具体实施方式

本发明基于特定基因突变和/或蛋白质/mRNA表达谱与NLRP3炎性小体活性和表达增加相关的发现，并可用于鉴定更可能对NLRP3拮抗剂治疗具有治疗应答的受试者。鉴于这些发现，本文提供了治疗受试者的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。还提供了治疗受试者的方法，所述方法包括向鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者施用治疗有效量的NLPR3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。

还提供了针对受试者选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)针对所述鉴定的受试者选择治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。还提供了针对受试者选择治疗的方法，所述方法包括针对鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者选择包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的治疗。

本文还提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的细胞的受试者；并且(b)选择鉴定的受试者，用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。还提供了选择受试者进行治疗的方法，所述方法包括选择鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者，用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体进行治疗。

本文还提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括：鉴定具有相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的癌细胞的受试者；以及选择鉴定的受试者以参加临床试验，所述临床试验包含施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。本文还提供了选择受试者以参加临床试验的方法，所述方法包括选择鉴定为具有相比于参考水平而言NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的细胞的受试者，以参加包含施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体的临床试验。

本发明还基于以下发现：NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何NLRP3拮抗剂)可减小受试者对抗TNFα剂的抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)。鉴于这些发现，本文提供了治疗有需要的受试者的方法，所述方法包括(a)鉴定相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)，对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗，所述治疗包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。本文还提供了用NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体治疗鉴定为对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者的方法。

这些方法的非限制性的方面描述如下，并且可以以任何组合非限制性地使用。这些方法的另外的方面是本领域已知的。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展，其中将所述NLRP3拮抗剂以治疗有效量施用于所述患者。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上列出的实施例的用途，其中所述NLRP3拮抗剂是肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是IBD。

在一个实施例中，本发明涉及NLRP3拮抗剂，用于根据以上实施例中的任一个的用途，其中所述肠道疾病是UC或CD。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防由TNF-α介导的病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗或预防病症、特别是肠道疾病或障碍的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中治疗、稳定肠道疾病或障碍或减轻所述肠道疾病或障碍的严重程度或进展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及用于在有需要的患者中减慢、停滞、或减少肠道疾病或障碍的发展的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的肠道靶向的NLRP3拮抗剂。

在一个实施例中，本发明涉及根据以上实施例中的任一个的方法，其中所述肠道疾病是IBD。

在一个实施例中，本发明涉及如本文所述的方法，其中所述肠道疾病是UC或CD。

人NLRP3蛋白的示例性序列以单独的和可机读的文件提交。成熟人NLRP3蛋白(SEQID NO:35)。

治疗的方法

本文提供了治疗受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)鉴定相比于参考水平具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高(例如，增加1.1x至100x或更高，或本文所述的此范围的任何子范围)的细胞的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

本文还提供了治疗受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向相比于参考水平鉴定为具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高(例如，增加1.1x至100x或更高，或本文所述的此范围的任何子范围)的细胞的受试者施用治疗有效量的NLPR3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2(LCN2)的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者细胞中的NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在NLRP3基因中具有功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自所述受试者的细胞中的CARD8基因中的功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在CARD8基因中具有功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者细胞中的NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)和CARD8基因中的功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在NLRP3基因中具有功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)且在CARD8基因中具有功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中侧翼于IL10基因的rs3024505处的T等位基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞中侧翼于IL10基因的rs3024505处的T等位基因的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中编码具有R620W氨基酸取代的PTPN22蛋白的PTPN22基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有编码具有R620W氨基酸取代的PTPN22蛋白的PTPN22基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中PTPN2基因中的rs478582处的C等位基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在PTPN2基因中具有rs478582处的C等位基因的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中MTMR3基因中的rs713875处的G等位基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在MTMR3基因中具有rs713875处的G等位基因的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中TPL2基因中的rs1042058处的C等位基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有在TPL2基因中具有rs1042058处的C等位基因的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测来自受试者的细胞中编码具有T300A氨基酸取代的ATG16L1蛋白的ATG16L1基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有编码具有T300A氨基酸取代的ATG16L1蛋白的ATG16L1基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3基因中的功能获得性突变导致具有Q705K氨基酸取代的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述CARD8基因中的功能丧失性突变是rs2043211处的C等位基因。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、IL-18蛋白(例如，成熟或前-IL-18蛋白)、IL-1β蛋白(例如，成熟或前-IL-1θ蛋白)、LCN2蛋白、S100A8蛋白、和S100A9蛋白中的一种或多种的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包含检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA、前-IL-18 mRNA、前-IL-1βmRNA、LCN2 mRNA、S100A8 mRNA、和S100A9 mRNA中的一种或多种的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、IL-18蛋白(例如，成熟或前-IL-18蛋白)、IL-1β蛋白(例如，成熟或前-IL-1θ蛋白)、LCN2蛋白、S100A8蛋白、和S100A9蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者包括检测CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞的受试者已经确定具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有T350M和R262M氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有T350M和R262M氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性周期性发热。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有A441V、V200M、E629G和L355P氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有A441V、V200M、E629G、和L355P氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有R260W、G571R、和A354V氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有R260W、G571R、和A354V氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或多种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有穆克勒-威尔斯综合征(MWS)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有D305N和F311S氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有D305N和F311S氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一种或两种的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有R920Q氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)中的一个或两个的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有R920Q氨基酸取代(每个根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因中的突变。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有耳聋，伴或不伴有炎症。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者包括检测NLRP3基因中的突变，所述突变导致来自受试者的细胞中具有D21H氨基酸取代(根据SEQ ID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3蛋白的表达。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞的受试者已经确定具有细胞，所述细胞具有导致具有D21H氨基酸取代(根据SEQID NO:35的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3蛋白表达的NLRP3基因。在这些方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性一过性角膜内皮炎。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答。在这些方法的一些实施例中，对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答选自下组：败血性休克、弥散性血管内凝血、和成人呼吸窘迫综合征。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有炎症性疾病或病症(例如，选自下组的炎症性疾病或病症：关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、血管炎、骨关节炎、COPD、牙周疾病、葡萄膜炎、皮肤T细胞淋巴瘤、和黏膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎、和肠粘膜炎))。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有急性和迟发性超敏反应、移植排斥、或移植物抗宿主病(GVHD)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)(例如，选自下组的IBD：克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病相关的结肠炎(例如GVHD、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎)、乳糜泻、和炎症性肠综合征)、硬皮病、和牛皮癣。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有代谢障碍(例如，选自下组的代谢障碍：2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有中枢神经系统的疾病(例如，选自下组的中枢神经系统的疾病：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、和帕金森病)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肺病(例如，哮喘、COPD、特发性肺纤维化、或囊性纤维化)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肝脏疾病(例如，NASH综合征、病毒性肝炎、或肝硬化)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有或被怀疑患有胰腺疾病(例如，急性或慢性胰腺炎)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有或被怀疑患有肾疾病(例如，急性或慢性肾损伤)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肠道疾病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有皮肤疾病(例如，牛皮癣)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肌肉骨骼疾病(例如，硬皮病)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有血管障碍(例如，巨细胞动脉炎)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有骨障碍(例如，骨关节炎、骨质疏松症、或骨硬化病障碍)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有眼睛疾病(例如，青光眼或黄斑变性(例如，年龄相关性黄斑变性))。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由病毒感染引起的疾病(例如，HIV或AIDS)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有癌症(例如非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如，对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL)、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病、胃癌、或肺癌转移)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有心血管疾病(例如，心肌梗塞、中风、或心力衰竭)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有：遗传性周期性发热、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、穆克勒-威尔斯综合征、脊髓发育不良综合征(MDS)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、新生儿发作多系统炎症性疾病、婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征、伴有炎症的耳聋、不伴有炎症的耳聋、遗传性一过性角膜内皮炎、矽肺、石棉肺、或慢性神经性皮肤和关节综合征。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已暴露于，或被怀疑已暴露于选自下组的毒性剂:外源微生物刺激、脂多糖(LPS)、脂寡糖、胞壁酰二肽(MDP)、尼日利亚菌素、刺尾鱼毒素、石棉、和二氧化硅。

本文提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的或本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何类型的抗性的任何示例性类型)的受试者；并且(b)向所述鉴定的受试者施用包含有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，步骤(b)可以进一步包括鉴定相比于参考水平(例如，本文所述的任何示例性参考水平)，在从受试者获得的细胞中还具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的任何示例性抗TNFα剂)。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向鉴定为对抗TNFα剂(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的或本文所述的或本领域已知的任何抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，相比于从受试者获得的细胞中表达的参考水平，相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性参考水平)，所述鉴定的受试者在从受试者获得的细胞中还具有升高水平的水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的任何示例性抗TNFα剂)；(b)检测相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性和/或表达的任何示例性参考水平)，步骤(a)后在从所述受试者获得的细胞中升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达；以及(c)向相比于步骤(b)中的参考水平确定具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的任何一种的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)检测在获得自先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂的受试者的细胞中，相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)，NLRP3炎性小体活性和/或表达的升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)；以及(b)向相比于步骤(a)中的参考水平确定具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的任何一种的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向与获得自先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)之后的受试者的细胞中的参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)相比，确定具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。

本文提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)向所述受试者施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)；(b)步骤(a)之后，在所述受试者中检测对抗TNFα剂的抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)；以及(c)向确定对步骤(b)中的抗TNFα剂具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3拮抗剂的任何示例性类型)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的在步骤(a)中施用的抗TNFα剂。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)在先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性类型)的受试者中，检测对抗TNFα剂的抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)；以及(b)向确定对步骤(a)中的抗TNFα剂具有抗性的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：包括向先前施用一个或多个剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)并确定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的抗性的任何示例性类型)的受试者施用包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的先前施用的抗TNFα剂。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；以及(b)向所述鉴定的受试者施用包括以下的治疗：(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。

本文还提供了治疗有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)的方法，所述方法包括：向相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者施用包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中向所述受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂可以基本上同时施用(例如，以不同剂型或一起配制在单一剂型中)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中向所述受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用NLRP3拮抗剂然后施用抗TNFα剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中向所述受试者施用治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用抗TNFα剂然后施用NLRP3拮抗剂。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。

在本文所述的任何一种治疗方法的一些实施例中，所述方法可以导致在受试者中发展为合并症的风险降低(例如，降低1％至99％，例如，降低1％至95％、降低1％至90％、降低1％至85％、降低1％至80％、降低1％至75％、降低1％至70％、降低1％至65％、降低1％至60％、降低1％至55％、降低1％至50％、降低1％至45％、降低1％至40％、降低1％至35％、降低1％至30％、降低1％至25％、降低1％至20％、降低1％至15％、降低1％至10％、降低1％至5％、降低5％至99％、降低5％至95％、降低5％至90％、降低5％至85％、降低5％至80％、降低5％至75％、降低5％至70％、降低5％至65％、降低5％至60％、降低5％至55％、降低5％至50％、降低5％至45％、降低5％至40％、降低5％至35％、降低5％至30％、降低5％至25％、降低5％至降低20％、降低5％至15％、降低5％至10％、降低10％至99％、降低10％至95％、降低10％至90％、降低10％至85％、降低10％至80％、降低10％至75％、降低10％至70％、降低10％至65％、降低10％至60％、降低10％至55％、降低10％至50％、降低10％至45％、降低10％至40％、降低10％至35％、降低10％至30％、降低10％至25％、降低10％至降低20％、降低10％至15％、降低15％至99％、降低15％至95％、降低15％至90％、降低15％至85％、降低15％至80％、降低15％至75％、降低15％至70％、降低15％至65％、降低15％至60％、降低15％至55％、降低15％至50％、降低15％至45％、降低15％至40％、降低15％至35％、降低15％至30％、降低15％至25％、降低15％至降低20％、降低20％至99％、降低20％至95％、降低20％至90％、降低20％至85％、降低20％至80％、降低20％至75％、降低20％至70％、降低20％至65％、降低20％至60％、降低20％至55％、降低20％至50％、降低20％至45％、降低20％至40％、降低20％至35％、降低20％至30％、降低20％至25％、降低25％至99％、降低25％至95％、降低25％至90％、降低25％至85％、降低25％至80％、降低25％至75％、降低25％至70％、降低25％至65％、降低25％至60％、降低25％至55％、降低25％至50％、降低25％至45％、降低25％至40％、降低25％至35％、降低25％至30％、降低30％至99％、降低30％至95％、降低30％至90％、降低30％至85％、降低30％至80％、降低30％至75％、降低30％至70％、降低30％至65％、降低30％至60％、降低30％至55％、降低30％至50％、降低30％至45％、降低30％至40％、降低30％至35％、降低35％至99％、降低35％至95％、降低35％至90％、降低35％至85％、降低35％至80％、降低35％至75％、降低35％至70％、降低35％至65％、降低35％至60％、降低35％至55％、降低35％至50％、降低35％至45％、降低35％至40％、降低40％至99％、降低40％至95％、降低40％至90％、降低40％至85％、降低40％至80％、降低40％至75％、降低40％至70％、降低40％至65％、降低40％至60％、降低40％至55％、降低40％至50％、降低40％至45％、降低45％至99％、降低45％至95％、降低45％至90％、降低45％至85％、降低45％至80％、降低45％至75％、降低45％至70％、降低45％至65％、降低45％至60％、降低45％至55％、降低45％至50％、降低50％至99％、降低50％至95％、降低50％至90％、降低50％至85％、降低50％至80％、降低50％至75％、降低50％至70％、降低50％至65％、降低50％至60％、降低50％至55％、降低55％至99％、降低55％至95％、降低55％至90％、降低55％至85％、降低55％至80％、降低55％至75％、降低55％至70％、降低55％至65％、降低55％至60％、降低60％至99％、降低60％至95％、降低60％至90％、降低60％至85％、降低60％至80％、降低60％至75％、降低60％至70％、降低60％至65％、降低65％至99％、降低65％至95％、降低65％至90％、降低65％至85％、降低65％至80％、降低65％至75％、降低65％至70％、降低70％至99％、降低70％至95％、降低70％至90％、降低70％至85％、降低70％至80％、降低70％至75％、降低75％至99％、降低75％至95％、降低75％至90％、降低75％至85％、降低75％至80％、降低80％至99％、降低80％至95％、降低80％至90％、降低80％至85％、降低85％至99％、降低85％至95％、降低85％至90％、降低90％至99％、降低90％至95％、或降低95％至99％)(例如，与在细胞中具有相似升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达和/或具有相似水平的抗TNFα抗性，但施用不同的治疗或安慰剂的受试者中发展为合并症的风险相比)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎或克罗恩病)，所述方法可以导致所述受试者中克罗恩病或溃疡性结肠炎的疾病活动指数(DAI)的降低(例如，降低1％至99％，或本文所述的此范围的任何子范围)(例如，与治疗前同一受试者的DAI相比)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中所述受试者患有炎症性肠综合征(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)，所述方法可以导致所述受试者的粪便稠度改善(例如，与治疗前受试者的粪便稠度相比)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述方法可以导致所述受试者中炎症性疾病或自身免疫性疾病(例如，本文所述的或本领域已知的任何炎症性疾病或自身免疫性疾病，例如，炎症性肠病(例如，溃疡性结肠炎、克罗恩病))的严重程度、持续时间或症状数量降低(例如，1％至99％降低，或此范围的任何子范围)。受试者中溃疡性结肠炎和克罗恩病的症状的非限制性实例包括：腹痛、腹泻、血便、发烧、意外体重减轻、疲劳、腹部绞痛和口疮。

本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。

预测受试者对抗TNFα剂的应答性的方法

本文还提供了预测受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)对抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的应答性的方法，所述方法包括：(a)确定相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)，受试者在从所述受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达；并且(b)鉴定步骤(a)中确定具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性。

