是指将引发受试者的生物学或医学反应(例如，改善症状，缓解病症等)的本发明化合物的量。本文中的术语“药物组合物”被限定为是指含有至少一种要施用于受试者的活性成分或治疗剂的混合物或溶液，用以治疗影响受试者的特定病症(即疾病、障碍或病症或其至少一种临床症状)。

本文中的术语“药物组合物”被限定为是指含有至少一种要施用于受试者的活性成分或治疗剂的混合物或溶液，用以治疗影响受试者的特定病症(即疾病、障碍或病症或其至少一种临床症状)。

如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”包括如本领域技术人员所知的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、染料等及其组合(参见，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences[雷明顿医药科学]，第22版Mack Printing Company[马克出版公司]出版，2013，第1049-1070页)。除了任何常规载体与活性成分均不相容的情况外，考虑其在治疗或药物组合物中的用途。

术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“药物活性成分”、“活性剂”或“治疗剂”应理解为意指游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，特别是本文指定类型的化合物。

术语“组合”或“药物组合”是指一种单位剂型的固定组合(例如，胶囊、片剂、囊片或颗粒)、非固定组合或用于组合施用的部件试剂盒，其中本发明化合物和一种或多种组合配偶体(例如本文指定的另一种药物，也称为另外的“药物活性成分”、“治疗剂”或“助剂”)可以同时或在时间间隔内分别独立施用，尤其是在这些时间间隔允许组合配偶体显示出合作，例如协同效应的情况下。如本文所用的术语“共施用”或“组合施用”等意在涵盖将所选择的组合配偶体施用给有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不一定通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。术语“固定组合”意指活性成分(例如本发明化合物和一种或多种组合配偶体)都以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”是指活性成分(例如本发明化合物和一种或多种组合配偶体)均作为分开的实体同时或在没有特定的时间限制下顺序地施用于患者，其中这种施用在患者体内提供了这两种化合物的治疗有效水平。

本发明化合物可以通过与其他药剂相同或不同的施用途径分开施用，或在相同的药物组合物中一起施用。在本发明的组合疗法中，本发明化合物和其他治疗剂可以由相同或不同的制造商生产和/或配制。此外，可以以下述方式将本发明化合物和其他治疗剂一起形成组合疗法：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如在包括本发明化合物和其他治疗剂的情况下的试剂盒)；(ii)在施用之前不久，由医师自身(或在医师的指导下)进行；(iii)在患者本身中，例如在依序施用本发明化合物和其他治疗剂期间进行。

特别地，如本文所用(例如，在本文以上任何实施例中，或本文下文中任何权利要求中)，提及与另外的活性剂的组合，是指例如与至少一种另外的活性剂的组合，例如，所述另外的活性剂选自以下的组：左旋多巴、左旋多巴和培高利特的组合、左旋多巴和卡麦角林的组合、左旋多巴和罗匹尼罗的组合、左旋多巴和卡比多巴的组合、左旋多巴和恩他卡朋的组合、左旋多巴和苄丝肼的组合、左旋多巴和普拉克索的组合、金刚烷胺、司立吉林、雷沙吉兰、恩他卡朋、雷美替胺、褪黑素、唑吡坦、右佐匹克隆、佐匹克隆、溴替唑仑、曲唑酮、多塞平、达非那新、索利那新、托特罗定、普瑞巴林、加巴喷丁、加巴喷丁酯、帕罗西汀、多奈哌齐、卡巴拉汀、地昔帕明、卡马西平、氯硝西泮、劳拉西泮、三唑仑、替马西泮、氟西泮、卡麦角林、罗替戈汀、苏沃雷生、培高利特、普拉克索、卡麦角林、罗匹尼罗、卡比多巴、苄丝肼、氯氮平、奎硫平、哌马色林、度洛西汀、米氮平、去甲替林、文拉法辛、莫达非尼、阿莫达非尼、咖啡因、哌甲酯、右旋安非他明、羟丁酸钠；或其药学上可接受的盐；特别是莫达非尼、阿莫达非尼、咖啡因、哌甲酯、右旋安非他明、阿普唑仑、索拉莫非和羟丁酸钠；或其药学上可接受的盐。

如本文所用，术语“一个/种(a/an)”、“所述(the)”以及在本发明的上下文中使用的类似术语(特别是在权利要求的上下文中)应被解释为涵盖单数和复数两者，本文中除非另有说明或明确与上下文相矛盾。

本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不对另外要求保护的本发明范围做出限制。

如本文所用，如上文和下文所用的本发明化合物，称为化合物(I)，是具有下式的1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯：

其可以如WO 2014/013469中，例如实例1.5中所述制备。WO 2014/013469(其通过引用并入本文)也描述了其体外生物学数据，根据第40至42页，以及其固体形式，诸如结晶形式中的游离形式，即实例II.1.1(即游离形式的A形式)和实例II.1.2(即游离形式的B形式)，以及盐，例如柠檬酸盐(即实例II.2.1：柠檬酸盐的A形式；实例II.2.2：柠檬酸盐的B形式)、盐酸盐(即实例II.4.1：盐酸盐的A形式；实例II.4.2：盐酸盐的B形式)、富马酸盐(即实例II.3.1：富马酸盐的A形式；实例II.3.2：富马酸盐的B形式)，包括其制剂。如本文所用，1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯或其药学上可接受的盐特别是指游离形式(诸如游离形式的A或B形式)、柠檬酸盐(诸如柠檬酸盐的A或B形式)、盐酸盐(诸如盐酸盐的A或B形式)、富马酸盐(诸如富马酸盐的A或B形式)。在一个实施例中，本发明化合物1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯为游离形式的A形式。在另一个实施例中，本发明化合物1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯为游离形式的B形式。

在一个实施例中，1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯也旨在表示同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有公式所示的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子替代。可掺入本发明化合物中的同位素包括，例如氢的同位素，即具有下式的化合物：

