具体实施方式

现将通过非限制性实施例来描述本发明的各优选特征和实施方案。

本发明的化合物

本发明的化合物是Raf-1抑制剂。Raf-1也称为c-Raf，即原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员。

在一个实施方案中，本发明涉及一种式(I)的化合物：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。

烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如醚、伯醇、仲醇和叔醇、醛和羧酸中的一个或两个氧原子取代。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如巯基和硫醚中的一个或两个硫原子取代。烷基、烯基或炔基链可被氰根基团封端。苯环C可被吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基或异喹啉基基团替换。这些基团可以进一步被以下物质取代：H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如醚、伯醇、仲醇和叔醇、醛和羧酸中的一个或两个氧原子取代。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如巯基和硫醚中的一个或两个硫原子取代。烷基、烯基或炔基链可被氰根基团封端。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(II)的化合物：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如醚、伯醇、仲醇和叔醇、醛和羧酸中的一个或两个氧原子取代。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如巯基和硫醚中的一个或两个硫原子取代。烷基、烯基或炔基链可被氰根基团封端。

苯环C可被吡啶基、嘧啶基、萘基、喹啉基或异喹啉基基团替换。这些基团可以进一步被以下物质取代：H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如醚、伯醇、仲醇和叔醇、醛和羧酸中的一个或两个氧原子取代。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如巯基和硫醚中的一个或两个硫原子取代。烷基、烯基或炔基链可被氰根基团封端。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物：

其中R2、R3、R4和R7各自独立地为H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如醚、伯醇、仲醇和叔醇、醛和羧酸中的一个或两个氧原子取代。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如巯基和硫醚中的一个或两个硫原子取代。烷基、烯基或炔基链可被氰根基团封端。

在一个优选的实施方案中，式(III)的化合物，其中R2、R4和R7为取代的卤素。

在本发明的一个优选实施方案中，化合物为3-(3，5-二溴-4-羟基-亚苄基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮：

以及其异构体或盐。

3-(3，5-二溴-4-羟基-亚苄基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮也称为GW5074；3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘-1，3-二氢吲哚-2-酮；3-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚甲基]-1，3-二氢-5-碘-2H-吲哚-2-酮；3-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚甲基]-5-碘-1H-吲哚-2-酮；8.5-碘-3-[(3，5-二溴-4-羟基苯基)亚甲基]-2-吲哚啉酮；10.(Z)-3-(3，5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘吲哚啉-2-酮；CAS号220904-83-6，具有分子式C₁₅H₈Br₂INO₂并且分子量为520.946g/mol。

在本发明的另一个实施方案中，3-(3，5-二溴-4-羟基-亚苄基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮及其盐的异构体也由本发明体现。

通用化学术语

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、或1至15个碳原子、或1至10个碳原子、或1至8个碳原子、或1至6个碳原子、或1至4个碳原子的支链或直链的饱和烃链。该术语通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基的基团来举例说明。

术语“取代的烷基”是指：

1)如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的烷基链，这些取代基选自烷基；烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非定义另有限定，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

2)如上定义的间杂有1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的烷基链，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a>，其中R<a>选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>进一步取代，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

3)如上定义的烷基链，其具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还间杂有如上定义的1-10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

术语“烯基”是指其中烷基基团的两个原子形成不是芳族基团的一部分的双键的一类烷基链。即，烯基链包含图案R-C(R)＝C(R)-R，其中R是指烯基基团的其余部分，其可相同或不同。烯基链的非限制性示例包括-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2、-CH＝CHCH3、-C(CH3)＝CHCH3、-CH2-CH＝C(CH3)2和-C(CH3)2-CH＝CH2。烯基部分可为支链、直链或环状的(在这种情况下，其也将被称为“环烯基”基团)。

术语“取代的烯基”是指：

1)如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的烯基链，这些取代基选自烷基；烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非定义另有限定，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

2)如上定义的间杂有1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的烯基链，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a>，其中R<a>选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>进一步取代，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