本文还提供了预测受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)对抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的应答性的方法，所述方法包括：将确定在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，确定受试者具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种(例如，1、2、3、或4种)的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，确定受试者具有升高水平的NLRP3炎性小体表达包括检测NLRP3mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种(例如，1、2、3、或4种)的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述确定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的受试者已经确定具有NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平升高的细胞。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，确定具有NLRP3炎性小体表达水平升高的受试者已经确定具有NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα拮抗剂的剂量。

本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括：向所述鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性的受试者施用包括以下的治疗：(i)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的任何示例性抗TNFα剂)和(ii)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)。

本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括：在所述受试者临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所述受试者为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性的鉴定。本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括针对鉴定为具有增加的对用抗TNFα剂的治疗有抗性的可能性的受试者在临床记录中记录所述受试者应施用NLRP3拮抗剂(例如，单独或与抗TNFα剂组合)。本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。

本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所选择的治疗。本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括向所述鉴定的受试者施用一个或多个剂量(例如，至少两个、至少四个、至少六个、至少八个、至少十个剂量)的所选择的治疗。

本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。

选择受试者进行治疗的方法

本文还提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者；以及(b)针对所述鉴定的受试者选择包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，步骤(b)可以进一步包括鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的受试者。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，先前施用的抗TNFα剂)。

本文还提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：针对鉴定为对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者选择包含治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体的治疗。在这些方法的一些实施例中，相比于参考水平，所述鉴定的受试者在从所述受试者获得的细胞中还具有升高水平的水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，先前施用的抗TNFα剂)。

本文提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；以及(b)针对所述鉴定的受试者选择包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。

本文还提供了针对有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)选择治疗的方法，所述方法包括：针对相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者选择包括以下的治疗(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择的治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂可以向所述受试者基本上同时施用(例如，以不同剂型或一起配制在单一剂型中)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择的治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用NLRP3拮抗剂然后施用抗TNFα剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择的治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用抗TNFα剂然后施用NLRP3拮抗剂。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是本文所述的具有式I-XII中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。

本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括在受试者的临床记录(例如，计算机可读介质)中记录所选择的治疗。本文所述的任一种方法的一些实施例可以进一步包括向所述鉴定的受试者施用一个或多个剂量(例如，至少两个、至少四个、至少六个、至少八个、至少十个剂量)的所选择的治疗。

本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者；以及(b)选择所述鉴定的受试者用于用治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。在这些方法的一些实施例中，步骤(b)进一步包括鉴定相比于参考水平，在从受试者获得的细胞中还具有NLRP3炎性小体活性和/或表达水平升高的受试者。在这些方法的任何一种的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗可以进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。

本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：选择鉴定为对抗TNFα剂具有抗性(例如，对本文所述的或本领域已知的对抗TNFα剂的任何示例性抗性)的受试者，用于用治疗有效水平的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体进行治疗。在这些方法的一些实施例中，相比于参考水平，所述鉴定的受试者在从所述受试者获得的细胞中还具有升高水平的NLRP3炎性小体活性和/或表达。在这些方法的一些实施例中，除NLRP3拮抗剂外，所述治疗进一步包括治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。

本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：(a)鉴定具有相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者；以及(b)选择所述鉴定的受试者用于用以下进行治疗：(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。

本文还提供了选择受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)进行治疗的方法，所述方法包括：选择相比于参考水平(例如，本文所述的或本领域已知的NLRP3炎性小体活性的任何示例性参考水平)鉴定为在从受试者获得的细胞中具有升高水平(例如，增加1％至1000％，或本文所述的此范围的任何子范围)的NLRP3炎性小体活性和/或表达的受试者，用于用以下进行治疗：(i)治疗有效水平的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，以及(ii)治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何抗TNFα剂)。在这些方法的一些实施例中，所述受试者先前尚未施用抗TNFα剂。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是半胱天冬酶-1活性。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是脂质运载蛋白-2的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A8的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是S100A9的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为还具有NLRP3炎性小体表达水平升高的细胞包括检测NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有NLRP3炎性小体活性水平升高的细胞包括检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、和髓过氧化物酶蛋白中的一种或多种的水平。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，将所述受试者鉴定为具有CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平升高的细胞。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择受试者进行治疗，所述治疗包括(i)治疗有效量的NLRP3拮抗剂和(ii)治疗有效量的抗TNFα剂，所述NLRP3拮抗剂和抗TNFα剂可以基本上同时施用(例如，以不同剂型或一起配制在单一剂型中)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择受试者进行治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用NLRP3拮抗剂然后施用抗TNFα剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，其中选择受试者进行治疗，所述治疗包括治疗有效量的NLRP3拮抗剂和治疗有效量的抗TNFα剂，所述受试者可以首先施用抗TNFα剂然后施用NLRP3拮抗剂。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。

本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。

本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。

降低对抗TNFα剂产生抗性的风险的方法

本文提供了在有需要的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中降低(例如，降低1％至99％，或本文所述的此范围的任何子范围)对抗TNFα剂产生抗性的风险的方法，所述方法包括：向有需要的受试者施用治疗有效量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)和治疗有效量的NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性NLRP3拮抗剂)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体基本上同时施用。在这些方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂和所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体配制成单一剂型。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体在施用所述抗TNFα剂之前施用于所述受试者。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂在施用所述NLRP3拮抗剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体之前施用于所述受试者。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已被诊断或鉴定为患有炎症性或自身免疫性障碍(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性炎症性或自身免疫性障碍)。例如，在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可以被诊断或鉴定为患有克罗恩病、溃疡性结肠炎、或炎症性肠病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抗体或抗原结合抗体片段(例如，阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、或培戈-瑟托利珠单抗)，或可溶性TNFα受体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是抑制性核酸。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是抑制性核酸(例如，短干扰RNA、反义核酸、或核酶)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是本文所述的具有式I-XII中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是表1-18中任一项所示的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、或共晶体。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3拮抗剂是具有式I-X中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶体，并与抗TNFα剂组合施用至有需要的受试者；优选地与英夫利昔单抗、依那西普、培戈-瑟托利珠单抗、戈利木单抗或阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合；更优选地与阿达木单抗组合。

本文描述了可以在这些方法中使用或并入在这些方法中的另外的示例性方面。

检测NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平的方法

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌(加工的IL-18)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLPR3炎性小体活性是IL-1β的分泌(加工的IL-1θ)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是在哺乳动物细胞(例如，获得自所述受试者的哺乳动物细胞)中的半胱天冬酶-1活性。可以用于检测IL-18(加工的IL-18)和IL-1β(加工的IL-1θ)的分泌的方法的非限制性实例包括免疫组织化学，免疫测定，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光测定。用于确定半胱天冬酶-1活性的可商购测定的非限制性实例包括半胱天冬酶1测定试剂盒(荧光)(ab39412)(艾博抗公司(Abcam))、半胱天冬酶-1测定试剂盒(免疫化学)、半胱天冬酶-1比色测定试剂盒(K111)(Biovision公司(Biovision,Inc.))和半胱天冬酶-1/ICE比色测定试剂盒(R&D系统公司(R&D Systems))。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性可以是哺乳动物细胞(例如，获得自受试者的哺乳动物细胞)中NLRP3炎性小体的上游激活子的表达水平(例如，脂质运载蛋白-2蛋白、脂质运载蛋白-2 mRNA、S100A8蛋白、S1008A8 mRNA、S100A9蛋白、或S100A9 mRNA中一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种或六种)的水平)。可用于确定NLRP3活性的非限制性测定包括：DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM、微阵列分析、免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测哺乳动物细胞中(例如，在获得自所述受试者的哺乳动物细胞中)NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种或七种)的水平来确定。可以用于确定NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1mRNA水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM和微阵列分析。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白、CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平确定。可以用于确定CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定CRPmRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA的水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析，RNA印迹分析，基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM和微阵列分析。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以在包括血液、血清、外来体、血浆、组织、尿液、粪便、痰和脑脊液的生物样品中检测蛋白质或mRNA的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以例如以任何组合确定至少一种(例如，2、3、4、5、6、7或8种)NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平。

在一方面，所述细胞可以是从受试者中分离的细胞，所述受试者已经针对与NLRP3活性中的突变相关的炎症性疾病或适应证的存在进行了筛选。

确定对抗TNFα剂的抗性的方法

对抗TNFα剂的抗性(例如，原发性抗性)是受试者对抗TNFα剂治疗的敏感性的水平减小或降低(例如，与类似受试者相比或与在较早时间点对抗TNFα剂的敏感性的水平相比)。例如，医师或经训练的医疗专业人员可以观察到受试者对抗TNFα的抗性，例如，通过观察为了在受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中实现相同的治疗效果，抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的剂量随时间增加的需要，观察为了在受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中实现相同的治疗效果，抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)随时间增加的剂量次数和/或增加的剂量频率的需要，观察到受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)对使用相同剂量的抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)进行治疗的治疗应答随时间降低，或观察到在施用抗TNFα剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何示例性抗TNFα剂)的受试者(例如，本文所述的任何示例性受试者)中疾病进展或疾病复发(例如，本文所述的任何炎症性疾病或自身免疫性疾病)。对抗TNFα剂的抗性的另外的度量和评估是本领域已知的。

抗TNFα剂

术语“抗TNFα剂”是指直接或间接阻断、下调、损害、抑制、损害、或降低TNFα活性和/或表达的药剂。在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(可溶性肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)或可溶性肿瘤坏死因子受体超家族1B(TNFR2))、抑制性核酸、或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施例中，所述抑制性核酸是核酶、小发夹RNA、小干扰RNA、反义核酸、或适配子。

直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的TNFα或TNFα受体(TNFR1或TNFR2)的表达水平或抑制或减少TNFα与其受体(TNFR1和/或TNFR2)的结合。直接阻断、下调、损害、抑制、或降低TNFα活性和/或表达的抗TNFα剂的非限制性实例包括抗体或其片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(例如，可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、抑制性核酸(例如，本文所述的抑制性核酸的任何实例)、和小分子TNFα拮抗剂。

可以间接阻断、下调、损害、抑制、降低TNFα活性和/或表达的示例性抗TNFα剂可以例如抑制或降低哺乳动物细胞中的TNFα受体(例如，TNFR1或TNFR2)的下游信号传导水平(例如，降低细胞中以下信号传导蛋白中的一种或多种的水平和/或活性：AP-1、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶5(ASK1)、核因子κB(IKK)抑制剂、丝裂原激活蛋白激酶8(JNK)、丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)、MEKK 1/4、MEKK 4/7、MEKK 3/6、核因子κB(NF-κB)、丝裂原激活蛋白激酶激酶激酶14(NIK)、受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶1(RIP)、TNFRSF1A相关的经死亡结构域(TRADD)、和TNF受体相关因子2(TRAF2))、和/或降低哺乳动物细胞中TNFα诱导基因表达的水平(例如，减少例如由一种或多种选自激活转录因子2(ATF2)、c-Jun、和NF-κB的组的转录因子调控的基因转录)。TNFα受体的下游信号传导的描述提供于Wajant等人,CellDeath Differentiation[细胞死亡分化]10:45-65,2003(通过援引并入本文)中。例如，此类间接的抗TNFα剂可以是靶向以下(减少以下的表达)的抑制性核酸：TNFα诱导基因(例如，本领域已知的任何TNFα诱导基因)的下游信号传导组分、TNFα受体(例如，本文所述的或本领域已知的TNFα受体的下游信号传导成分中的任何一种或多种)、或选自NF-κB、c-Jun、和ATF2的组的转录因子。

在其他实例中，此类间接抗TNFα剂可以是由TNFα诱导基因编码的蛋白质(例如，由本领域已知的TNFα诱导基因编码的任何蛋白质)的小分子抑制剂、TNFα受体的下游信号传导组分的小分子抑制剂(例如，本文描述的或本领域已知的TNFα受体的任一种下游信号传导组分)、和选自ATF2、c-Jun和NF-κB的组的转录因子的小分子抑制剂。

在其他实施例中，抗TNFα剂可以间接阻断、下调、损害、或减少细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定、和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的一种或多种组分(例如，选自以下组的一种或多种组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、白介素1受体相关激酶1(IRAK)、JNK、脂多糖结合蛋白(LBP)、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、PKR、p38、AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1(rac)、raf激酶(raf)、ras、TRAF6、TTP)。例如，此类间接抗TNFα剂可以是靶向哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)(减少所述组分的表达)的抑制性核酸。在其他实例中，间接抗TNFα剂是哺乳动物细胞中参与导致TNFαmRNA转录、TNFαmRNA稳定化和TNFαmRNA翻译的信号传导途径的组分(例如，选自以下组的组分：CD14、c-Jun、ERK1/2、IKK、IκB、IRAK、JNK、LBP、MEK1/2、MEK3/6、MEK4/7、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、IRAK、脂多糖结合蛋白(LBP)、PKR、p38、rac、raf、ras、TRAF6、TTP)的小分子抑制剂。

抗体

在一些实施例中，抗TNFα剂是抗体或其抗原结合片段(例如，Fab或scFv)。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性结合TNFα、TNFR1、或TNFR2中的任一种。在一些实施例中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可以特异性结合TNFα受体(TNFR1或TNFR2)。

在一些实施例中，抗体可以是人源化抗体、嵌合抗体、多价抗体、或其片段。在一些实施例中，抗体可以是scFv-Fc、VHH结构域、VNAR结构域、(scFv)2、微型抗体(minibody)、或BiTE。

在一些实施例中，抗体可以是交叉抗体(crossmab)、双抗体、sc双抗体、sc双抗体-CH3、双抗体-CH3、DutaMab、DT-IgG、双抗体-Fc、sc双抗体-HAS、电荷对抗体、Fab臂交换抗体、SEED抗体、三功能抗体(Triomab)、LUZ-Y、Fcab、kλ抗体、正交Fab、DVD-IgG、IgG(H)-scFv、scFv-(H)IgG、IgG(L)-scFv、scFv-(L)-IgG、IgG(L,H)-Fc、IgG(H)-V、V(H)-IgG、IgG(L)-V、V(L)-IgG、KIH IgG-scFab、2scFv-IgG、IgG-2scFv、scFv4-Ig、Zybody、DVI-IgG、纳米抗体、纳米抗体-HSA、DVD-Ig、双亲和力再靶向抗体(DART)、三功能抗体、具有共同LC的kihIgG、正交Fab IgG、2合1IgG(2-in-1-IgG)、IgG-ScFv、scFv2-Fc、双-纳米抗体、串联抗体、DART-Fc、scFv-HAS-scFv、DAF(二合一或四合一)、DNL-Fab3、杵臼(knobs-in-holes)共同LC、杵臼组件、TandAb、三抗体、微型抗体(miniantibody)、微型抗体、TriBi微型抗体、scFv-CH3KIH、Fab-scFv、scFv-CH-CL-scFv、F(ab')2-scFV2、scFv-KIH、Fab-scFv-Fc、四价HCAb、sc双抗体-Fc、串联scFv-Fc、胞内抗体、对接和锁定(dock and lock)双特异性抗体、ImmTAC、HSA抗体、串联scFv、IgG-IgG、Cov-X-抗体、和scFv1-PEG-scFv2。

抗体的抗原结合片段的非限制性实例包括Fv片段、Fab片段、F(ab')2片段、和Fab'片段。抗体的抗原结合片段的另外实例是IgA的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA，例如人或人源化IgA1或IgA2的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；IgG(例如，IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4抗原结合片段)(例如，人或人源化IgG，例如，人或人源化IgG1、IgG2、IgG3、或IgG4的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。