其中R₀、R’₀、R”₀、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂、R₁₃、R₁₄、R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉、R₂₀、R₂₁、R₂₂、R₂₃、R₂₄、R₂₅和R₂₆各自独立地选自H或氘；条件是所述化合物中存在至少一个氘。在其他实施例中，所述化合物中存在多个氘原子。在一个实施例中，例如，R0、R’0和R”0是氘原子。在另一个实施例中，例如，R12是氘原子。在又另一个实施例中，例如R1和R2为氘。在仍另一个实施例中，例如，R13至R18为氘原子。

此外，掺入某些同位素，特别是氘(即²H或D)可以提供更高代谢稳定性导致的某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量要求或治疗指数或耐受性的改善。应当理解，在本背景下氘被认为是本发明化合物的取代基。氘的浓度可以由同位素富集因子定义。如本文所用的术语“同位素富集因子”是指同位素丰度与指定同位素的天然丰度之间的比率。如果将本发明化合物中的取代基表示为氘，则该化合物对于每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子掺入52.5％氘)、至少4000(掺入60％氘)、至少4500(掺入67.5％氘)、至少5000(掺入75％氘)、至少5500(掺入82.5％氘)、至少6000(掺入90％氘)、至少6333.3(掺入95％氘)、至少6466.7(掺入97％氘)、至少6600(掺入99％氘)或至少6633.3(掺入99.5％氘)。应当理解，术语“同位素富集因子”可以与针对氘所描述的相同方式应用于任何同位素。

可以掺入本发明化合物中的同位素的其他实例包括氢(除了氘)、碳、氮、氧和氟的同位素，分别诸如³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸F。因此，应理解，本发明包括掺入一种或多种任何前述同位素(包括例如放射性同位素(诸如³H和¹⁴C))的化合物，或其中存在非放射性同位素(如²H和¹³C)的化合物。此类同位素标记的化合物可用于代谢研究(用¹⁴C)、反应动力学研究(例如用²H或³H)、检测或成像技术(诸如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗。特别地，¹⁸F或标记的化合物对于PET或SPECT研究可能是特别希望的。同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所描述的本发明化合物的制备相似的方法通过使用合适的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记试剂来制备。

如本文所用，术语“游离形式(free form/free forms)”是指非盐形式的化合物，诸如相应化合物的碱游离形式或酸游离形式，例如，本文所指出的化合物(例如化合物(I)或另外的药物活性成分，例如像如本文所定义的促觉醒剂)。

如本文所用，术语“盐(salt/salts)”或“盐形式”是指相应化合物的酸加成盐或碱加成盐，例如本文所指出的化合物(例如化合物(I)或另外的药物活性成分，例如像如本文所定义的促觉醒剂)。“盐”特别地包括“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”是指保留化合物的生物有效性和特性的盐，并且这些盐典型地不是生物学上或其他方面不希望的。如本文指定的化合物(例如化合物(I)或另外的药物活性成分，例如像如本文所定义的促觉醒剂)可以通过存在氨基和/或羧基或其类似基团而形成酸盐和/或碱盐。本发明化合物通过存在与其相似的氨基而能够形成酸加成盐，诸如其柠檬酸盐、盐酸盐、富马酸盐、己二酸盐、马来酸盐或癸二酸盐；特别是其柠檬酸盐、盐酸盐和富马酸盐。因此，如本文所用，术语1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯的药学上可接受的盐是指1-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)哌啶-4-基4-环丁基哌嗪-1-甲酸酯的药学上可接受的酸加成盐。

可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。

可以衍生出盐的无机酸包括，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。

可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、枸橼酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。

可以用无机碱和有机碱形成药学上可接受的碱加成盐。

可以衍生出盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表第I至XII列的金属。在某些实施例中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别合适的盐包括铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。

可以衍生出盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺和叔胺；取代的胺(包括天然存在的取代的胺)；环胺；碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、苄星、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。

药学上可接受的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，可以通过使化合物的游离酸形式与化学计量的适当碱(诸如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使化合物的游离碱形式与化学计量量的适当酸反应来制备这些盐。这样的反应典型地在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，希望使用非水性介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。其他合适的盐的列表可以参见例如：“Remington′s Pharmaceutical Sciences[雷明顿医药科学]”，第22版Mack PrintingCompany[马克出版公司](2013)；以及Stahl和Wermuth，“Handbook of PharmaceuticalSalts：Properties，Selection，and Use[药用盐手册：性质、选择和用途]”(Wiley-VCH，Weinheim[威利-VCH出版社]，魏因海姆，，2011，第2版)。

本文指定的化合物(例如化合物(I)或另外的药物活性成分，诸如像如本文定义的促觉醒剂)可以通过常规途径施用，特别是口服，诸如以片剂、胶囊、囊片或颗粒形式，其可以根据本领域已知的制药技术来制造(例如，“Remington Essentials of Pharmaceutics[雷明顿医药基础]”，2013，第1版，Linda Felton编辑，Pharmaceutical Press[医药出版社]出版2012，ISBN 978 0 85711 105 0；特别是第30章)，其中药物赋形剂例如如“Handbook of Pharmaceutical Excipients[药物赋形剂手册]，2012，第7版，RaymondC.Rowe，Paul J.Sheskey，Walter G.Cook和Marian E.Fenton编辑，ISBN 978 0 85711 0275”所述。

本发明的药物组合物或组合可以是单位剂型(例如片剂或胶囊)，其包含量为0.1mg至50mg，特别是1mg至20mg，诸如5mg、10mg或20mg，特别是10mg的化合物(I)(指化合物(I)的游离形式的量，并且如果使用其盐，则将相应地调整所述量；特别是化合物(I)为游离形式，诸如游离形式的A形式或游离形式的B形式)。对于上述用途/治疗方法，适当的剂量可以根据多种因素(例如像年龄、体重、性别、施用途径或所用的盐)而变化。在例如体重50-70kg的患者中，指定的日剂量为0.1mg/天至50mg/天，特别是1mg/天至20mg/天，诸如5mg/天、10mg/天或20mg/天，特别是10mg/天的化合物(I)[指化合物(I)的游离形式的量，并且如果使用其盐，则将相应地调整所述量；特别是化合物(I)为游离形式，诸如游离形式的A形式或游离形式的B形式]。