3)如上定义的烯基链，其具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还间杂有如上定义的1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

术语“炔基”是指其中烷基基团的两个原子形成三键的一类烷基链。即，炔基基团包含图案R-C≡C-R，其中R是指炔基基团的其余部分，其可相同或不同。炔基基团的非限制性示例包括-C≡CH、-C≡CCH3和-C≡CCH2CH3。炔基部分的“R”部分可为支链、直链或环状的。

术语“取代的炔基”是指：

1)如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的炔基链，这些取代基选自烷基；烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰胺基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非定义另有限定，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

2)如上定义的间杂有1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的炔基链，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a>，其中R<a>选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>进一步取代，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

3)如上定义的炔基链，其具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还间杂有如上定义的1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

如本文所用，术语“环”是指任何共价闭合的结构。环包括例如碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和非芳族杂环)、芳族(例如芳基和杂芳基)、和非芳族(例如环烷基和非芳族杂环)。环可为任选地被取代的。环可形成环系的一部分。如本文所用，术语“环系”是指两个或更多个环，其中两个或更多个环是稠合的。术语“稠合的”是指其中两个或更多个环共享一个或多个键的结构。

术语“卤素原子”可指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

术语“萘”是指由一对稠合的苯环组成的结构。

如本文所用，术语“类似物”应理解为是指具有类似于另一种结构的结构，但在某些组分方面与之不同的化合物。“衍生物”是通过用另一个原子或原子基团取代一个或多个原子而可想象产生或实际上由母体化合物合成的化合物。

如本文所用，术语“异构体”应理解为是指具有相同分子式但在分子中具有不同原子排列的化合物。

盐尤其是指式I、II或III的化合物的可药用盐。

此类盐例如由具有碱性氮原子的式I的化合物优选与有机酸或无机酸形成为酸加成盐，尤其是可药用盐。合适的无机酸是例如氢卤酸，诸如盐酸、硫酸或磷酸。合适的有机酸为例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、丁二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸诸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、金刚烷羧酸、苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯乙酸、扁桃酸、肉桂酸、甲磺酸或乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘二磺酸、2-甲基苯磺酸、3-甲基苯磺酸或4-甲基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、十二烷基硫酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-氨基磺酸、N-乙基-氨基磺酸或N-丙基-氨基磺酸、或其它有机质子酸，诸如抗坏血酸。

在带负电的基团诸如羧基或磺基的存在下，盐也可用碱形成，例如金属或铵盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，或使用氨或合适的有机胺的铵盐，诸如叔单胺，例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或杂环碱，例如N-乙基-哌啶或N，N′-二甲基哌嗪。

当碱性基团和酸性基团存在于同一分子中时，式I的化合物也可形成内盐。

出于分离或纯化的目的，还可以使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。对于治疗性用途，仅使用可药用盐或游离化合物(在以药物制剂的形式适用的情况下)，因此这些是优选的。

根据游离形式的新型化合物与它们的盐的形式的那些(包括可例如在新型化合物的纯化或鉴定中用作中间体的那些盐)之间的紧密关系，对上文和下文的游离化合物的任何提及应当视情况和权宜性而理解为也是指对应的盐。

在本发明的一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或者其异构体或盐以维持或增加个体的骨骼肌功能和/或质量，并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩，该化合物由式(I)表示：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。

在本发明的另一个实施方案中，提供了式(II)的化合物或者其异构体或盐以维持或增加个体的骨骼肌功能和/或质量，并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩，该化合物由式(II)表示：

其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立地为H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。烷基、烯基或炔基链可被包含在基团如醚、伯醇、仲醇和叔醇、醛和羧酸中的一个或两个氧原子取代。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种化合物或者其异构体或盐以维持或增加个体的骨骼肌功能和/或质量，并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩，该化合物由式(III)表示：