作为特异性结合TNFα的抗体的抗TNFα剂的非限制性实例描述于Ben-Horin等人,Autoimmunity Rev.[自身免疫性评论]13(1):24-30,2014；Bongartz等人,JAMA 295(19):2275-2285,2006；Butler等人,Eur.Cytokine Network[欧洲细胞因子网络]6(4):225-230,1994；Cohen等人,Canadian J.Gastroenterol.Hepatol.[加拿大胃肠病学和肝病学杂志]15(6):376-384,2001；Elliott等人,Lancet[柳叶刀]1994；344:1125-1127,1994；Feldmann等人,Ann.Rev.Immunol.[免疫学年评]19(1):163-196,2001；Rankin等人,Br.J.Rheumatol.[英国风湿病学杂志]2:334-342,1995；Knight等人,Molecular Immunol.[分子免疫学]30(16):1443-1453,1993；Lorenz等人,J.Immunol.[免疫学杂志]156(4):1646-1653,1996；Hinshaw等人,Circulatory Shock[循环性休克]30(3):279-292,1990；Ordas等人,Clin.Pharmacol.Therapeutics[临床药理学与治疗学]91(4):635-646,2012；Feldman,Nature Reviews Immunol.[自然综述免疫学]2(5):364-371,2002；Taylor等人,Nature Reviews Rheumatol.[自然综述风湿病学]5(10):578-582,2009；Garces等人,Annals Rheumatic Dis.[风湿性疾病年鉴]72(12):1947-1955,2013；Palladino等人,Nature Rev.Drug Discovery[自然综述药物发现]2(9):736-746,2003；Sandborn等人,Inflammatory Bowel Diseases[炎症性肠病]5(2):119-133,1999；Atzeni等人,Autoimmunity Reviews[自身免疫性评论]12(7):703-708,2013；Maini等人,Immunol.Rev.[免疫学评论]144(1):195-223,1995；Wanner等人,Shock[休克]11(6):391-395,1999；和美国专利号6,090,382；6,258,562；和6,509,015)。

在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以包括或是戈利木单抗(golimumabTM)、阿达木单抗(Humira^TM)、英夫利昔单抗(Remicade^TM)、CDP571、CDP 870、或培戈-瑟托利珠单抗(Cimzia^TM)。在某些实施例中，所述抗TNFα剂可以是TNFα抑制剂生物类似药。经批准且晚期的TNFα抑制剂生物类似药的实例包括但不限于英夫利昔单抗生物类似药，如来自三星Bioepis公司(Samsung Bioepis)的Flixabi^TM(SB2)、来自赛尔群公司(Celltrion)/辉瑞公司(Pfizer)的(CT-P13)、来自Aprogen的GS071、Remsima^TM、来自辉瑞公司/山德士公司(Sandoz)的PF-06438179、来自日医工制药公司(Nichi-Iko Pharmaceutical Co.)的NI-071、和来自美商安进公司(Amgen)的ABP710；阿达木单抗生物类似药，如来自美商安进公司的(ABP501)和来自基达斯卡迪拉公司(Zydus Cadila)的Exemptia^TM、来自百康公司(Biocon)/迈兰公司(Mylan)的BMO-2或MYL-1401-A、来自科荣生公司(Coherus)的CHS-1420、来自协和麒麟公司(Kyowa Kirin)的FKB327、和来自勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的BI695501、来自三星Bioepis公司的SB5、来自山德士公司的GP-2017、来自安口生物公司(Oncobiologics)的ONS-3010、来自摩蒙塔公司(Momenta)的M923、来自辉瑞公司的PF-06410293；和依那西普生物类似药，如来自山德士公司/诺华公司(Novartis)的Erelzi^TM、来自三星Bioepis公司的Brenzys^TM(SB4)、来自山德士公司的GP2015、来自永昕公司(Mycenax)的来自LG生命公司(LG Life)的LBEC0101、和来自科荣生公司的CHS-0214。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抗TNFα剂选自由以下组成的组：阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗、英夫利昔单抗、CDP571、和CDP 870。

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有小于1x10^-5M(例如，小于0.5x10^-5M、小于1x10^-6M、小于0.5x10^-6M、小于1x10^-7M、小于0.5x10^-7M、小于1x10^-8M、小于0.5x10^-8M、小于1x10^-9M、小于0.5x10^-9M、小于1x10^-10M、小于0.5x10^-10M、小于1x10^{- 11}M、小于0.5x10^-11M、或小于1x10^-12M)的解离常数(K_D)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下的K_D：约1x10^-12M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^-6M、约1x10^-7M、约0.5x10^-7M、约1x10^-8M、约0.5x10^-8M、约1x10^-9M、约0.5x10^-9M、约1x10^-10M、约0.5x10^-10M、约1x10^-11M、或约0.5x10^-11M(包括端值在内)；约0.5x10^-11M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^{- 6}M、约1x10^-7M、约0.5x10^-7M、约1x10^-8M、约0.5x10^-8M、约1x10^-9M、约0.5x10^-9M、约1x10^-10M、约0.5x10^-10M、或约1x10^-11M(包括端值在内)；约1x10^-11M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^-6M、约1x10^-7M、约0.5x10^-7M、约1x10^-8M、约0.5x10^-8M、约1x10^-9M、约0.5x10^-9M、约1x10^-10M、或约0.5x10^-10M(包括端值在内)；约0.5x10^-10M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^{- 6}M、约0.5x10^-6M、约1x10^-7M、约0.5x10^-7M、约1x10^-8M、约0.5x10^-8M、约1x10^-9M、约0.5x10^-9M、或约1x10^-10M(包括端值在内)；约1x10^-10M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^{- 6}M、约1x10^-7M、约0.5x10^-7M、约1x10^-8M、约0.5x10^-8M、约1x10^-9M、或约0.5x10^-9M(包括端值在内)；约0.5x10^-9M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^-6M、约1x10^-7M、约0.5x10^{- 7}M、约1x10^-8M、约0.5x10^-8M、或约1x10^-9M(包括端值在内)；约1x10^-9M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^-6M、约1x10^-7M、约0.5x10^-7M、约1x10^-8M、或约0.5x10^-8M(包括端值在内)；约0.5x10^-8M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^-6M、约1x10^-7M、约0.5x10^{- 7}M、或约1x10^-8M(包括端值在内)；约1x10^-8M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^-6M、约1x10^-7M、或约0.5x10^-7M(包括端值在内)；约0.5x10^-7M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、约0.5x10^-6M、或约1x10^-7M(包括端值在内)；约1x10^-7M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、约1x10^-6M、或约0.5x10^-6M(包括端值在内)；约0.5x10^-6M至约1x10^-5M、约0.5x10^-5M、或约1x10^{- 6}M(包括端值在内)；约1x10^-6M至约1x10^-5M或约0.5x10^-5M(包括端值在内)；或约0.5x10^-5M至约1x10^-5M(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K_解离：约1x10^-6s^-1至约1x10^-3s^-1、约0.5x10^-3s^-1、约1x10^-4s^-1、约0.5x10^-4s^-1、约1x10^-5s^-1、或约0.5x10^-5s^-1(包括端值在内)；约0.5x10^-5s^-1至约1x10^-3s^-1、约0.5x10^-3s^-1、约1x10^-4s^-1、约0.5x10^-4s^-1、或约1x10^-5s^-1(包括端值在内)；约1x10^-5s^-1至约1x10^-3s^-1、约0.5x10^-3s^-1、约1x10^-4s^-1、或约0.5x10^-4s^-1(包括端值在内)；约0.5x10^-4s^-1至约1x10^-3s^-1、约0.5x10^-3s^-1、或约1x10^-4s^-1(包括端值在内)；约1x10^-4s^-1至约1x10^-3s^-1、或约0.5x10^-3s^-1(包括端值在内)；或约0.5x10^-5s^-1至约1x10^-3s^-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。

在一些实施例中，本文所述的抗体或抗原结合片段中的任一种具有以下K_缔合：约1x10²M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1、约0.5x10⁶M^-1s^-1、约1x10⁵M^-1s^-1、约0.5x10⁵M^-1s^-1、约1x10⁴M^-1s^-1、约0.5x10⁴M^-1s^-1、约1x10³M^-1s^-1、或约0.5x10³M^-1s^-1(包括端值在内)；约0.5x10³M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1、约0.5x10⁶M^-1s^-1、约1x10⁵M^-1s^-1、约0.5x10⁵M^-1s^-1、约1x10⁴M^-1s^-1、约0.5x10⁴M^-1s^-1、或约1x10³M^-1s^-1(包括端值在内)；约1x10³M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1、约0.5x10⁶M^-1s^-1、约1x10⁵M^-1s^-1、约0.5x10⁵M^-1s^-1、约1x10⁴M^-1s^-1、或约0.5x10⁴M^-1s^-1(包括端值在内)；约0.5x10⁴M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1、约0.5x10⁶M^-1s^-1、约1x10⁵M^-1s^-1、约0.5x10⁵M^-1s^-1、或约1x10⁴M^-1s^-1(包括端值在内)；约1x10⁴M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1、约0.5x10⁶M^-1s^-1、约1x10⁵M^-1s^-1、或约0.5x10⁵M^-1s^-1(包括端值在内)；约0.5x10⁵M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1、约0.5x10⁶M^-1s^-1、或约1x10⁵M^-1s^-1(包括端值在内)；约1x10⁵M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1、或约0.5x10⁶M^-1s^-1(包括端值在内)；或约0.5x10⁶M^-1s^-1至约1x10⁶M^-1s^-1(包括端值在内)，例如，如使用表面等离子体共振(SPR)在磷酸盐缓冲盐水中测量的。

融合蛋白

在一些实施例中，所述抗TNFα剂是融合蛋白(例如，TNFR的胞外结构域融合至配偶体肽，例如免疫球蛋白，例如人IgG的Fc区)(参见，例如Deeg等人,Leukemia[白血病]16(2):162,2002；Peppel等人,J.Exp.Med.[实验医学杂志]174(6):1483-1489,1991)或特异性结合TNFα的可溶性TNFR(例如，TNFR1或TNFR2)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是可溶性TNFα受体(例如，Bjornberg等人,Lymphokine Cytokine Res.[淋巴因子细胞因子研究]13(3):203-211,1994；Kozak等人,Am.J.Physiol.Reg.Integrative ComparativePhysiol.[美国生理调节、综合和比较生理学杂志]269(1):R23-R29,1995；Tsao等人,EurRespir J.[欧洲呼吸杂志]14(3):490-495,1999；Watt等人,J Leukoc Biol.[白细胞生物学杂志]66(6):1005-1013,1999；Mohler等人,J.Immunol.[免疫学杂志],151(3):1548-1561,1993；Nophar等人,EMBO J.[欧洲分子生物学学会杂志]9(10):3269,1990；Piguet等人,Eur.Respiratory J.[欧洲呼吸杂志]7(3):515-518,1994；和Gray等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]87(19):7380-7384,1990)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂包括或是依那西普(Enbrel^TM)(参见，例如WO 91/03553和WO 09/406,476，所述专利通过援引并入本文)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂抑制剂包括或是r-TBP-I(例如，Gradstein等人,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.[获得性免疫缺陷综合征杂志]26(2):111-117,2001)。

抑制性核酸

可以减少哺乳动物细胞中AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即其核苷酸序列与以下的全部或部分互补的核酸分子：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPmRNA(例如与SEQ ID NO:36-72中任一项的全部或部分互补)。

下文列出了以序列ID NO:36-72表征的序列并且以单独的和可机读的文件提交。

人TNFαCDS(SEQ ID NO:36)、人TNFR1 CDS(SEQ ID NO:37)、人TNFR2 CDS(SEQ IDNO:38)、人TRADD CDS(SEQ ID NO:39)、人TRAF2 CDS(SEQ ID NO:40)、人AP-1 CDS(SEQ IDNO:41)、人ASK1 CDS(SEQ ID NO:42)、人CD14 CDS(SEQ ID NO:43)、人ERK1 CDS(SEQ IDNO:44)、人ERK2 CDS(SEQ ID NO:45)、人IKK CDS(SEQ ID NO:46)、人IκB CDS(SEQ ID NO:47)、人IRAK CDS(SEQ ID NO:48)、人JNK CDS(SEQ ID NO:49)、人LBP CDS(SEQ ID NO:50)、人MEK1 CDS(SEQ ID NO:51)、人MEK2 CDS(SEQ ID NO:52)、人MEK3 CDS(SEQ ID NO:53)、人MEK6 CDS(SEQ ID NO:54)、人MEKK1 CDS(SEQ ID NO:55)、人MEKK 3 CDS(SEQ ID NO:56)、人MEKK4 CDS(SEQ ID NO:57)、人MEKK 6 CDS(SEQ ID NO:58)、人MEKK7 CDS(SEQ ID NO:59)、人MK2 CDS(SEQ ID NO:60)、人MyD88 CDS(SEQ ID NO:61)、人NF-κB CDS(SEQ ID NO:62)、人NIK CDS(SEQ ID NO:63)、人p38 CDS(SEQ ID NO:64)、人PKR CDS(SEQ ID NO:65)、人Rac CDS(SEQ ID NO:66)、人Raf CDS(SEQ ID NO:67)、人K-Ras CDS(SEQ ID NO:68)、人N-Ras CDS(SEQ ID NO:69)、人RIP CDS(SEQ ID NO:70)、人TRAF6 CDS(SEQ ID NO:71)、和人TTP CDS(SEQ ID NO:72)。反义核酸分子可以与编码以下的核苷酸序列的编码链的非编码区的全部或部分互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPMEKK1蛋白。非编码区(5'和3'非翻译区)是侧接基因中的编码区并且不被翻译为氨基酸5'和3'序列。

基于本文所披露的序列，本领域技术人员可以容易地选择和合成本文所述的靶向编码以下的核酸的多种适当反义核酸中的任一种：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白。靶向编码AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTPMEKK1蛋白的核酸的反义核酸可以使用可在集成DNA技术公司(Integrated DNA Technologies)网站上获得的软件设计。

反义核酸的长度可以是例如约5、10、15、18、20、22、24、25、26、28、30、32、35、36、38、40、42、44、45、46、48、或50个核苷酸或更多个。可以使用酶学连接反应和化学合成、使用本领域中已知的程序构建反义寡核苷酸。例如，反义核酸可以使用不同地修饰的核苷酸或天然存在的核苷酸化学合成，所述不同地修饰的核苷酸被设计为增加反义核酸与有义核酸之间形成的双链体的物理稳定性，例如硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸；或以增加所述分子的生物稳定性。

可用于产生反义核酸的修饰的核苷酸的实例包括1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌氨酸、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯腺嘌呤、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、怀丁苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯腺嘌呤、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。可替代地，所述反义核酸可以在生物学上使用表达载体产生，核酸已经在反义方向上被亚克隆至所述表达载体中(即，从插入的核酸转录的RNA将在感兴趣的靶核酸的反义方向上)。

本文所述的反义核酸分子可以体外制备并且施用于受试者，例如人受试者。可替代地，它们可以原位产生，由此使得它们与编码以下的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交或结合：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP蛋白质，从而例如通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。杂交可以通过常规核苷酸互补性形成稳定的双链体，或者例如在能结合DNA双链体的反义核酸分子的情况下通过双螺旋的大沟中的特异性相互作用。可以使用载体(例如，腺病毒载体、慢病毒、或逆转录病毒)将反义核酸分子递送至哺乳动物细胞。

反义核酸可以是α-异头核酸分子。α-异头核酸分子与互补RNA形成特异性双链杂交体，其中与通常的β-单元相反，链彼此平行(Gaultier等人,Nucleic Acids Res.[核酸研究]15:6625-6641,1987)。反义核酸还可以包括嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人,FEBSLett.[FEBS快报]215:327-330,1987)或2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人,Nucleic AcidsRes.[核酸研究]15:6131-6148,1987)。