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缩写：

ACN 乙腈

℃ 摄氏度

EDTA 乙二胺四乙酸

ESS Epworth嗜睡量表

FA 甲醛

g 克

h 小时

H₂O 水

HPLC 高压液相色谱法

HPLC-MS 高压液相色谱-质谱法

IACUC 机构动物护理和使用委员会

IC₅₀` 导致50％抑制的抑制剂浓度

IV＝i.v. 静脉内

PO＝p.o. 经口

Kd 平衡解离常数

Kg 千克

Ki 平衡抑制剂常数

LCMS 液相色谱质谱法

MCP建模 多重比较程序-建模

MeOH 甲醇

min 分钟

ml＝mL 毫升

mM 毫摩尔

mm 毫米

MS 质谱法

ng 纳克

NH₃ 氨

NH₄OAC 乙酸铵

PK 药代动力学

RO 受体占有率

rpm 每分钟转数

sec 秒

Tris 三(羟基甲基)氨基甲烷

T1/2 半衰期

μM 微摩尔

μm 微米

v/v 体积/体积

实例：

实例1：受体占有率(RO)研究

在健康志愿者中进行了一项开放标签、自适应设计研究，通过使用正电子发射断层扫描(PET)和放射性配体[¹¹C]MK-8278表征单剂量化合物(I)后区域大脑H3受体占有率(Van Laere，K.J.等人，Journal of Nuclear Medicine[核医学杂志]，2014，55：65-72)。该研究的主要目标是评估导致大脑中H3受体占有率50％的化合物(I)的血浆浓度(EC₅₀)。共有6名受试者入选了研究，并在三个队列中各扫描了两名受试者。在给予化合物(I)之前，每个受试者进行基线PET扫描以评估在不存在化合物(I)的情况下[¹¹C]MK-8278与H3R的结合。受试者随后接受单次口服剂量的化合物(I)，然后进行两次给药后PET扫描。队列1的受试者接受300mg化合物(I)的单次口服剂量，对应于单次口服化合物(I)后根据I期研究确定的单次最大耐受剂量(MTD)。这些受试者在给药后3小时和27小时进行两次给药后PET扫描。根据一个或多个先前队列完成后的中期数据分析，选择后续队列的剂量和扫描时间。队列2和3的受试者分别接受10mg和0.3mg的单次口服剂量。在队列1和2中以胶囊形式施用化合物(I)，而队列3以口服溶液形式接受化合物(I)。在FIH研究的第3部分(食物和配制品效应)中，以胶囊或口服溶液形式施用化合物(I)后，未观察到PK的临床相关差异。队列2和3的第一次给药后PET扫描分别在给药后3小时获得，第二次分别在给药后27小时和8小时获得。

基线采集的PET图像显示预期的异质信号，其在核壳中具有最高的分布容积(V_T)，其次是尾核、前扣带回、大多数新皮层区域、中脑和小脑。所述结合与H3受体的已知分布和先前的[¹¹C]MK-8278数据一致(Van Laere，K.J.等人，Journal of Nuclear Medicine[核医学杂志]，2014，55：65-72)。使用不同的建模方法分析大脑中[¹¹C]MK-8278的动力学，诸如单组织室和双组织室(1TC、2TC)模型、多线性分析(MA1；Ichise，M.等人，Journal ofCerebral Blood Flow and Metabolism[脑血流与代谢杂志]，2002，22：1271-1281)和Logan图解法(Logan，J.等人，Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism[脑血流与代谢杂志]，1990，10(5)：740-747)。所有方法产生了相似的结果，但2TC模型最适合于得出区域V_T值。对于所有扫描都产生组织时间-活性曲线(TAC)，其特征在于注射后约5-15分钟达到峰值，随后洗脱。施用化合物(I)后，[¹¹C]MK-8278的区域结合与基线扫描相比减少，表明化合物(I)与靶结合。Lassen提出的占有率曲线图法(Lassen，N.A.等人，Journal ofCerebral Blood Flow and Metabolism[脑血流与代谢杂志]，1995，15(1)：152-165；Cunningham，V.J.等人，Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism[脑血流与代谢杂志]，2010，30(1)：46-50)用于估算每次给药后PET扫描的全脑H3受体占有率。该方法还提供了对不可位移分量(V_ND)的一致估算。

作占有率估算与相应的血浆浓度数据(在每次给药后PET扫描开始时测量)的曲线图，表征化合物(I)的血浆浓度与H3受体占有率之间的关系。使用Emax模型分析RO与浓度的关系：

RO＝(Emax*Cp)/(Cp+EC₅₀)

其中RO＝受体占有率；Emax＝最大受体占有率；Cp＝PET扫描过程中化合物(I)的血浆浓度；EC₅₀＝导致RO最大变化的50％的血浆浓度。

在第一个队列的两名受试者中，在给药后3小时和27小时，RO均高于95％。在第二个队列中，给药后3小时的RO相似地较高，但在给药后27小时降低。第三个队列的RO值普遍低于其他组，特别是在给药后8小时。在该研究中观察到化合物(I)的血浆浓度与所得的H3受体占有率估算之间存在明确的关系，强烈支持直接的PK-RO关系。使用Emax模型描述的PK-RO关系提供了Emax为96.1％和EC₅₀为0.29ng/mL的参数(图1)。

该研究证实了化合物(I)与人大脑中的H3受体结合并允许建立血浆PK-大脑RO关系。

实例2：健康志愿者单次递增剂量(SAD)和多次递增剂量(MAD)研究

研究的第1部分(SAD)和第2部分(MAD)分别评估了在健康志愿者中渐增的单次和多次口服剂量的化合物(I)的安全性、耐受性和PK。

2.1PK模型中使用的数据

使用I期研究的第1部分和第2部分的PK数据(随时间变化的药物浓度)进行模型的开发：

1)第1部分是“单次递增剂量”部分；使用了8个不同的队列，每个队列由6个活性药物受试者和2个安慰剂受试者组成。在这8个队列中使用的剂量为0.3、1、3、10、30、100、300和800mg。在时间等于0小时时进行给药。I期研究的第3部分(机械生物标记物研究，100mg单剂量)的其他数据与该组归并在一起。