其中R2、R3、R4和R7各自独立地为H；OH；OMe；O-烷基；SH；S-Me；S-烷基；卤素；伯醇、仲醇或叔醇、酮、醛；羧酸；伯胺、仲胺或叔胺；伯酰胺或仲酰胺；氰基；烷基氰化物；硝基；磺酸酯；硫酸酯；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10烯基；直链的、任选地被取代的和/或任选地支链的C2至C10炔基。

在本发明的一个优选实施方案中，被提供用于维持或增加个体的骨骼肌功能和/或质量、并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩的化合物是3-(3，5-二溴-4-羟基-亚苄基)-5-碘-1，3-二氢-吲哚-2-酮

或者其异构体或盐。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物调节肌肉干细胞功能以维持或增加个体的骨骼肌功能和/或质量，并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩，并且/或者增强损伤后的肌肉修复，例如通过加速肌纤维的修复或减少纤维化和肌肉僵硬或减少肌肉脂肪浸润。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物通过骨骼肌干细胞的增殖和/或分化来调节肌肉干细胞功能。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物通过肌生成来调节肌肉干细胞功能。

药物组合物

药物组合物包含例如约10％至约100％、优选约20％至约60％的活性成分。用于胃肠内或非肠道施用的药物制剂为例如单位剂型的那些，诸如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂，以及安瓿。如果没有另外指明，则这些以本身已知的方式制备，例如通过常规的混合、制粒、糖包衣、溶解或冻干工艺。应当理解，每个剂型的单个剂量中所含的单位含量本身不需要构成有效量，因为可通过施用多个剂量单位来达到必要的有效量。

具体地，治疗有效量的本发明化合物可同时或依次并以任何顺序施用，并且对于组合而言，所述组分可单独地或作为固定组合施用。例如，当在根据本发明的与癌症化学疗法相关的恶病质治疗方法中使用时，可包括同时或以任何顺序依次，以联合治疗有效量，优选以协同有效量，例如以对应于本文所述量的日剂量(i)施用游离或可药用盐形式的组合配剂(combination partner)(a)以及(ii)施用游离或可药用盐形式的组合配剂(b)。

本发明的各个组合配剂可在治疗过程中的不同时间单独施用，或以分开的或单一组合的形式同时施用。本发明涵盖同时或交替治疗的所有此类方案，并且术语“施用”应相应地解释。

有效剂量可根据所采用的特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗的病症、所治疗的病症的严重程度而变化。因此，根据多种因素选择剂量方案，所述多种因素包括施用途径以及患者的肾和肝功能。本领域普通技术人员的医师、临床医生或兽医可容易地确定并开具预防、抵消或阻止病症的进展所需的有效量的单一活性成分。达到产生功效而无毒性的范围内的活性成分浓度的最佳精度需要基于活性成分对于靶位点的可用性的动力学的方案。

式I、II或III的化合物可通过任何途径施用，包括口服、非肠道，例如腹膜内、静脉内、肌内、皮下、瘤内、或直肠、或经胃肠内。优选式I、II或III的化合物优选以1mg/kg体重-300mg/kg体重的日剂量或者对于大多数较大灵长类动物而言以50mg-5000mg、优选500mg-3000mg的日剂量口服施用。优选的口服日剂量为1mg/kg体重-75mg/kg体重，或者对于大多数较大的灵长类动物，为10mg-2000mg的日剂量，以单剂量施用或分成多剂量施用，诸如每日两次给药。

式I、II或III的化合物优选以约100mg/天至2000mg/天、更优选500mg/天至1500mg/天例如1000mg/天、并且最优选750mg/天至1500mg/天范围内的剂量口服施用于人。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的组合物以用于维持或增加个体的肌肉功能和/或质量，并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩。

在本发明的另一个实施方案中，该组合物是本发明的药物组合物或者其可药用盐，被提供用于维持或增加个体的肌肉功能和/或质量，并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩。