抑制性核酸的另一个实例是对编码以下的核酸具有特异性，例如对SEQ ID NO:36-72中任一项具有特异性的核酶：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA。核酶是具有核糖核酸酶活性、能够切割单链核酸如mRNA的催化RNA分子，所述催化RNA分子具有针对所述单链核酸的互补区。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述在Haselhoff和Gerlach,Nature[自然]334:585-591,1988中)可以用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA可以用于从RNA分子库中选择具有特异性核糖核酸酶活性的催化RNA。参见，例如Bartel等人,Science[科学]261:1411-1418,1993。

可替代地，对AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA具有特异性的核酶可以基于以下中的任一种的核苷酸序列进行设计：本文所披露的AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA序列。例如，可以构建四膜虫L-19 IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与以下中待切割的核苷酸序列互补：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP mRNA(参见，例如美国专利号4,987,071和5,116,742)。

抑制性核酸还可以是形成三股螺旋结构的核酸分子。例如，AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽的表达可以通过靶向与编码以下的基因的调控区(例如，启动子和/或增强子，例如转录起始状态上游的至少1kb、2kb、3kb、4kb、或5kb的序列)互补的核苷酸序列进行抑制：AP-1、ASK1、CD14、c-jun、ERK1/2、IκB、IKK、IRAK、JNK、LBP、MAPK、MEK1/2、MEKK1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、MK2、MyD88、NF-κB、NIK、p38、PKR、rac、ras、raf、RIP、TNFα、TNFR1、TNFR2、TRADD、TRAF2、TRAF6、或TTP多肽以形成阻止靶细胞中所述基因的转录的三股螺旋结构。总体上参见Maher,Bioassays[生物测定]14(12):807-15,1992；Helene,Anticancer Drug Des.[抗癌药物设计]6(6):569-84,1991；和Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.[纽约科学院年鉴]660:27-36,1992。

在各种实施例中，抑制性核酸可以在糖部分、碱基部分、或磷酸骨架上进行修饰，以改善例如分子的溶解性、稳定性、或杂交。例如，核酸的脱氧核糖磷酸骨架可以被修饰以产生肽核酸(参见，例如Hyrup等人,Bioorganic Medicinal Chem.[生物有机与药物化学]4(1):5-23,1996)。肽核酸(PNA)是核酸模拟物，例如DNA模拟物，其中脱氧核糖磷酸骨架被伪肽骨架替代并且仅保留了四个天然核碱基。PNA的中性骨架允许在低离子强度条件下与RNA和DNA特异性杂交。可以使用标准固相肽合成方案合成PNA寡聚物(参见，例如Perry-O'Keefe等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.[美国国家科学院院刊]93:14670-675,1996)。PNA可以作为反义或反基因剂用于通过例如诱导转录或翻译停滞或抑制复制来对基因表达进行序列特异性调节。

小分子

在一些实施例中，所述抗TNFα剂是小分子。在一些实施例中，所述小分子是肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂(例如，Moss等人,Nature Clinical Practice Rheumatology[自然风湿病学临床应用]4:300-309,2008)。在一些实施例中，所述抗TNFα剂是C87(Ma等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志]289(18):12457-66,2014)。在一些实施例中，所述小分子是LMP-420(例如，Haraguchi等人,AIDS Res.Ther.[艾滋病研究与治疗]3:8,2006)。在一些实施例中，所述TACE抑制剂是TMI-005和BMS-561392。小分子抑制剂的另外实例描述于例如He等人,Science[科学]310(5750):1022-1025,2005中。

在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制细胞(例如，获自受试者的细胞、哺乳动物细胞)中的以下之一的活性的小分子：AP-1、ASK1、IKK、JNK、MAPK、MEKK 1/4、MEKK4/7、MEKK 3/6、NIK、TRADD、RIP、NF-κB、和TRADD。

在一些实例中，所述抗TNFα剂是抑制以下之一的活性的小分子：CD14、MyD88(参见，例如Olson等人,Scientific Reports[科技报告]5:14246、2015)、ras(例如，Baker等人,Nature[自然]497:577-578、2013)、raf(例如，威罗菲尼(vemurafenib)(PLX4032、RG7204)、索拉非尼(sorafenib)甲苯磺酸盐、PLX-4720、达拉菲尼(dabrafenib)(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265(CHIR-265)、AZ 628、NVP-BHG712、SB590885、ZM 336372、索拉非尼、GW5074、TAK-632、CEP-32496、恩拉非尼(encorafenib)(LGX818)、CCT196969、LY3009120、RO5126766(CH5126766)、PLX7904、和MLN2480)。

在一些实例中，所述抗TNFα剂TNFα抑制剂是抑制以下之一的活性的小分子：MK2(PF 3644022和PHA 767491)、JNK(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP 1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、c-jun(例如，AEG 3482、BI 78D3、CEP1347、c-JUN肽、IQ 1S、JIP-1(153-163)、SP600125、SU 3327、和TCS JNK6o)、MEK3/6(例如，Akinleye等人,J.Hematol.Oncol.[血液学和肿瘤学杂志]6:27,2013)、p38(例如，AL 8697、AMG 548、BIRB 796、CMPD-1、DBM 1285二盐酸化物、EO 1428、JX 401、ML 3403、Org 48762-0、PH 797804、RWJ 67657、SB 202190、SB 203580、SB 239063、SB 706504、SCIO 469、SKF86002、SX 011、TA 01、TA 02、TAK 715、VX 702、和VX 745)、PKR(例如，2-氨基蝶呤或CAS608512-97-6)、TTP(例如，CAS 329907-28-0)、MEK1/2(例如，Facciorusso等人,ExpertReview Gastroentrol.Hepatol.[胃肠病和肝病专家评论]9:993-1003,2015)、ERK1/2(例如，Mandal等人,Oncogene[癌基因]35:2547-2561,2016)、NIK(例如，Mortier等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.[生物有机化学与医药化学通讯]20:4515-4520,2010)、IKK(例如，Reilly等人,Nature Med.[自然医学]19:313-321,2013)、IκB(例如，Suzuki等人,Expert.Opin.Invest.Drugs[调研药物专家评论]20:395-405,2011)、NF-κB(例如，Gupta等人,Biochim.Biophys.Acta[生物化学与生物物理学学报]1799(10-12):775-787,2010)、rac(例如，美国专利号9,278,956)、MEK4/7、IRAK(Chaudhary等人,J.Med.Chem.[药物化学杂志]58(1):96-110,2015)、LBP(参见，例如美国专利号5,705,398)、和TRAF6(例如，3-[(2,5-二甲基苯基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述抑制性核酸的长度可以是约10个核苷酸至约50个核苷酸(例如，约10个核苷酸至约45个核苷酸、约10个核苷酸至约40个核苷酸、约10个核苷酸至约35个核苷酸、约10个核苷酸至约30个核苷酸、约10个核苷酸至约28个核苷酸、约10个核苷酸至约26个核苷酸、约10个核苷酸至约25个核苷酸、约10个核苷酸至约24个核苷酸、约10个核苷酸至约22个核苷酸、约10个核苷酸至约20个核苷酸、约10个核苷酸至约18个核苷酸、约10个核苷酸至约16个核苷酸、约10个核苷酸至约14个核苷酸、约10个核苷酸至约12个核苷酸、约12个核苷酸至约50个核苷酸、约12个核苷酸至约45个核苷酸、约12个核苷酸至约40个核苷酸、约12个核苷酸至约35个核苷酸、约12个核苷酸至约30个核苷酸、约12个核苷酸至约28个核苷酸、约12个核苷酸至约26个核苷酸、约12个核苷酸至约25个核苷酸、约12个核苷酸至约24个核苷酸、约12个核苷酸至约22个核苷酸、约12个核苷酸至约20个核苷酸、约12个核苷酸至约18个核苷酸、约12个核苷酸至约16个核苷酸、约12个核苷酸至约14个核苷酸、约15个核苷酸至约50个核苷酸、约15个核苷酸至约45个核苷酸、约15个核苷酸至约40个核苷酸、约15个核苷酸至约35个核苷酸、约15个核苷酸至约30个核苷酸、约15个核苷酸至约28个核苷酸、约15个核苷酸至约26个核苷酸、约15个核苷酸至约25个核苷酸、约15个核苷酸至约24个核苷酸、约15个核苷酸至约22个核苷酸、约15个核苷酸至约20个核苷酸、约15个核苷酸至约18个核苷酸、约15个核苷酸至约16个核苷酸、约16个核苷酸至约50个核苷酸、约16个核苷酸至约45个核苷酸、约16个核苷酸至约40个核苷酸、约16个核苷酸至约35个核苷酸、约16个核苷酸至约30个核苷酸、约16个核苷酸至约28个核苷酸、约16个核苷酸至约26个核苷酸、约16个核苷酸至约25个核苷酸、约16个核苷酸至约24个核苷酸、约16个核苷酸至约22个核苷酸、约16个核苷酸至约20个核苷酸、约16个核苷酸至约18个核苷酸、约18个核苷酸至约20个核苷酸、约20个核苷酸至约50个核苷酸、约20个核苷酸至约45个核苷酸、约20个核苷酸至约40个核苷酸、约20个核苷酸至约35个核苷酸、约20个核苷酸至约30个核苷酸、约20个核苷酸至约28个核苷酸、约20个核苷酸至约26个核苷酸、约20个核苷酸至约25个核苷酸、约20个核苷酸至约24个核苷酸、约20个核苷酸至约22个核苷酸、约24个核苷酸至约50个核苷酸、约24个核苷酸至约45个核苷酸、约24个核苷酸至约40个核苷酸、约24个核苷酸至约35个核苷酸、约24个核苷酸至约30个核苷酸、约24个核苷酸至约28个核苷酸、约24个核苷酸至约26个核苷酸、约24个核苷酸至约25个核苷酸、约26个核苷酸至约50个核苷酸、约26个核苷酸至约45个核苷酸、约26个核苷酸至约40个核苷酸、约26个核苷酸至约35个核苷酸、约26个核苷酸至约30个核苷酸、约26个核苷酸至约28个核苷酸、约28个核苷酸至约50个核苷酸、约28个核苷酸至约45个核苷酸、约28个核苷酸至约40个核苷酸、约28个核苷酸至约35个核苷酸、约28个核苷酸至约30个核苷酸、约30个核苷酸至约50个核苷酸、约30个核苷酸至约45个核苷酸、约30个核苷酸至约40个核苷酸、约30个核苷酸至约38个核苷酸、约30个核苷酸至约36个核苷酸、约30个核苷酸至约34个核苷酸、约30个核苷酸至约32个核苷酸、约32个核苷酸至约50个核苷酸、约32个核苷酸至约45个核苷酸、约32个核苷酸至约40个核苷酸、约32个核苷酸至约35个核苷酸、约35个核苷酸至约50个核苷酸、约35个核苷酸至约45个核苷酸、约35个核苷酸至约40个核苷酸、约40个核苷酸至约50个核苷酸、约40个核苷酸至约45个核苷酸、约42个核苷酸至约50个核苷酸、约42个核苷酸至约45个核苷酸、或约45个核苷酸至约50个核苷酸)。本领域技术人员将了解，抑制性核酸可以在DNA或RNA的5’或3’端包含至少一个修饰的核酸。

在一些实施例中，所述抑制性核酸可以配制在脂质体、胶束(例如，混合胶束)、纳米乳液、或微米乳液、固体纳米颗粒、或纳米颗粒(例如，包含一种或多种合成聚合物的纳米颗粒)中。抑制性核酸的另外示例性结构特征和抑制性核酸的配制描述于US 2016/0090598中。

在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括无菌盐水溶液(例如，磷酸盐缓冲盐水(PBS))。在一些实施例中，所述抑制性核酸(例如，本文所述的任一种抑制性核酸)可以包括组织特异性递送分子(例如，组织特异性抗体)。

适应症

在一些实施例中，提供了用于治疗患有下述病症、疾病或障碍的受试者的方法，在所述病症、疾病或障碍中，NLRP3活性的降低或增加(例如，增加，例如NLRP3信号传导)促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展，所述方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化学实体(例如，本文中一般地或具体地描述的化合物或其药学上可接受的盐或含有它们的组合物)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可患有、或被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性疾病。在一些实施例中，所述炎症性疾病或自身免疫性疾病。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可患有，或被鉴定为或诊断为患有病症、疾病或障碍，其中NLRP3活性的降低或增加促成所述病症、疾病或障碍的病理学和/或症状和/或进展。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可被怀疑患有或存在本文所述的任何病症、疾病或障碍的一种或多种症状。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者可患有、或被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性疾病。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：宿主对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当应答，如败血性休克、弥散性血管内凝血和/或成人呼吸窘迫综合征；由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症；炎症性病症，包括关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤和血管炎、基于免疫的疾病(如急性和迟发性超敏反应)、移植排斥和移植物抗宿主病；自身免疫性疾病，包括1型糖尿病和多发性硬化症。例如，所述病症、疾病或障碍可以是炎症性障碍，如类风湿性关节炎、骨关节炎、败血性休克、COPD和牙周疾病。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是自身免疫性疾病。非限制性实例包括类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)的炎症性肠病(IBD)(具有多基因易感性的慢性炎症性病症)。在某些实施例中，所述病症是炎症性肠病。在某些实施例中，所述病症为克罗恩病，自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎。在这些实施例的某些中，所述病症是同种免疫疾病(如移植物抗宿主病，例如，急性移植物抗宿主病和慢性移植物抗宿主病)、乳糜泻、炎症性肠综合征、类风湿性关节炎、狼疮、硬皮病、牛皮癣、皮肤T细胞淋巴瘤、葡萄膜炎、和粘膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎或肠粘膜炎)。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自患有先前心脏病发作和炎症性动脉粥样硬化的患者中的主要不良心血管事件，如心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风(参见例如NCT01327846)。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自代谢障碍，例如2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症和痛风；以及中枢神经系统的疾病，例如阿尔茨海默病和多发性硬化症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症和帕金森病；肺疾病，例如哮喘和COPD和特发性肺纤维化；肝疾病，例如NASH综合征、病毒性肝炎和肝硬化；胰腺疾病，例如急性和慢性胰腺炎；肾疾病，例如急性和慢性肾损伤；肠疾病，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎；皮肤病，例如牛皮癣；肌肉骨骼疾病，例如硬皮病；血管障碍，例如巨细胞性动脉炎；骨障碍，例如骨关节炎、骨质疏松症和骨硬化病障碍；眼疾病，例如青光眼和黄斑变性；由病毒感染引起的疾病，例如HIV和AIDS；自身免疫性疾病，例如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、癌症和衰老。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心血管适应症。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是心肌梗塞。在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是中风。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肥胖症。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是2型糖尿病。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是NASH。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是阿尔茨海默病。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是痛风。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是SLE。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是类风湿性关节炎。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是IBD。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是多发性硬化症。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是COPD。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是哮喘。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是硬皮病。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肺部纤维化。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是年龄相关性黄斑变性(AMD)。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是囊性纤维化。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是穆克勒-威尔斯综合征。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是慢性神经性皮肤和关节综合征。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；急性髓性白血病(AML)慢性髓性白血病(CML)；胃癌；和肺癌转移。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍选自：脊髓发育不良综合征(MDS)；非小细胞肺癌，如携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌；急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，如对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)；多发性骨髓瘤；早幼粒细胞性白血病；胃癌；和肺癌转移。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是MDS。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是携带NLRP3突变或过表达的非小细胞肺癌。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是LCH。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是多发性骨髓瘤。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是早幼粒细胞性白血病。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是胃癌。