2)第2部分是“多次递增剂量”部分；使用了4个不同的队列，每个队列由9个活性药物受试者和3个安慰剂受试者组成。在4个队列中使用的剂量是10、30、50和100mg。在时间等于0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15天时每天一次(早晨)进行给药。

该研究中没有考虑任何异常值。低于定量限的数据从该分析中排除。

2.2睡眠日记中有关夜间睡眠持续时间的数据

使用I期研究的第1部分和第2部分的夜间睡眠持续时间数据(随时间推移的夜间睡眠总时间)评估化合物(I)的安全性(夜间睡眠干扰)：

1)第1部分是“单次递增剂量”部分；使用了8个不同的队列，每个队列由6个活性药物受试者和2个安慰剂受试者组成。在这8个队列中使用的剂量为0.3、1、3、10、30、100、300和800mg。在时间等于0小时时进行给药。给药前和给药后24小时收集睡眠持续时间数据。I期研究的第3部分(机械生物标记物研究，100mg单剂量)的其他数据与该组归并在一起。

2)第2部分是“多次递增剂量”部分；使用了4个不同的队列，每个队列由9个活性药物受试者和3个安慰剂受试者组成。在4个队列中使用的剂量是10、30、50和100mg。在时间等于0、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15天时每天一次(早晨)进行给药。在给药后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15天收集睡眠持续时间数据。

实例3：帕金森病日间过度嗜睡(EDS PD)研究的剂量选择

使用来自I期SAD和MAD研究的数据(实例2：PK)以及来自PET研究RO的数据(实例1)建立定量非线性混合效应模型，该模型将化合物(I)的PK-RO关联起来。模型预测基于10,000个模拟受试者。

RO应该足够高，以使H3R反向激动剂在希望的整个作用持续期间内达到完全效力；需要最大药物浓度(Cmax)下的80％RO，但优选更高(≥90)(Iannone，R.等人，ClinicalPharmacology and Therapeutics[临床药理学和治疗学]，2010，88(6)：831-839)。另一方面，在希望的作用持续时间后，RO应足够低，以避免夜间睡眠干扰；尽管尚不清楚导致睡眠干扰的RO水平，但夜间RO＞70％可能与失眠有关(，E.等人，PharmaceuticalResearch[药学研究]，2014，31：489-499)。因此，为了最大限度地减少睡眠干扰，在作用持续期间RO应尽可能高，在预期睡眠时RO应尽可能低。

在EDS PD研究中，化合物(I)将在早晨向患者施用。施用的剂量应在预期的作用持续时间(12小时)内提供足够的RO，同时将夜间睡眠干扰保持在最低水平。

预计10mg的剂量是可提供充分功效，同时对夜间睡眠持续时间的影响最小的最低剂量。预期20mg剂量的功效与10mg相似，但潜在的安全性特征差异不大，而没有重大耐受性问题(健康志愿者研究中，最高耐受重复剂量为50mg)。该模型预测，在90％的受试者中，剂量10mg导致在给药后12小时的RO≥90％，且给药后13-17小时的RO≥80％。鉴于FIH研究中的10mg剂量显示出对夜间睡眠持续时间的干扰与安慰剂相当，因此预计不会造成严重的夜间睡眠干扰

PK模型描述

·建模策略

使用NONMEM VII第3版(Icon Development Solutions公司，艾莉科特市，马里兰州，美国)利用MODESIM高性能计算环境进行分析。使用Pirana软件进行模型编辑和将模型提交到群集运行。使用一阶条件估算与交互(FOCEi)方法进行所有模型构建。

·结构模型

使用组合了零阶和一阶吸收的两室模型拟合化合物(I)的浓度。使用涉及表观口腔清除率(CL/F)、表观中央容积(Vc/F)、表观室间清除率(Q/F)和表观外周容积(Vp/F)的参数化方法对处置动力学进行建模。使用零阶吸收的持续时间(D)、一阶吸收速率常数(Ka)和吸收延迟参数(滞后(Lag))表征吸收过程。

·随机效应模型

药代动力学参数Vc/F、CL/F、Vp/F和K_a的受试者间可变性采用以下形式的乘法指数随机效应建模：

其中θ是参数的群体典型值，而η_i表示受试者间随机效应，其解释了第i个个体与均值为零且方差为ω²的群体典型值之间的偏差。使用参数Vc/F、CL/F和Vp/F之间的协方差。

剩余可变性使用比例误差模型建模：

Y_ij＝F_ij×(1+ε_ij)

其中Y_ij表示在时间j处第i个个体的观察到的浓度。F_ij表示基于药代动力学模型的相应预测浓度。ε_ij表示比例剩余随机效应，假设其均值为零，方差为σ²。

·模型参数估算

表1：PK模型的参数估算

RSE：以近似标准偏差量表报告的相对标准误差(SE/方差估算)/2；

CV：变异系数

K_a：一阶吸收速率常数

滞后：吸收延迟

V_c：中央容积

V_p：外围容积

Q：室间清除率

F：生物利用度

CL：中央清除率

D：零阶吸收的持续时间

PK-RO模型描述

将PK模型与RO模型关联以生成PK-RO模型。使用的RO等式(如上所述)如下：

RO＝(Emax*Cp)/(Cp+EC₅₀)

其中RO＝受体占有率(％)；Emax＝96.16；Cp＝模型的中央室中的化合物(I)浓度(ng/mL)；EC₅₀＝0.29ng/mL。

实例4：放射性结合测定

在用于H3受体竞争结合的配体的浓度增加或不增加的情况下，将人组胺H3受体膜(珀金埃尔默公司(PerkinElmer))与1.0nM[³H]-N-α-甲基组胺(珀金埃尔默公司)一起孵育。结合孵育在28℃在最终体积为0.1ml的缓冲液(50mM Tris pH 7.5，5mM MgCl₂)中进行120分钟。使用硫丙咪胺(10μM)定义非特异性结合。