在一些实施例中，所述病症、疾病或障碍是肺癌转移。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性周期性发热。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有穆克勒-威尔斯综合征(MWS)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征(Cinca syndrome)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有耳聋，伴或不伴有炎症。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性一过性角膜内皮炎(keratoendotheliitis fugax hereditaria)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答。在一些实施例中，对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答选自由以下组成的组：败血性休克、弥散性血管内凝血、和成人呼吸窘迫综合征。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有炎症性疾病或病症。在一些实施例中，所述炎症性疾病或病症选自由以下组成的组：关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、血管炎、骨关节炎、COPD、牙周疾病、葡萄膜炎、皮肤T细胞淋巴瘤、和黏膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎、和肠粘膜炎)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述炎症性或自身免疫性障碍选自由以下组成的组：镰状细胞疾病、类风湿性关节炎、幼年型关节炎、银屑病关节炎、斑块型银屑病、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病、炎症性肠病、白塞氏病、多发性大动脉炎、动脉粥样硬化、痛风、牛皮癣、感染性疾病、哮喘、消化性溃疡、牙周炎、皮炎、憩室炎、纤维肌痛、肝炎、系统性红斑狼疮、肾炎、阑尾炎、滑囊炎、膀胱炎、脑炎、牙龈炎、脑膜炎、脊髓炎、神经炎、咽炎、静脉炎、前列腺炎、鼻炎、鼻窦炎、肌腱炎、睾丸附睾炎、扁桃体炎、尿道炎、血管炎、阴道炎、乳糜泻、憩室炎、肾小球肾炎、化脓性汗腺炎、超敏反应、间质性膀胱炎、扁平苔癣、肥大细胞活化综合征、肥大细胞增多症、耳炎、盆腔炎、再灌注损伤、风湿热、鼻炎、肉状瘤病、移植物抗宿主病、血管炎、变态反应、癌症、HIV、AIDS、硬皮病、舍格伦综合征、抗磷脂抗体综合征、心肌炎、心肌梗死后综合征、心包切开术后综合征、亚急性细菌性心内膜炎、抗肾小球基底膜肾炎、间质性膀胱炎、狼疮性肾炎、自身免疫性肾炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、原发性硬化性胆管炎、抗合成酶综合征、斑秃、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性黄体酮皮炎、自身免疫性荨麻疹、大疱性类天疱疮、疤痕性类天疱疮、疱疹样皮炎、盘状红斑狼疮、获得性大疱性表皮松解、结节性红斑、妊娠性天疱疮、硬化性苔癣、线性IgA疾病、硬斑病、寻常性天疱疮、急性痘疮样苔藓样糠疹、哈二氏病、牛皮癣、系统性硬皮病、白癜风、爱迪生氏病、自身免疫多内分泌腺病综合征1型、2型或3型、自身免疫性胰腺炎、糖尿病1型、自身免疫性甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性卵巢炎、子宫内膜异位症、自身免疫性睾丸炎、干燥综合征、自身免疫性肠病、显微镜性结肠炎、抗磷脂综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性淋巴细胞增生综合征、自身免疫性中性粒细胞减少症、自身免疫性血小板减少性紫癜、冷凝集素病、原发性混合型冷球蛋白血症、埃文斯综合征、恶性贫血、纯红细胞再生障碍、血小板减少症、痛性肥胖症、成人发作斯蒂尔氏病、强直性脊柱炎、CREST综合征、药物狼疮、肌健端炎相关的关节炎、嗜酸性筋膜炎、费尔蒂综合征、IgG4相关的疾病、幼年型关节炎、莱姆病、混合性结缔组织病(MCTD)、复发性风湿病、罗二氏综合征、帕森吉-特纳综合征、银屑病关节炎、反应性关节炎、复发性多软骨炎、腹膜后纤维化、风湿热、肉状瘤病、施尼茨勒综合征、未分化结缔组织病、皮肌炎、纤维肌痛、包涵体肌炎、重症肌无力、神经性肌强直、副肿瘤性小脑变性、多发性肌炎、急性播散性脑脊髓炎、急性运动性轴索神经病、抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体脑炎、巴洛同心性硬化、比克斯塔夫氏脑炎、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病变、格巴二氏综合征、桥本脑病、自发性炎性脱髓鞘疾病、兰伯特-伊顿肌无力综合征、多发性硬化症、奥舒兰综合征、与链球菌相关的儿科自身免疫性神经精神障碍、渐进性炎症神经病变、不安腿综合征、僵人综合征、西登哈姆舞蹈病、横贯性脊髓炎、自身免疫性视网膜病变、自身免疫性葡萄膜炎、柯根氏综合征、格雷夫斯眼病、中间体葡萄膜炎、木样结膜炎、蚕蚀性角膜溃疡、视神经脊髓炎、眼球阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、巩膜炎、苏萨克氏综合征、交感性眼炎、痛性眼肌麻痹综合征、自身免疫性内耳疾病、梅尼埃病、白塞氏病、伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病、巨细胞动脉炎、肉芽肿伴多血管炎、IgA血管炎、川崎氏病、白细胞碎裂性血管炎、狼疮性血管炎、显微镜下多血管炎、结节性多动脉炎、风湿性多肌痛、荨麻疹性血管炎、血管炎、原发性免疫缺陷、慢性疲劳综合征、复杂性局部疼痛综合征、嗜酸粒细胞性食管炎、胃炎、间质性肺病、POEMS综合征、雷诺现象、原发性免疫缺陷、和坏疽性脓皮病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有急性和迟发性超敏反应、移植排斥、或移植物抗宿主病(GVHD)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)、硬皮病、和牛皮癣。在一些实施例中，所述IBD选自由以下组成的组：克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(例如GVHD)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎、乳糜泻、和炎症性肠综合征。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有代谢障碍。在一些实施例中，所述代谢障碍选自由以下组成的组：2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有中枢神经系统的疾病。在一些实施例中，所述中枢神经系统的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、和帕金森病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肺病。在一些实施例中，所述肺病是哮喘、COPD、特发性肺纤维化、或囊性纤维化。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肝脏疾病。在一些实施例中，所示肝脏疾病选自由以下组成的组：NASH综合征、病毒性肝炎、和肝硬化。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肾疾病，例如急性或慢性肾损伤。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肠道疾病，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有皮肤疾病，例如牛皮癣。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肌肉骨骼疾病，例如硬皮病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有血管障碍，例如巨细胞动脉炎。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有骨障碍，例如骨关节炎、骨质疏松症、和骨硬化病障碍。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有眼睛疾病，例如青光眼或黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由病毒感染引起的疾病，例如HIV或AIDS。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有癌症，例如非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)(对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL)、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病、胃癌、和肺癌转移。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有心血管疾病。在一些实施例中，所述心血管疾病是心肌梗塞、中风、或心力衰竭。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有克罗恩病，炎症性肠病(IBD)，或其他胃肠、自身免疫性、或自身炎症性障碍。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性周期性发热。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有穆克勒-威尔斯综合征(MWS)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征(Cinca syndrome)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有耳聋，伴或不伴有炎症。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有遗传性一过性角膜内皮炎(keratoendotheliitis fugax hereditaria)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答。在一些实施例中，对在任何身体部位存在活动性感染的感染性疾病的不适当宿主应答选自由以下组成的组：败血性休克、弥散性血管内凝血、和成人呼吸窘迫综合征。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由于抗原、抗体和/或补体沉积引起的急性或慢性炎症。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有炎症性疾病或病症。在一些实施例中，所述炎症性疾病或病症选自由以下组成的组：关节炎、胆管炎、结肠炎、脑炎、心内膜炎、肾小球肾炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎、心包炎、再灌注损伤、血管炎、骨关节炎、COPD、牙周疾病、葡萄膜炎、皮肤T细胞淋巴瘤、和黏膜炎(例如口腔粘膜炎、食道粘膜炎、和肠粘膜炎)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有急性和迟发性超敏反应、移植排斥、或移植物抗宿主病(GVHD)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有选自由以下组成的组的自身免疫性疾病：1型糖尿病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎、爱迪生氏病、恶性贫血、多发性硬化症、炎症性肠病(IBD)、硬皮病、和牛皮癣。在一些实施例中，所述IBD选自由以下组成的组：克罗恩病、溃疡性结肠炎、自身免疫性结肠炎、医源性自身免疫性结肠炎、溃疡性结肠炎、由一种或多种化学治疗剂诱导的结肠炎、由过继性细胞疗法治疗诱导的结肠炎、与一种或多种同种免疫疾病(例如GVHD)相关的结肠炎、放射性肠炎、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、显微镜性结肠炎、和放射性肠炎、乳糜泻、和炎症性肠综合征。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有代谢障碍。在一些实施例中，所述代谢障碍选自由以下组成的组：2型糖尿病、动脉粥样硬化、肥胖症、痛风、和假性痛风。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有中枢神经系统的疾病。在一些实施例中，所述中枢神经系统的疾病选自由以下组成的组：阿尔茨海默病、多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症、和帕金森病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肺病。在一些实施例中，所述肺病是哮喘、COPD、特发性肺纤维化、或囊性纤维化。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肝脏疾病。在一些实施例中，所示肝脏疾病选自由以下组成的组：NASH综合征、病毒性肝炎、和肝硬化。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有胰腺疾病，例如急性或慢性胰腺炎。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肾疾病，例如急性或慢性肾损伤。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肠道疾病，例如克罗恩病或溃疡性结肠炎。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有皮肤疾病，例如牛皮癣。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有肌肉骨骼疾病，例如硬皮病。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有血管障碍，例如巨细胞动脉炎。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有骨障碍，例如骨关节炎、骨质疏松症、和骨硬化病障碍。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有眼睛疾病，例如青光眼或黄斑变性(例如年龄相关性黄斑变性)。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有由病毒感染引起的疾病，例如HIV或AIDS。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有癌症，例如非小细胞肺癌、急性淋巴细胞性白血病(ALL)(对糖皮质激素治疗有抗性的患者中的ALL)、多发性骨髓瘤、早幼粒细胞性白血病、胃癌、和肺癌转移。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有心血管疾病。在一些实施例中，所述心血管疾病是心肌梗塞、中风、或心力衰竭。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者患有或被怀疑患有：遗传性周期性发热、家族性冷性自身炎症综合征(FCAS)、穆克勒-威尔斯综合征、脊髓发育不良综合征(MDS)、朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)、新生儿发作多系统炎症性疾病、婴儿慢性神经皮肤关节综合征综合征、伴有炎症的耳聋、不伴有炎症的耳聋、遗传性一过性角膜内皮炎、矽肺、石棉肺、或慢性神经性皮肤和关节综合征。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述受试者已暴露于，或被怀疑已暴露于选自由以下组成的组的毒性剂：外源微生物刺激、脂多糖(LPS)、脂寡糖、胞壁酰二肽(MDP)、尼日利亚菌素、刺尾鱼毒素、石棉、和二氧化硅。

组合疗法

本披露预期单一疗法方案以及组合疗法方案两者。

在一些实施例中，本文所述的方法可以进一步包括与NLRP3拮抗剂(例如，本文所述的或本领域已知的任何NLRP3拮抗剂)的施用组合地施用一种或多种另外疗法(例如，一种或多种另外治疗剂和/或一种或多种治疗方案)。

在某些实施例中，在与所述NLRP3拮抗剂接触或施用所述NLRP3拮抗剂之前(例如，之前约1小时、或之前约6小时、或之前约12小时、或之前约24小时、或之前约48小时、或之前约1周、或之前约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。

在其他实施例中，大约与所述NLRP3拮抗剂接触或施用所述NLRP3拮抗剂同时，将第二治疗剂或方案施用于受试者。作为实例，第二治疗剂或方案和所述NLRP3拮抗剂在相同剂型中同时提供给受试者。作为另一个实例，第二治疗剂或方案和所述NLRP3拮抗剂在分开的剂型中同时提供给受试者。

在还其他实施例中，在与所述NLRP3拮抗剂接触或施用所述NLRP3拮抗剂之后(例如，之后约1小时、或之后约6小时、或之后约12小时、或之后约24小时、或之后约48小时、或之后约1周、或之后约1个月)，将第二治疗剂或方案施用于受试者。

患者选择

在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与其中NLRP3基因中的多态性是功能获得性突变的NLRP3(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:1的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与存在于CAPS综合征中的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与其中多态性是VAR_014104(R262W，根据SEQ ID NO:1的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

在一些实施例中，本文所述的方法包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与其中多态性是www.uniprot.org/uniprot/Q96P20中报道的天然变体的NLRP3多态性相关的适应证的受试者(例如，患者)。

在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括鉴定需要治疗与NLRP3活性相关的适应证，例如与参与NLRP3信号传导的基因中的点突变相关的适应证的受试者(例如，患者)的步骤。

检测NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平的方法

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是IL-18的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLPR3炎性小体活性是IL-1β的分泌。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性是在哺乳动物细胞(例如，获得自所述受试者的哺乳动物细胞)中的半胱天冬酶-1活性。可以用于检测IL-18和IL-1β的分泌的方法的非限制性实例包括免疫组织化学，免疫测定，例如酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀和免疫荧光测定。用于确定半胱天冬酶-1活性的可商购测定的非限制性实例包括半胱天冬酶1测定试剂盒(荧光)(ab39412)(艾博抗公司(Abcam))、半胱天冬酶-1测定试剂盒(免疫化学)、半胱天冬酶-1比色测定试剂盒(K111)(Biovision公司(Biovision,Inc.))和半胱天冬酶-1/ICE比色测定试剂盒(R&D系统公司(R&D Systems))。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体活性可以是哺乳动物细胞(例如，获得自受试者的哺乳动物细胞)中NLRP3炎性小体的上游激活子的表达水平(例如，脂质运载蛋白-2蛋白、脂质运载蛋白-2 mRNA、S100A8蛋白、S1008A8 mRNA、S100A9蛋白、或S100A9 mRNA中一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种或六种)的水平)。可用于确定NLRP3活性的非限制性测定包括：DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM、微阵列分析、免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定、质谱、免疫印迹(蛋白质印迹)、RIA、和流式细胞术)。在本文所述的任一种方法的一些实施例中，哺乳动物细胞具有增加的NLRP3活性水平可以通过检测以下哺乳动物细胞的一种或多种的存在来鉴定：NLRP3基因中的功能获得性突变(例如，具有Q705K氨基酸取代、T350M氨基酸取代、R262M氨基酸取代、A441V氨基酸取代、V200M氨基酸取代、E629G氨基酸取代、L355P氨基酸取代、R260W氨基酸取代、G571R氨基酸取代、A354V氨基酸取代、D305N氨基酸取代、F311S氨基酸取代、R920Q氨基酸取代、或D21H氨基酸取代的NLRP3蛋白，每个根据SEQ ID NO:1的成熟NLRP3蛋白序列进行编号)；CARD8基因的一个或多个中的功能丧失性突变(例如，rs2043211处的C等位基因)；侧翼于IL10基因的rs3024505处的T等位基因；检测PTPN22中的R620W氨基酸取代；检测PTPN2基因中的rs478582处的C等位基因；检测MTMR3基因中的rs713875处的G等位基因；检测TPL2基因中的rs1042058处的C等位基因；以及检测编码具有T300A氨基酸取代的ATG16L1蛋白的ATG16L1基因。可以用于确定任何这些突变(例如，本文所述的任何突变)存在水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM和微阵列分析。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测哺乳动物细胞中(例如，在获得自所述受试者的哺乳动物细胞中)NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、半胱天冬酶-1蛋白、NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1 mRNA中的一种或多种(例如，两种、三种、四种、五种、六种或七种)的水平来确定。可以用于确定NLRP3蛋白、ASC蛋白、半胱天冬酶原-1蛋白、和半胱天冬酶-1蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定NLRP3 mRNA、ASC mRNA、和半胱天冬酶原-1mRNA水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析、RNA印迹分析、基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM和微阵列分析。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，所述NLRP3炎性小体表达可以通过检测CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白、CRP mRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA中的一种或多种的水平确定。可以用于确定CRP蛋白、SAA蛋白、HP蛋白、血浆铜蓝蛋白蛋白、IL-6蛋白(例如，成熟或前-IL-6蛋白)、钙卫蛋白(S100A8)蛋白、IL-8蛋白(例如，成熟或前-IL-8蛋白)、白三烯B4蛋白、髓过氧化物酶蛋白的水平的测定的非限制性实例包括免疫组织化学、免疫测定(例如，酶联免疫吸附测定(ELISA)、夹心ELISA、免疫沉淀、免疫荧光测定和流式细胞术)。可用于确定CRPmRNA、SAA mRNA、HP mRNA、血浆铜蓝蛋白mRNA、前-IL-6 mRNA、钙卫蛋白(S100A8)mRNA、前-IL-8 mRNA、白三烯B4 mRNA、和髓过氧化物酶mRNA的水平的测定的非限制性实例包括DNA印迹分析，RNA印迹分析，基于聚合酶链式反应(PCR)的方法(例如，下一代测序)、逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)、TaqMan^TM和微阵列分析。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以在包括血液、血清、外来体、血浆、组织、尿液、粪便、痰和脑脊液的生物样品中检测蛋白质或mRNA的水平。

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，可以例如以任何组合确定至少一种(例如，2、3、4、5、6、7或8种)NLRP3炎性小体活性和/或表达的水平。

在一方面，所述细胞可以是从受试者中分离的细胞，所述受试者已经针对与NLRP3活性中的突变相关的炎症性疾病或适应证的存在进行了筛选。

参考水平

在本文所述的任一种方法的一些实施例中，参考可以是在获得自健康受试者(例如，未被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性障碍、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的受试者)(例如，没有被怀疑发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍或没有处于发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的增加风险中的受试者)(例如，不存在炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的任何症状的受试者)的相似细胞或样品中检测到的相应水平。

在一些实施例中，参考水平可以是健康受试者群体(例如，未被诊断或鉴定为患有炎症性疾病或自身免疫性障碍、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的受试者的群体)(例如，没有被怀疑发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍或没有处于发展为炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的增加风险中的受试者的群体)(例如，不存在炎症性疾病或自身免疫性疾病、或与异常的NLRP3炎性小体活性和/或表达相关的任何障碍的任何症状的受试者的群体)中相似样品中检测到的相应水平的百分位值(例如，平均值、99％百分位、95％百分位、90％百分位、85％百分位、80％百分位、75％百分位、70％百分位、65％百分位、60％百分位、55％百分位、或50％百分位)。

在一些实施例中，参考可以是在较早时间点获得自受试者的相似样品中检测到的相应水平。

NLR家族含热蛋白结构域3(NLRP3)拮抗剂

在本文所述的任一种方法中，所述NLRP3拮抗剂可以是本文所述的任何一种NLRP3拮抗剂(例如，在本节中所述的任何一种化合物)。在本文所述的任一种方法中，所述NLRP3拮抗剂对于NLRP3，具有约1nM至约10μM之间(例如，约1nM至约9μM之间、约1nM至约8μM之间、约1nM至约7μM之间、约1nM至约6μM之间、约1nM至约5μM之间、约1nM至约4μM之间、约1nM至约3μM之间、约1nM至约2μM之间、约1nM至约1μM之间、约1nM至约950nM之间、约1nM至约900nM之间、约1nM至约850nM之间、约1nM至约800nM之间、约1nM至约750nM之间、约1nM至约700nM之间、约1nM至约650nM之间、约1nM至约600nM之间、约1nM至约550nM之间、约1nM至约500nM之间、约1nM至约450nM之间、约1nM至约400nM之间、约1nM至约350nM之间、约1nM至约300nM之间、约1nM至约250nM之间、约1nM至约200nM之间、约1nM至约150nM之间、约1nM至约100nM之间、约1nM至约95nM之间、约1nM至约90nM之间、约1nM至约85nM之间、约1nM至约80nM之间、约1nM至约75nM之间、约1nM至约70nM之间、约1nM至约65nM之间、约1nM至约60nM之间、约1nM至约55nM之间、约1nM至约50nM之间、约1nM至约45nM之间、约1nM至约40nM之间、约1nM至约35nM之间、约1nM至约30nM之间、约1nM至约25nM之间、约1nM至约20nM之间、约1nM至约15nM之间、约1nM至约10nM之间、约1nM至约5nM之间、约1nM至约4nM之间、约1nM至约3nM之间、约1nM至约2nM之间、约2nM至约10μM之间、约2nM至约9μM之间、约2nM至约8μM之间、约2nM至约7μM之间、约2nM至约6μM之间、约2nM至约5μM之间、约2nM至约4μM之间、约2nM至约3μM之间、约2nM至约2μM之间、约2nM至约1μM之间、约2nM至约950nM之间、约2nM至约900nM之间、约2nM至约850nM之间、约2nM至约800nM之间、约2nM至约750nM之间、约2nM至约700nM之间、约2nM至约650nM之间、约2nM至约600nM之间、约2nM至约550nM之间、约2nM至约500nM之间、约2nM至约450nM之间、约2nM至约400nM之间、约2nM至约350nM之间、约2nM至约300nM之间、约2nM至约250nM之间、约2nM至约200nM之间、约2nM至约150nM之间、约2nM至约100nM之间、约2nM至约95nM之间、约2nM至约90nM之间、约2nM至约85nM之间、约2nM至约80nM之间、约2nM至约75nM之间、约2nM至约70nM之间、约2nM至约65nM之间、约2nM至约60nM之间、约2nM至约55nM之间、约2nM至约50nM之间、约2nM至约45nM之间、约2nM至约40nM之间、约2nM至约35nM之间、约2nM至约30nM之间、约2nM至约25nM之间、约2nM至约20nM之间、约2nM至约15nM之间、约2nM至约10nM之间、约2nM至约5nM之间、约2nM至约4nM之间、约2nM至约3nM之间、约5nM至约10μM之间、约5nM至约9μM之间、约5nM至约8μM之间、约5nM至约7μM之间、约5nM至约6μM之间、约5nM至约5μM之间、约5nM至约4μM之间、约5nM至约3μM之间、约5nM至约2μM之间、约5nM至约1μM之间、约5nM至约950nM之间、约5nM至约900nM之间、约5nM至约850nM之间、约5nM至约800nM之间、约5nM至约750nM之间、约5nM至约700nM之间、约5nM至约650nM之间、约5nM至约600nM之间、约5nM至约550nM之间、约5nM至约500nM之间、约5nM至约450nM之间、约5nM至约400nM之间、约5nM至约350nM之间、约5nM至约300nM之间、约5nM至约250nM之间、约5nM至约200nM之间、约5nM至约150nM之间、约5nM至约100nM之间、约5nM至约95nM之间、约5nM至约90nM之间、约5nM至约85nM之间、约5nM至约80nM之间、约5nM至约75nM之间、约5nM至约70nM之间、约5nM至约65nM之间、约5nM至约60nM之间、约5nM至约55nM之间、约5nM至约50nM之间、约5nM至约45nM之间、约5nM至约40nM之间、约5nM至约35nM之间、约5nM至约30nM之间、约5nM至约25nM之间、约5nM至约20nM之间、约5nM至约15nM之间、约5nM至约10nM之间、约10nM至约10μM之间、约10nM至约9μM之间、约10nM至约8μM之间、约10nM至约7μM之间、约10nM至约6μM之间、约10nM至约5μM之间、约10nM至约4μM之间、约10nM至约3μM之间、约10nM至约2μM之间、约10nM至约1μM之间、约10nM至约950nM之间、约10nM至约900nM之间、约10nM至约850nM之间、约10nM至约800nM之间、约10nM至约750nM之间、约10nM至约700nM之间、约10nM至约650nM之间、约10nM至约600nM之间、约10nM至约550nM之间、约10nM至约500nM之间、约10nM至约450nM之间、约10nM至约400nM之间、约10nM至约350nM之间、约10nM至约300nM之间、约10nM至约250nM之间、约10nM至约200nM之间、约10nM至约150nM之间、约10nM至约100nM之间、约10nM至约95nM之间、约10nM至约90nM之间、约10nM至约85nM之间、约10nM至约80nM之间、约10nM至约75nM之间、约10nM至约70nM之间、约10nM至约65nM之间、约10nM至约60nM之间、约10nM至约55nM之间、约10nM至约50nM之间、约10nM至约45nM之间、约10nM至约40nM之间、约10nM至约35nM之间、约10nM至约30nM之间、约10nM至约25nM之间、约10nM至约20nM之间、约10nM至约15nM之间、约50nM至约10μM之间、约50nM至约9μM之间、约50nM至约8μM之间、约50nM至约7μM之间、约50nM至约6μM之间、约50nM至约5μM之间、约50nM至约4μM之间、约50nM至约3μM之间、约50nM至约2μM之间、约50nM至约1μM之间、约50nM至约950nM之间、约50nM至约900nM之间、约50nM至约850nM之间、约50nM至约800nM之间、约50nM至约750nM之间、约50nM至约700nM之间、约50nM至约650nM之间、约50nM至约600nM之间、约50nM至约550nM之间、约50nM至约500nM之间、约50nM至约450nM之间、约50nM至约400nM之间、约50nM至约350nM之间、约50nM至约300nM之间、约50nM至约250nM之间、约50nM至约200nM之间、约50nM至约150nM之间、约50nM至约100nM之间、约50nM至约95nM之间、约50nM至约90nM之间、约50nM至约85nM之间、约50nM至约80nM之间、约50nM至约75nM之间、约50nM至约70nM之间、约50nM至约65nM之间、约50nM至约60nM之间、约50nM至约55nM之间、约100nM至约10μM之间、约100nM至约9μM之间、约100nM至约8μM之间、约100nM至约7μM之间、约100nM至约6μM之间、约100nM至约5μM之间、约100nM至约4μM之间、约100nM至约3μM之间、约100nM至约2μM之间、约100nM至约1μM之间、约100nM至约950nM之间、约100nM至约900nM之间、约100nM至约850nM之间、约100nM至约800nM之间、约100nM至约750nM之间、约100nM至约700nM之间、约100nM至约650nM之间、约100nM至约600nM之间、约100nM至约550nM之间、约100nM至约500nM之间、约100nM至约450nM之间、约100nM至约400nM之间、约100nM至约350nM之间、约100nM至约300nM之间、约100nM至约250nM之间、约100nM至约200nM之间、约100nM至约150nM之间、约200nM至约10μM之间、约200nM至约9μM之间、约200nM至约8μM之间、约200nM至约7μM之间、约200nM至约6μM之间、约200nM至约5μM之间、约200nM至约4μM之间、约200nM至约3μM之间、约200nM至约2μM之间、约200nM至约1μM之间、约200nM至约950nM之间、约200nM至约900nM之间、约200nM至约850nM之间、约200nM至约800nM之间、约200nM至约750nM之间、约200nM至约700nM之间、约200nM至约650nM之间、约200nM至约600nM之间、约200nM至约550nM之间、约200nM至约500nM之间、约200nM至约450nM之间、约200nM至约400nM之间、约200nM至约350nM之间、约200nM至约300nM之间、约200nM至约250nM之间、约250nM至约10μM之间、约250nM至约9μM之间、约250nM至约8μM之间、约250nM至约7μM之间、约250nM至约6μM之间、约250nM至约5μM之间、约250nM至约4μM之间、约250nM至约3μM之间、约250nM至约2μM之间、约250nM至约1μM之间、约250nM至约950nM之间、约250nM至约900nM之间、约250nM至约850nM之间、约250nM至约800nM之间、约250nM至约750nM之间、约250nM至约700nM之间、约250nM至约650nM之间、约250nM至约600nM之间、约250nM至约550nM之间、约250nM至约500nM之间、约250nM至约450nM之间、约250nM至约400nM之间、约250nM至约350nM之间、约250nM至约300nM之间、约500nM至约10μM之间、约500nM至约9μM之间、约500nM至约8μM之间、约500nM至约7μM之间、约500nM至约6μM之间、约500nM至约5μM之间、约500nM至约4μM之间、约500nM至约3μM之间、约500nM至约2μM之间、约500nM至约1μM之间、约500nM至约950nM之间、约500nM至约900nM之间、约500nM至约850nM之间、约500nM至约800nM之间、约500nM至约750nM之间、约500nM至约700nM之间、约500nM至约650nM之间、约500nM至约600nM之间、约500nM至约550nM之间、约750nM至约10μM之间、约750nM至约9μM之间、约750nM至约8μM之间、约750nM至约7μM之间、约750nM至约6μM之间、约750nM至约5μM之间、约750nM至约4μM之间、约750nM至约3μM之间、约750nM至约2μM之间、约750nM至约1μM之间、约750nM至约950nM之间、约750nM至约900nM之间、约750nM至约850nM之间、约750nM至约800nM之间、约950nM至约10μM之间、约950nM至约9μM之间、约950nM至约8μM之间、约950nM至约7μM之间、约950nM至约6μM之间、约950nM至约5μM之间、约950nM至约4μM之间、约950nM至约3μM之间、约950nM至约2μM之间、约950nM至约1μM之间、约1μM至约10μM之间、约1μM至约9μM之间、约1μM至约8μM之间、约1μM至约7μM之间、约1μM至约6μM之间、约1μM至约5μM之间、约1μM至约4μM之间、约1μM至约3μM之间、约1μM至约2μM之间、约2μM至约10μM之间、约2μM至约9μM之间、约2μM至约8μM之间、约2μM至约7μM之间、约2μM至约6μM之间、约2μM至约5μM之间、约2μM至约4μM之间、约2μM至约3μM之间、约4μM至约10μM之间、约4μM至约9μM之间、约4μM至约8μM之间、约4μM至约7μM之间、约4μM至约6μM之间、约4μM至约5μM之间、约5μM至约10μM之间、约5μM至约9μM之间、约5μM至约8μM之间、约5μM至约7μM之间、约5μM至约6μM之间、约6μM至约10μM之间、约6μM至约9μM之间、约6μM至约8μM之间、约6μM至约7μM之间、约7μM至约10μM之间、约7μM至约9μM之间、约7μM至约8μM之间、约8μM至约10μM之间、约8μM至约9μM之间、或约9μM至约10μM之间)的IC50。

在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O、S或NH；

X²是N或CR⁹；

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R¹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²氧代和＝NR¹³。

在一些实施例中，NLRP3拮抗剂是具有式I的化合物，条件是如果具有式I的化合物包含环A和环B；X³是NH；X²是CH；并且R¹⁰是H，

那么(i)如果X¹是O且R¹是任选地被羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基或者CONR¹¹R¹²取代的C₁-C₆烷基，那么Y不是N、CF、CCl或者CH，(ii)如果X¹是O且R¹是被氧代取代的C₁-C₆烷基，那么Y不是CH，和(iii)如果X¹是S，那么Y不是CH；

并且条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X³是NH；X²是CH；R¹⁰是H；并且R¹是任选地被羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基或者CONR¹¹R¹²取代的C₁-C₆烷基，

那么Y不是CH或CCl。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式I的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O、S或NH；

X²是N或CR⁹；

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R¹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