通过将70μl结合反应从反应板转移到滤板(Zeba 96孔旋转脱盐板，赛默科技公司(Thermo Scientific))中，终止所有结合反应，随后在1000g离心2分钟以收集结合了放射性配体的蛋白质。加入200μlmicroscint-40，以通过Wallac Microbeta Trilux 2450(珀金埃尔默公司)测定结合的放射性标记。对于所有放射性配体竞争结合测定，通过GraphPadPrism确定IC₅₀值和Hill斜率：log(抑制剂)与反应的关系，有可变斜率。Ki使用Cheng和Prusoff，Biochem.Pharmacol.[生化药理学]1973.22(23)，3099-3108中的公式计算：Ki＝IC₅₀/{1+([放射性配体]/Kd)}。

结果：

化合物(I)、匹立桑特和巴夫艾生抑制了[³H]-N-α-甲基组胺在人重组H3R处的结合。从这些结合实验获得的LML134、匹立桑特和巴夫艾生的Ki值分别为8.5、153和102nM。

结论：化合物(I)对人H3受体显示出低的纳摩尔亲和力。所述亲和力比匹立桑特高18倍，比巴夫艾生高12倍。

实例5：

5.1.大鼠PK和PD(t-甲基组胺(tele-methylhistamine))

选用6-7周龄雄性Sprague-Dawley大鼠(上海SLAC实验动物有限公司(ShanghaiSLAC Laboratory Animal Co.LTD))。将动物饲养在温度和湿度受控的环境中，12h明/暗。所有动物均自由获得食物和水。所有程序均已通过睿智化学有限公司(ChemPartner Co.，LTD)的机构动物护理和使用委员会(IACUC方案编号：A998HL0002)批准。

对于IV或PO实验，将化合物溶解在柠檬酸盐缓冲液(pH 3.5)中。静脉推注剂量通过足背静脉施用，PO剂量通过口服管饲法施用。

为了取样，用手束缚动物。给药前通过尾静脉收集血样(大约150μL/样品)，给药后在PO和IV臂收集血样。将血样放入含EDTA的试管中，并在4℃下以2000g离心5分钟，以在采样后15分钟内获得血浆样品。离心后，将所得血浆转移至新试管中，并在干冰中速冻，之后转移至-80℃冰箱中等待进行生物分析。

采用高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS/MS)方法测定化合物的血浆浓度，使用Agilent 6410三重四极杆质谱仪(流动相A：H₂O-0.025％FA-1mM NH₄OAC，流动相B：MeOH-0.025％FA-1mM NH₄OAC，色谱柱：Ultimate XB-C18(2.1×50mm，5μm，流速0.45mL/min，箱温40℃)且将地塞米松作为内标品。

将等份的30μL血浆样品先与30μL IS(地塞米松，300ng/mL)混合，之后再与150μL乙腈(ACN)混合以进行蛋白质沉淀。简而言之，将混合物涡旋2分钟，然后以12000rpm离心5分钟。将5μL上清液注入LC-MS/MS上进行分析。

PK参数由Professional 6.2通过非房室分析确定。通过WinNonlin的最佳拟合模型选择用于确定终末T1/2的时间点。当通过目视检查认为最佳拟合模型不是最佳时，采用手动选择时间点。

为了对脑组织进行生物分析，对t-甲基组胺样品进行了进一步处理。

使用pH 7.4的乙醇/磷酸盐缓冲液(85∶15，v/v)稀释储备液的一个等分试样，以得到一系列的工作溶液。将脑匀浆在4℃下以12000rpm离心5分钟。然后将10μL脑匀浆样品的上清液添加到60μL内标品(d3-1-甲基组胺，20ng/mL)中。将混合物涡旋2分钟，并在4℃下以12000rpm离心5分钟。最后，加入60μL上清液，并将3μL上清液注入LC-MS/MS中进行分析(Agilent 6410，三重四极杆质谱仪，流动相A：H₂0-0.1％NH₃，流动相B：甲醇-0.1％NH₃，色谱柱：Ultimate XB-C18(2.1×50mm，5μm，流速：0.45mL/min，温度：40℃)。

5.2.离体受体占有率测定

选用5-6周龄雄性Sprague-Dawley大鼠(来自上海SLAC实验动物有限公司)。将动物圈养在温度和湿度可控制的环境中，动物在12h明/暗周期中随意采食和饮水。所有程序均已通过睿智化学有限公司的机构动物护理和使用委员会公司(Institutional AnimalCare and Use Committee of Chempartner Co.，LTD)(IACUC方案编号：A998HL0076)批准。

将化合物溶解在50mM柠檬酸盐缓冲液(pH 3.5)或盐水中。然后用运载体将化合物逐步稀释至最终浓度。以1ml/kg体重通过p.o.或i.v.向动物给药。

在每个时间点，立即将大鼠断头。取出完整的大脑，浸入预冷的盐水中清洗。用滤纸干燥后，从大鼠前脑的1/3(大部分脑组织的重量约为70±10mg)开始，用双刀片以约30°的角度解剖额叶皮质。将脑组织转移至带有均质器珠的预称重试管中。再次称重试管，并记录组织净重。以1分钟间隔在冰上进行组织取样。然后，加入50mM HEPES(生命技术公司(Life Technologies)的)缓冲液(相当于3.75μl/mg组织重量)，随后匀浆化(频率30/秒，持续20秒，组织研磨机(TissueLyser)，凯杰公司(Quiagen))。

如上所述，使用大鼠额叶皮质的粗组织匀浆样品以[³H]-N-α-甲基组胺作为放射性配体来测量H3受体结合。通过Pierce BCA蛋白质测定试剂盒(赛默公司(Thermo))测定每个样品的蛋白质浓度。

将皮质匀浆加入到含有[³H]-N-α-甲基组胺(0.1nM)的96孔板中，其体积为0.2ml(终蛋白浓度为4μg/μl)，在28℃下孵育15分钟，并通过使用滤板(密理博(Millipore)多屏GF/B板)进行快速过滤来终止反应。用冰冷的洗涤缓冲液(50mM Tris，pH 7.5)洗涤滤器3次，并加入250μl的Microscint-40，随后用Wallac Microbeta Trilux 2450(珀金埃尔默公司)测定结合的放射性标记。在10μM硫丙咪胺的存在下测定非特异性结合。从总共至少四只动物中获得每个数据点。确定相对于运载体处理的样品计算的对特定[³H]NAMH结合的抑制作用，以提供所述化合物的受体占有率的指示。使用GraphPad Prism分析了剂量依赖性％RO和时程。剂量反应使用GraphPad Prism拟合：log(抑制剂)与反应的关系，有可变斜率。

结果：

大鼠PK

施用10mg/kg的不同化合物后，巴夫艾生的总大脑暴露非常高，化合物(I)的总大脑暴露处于中等水平，而匹立桑特的总大脑暴露则非常低(图2)。对于化合物(I)，大脑暴露在4h时间点下降至21ng/g，并在8h接近检测限。相比之下，匹立桑特和巴夫艾生的暴露下降速率要慢得多，并且在8h的时间点可以检测到较高的巴夫艾生大脑暴露(图2)。这些结果暗示，单一化合物施用后，巴夫艾生和化合物(I)的快速大脑渗透将立即产生中枢效应。对于匹立桑特，可能需要重复化合物施用周期，直到大脑中达到足以抑制H3受体的水平为止。此外，与巴夫艾生相比，化合物(I)大脑暴露的快速下降不会在以后的时间点导致RO，因此在临床环境中将引起更少的失眠。

大鼠中的离体受体占有率研究

在实验前，确定在口服给药后在化合物施用后1h导致H3受体的占有率为80％-90％的每种化合物的剂量。发现LML134和巴夫艾生的适当剂量为10mg/kg，而匹立桑特的适当剂量为300mg/kg。

利用这些数据，对所有三种化合物进行了受体占有率(RO)时程研究(图3)。

LML134的初始RO在1h时间点为95％，在4h时降至39％。在8h时，几乎检测不到RO。

尽管有300mg/kg的高剂量的匹立桑特，在0.5h时的初始RO难以达到90％，并且在2h的时间点RO略有降低后，化合物施用后8h仍观察到相当大(40％)的RO。

巴夫艾生的初始RO较高(90％)，但RO的下降缓慢，并且在7h时仍检测到37％RO。

结论：

化合物(I)和巴夫艾生显示与匹立桑特相比有较高的初始RO。在所有三种测试的化合物中，只有化合物(I)在8h内RO迅速下降，表明化合物(I)从H3R快速脱离。在临床环境中，化合物(I)将在早晨施用，并且预计在8-10小时后H3抑制作用的缺少将减少与该机制有关的唤醒作用(以及在所需的那天期间)。结果，对睡眠发作的影响较小，并且失眠的发生率将降至最低。

离体PD测定

这些实验的目的是评估H3 RO依赖性药效学读出，该读出是组胺的非活性代谢物，t-甲基组胺(tMeHA)。根据在PK实验中获得的结果选择每种化合物的剂量，这些结果表明口服施用10mg/kg的化合物(I)、匹立桑特和巴夫艾生会引起大量的大脑暴露。

口服施用10mg/kg化合物(I)(图4，上图)后，tMeHA水平从30分钟开始增加，在2h达到峰值，并在8h保持轻度升高。tMeHA的升高持续时间长于RO的快速下降(图3，上图)，这可能是由于tMeHA与组胺相比半衰期更长。释放后，组胺的半衰期约为20分钟。组胺被酶组胺-N-甲基转移酶转化成无活性的代谢产物tMeHA。大脑中的tMeHA通过单胺氧化酶(MAO-B)和醛脱氢酶进行氧化脱氨作用，最后形成t-甲基-咪唑乙酸，该过程的半衰期约为2-3小时。PD数据的反卷积表明，组胺在化合物施用后释放约2h，但由于所测量的tMeHA的新陈代谢较慢，此PD标记物保持升高长达8h。

口服施用10mg/kg匹立桑特后，未观察到tMeHA上升至高于基线水平。在4h时间点，匹立桑特治疗组有tMeHA保持与早期时间点相同水平的趋势，而运载体组中的tMeHA下降。

10mg/kg巴夫艾生导致tMeHA的延迟增加，仅在施用后1h才观察到，并在整个8h的观察期内保持较高，没有任何下降的迹象。

结论

与巴夫艾生和匹立桑特的长时间持续PK、RO和PD特征相比，观察到化合物(I)的特征有很大不同。化合物(I)具有短时间持续PK和出色的大脑渗透，这在化合物施用后立即观察到。该PK很好地反映在以高受体占有率开始的RO时程中，这是功效所需要的，在大鼠中，分别在4h和8h时回落至50％和0％。作为受体占有率的结果，组胺被释放，然后变成其无活性的代谢产物t-甲基组胺。与短暂的PK和RO一致，这些PD效应也非常短暂。鉴于化合物(I)的PK、RO和PD特征，由于所述化合物的功效持续时间短，因此该化合物有望在临床上转化为快速起效的高活性唤醒作用，而不在就寝时间引起失眠。综上所述，因此，与巴夫艾生和匹立桑特相比，预期化合物(I)的失眠较少，而其他副作用也较少，诸如由长持续时间RO引起的生动梦境。给出的匹立桑特数据表明，需要重复施用来建立足够高的中央水平以引起H3抑制作用，并且该水平在夜间也较高，几乎保持不变。

实例6：临床研究

研究

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心、无缝、联合概念验证和剂量范围研究，以评估化合物(I)对日间过度嗜睡的帕金森病患者的安全性、药代动力学和功效。

研究目的

该研究的主要目的是评价化合物(I)对帕金森病(PD)患者中的患者报告嗜睡(通过Epworth嗜睡量表(ESS)测量)的安全性、有效性且表征剂量反应关系。

研究目标和终点

将基于A部分和B部分的合并结果评价所有研究目标

研究设计

总体研究设计：

该研究是一项针对日间过度嗜睡(EDS)的PD患者的无缝、联合、非确定性Ph2a或概念验证(PoC)和Ph2b或剂量范围发现(DRF)研究。该研究分为两个部分。A部分是PoC研究，旨在提供化合物(I)在具有EDS的PD患者中的安全性和功效的早期证据。B部分将提供附加数据，以建立相同患者群体中化合物(I)的剂量反应关系。