条件是如果具有式I的化合物包含环A和环B；X³是NH；X²是CH；并且R¹⁰是H，

那么(i)如果X¹是O并且R¹是被羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²取代的C₁-C₆烷基，那么Y不是N、CF、CCl或CH，和(ii)如果X¹是S，那么Y不是CH；

并且条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X³是NH；X²是CH；R¹⁰是H；并且R¹是任选地被羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基或者CONR¹¹R¹²取代的C₁-C₆烷基，

那么Y不是CH或CCl。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X¹是O。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X¹是S。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X¹是NH。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X²是CR⁹。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X²是CH。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X²是N。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X³是NH。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X³是O。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X²是C(C₁-C₆烷基)。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环。

在具有式I的前述实施例的某些中，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个H取代的四至七元杂环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环。

在具有式I的前述实施例的某些中，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个C₁-C₆烷基取代的四至七元杂环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，Y是CR⁸。

在具有式I的化合物的一些实施例中，Y是N。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R²是氢。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R²是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R²可以是异丙基或甲基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R³是氢。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R³是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R³可以是异丙基；或R³可以是甲基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R⁴是氢。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R⁴是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R⁴可以是异丙基；或R⁴可以是甲基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R⁵是氢。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R⁵是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R⁵可以是异丙基；或R⁵可以是甲基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R²和R³与连接它们的碳一起形成环A。

在具有式I的前述实施例的某些中，环A是

在具有式I的化合物的一些实施例中，R²和R³与连接它们的碳一起形成环B。

在具有式I的前述实施例的某些中，环B是

在具有式I的化合物某些实施例(当一对R²和R³与连接它们的碳一起形成环A；并且另一对R²和R³与连接它们的碳一起形成环B时)中，环A与环B相同。

在具有式I的化合物的一些实施例中，n1是3。

在具有式I的化合物的一些实施例中，n1是4。

在具有式I的化合物的一些实施例中，n2是3。

在具有式I的化合物的一些实施例中，n2是4。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R⁶是H。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R⁸是H；R⁸是CN；R⁸是Cl；R⁸是F；R⁸是C₁-C₆烷基；或R⁸是C₁-C₆卤代烷基(例如，CF₃)。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R⁹是H；R⁹是CN；R⁹是Cl；或R⁹是F。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹是H。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹是C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。

在某些具有式I的化合物的一些实例中，R¹是被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R¹可以是2-羟基-2-丙基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹是C₃-C₆环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。

在某些具有式I的化合物的一些实例中，R¹是被羟基取代的C₃-C₆环烷基。例如，R¹可以是1-羟基-1-环丙基；R¹可以是1-羟基-1-环丁基；或R¹可以是1-羟基-1-环戊基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹⁰是H。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹⁰是C₁-C₆烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。

在某些具有式I的化合物的一些实例中，R¹⁰是被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R¹⁰可以是2-羟基-2-丙基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹⁰是C₃-C₆环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代。

在某些具有式I的化合物的一些实例中，R¹⁰是被羟基取代的C₃-C₆环烷基。例如，R¹⁰可以是1-羟基-1-环丙基；R¹⁰可以是1-羟基-1-环丁基；或R¹⁰可以是1-羟基-1-环戊基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成五元碳环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成六元碳环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的五元杂环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的六元杂环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，通过R¹和R¹⁰形成的环是被羟基取代。

在具有式I的化合物的一些实施例中，通过R¹和R¹⁰形成的环被氧代取代。

在具有式I的化合物的一些实施例中，通过R¹和R¹⁰形成的环被C₁-C₆烷氧基取代。

在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R¹¹是氢。

在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R¹¹是C₁-C₆烷基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R¹²是氢。

在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R¹²是C₁-C₆烷基。

在具有式I的化合物的一些实施例中，每个R¹⁶是氢。

在具有式I的化合物的一些实施例中，如果具有式I的化合物包含环A和环B；X³是NH；X²是CH；并且R¹⁰是H，

那么(i)如果X¹是O并且R¹是被羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²取代的C₁-C₆烷基，那么Y不是N、CF、CCl或CH，(ii)如果X¹是O并且R¹是被氧代取代的C₁-C₆烷基，那么Y不是CH，和(iii)如果X¹是S，那么Y不是CH；

并且如果R²和R⁴各自是异丙基；X³是NH；X²是CH；R¹⁰是H；并且R¹是任选地经取代的C₁-C₆烷基，

那么Y不是CH或CCl。

在具有式I的化合物的一些实施例中，如果具有式I的化合物包含环A和环B；X³是NH；X²是CH；并且R¹⁰是H，

那么(i)如果X¹是O并且R¹是被羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²取代的C₁-C₆烷基，那么Y不是N、CF、CCl或CH，和(ii)如果X¹是S，那么Y不是CH；

并且如果R²和R⁴各自是异丙基；X³是NH；X²是CH；R¹⁰是H；并且R¹是任选地经取代的C₁-C₆烷基，

那么Y不是CH或CCl。

在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式I的化合物是具有式Ia的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O、S或NH；

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹任选地被羟基、氨基或氧代取代；

R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹⁰任选地被羟基、氨基或氧代取代；

其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²氧代和＝NR¹³。

在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式I的化合物是具有式Ia的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中

X¹是O、S或NH；

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

R²是氢或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基并且与R²相同；

R⁵是氢或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基并且与R³相同；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成五元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成五元环B，

其中环A是

并且环B是

其中每个R⁶在每个环中是相同的并且是H或C₁-C₆烷基，并且每个R⁷在每个环中是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代；

R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氨基和氧代；

或R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

X³是NH或O；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

R²是C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢；

R⁴是C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢；

R¹选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹任选地被羟基、氨基或氧代取代；

R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹⁰任选地被羟基、氨基或氧代取代；

或R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

X³是NH或O；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

R³是C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R²是氢；

R⁵是C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢；

R¹选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹任选地被羟基、氨基或氧代取代；

R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹⁰任选地被羟基、氨基或氧代取代；

或R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。

在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中：

X³是NH或O；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹任选地被羟基、氨基或氧代取代；

R¹⁰选自H、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基，其中R¹⁰任选地被羟基、氨基或氧代取代；

或R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成五元、六元或七元碳环或杂环。

在具有式I的化合物一些实施例中，化合物是具有式Ia-i(A)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R⁸是H、CN、F、CO₂C₁-C₆烷基或CONH₂。

在具有式I的化合物的一些实施例中，所述化合物是具有式Ia-i(B)的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R⁸是H、CN、F、CO₂C₁-C₆烷基或CONH₂。

在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(C)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R⁸是H、CN、Cl或F。

在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(D)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R⁸是H、CN、Cl或F。

在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(E)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R⁸是H、CN、F、CO₂C₁-C₆烷基或CONH₂。

在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(F)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R⁸是H、CN、Cl或F。

在具有式I的化合物的一些实施例中，具有式Ia的化合物是具有式Ia-i(G)的化合物

或其药学上可接受的盐，其中R⁸是H、CN、Cl或F。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式II的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中式II选自

选自

X²是N或CR⁹；

X³是NH或O；

X^3’是O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R^8’选自CN、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^2’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^2”是氢或C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^3’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^3”是氢、CN或C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^4’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^4”是氢或C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^5’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^5”是氢、CN或C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R^2’和R^3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R^4’和R^5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R^2’和R^3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R^4’和R^5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^1’选自未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^1”选自未经取代的C₁-C₆烷基、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^1”’选自C(R¹⁹)₂OH；

R¹⁰选自H、Cl、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R^10’选自H、Cl、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R^10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R^10”选自Cl、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R^10”任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R^10”’选自Cl、被羟基取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中以上C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且是C₁-C₆烷基；

R²⁰选自H、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R²¹选自H、卤代或被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是如果(1)式II是并且如果(2)R^10’是H或C₃-C₆杂环烷基；那么不是

并且条件是如果：(1)式II是 并且(2)R¹或R^1’当存在时是C(R¹⁹)₂OH；并且(3)R^10’或R^10”’当存在时不是Cl；那么不是

并且条件是如果：(1)式II是并且(2)R^10”’是被羟基取代的C₁-C₆烷基；那么不是

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式II的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中式II选自

选自

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl和F；

R^8’选自CN和CONR¹¹R¹²；

R⁹选自H；

R²是氢或C₁-C₆烷基；

R^2’是C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基或卤代；

R^3’是氢或卤代；

R⁴是氢或C₁-C₆烷基；

R^4’是C₁-C₆烷基；

R⁵是氢；

R^5’是氢；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R^2’和R^3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R^4’和R^5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R^2’和R^3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R^4’和R^5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是3；

m1是0；

其中环B是饱和的碳环；

n2是3；

m2是0；

R¹选自H；

R^1’选自C(R¹⁹)₂OH和C₃-C₆环烷基；

其中以上C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个羟基取代；

R^1”选自C₃-C₆环烷基；

其中以上C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个羟基取代；

R^1”’选自C(R¹⁹)₂OH；

R¹⁰选自H、Cl、C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自羟基的取代基取代；

R^10’选自H或Cl；

R^10”选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中R^10”任选地被一个或多个羟基取代；

R^10”’选自C₁-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中R^10”’任选地被一个或多个羟基取代；

每个R¹¹和R¹²在每次出现时独立地选自氢；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基；

R²⁰选自H或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R²¹选自H或被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是如果:(1)式II是 并且(2)R¹或R^1’当存在时是C(R¹⁹)₂OH；并且(3)R^10’或R^10”’当存在时不是Cl；那么不是

并且条件是如果：(1)式II是并且如果(2)R^10”’是被羟基取代的C₁-C₆烷基；那么不是

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X²是N或CR⁹；

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R¹⁰选自H、Cl、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，X²是CR⁹。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R^1”选自未经取代的C₁-C₆烷基、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^10’选自H、Cl、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R^10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²氧代和＝NR¹³。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^1”是1-羟基环丙基并且R^10’是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

选自

X³是NH或O；

R^8’选自CN、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R^2’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^2”是氢或C₁-C₆烷基；

R^3’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^3”是氢、CN或C₁-C₆烷基；

R^4’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^4”是氢或C₁-C₆烷基；

R^5’是氢、卤代或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^5”是氢、CN或C₁-C₆烷基；

或者R^2’和R^3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R^4’和R^5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R^2’和R^3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R^4’和R^5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R^1”’选自C(R¹⁹)₂OH；

R^10’选自H、Cl、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R^10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基；

条件是如果R^10’是H或C₃-C₆杂环烷基；那么不是

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^10’是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，是

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^2’和R^3’与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，并且R^4’和R^5’与连接它们的碳一起形成四元至七元环B。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^8’是CN。

在具有式II的化合物的一些实施例中，是

在具有式II的化合物的一些实施例中，是

在具有式II的化合物的一些实施例中，是

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R^1’选自未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^10’选自H、Cl、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R^10’任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基；

条件是如果(1)R^1’是C(R¹⁹)₂OH；并且(2)R^10’不是Cl；那么不是

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^1’是C(R¹⁹)₂OH。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^10’是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^10”’选自Cl、被羟基取代的C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中以上C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基；

条件是如果(1)R¹是C(R¹⁹)₂OH；并且(2)R^10”’不是Cl；那么不是

并且条件是如果R^10”’是被羟基取代的C₁-C₆烷基；那么不是

在具有式II的化合物的一些实施例中，R¹是C(R¹⁹)₂OH。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R¹是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^10”’是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^10”’是1-羟基-1-环丙基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^10”’是Cl。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R^1’选自未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^1’是C(R¹⁹)₂OH。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R^1’选自未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R¹⁰选自H、Cl、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R^1’是C(R¹⁹)₂OH并且R¹⁰是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^10”选自Cl、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R^10”任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R¹是H并且R^10”是被羟基取代的C₃-C₆环烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²氧代和＝NR¹³。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

或其药学上可接受的盐，并且其中:

X³是NH或O；

或者当X³是NH时，X³和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X³是NH时，X³和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R⁹选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是饱和的碳环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是饱和的碳环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、未经取代的C₁-C₆烷基、C(R¹⁹)₂OH、C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基；

其中以上每个C(O)C₂-C₆烷基和C₃-C₆环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R¹⁰选自H、Cl、C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中R¹⁰任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

每个R¹⁹是相同的并且选自C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R¹是H并且R¹⁰是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R¹是C(R¹⁹)₂OH并且R¹⁰是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，具有式II的化合物是

在具有式II的化合物的一些实施例中，R²⁰是H并且R²¹是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R²¹是H并且R²⁰是被羟基取代的C₁-C₆烷基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R⁹是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，X³是NH。

在具有式II的化合物的一些实施例中，每个R¹⁹是甲基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R²和R³与连接它们的碳一起形成五元碳环并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成五元碳环。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R²和R⁴各自是异丙基。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R³和R⁵各自是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R³是卤代且R⁵是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R³是CN且R⁵是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R⁸是H。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R⁸是F。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R⁸是Cl。

在具有式II的化合物的一些实施例中，R⁸是CN。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表1中的化合物组成的组。

表1.

在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表2中的化合物组成的组。

表2.

具有式I和II的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年4月18日提交的WO 2017184624A1(PCT/US2017/028167)；2016年4月18日提交的美国临时62/324,081；和2016年4月18日提交的美国临时62/324,071，将其各自通过援引以其全文并入本文。

在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是NH或O；

或者当X¹是NH时，X¹和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X¹是NH时，X¹和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中，当R⁹是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环烷基时，R⁹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

或者两个R¹⁰与连接它们的碳一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的三至八元杂环或三元、六元、七元或八元碳环，其中所述杂环或碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；R¹⁴是H；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是NH或O；

或者当X¹是NH时，X¹和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；；

或者当X¹是NH时，X¹和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中，当R⁹是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环烷基时，R⁹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；R¹⁴是H；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是NH或O；

或者当X¹是NH时，X¹和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；；

或者当X¹是NH时，X¹和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中，当R⁹是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环烷基时，R⁹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是NH或O；

或者当X¹是NH时，X¹和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中，当R⁹是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环烷基时，R⁹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是NH或O；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中，当R⁹是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环烷基时，R⁹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹¹、R¹²和R¹³中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；R¹⁴是H；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式III的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是NH或O；

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基和C₃-C₆杂环烷基；

其中，当R⁹是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环烷基时，R⁹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹¹、R¹²和R¹³中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在具有式III的化合物的一些实施例中，X¹是NH。

在具有式III的化合物的一些实施例中，X¹是O。

在具有式III的化合物的一些实施例中，X¹和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环。

在具有式III的前述实施例的某些中，X¹和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个C₁-C₆烷基取代的四至七元杂环。

在具有式III的化合物的一些实施例中，X¹和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个氧代取代的四至七元杂环。

在具有式III的化合物的某些实施例中，X¹和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个甲基取代的四至七元杂环。

在具有式III的化合物的某些实施例中，X¹和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个C₁-C₆烷氧基取代的四至七元杂环。

在具有式III的化合物的一些实施例中，Y是CR⁸。

在具有式III的化合物的一些实施例中，Y是N。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R²是氢。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R²是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R²可以是异丙基；或R²可以是甲基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R³是氢。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R³是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R³可以是异丙基；或R³可以是甲基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁴是氢。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁴是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R⁴可以是异丙基；或R⁴可以是甲基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁵是氢。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁵是任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基。例如，R⁵可以是异丙基；或R⁵可以是甲基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R²和R³与连接它们的碳一起形成环A。

在具有式III的前述实施例的某些中，环A是

在具有式III的化合物的一些实施例中，R²和R³与连接它们的碳一起形成环B。

在具有式III的前述实施例中的某些中，环B是

在具有式III的化合物一些实施例中(当一对R²和R³与连接它们的碳一起形成环A；并且另一对R²和R³与连接它们的碳一起形成环B时)，环A与环B相同。

在具有式III的化合物的一些实施例中，n1是3。

在具有式III的化合物的一些实施例中，n1是4。

在具有式III的化合物的一些实施例中，n2是3。

在具有式III的化合物的一些实施例中，n2是4。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁶是H。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁸是H；R⁸是CN；R⁸是Cl；R⁸是F；R⁸是C₁-C₆烷基；或R⁸是C₁-C₆卤代烷基(例如，R⁸可以是CF₃)。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R¹是H；R¹是CN；R¹是Cl；或R¹是F。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R¹⁴是H；R¹⁴是CN；R¹⁴是Cl；或R¹⁴是F。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁹是C(R¹⁰)₂OH。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁹是C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁹是C₁-C₆烷基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，R⁹是C₃-C₆环烷基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R¹⁰是H。

在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R¹⁰是C₁-C₆烷基。例如，每个R¹⁰可以是甲基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，两个R¹⁰与连接它们的碳一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的三至八元杂环。

在具有式III的化合物的一些实施例中，两个R¹⁰与连接它们的碳一起形成三元、六元、七元、或八元碳环。

在具有式III的化合物的一些实施例中，通过两个R¹⁰形成的杂环或碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³。

在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R¹¹是氢。

在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R¹¹是C₁-C₆烷基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R¹²是氢。

在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R¹²是C₁-C₆烷基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，每个R¹⁶是氢。

在具有式III的化合物的一些实施例中，如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；R¹⁴是H；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在具有式III的化合物的一些实施例中，如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²和C₃-C₆环烷基；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹¹、R¹²和R¹³中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；R¹⁴是H；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)的化合物:

或其药学上可接受的盐，其中

Y是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²和C₃-C₆环烷基；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

R¹¹、R¹²和R¹³中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

条件是如果R²和R⁴各自是异丙基；X¹是NH；每个R¹⁰是C₁-C₆烷基；并且R¹是H，那么R⁸不是F或Cl。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)-i的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(A)-ii的化合物：

或其药学上可接受的盐。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)的化合物:

其中

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基和CONH₂；

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自H、CN、Cl或F；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R⁹选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²和C₃-C₆环烷基；

每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

并且R¹¹、R¹²和R¹³中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)-i的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)-ii的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在具有式III的化合物的一些实施例中，化合物是具有式III(B)-iii的化合物:

或其药学上可接受的盐。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式IV的化合物

其中，具有式II的化合物选自

或其药学上可接受的盐，其中：

是

X¹是NH或O；

或者当X¹是NH时，X¹和R²与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环环；

或者当X¹是NH时，X¹和R⁴与连接它们的原子一起形成任选地被一个或多个R¹⁶取代的四至七元杂环；

Y是N或CR⁸；

Y’是N或CR^8’；

Z是N或CH；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R^8’选自H、CN、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R^8”选自CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R^8”’选自H、CN、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^3’是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁵是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R^5’是氢、CN、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基或者任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

R^2”和R^3”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R^4”和R^5”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R¹选自CN、Cl、C(R¹⁰)₂OH或F；

R^1’选自C(O)C₁-C₆烷基或CO₂C₁-C₆烷基；

R^1”选自H或C(R¹⁰)₂OH；

R¹⁴选自H、CN、Cl或F；

R^14’选自CN或F；

R^14”选自CN、Cl或F；

R⁹选自H、C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基、吡啶基和吗啉基；

其中，当R⁹是C₁-C₆烷基、C₃-C₆环烷基或C₃-C₆杂环烷基时，R⁹任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基和CONR¹¹R¹²；

R^9’选自C₁-C₆烷基、C(R¹⁰)₂OH、C(R¹⁰)₂NR¹¹R¹²、C₃-C₆环烷基、苯基、吡啶基和吗啉基；每个R¹⁰是相同的并且是H或C₁-C₆烷基；

或者两个R¹⁰与连接它们的碳一起形成含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的三至八元杂环或三元、六元、七元或八元碳环，其中所述杂环或碳环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

每个R¹⁶是相同或不同的并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²氧代和＝NR¹³。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式IV的化合物

其中，具有式II的化合物选自

或其药学上可接受的盐，其中：

是

X¹是NH；

Y是CR⁸；

Y’是CR^8’；

Z是N或CH；

R⁸选自H、CN、Cl、F和CONR¹¹R¹²；

R^8’是H；

R^8”选自CN或F；

R^8”’选自H、CN、CO₂C₁-C₆烷基、或CONR¹¹R¹²；

R²是C₁-C₆烷基；

R³是氢或卤代；

R^3’是氢或卤代；

R⁴是C₁-C₆烷基；

R⁵是氢；

R^5’是氢；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

R^2”和R^3”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R^4”和R^5”，如果两者都存在，与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环；

n1是3；

m1是1；

其中环B是碳环；

n2是3；

m2是1；

其中每个R⁶在每个环中是相同的或不同的并且选自H；

R¹选自CN、Cl、C(R¹⁰)₂OH或F；

R^1”选自H或C(R¹⁰)₂OH；

R¹⁴选自H或F；

R^14”是F；

R^9’选自C(R¹⁰)₂OH、C₃-C₆环烷基、苯基、吡啶基或吗啉基

每个R¹⁰是相同的并且是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R¹是C(R¹⁰)₂OH。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R¹是CN。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R¹是Cl。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R¹是F。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^9’是吡啶基。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^9’是吗啉基。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^9’是C₃-C₆环烷基。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是

在具有式IV的化合物的一些实施例中，Z是N。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，Z是CH。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^1”是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^14”是F。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是

在具有式IV的化合物的一些实施例中，是

在具有式IV的化合物的一些实施例中：

R^2”和R^3”，与连接它们的碳一起形成五元环A并且R^4”和R^5”，与连接它们的碳一起形成五元环B；

环A是饱和的碳环；

环B是饱和的碳环；

n1是3；

n2是3；

R⁶是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^8”是F。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，是

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^3’是H或F，并且R^5’是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^8”’是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^8”’是CN。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^8”’是CONH₂。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^8”’是COCH₃。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，式IV是

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^1’是乙酰基。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R^14’是F。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R⁹是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，X¹是NH。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R²和R⁴各自是异丙基。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R³和R⁵各自是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中：

R²和R³，与连接它们的碳一起形成五元环A并且R⁴和R⁵，与连接它们的碳一起形成五元环B；

环A是饱和的碳环；

环B是饱和的碳环；

n1是3；

n2是3；

R⁶是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，Y是CR⁸。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R⁸是H。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R⁸是CN。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R⁸是Cl。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R⁸是F。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R⁸是CO₂NH₂。

在具有式IV的化合物的一些实施例中，R⁸是CO₂CH₃。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表3中的化合物组成的组。

表3.

在另一方面，NLRP3拮抗剂是化合物及其药学上可接受的盐，所述化合物选自由以下表4中所述的化合物组成的组。

表4.

具有式III和IV的化合物，以及制备和使用所述化合物的方法，进一步描述于：2017年4月18日提交的WO 2017184623A1(PCT/US2017/028166)；2016年4月18日提交的美国临时62/324,071；和2016年4月18日提交的美国临时62/324,081，将其各自通过援引以其全文并入本文。

在一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

Ar是杂芳基基团或芳基或杂芳基基团

X¹是O、S、N、CR⁴¹或NR⁴¹；

X¹⁰是O、S、N、CR¹⁰或NR¹⁰；

X¹¹是O、S、N、CR¹或NR¹；

X²是O、S、N、CR⁴²或NR⁴²；

X³⁵是N或CR³⁵；

X²¹是N或CR²¹；

X³⁶是N或CR³⁶；

X⁴是CR⁴、N或NR²⁴；

每个R²⁰相同或不同并且独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

Y是N或CR²；

Z是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、卤代CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、CN、C₁-C₆卤代烷氧基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R²⁴不存在并且R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、CN、C₁-C₆卤代烷氧基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或R²⁴是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基并且R⁵是＝O；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中是相同或不同的并且选自H、F、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

当键合至碳时，R¹、R¹⁰、R⁴¹和R⁴²中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基和CONR¹¹R¹²；

并且当键合至氮时，R¹、R¹⁰、R⁴¹和R⁴²中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、S(O₂)C₁-C₆烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R³⁴、R²⁹、R³⁵、R²¹和R³⁶中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、OC₁-C₆烷基、NH₂、NHC₁-C₆烷基、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、COC₁-C₆烷基、SF₅和S(O₂)C₁-C₆烷基；

其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、NHCOC₆-C₁₀芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC₂-C₆炔基，

其中所述C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、NHCOC₆-C₁₀芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C₁-C₆烷基、和OC₁-C₆烷基，

或选自R³⁴、R²⁹、R³⁵、R²¹和R³⁶的位于相邻环碳原子上的两个基团与相邻的环碳一起形成6元芳香族环、五至八元碳环非芳香族环、五或六元杂芳香族环或五至八元杂环非芳香族环，其中通过两个基团与相邻环碳一起形成的环任选地被一个或多个OC₁-C₆烷基、NH₂、NHC₁-C₆烷基、N(C₁-C₆烷基)₂取代；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；或者R¹¹和R¹²与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V-I的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O、S、N、CR⁴¹或NR⁴¹；

X¹⁰是O、S、N、CR¹⁰或NR¹⁰；

X¹¹是O、S、N、CR¹或NR¹；

X²是O、S、N、CR⁴²或NR⁴²；

X⁴是CR⁴、N或NR²⁴；

每个R²⁰相同或不同并且独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

Y是N或CR²；

Z是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、CN、C₁-C₆卤代烷氧基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R²⁴不存在并且R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、CN、C₁-C₆卤代烷氧基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或R²⁴是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基并且R⁵是＝O；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中是相同或不同的并且选自H、F、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

当键合至碳时，R¹、R¹⁰、R⁴¹和R⁴²中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、S(O₂)C₁-C₆烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基和CONR¹¹R¹²；

并且当键合至氮时，R¹、R¹⁰、R⁴¹和R⁴²中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、S(O₂)C₁-C₆烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；或者R¹¹和R¹²与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V-II的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X³⁵是N或CR³⁵；

X²¹是N或CR²¹；

X³⁶是N或CR³⁶；

X⁴是CR⁴、N或NR²⁴；

每个R²⁰相同或不同并且独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

Y是N或CR²；

Z是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、CN、C₁-C₆卤代烷氧基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R²⁴不存在并且R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、CN、C₁-C₆卤代烷氧基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或R²⁴是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基并且R⁵是＝O；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中是相同或不同的并且选自H、F、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

R³⁴、R²⁹、R³⁵、R²¹和R³⁶中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、OC₁-C₆烷基、NH₂、NHC₁-C₆烷基、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、COC₁-C₆烷基、SF₅和S(O₂)C₁-C₆烷基；

其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、NHCOC₆-C₁₀芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC₂-C₆炔基，

其中所述C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、NHCOC₆-C₁₀芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C₁-C₆烷基、和OC₁-C₆烷基，

或选自R³⁴、R²⁹、R³⁵、R²¹和R³⁶的位于相邻环碳原子上的两个基团与相邻的环碳一起形成6元芳香族环、五至八元碳环非芳香族环、五或六元杂芳香族环或五至八元杂环非芳香族环，其中通过两个基团与相邻环碳一起形成的环任选地被一个或多个OC₁-C₆烷基、NH₂、NHC₁-C₆烷基、N(C₁-C₆烷基)₂取代；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；或者R¹¹和R¹²与它们所附接的氮一起形成任选地除它们所连接的氮之外还含有一个或多个杂原子的3元至7元环；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

Ar是杂芳基基团或芳基或杂芳基基团

X¹是O、S、N、CR⁴¹或NR⁴¹；

X¹⁰是O、S、N、CR¹⁰或NR¹⁰；

X¹¹是O、S、N、CR¹或NR¹；

X²是O、S、N、CR⁴²或NR⁴²；

X³⁵是N或CR³⁵；

X²¹是N或CR²¹；

X³⁶是N或CR³⁶；

X⁴是CR⁴、N或NR²⁴；

每个R²⁰相同或不同并且独立地选自氢和C₁-C₆烷基；

Y是N或CR²；

Z是N或CR⁸；

R⁸选自H、CN、Cl、F、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；

R²是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R³是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R⁴是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

R²⁴不存在并且R⁵是氢、C₁-C₆烷氧基、卤代、C₁-C₆卤代烷基、C₃-C₇环烷基或任选地被羟基取代的C₁-C₆烷基；

或R²⁴是C₁-C₆烷基或C₃-C₈环烷基并且R⁵是＝O；

条件是R²、R³、R⁴和R⁵中的至少一个不是氢，并且R²和R⁴不都是羟甲基；

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A，

或者R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

或者R²和R³与连接它们的碳一起形成四元至七元环A并且R⁴和R⁵与连接它们的碳一起形成四元至七元环B，

其中环A是

并且环B是

其中

环A是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n1是从2至5；

m1是从1至10；

其中环B是碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环；

n2是从2至5；

m2是从1至10；

其中每个R⁶在每个环中相同或不同并且选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、氧代和＝NR¹³；

或者两个R⁶与连接它们的一个或多个原子一起形成3至8元碳环或者含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的饱和的杂环；

当键合至碳时，R¹、R¹⁰、R⁴¹和R⁴²中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、和CONR¹¹R¹²；

并且当键合至氮时，R¹、R¹⁰、R⁴¹和R⁴²中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₀芳基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基，其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、C₆-C₁₀芳基、和CONR¹¹R¹²；

或者R¹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成3至8元碳环或含有1或2个独立地选自O、N和S的杂原子的杂环，其中所述环任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、和CONR¹¹R¹²；

R³⁴、R²⁹、R³⁵、R²¹和R³⁶中的每一个独立地选自H、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤代烷基、CN、卤代、CO₂C₁-C₆烷基、CO₂C₃-C₈环烷基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、OC₁-C₆烷基、NH₂、NHC₁-C₆烷基、N(C₁-C₆烷基)₂、NO₂、COC₁-C₆烷基，

其中所述C₁-C₆烷基、C₃-C₇环烷基和3至7元杂环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：羟基、氧代、C₁-C₆烷氧基、NR¹¹R¹²、＝NR¹³、COOC₁-C₆烷基、CONR¹¹R¹²、C₃-C₇环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、NHCOC₆-C₁₀芳基、NHCO(5至10元杂芳基)、NHCO(3至7元杂环烷基)、和NHCOC₂-C₆炔基，

其中所述C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、NHCOC₆-C₁₀芳基、NHCO(5至10元杂芳基)和NHCO(3至7元杂环烷基)任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤代、C₁-C₆烷基、和OC₁-C₆烷基，

或选自R³⁴、R²⁹、R³⁵、R²¹和R³⁶的位于相邻环碳原子上的两个基团与相邻的环碳一起形成6元芳香族环、五至八元碳环非芳香族环、五或六元杂芳香族环或五至八元杂环非芳香族环，其中通过两个基团与相邻环碳一起形成的环任选地被一个或多个OC₁-C₆烷基、NH₂、NHC₁-C₆烷基、N(C₁-C₆烷基)₂取代；

R¹³是C₁-C₆烷基；

R¹¹和R¹²中的每一个在每次出现时独立地选自氢、C₁-C₆烷基、CO₂R¹⁵和CONR¹⁷R¹⁸；

R¹⁵是C₁-C₆烷基；

R¹⁷和R¹⁸中的每一个在每次出现时独立地选自氢和C₁-C₆烷基。

在另一方面，NLRP3拮抗剂是具有式V-I的化合物

或其药学上可接受的盐，其中：

X¹是O、S、N、CR⁴¹或NR⁴¹；