一旦计划的患者人数完成A部分，将进行中期分析。在中期分析期间不会停止招募工作，即，一旦有足够数量的患者被招募到A部分中，招募将继续进入研究的B部分。如果化合物(I)未在A部分中显示出任何禁止性的安全性或耐受性信号并且根据中期分析结果具有临床意义的功效，则该研究的B部分将继续进行。整个研究的结果(A部分+B部分)将组合使用，以使用MCP建模估算Ph3研究的剂量。

将由非盲外部数据监测委员会(DMC)每6个月和中期分析时审查一次安全性、耐受性和功效数据。

该研究将采用随机、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心的设计。两个研究部分的所有研究程序均相同，因此将仅使用一个评估计划表。

大约301名患者将入选到研究中：112名患者纳入A部分，另外189名患者纳入B部分。

在A部分中，患者将以2∶1∶1的比例随机分到三个治疗组之一：

·安慰剂

·化合物(I)，D3[10mg]，每天一次，早晨

·化合物(I)，D5[20mg]，每天一次，早晨

在B部分中，患者将以1∶2∶2∶1∶2∶1的比例随机分到六个治疗组之一：

·安慰剂

·化合物(I)，D1[2mg]，每天一次，早晨

·化合物(I)，D2[5mg]，每天一次，早晨

·化合物(I)，D3[10mg]，每天一次，早晨

·化合物(I)，D4[15mg]，每天一次，早晨

·化合物(I)，D5[20mg]，每天一次，早晨

研究时间段及相关程序：

最初长达28天的筛查期包括筛查是否符合条件，包括评估嗜睡的严重程度[ESS和临床总体印象严重程度(CGI-S)]、PD阶段以及通过检查生命体征、ECG、实验室检查和评估计划表中列出的体格检查得到的总体健康状况。对于一部分患者，还将在一次筛查访视期间进行注意力和认知测试的练习会话。

符合条件的患者将被要求在第1天返回中心进行基线随访。在基线访视期间，所有安全性和功效评估都将按照评估计划表中的规定完成，包括ESS。在选定的地点，一部分患者(约占所有患者的50％，按比例分配给两个研究部分)也将参加其他评估，旨在通过神经心理学测试和体动记录来分别提供他们的警觉性和睡眠量度。此后，该患者子集将被称为体动记录子集。除评估时间表中指定的所有其他安全性和功效评估外，患者处于‘ON’状态时，活动状态子集中的患者将在基线访视期间完成注意力和认知测试。完成所有基线评估后，患者即可离开中心并在第二天早晨返回进行给药。

患者将在第1天的上午09:00左右接受第一剂研究药物。完成所有安全性和PK评估(仅在给药前进行PK采样)并被研究者认为令人满意后，患者便可离开中心。

在门诊期(第2天至第27天)，患者将在早晨起床后不久在家服用研究药物，但第14天除外，此时患者将在早上在医务室服用研究药物。

按照评估时间表的规定，安全性将在第7天和第14天连同第14天的PK(给药前以及给药后2和4小时的PK采样)进行评估。此外，功效评估(所有患者均进行ESS评估，同时在体动记录子集中进行认知和注意力测试)也将在第14天进行。在门诊期，还将要求患者每天完成睡眠日记。体动记录子集中的患者也将被要求佩戴便携式活动监测仪(体动记录仪)以测量计划的日间小睡和无意睡眠发作的次数和持续时间，并评价他们的夜间睡眠。

患者将在第28天返回中心进行最终安全性和功效评估，并按照评估计划表的规定进行PK采样(给药前和给药后2和4小时)。将于第28天早上在医务室服用研究药物。将在与基线访视期间相同的当天时间施用ESS。当患者处于‘ON’状态时，体动记录子集中的患者也将以与基线期间相同的方式和相同的当天时间经受认知和注意力测试。研究者必须做出合理的努力在与基线期间使用抗帕金森病药物相同的时间执行这些测试。安全性评估将按照评估计划表中的规定进行。如果完成所有安全评估并获得满意的结果，则患者可离开中心。服用最后一剂研究药物后，患者将在7-14天后返回该中心进行安全性随访(第35-42天)。如果完成所有安全性评估并获得满意的结果，则患者将从研究中离开。

如果患者有助手，则将要求患者助手在基线、第14天和第28天完成“重大的其他ESS”。该量表可以在临床中心面对面访视期间或通过电话完成。但是，对于每个患者助手，在整个研究过程中必须以相同的方式完成量表。患者助手是愿意参加研究并能够理解并遵守当地语言的研究程序并能够为他们自己提供知情同意的人。患者助理不需要是主要或正式的看护人员，可以包括帮助患者日常生活活动的家庭成员或其他个人。患者助理无需与患者住在同一所房屋，但是需要与患者共度足够长的时间(每周最少2天)以便于能够可靠地评估患者的嗜睡情况。

如果患者住在临床中心附近，则无需在其他住院访视之前或之后在中心过夜。但是，对于所有中心，如果患者居住在离临床中心较远的地方，则将让患者和患者助手在该中心或附近的旅馆留宿。必须要避免早晨长时间通行以及因此导致的评估日之前过夜睡眠短。

群体

研究群体将包括具有日间过度嗜睡的PD患者。参加研究A部分的患者不符合参加B部分的条件。

纳入标准

1.必须在参与研究之前提供签字的知情同意书。

2. 30岁以上的男性和女性患者

3.患有临床确诊的帕金森病的患者。

4.抗帕金森病药物(每日总剂量和给药方案)必须在基线前至少四周保持稳定，并且在研究持续期间不得有任何预见的变化。

5.日间过度嗜睡且筛查时ESS评分≥13的病史(至少3个月)。

6.居住在社区中的门诊病人(不允许疗养院的患者)。

7.能够与研究者很好地沟通，以了解并遵守研究要求。

8.如果患者正在使用任何可能影响日间嗜睡的精神药物，则在基线之前镇静剂、催眠药和抗焦虑药的日剂量和疗程必须保持稳定至少4周，抗抑郁药和抗精神病药至少应保持稳定8周，并且在研究持续期间不应有任何预见的变化。如果患者仅在晚上服用喹硫平，则可以选入使用喹硫平的患者。

统计模型、假设和分析方法

该研究将以两个部分进行。A部分将包含无用性评估，以评估与安慰剂相比，10mg和20mg剂量的化合物(I)的功效。

A部分的分析：

主要目标是评估治疗期结束后(即研究第28天)的ESS的表现。将对112位患者进行中期分析(安慰剂∶化合物(I)10mg∶化合物(I)20mg＝56∶28∶28)。将对ESS数据执行重复测量的混合效应模型(MMRM；例如Mallinckrodt CH，Clark WS，David SR(2001)Accountingfor dropout bias using mixed-effects models[使用混合效应模型考虑了脱落偏倚].Journal of Biopharmaceutical Statistics[生物药剂统计学杂志]；11：9-21)。该MMRM模型将包含治疗组、基线ESS评分、访视、治疗中心的睡眠实验室可用性、左旋多巴/多巴胺激动剂的使用和治疗组×访视作为协变量，具有非结构化协方差矩阵。

无用性分析：如果相比基线ESS评分的变化的改善少于1个单位，则该研究将因无用性而停止。为了评估无用性，将在上述MMRM模型中将化合物(I)10mg和化合物(I)20mg的合并治疗效应与安慰剂进行比较。将评价合并治疗与安慰剂的最小二乘均方差以检验无用性。

B部分的分析：使用MCP Mod方法，在显著性水平为5％的情况下，对照非恒定剂量反应曲线的单侧替代假设，对ESS评分相比基线的变化的平缓剂量-反应曲线的无效假设进行检验(例如，EMA，Qualification Opinion on MCP-Mod[MCP-Mod鉴定意见]，注有日期2014年1月23日：EMA/CHMP/SAWP/757052/2013)。

因此，将检验以下无效假设和替代假设：

·H₀₁：化合物(I)没有剂量-反应关系(即剂量反应关系平缓)。

·H₁₁：化合物(I)存在剂量-反应关系(即剂量反应关系不平缓)。

将基于重复测量的混合效应模型(MMRM)的输出应用通用MCP-Mod(Pinheiro等人，Stat in Med[医学统计学]，2014，33(10)，1646-1661)。该MMRM模型将包含治疗组、基线ESS评分、访视、治疗中心的睡眠实验室可用性、左旋多巴/多巴胺激动剂的使用和治疗组×访视作为协变量，具有非结构化协方差矩阵。为了执行通用MCP-Mod，将从MMRM中获得第28天在每个单独剂量下的最小二乘均方值和相关的协方差矩阵。

对于每个候选模型，将基于每个剂量的治疗估算的线性组合得出对比测试统计数据。将选择对比系数以最大化检测预定候选模型的功效。为此，将选择Emax、S型E_max、线性和β剂量反应形状。对于Emax模型，将使用ED₅₀＝2.5，对于S型Emax模型，将使用(ED₅₀，h)＝(5，5)、(7.5，5)和(13，10)的三个形状，对于β-模型＝(2，1)，将伴尺度参数＝24使用。

这些模型的公式如下：

表1剂量选择假设的候选剂量反应模型

将使用相同的形状得出对比。所有对比将合并为一个对比矩阵。全局测试决策基于所有对比测试统计数据的最大值。可以从对比测试统计数据近似遵循多元t分布的事实得出控制I型误差率的临界值q。如果最大对比测试统计数据超过临界值q，则恒定剂量反应曲线的总体无效假设将被否定，并且可以遵循进一步的估算步骤以确定剂量反应曲线和将达到目标临床效应的剂量。

将使用自举法估算剂量反应曲线并得出置信区间。将使用获得的针对不同剂量的估算的多元正态分布以及来自MMRM分析的估算的协方差矩阵执行自举模拟。将利用所得模拟值的广义最小二乘拟合(Pinheiro等人，Stat in Med[医学统计学]，2014，33(10)，1646-1661)。

样本量计算

无用性评估的样本量依据：

相比基线ESS评分的变化与安慰剂相比小于1个单位改善的无用性规则是合理的，原因如下：

A.从现有文献和发表的文章中，1个单位的ESS改善被认为是相对安慰剂的功效的最少证据。

B.在给定的样本量(即112)下，缺失2.5个单位或以上的真实效应量的任何机会都小于10％。下表根据无用性规则的运行特征计算得出(ESS评分的SD为6)。

表2运行特征：无用性规则

剂量发现的样本量依据：

该研究的主要目标是表征随机化后28天用于主要功效参数ESS测量的化合物(I)剂量(2、5、10、15和20mg)和安慰剂之间的剂量反应关系。初级分析的样本量使用软件ADDPLAN DF(版本4.0)以及平均功效函数设置和基于模型的对比来确定的。

得出样本量以检测具有至少95％功效和5％单侧α的剂量反应。假定安慰剂组中的ESS没有变化，而化合物(I)的最大治疗效应预计在28天后比安慰剂高3点。

由于采用了两阶段设计，最终的(未平衡的)分配比例预计为11∶6∶6∶7∶6∶7，对应于治疗组安慰剂：2mg∶5mg∶10mg∶15mg∶20mg。患者在A部分中的初始随机化将为56∶28∶28，对应于治疗组安慰剂：10mg∶20mg。随后，随机分给A部分的初始剂量将稍高，且与B部分的其他剂量成比例。

在这些假设下，需要总共301名受试者的样本量，随机分为77∶42∶42∶49∶42∶49受试者，对应于安慰剂：2mg∶5mg∶10mg∶15mg∶20mg治疗手臂。

表3在N＝301的假设下功效对变化的敏感性

使用ADDPLAN-DF 4.0版进行计算。

功效计算未考虑无用性中期分析，其对总功效的影响极小。