在本发明的另一个实施方案中，该组合物为包含本发明的化合物的药物组合物，其中肌肉干细胞功能的调节通过肌肉干细胞和/或成肌细胞和/或肌管的数量增加来测量。

在本发明的一个实施方案中，提供了药物组合物或者其可药用盐以维持或增加个体的肌肉功能和/或质量，并且/或者实质上预防或减少个体的肌肉萎缩。

在本发明的另一个实施方案中，提供了药物组合物或者其可药用盐以预防或治疗恶病质或恶病质前期；肌肉减少症、肌病、营养不良和/或肌肉损伤或手术后的恢复。

在本发明的另一个实施方案中，提供了本发明的药物组合物以用于预防或治疗恶病质，其中恶病质与选自癌症、慢性心力衰竭、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病、AIDS、自身免疫性障碍、慢性炎性障碍、肝硬化、厌食症、慢性胰腺炎、代谢性酸中毒和/或神经退行性疾病的疾病相关。

在本发明的一个优选实施方案中，提供了本发明的药物组合物以用于预防或治疗与癌症相关的恶病质或恶病质前期。

在本发明的另一个优选实施方案中，提供了本发明的药物组合物以用于治疗与癌症相关的恶病质，所述癌症选自胰腺癌、食道癌、胃癌、肠癌、肺癌和/或肝癌。

在本发明的另一个实施方案中，提供了本发明的化合物或组合物以用于制备用于预防和/或治疗恶病质的药物。

与化学治疗剂一起治疗癌症的组合

本发明的组合包括至少一种本发明的化合物和用于治疗癌症的化学治疗剂(其中活性成分在每种情况下以游离形式或以可药用盐的形式存在)，以及任选地至少一种可药用载体。

与仅施用药物活性成分之一的单一疗法相比，组合的施用导致减慢、阻止或逆转肌肉萎缩进展的令人惊讶的有益效果，例如较少的恶病质、改善的生活质量以及降低的死亡率和发病率。

在本发明的一个实施方案中，本发明的药物组合物或者其可药用盐可与治疗性抗癌化合物组合施用。

多部分药盒

组合制剂可被定义为“多部分药盒”，其意义在于它可独立地剂量给药或通过使用具有不同组合量的不同固定组合，即同时或在不同时间点剂量给药。然后，多部分药盒的各部分可例如同时施用或按时间顺序交错施用，即对于多部分药盒的任何部分，在不同的时间点以相等或不同的时间间隔施用。非常优选，时间间隔被选择为使得在各部分的组合使用中对于所治疗疾病的效果大于仅使用组合配剂(a)和(b)中的任一者将获得的效果。在组合制剂中施用的组合配剂(a)与组合配剂(b)的总量的比率可以改变，例如以便应对待治疗的患者亚群体的需要或由于患者的特定疾病、年龄、性别、体重等而可能需要不同的单个患者的需要。优选，存在至少一种有益效果，例如组合配剂效果的相互增强。

在本发明的一个实施方案中，提供了一种多部分药盒，用于预防或治疗恶病质或恶病质前期，该多部分药盒包含本发明的化合物或组合物或者其可药用盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种多部分药盒，用于预防或治疗恶病质或恶病质前期，该多部分药盒包含单独施用或与抗癌治疗一起施用的本发明化合物或者其可药用盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种多部分药盒，用于维持或增加个体的肌肉功能和/或肌肉质量并且/或者实质上预防或减少具有肌肉减少症、肌病、营养不良和/或肌肉损伤或手术后恢复的个体的肌肉萎缩，该多部分药盒包含本发明的化合物或组合物或者其可药用盐。

在本发明的另一个实施方案中，提供了一种多部分药盒，其中该药盒另外包含用于每日施用的高热量、高蛋白质、高碳水化合物、维生素B3、B12和/或维生素D补充剂、抗氧化剂、ω脂肪酸和/或多酚的膳食干预的说明书。

本发明的化合物和组合物与膳食干预的组合

术语“膳食干预”是指应用于个体且引起个体的饮食变化的外部因素。在一个实施方案中，膳食干预是高热量饮食。在另一个实施方案中，膳食干预是高蛋白质和/或碳水化合物饮食。在另一个实施方案中，膳食干预是补充有维生素和矿物质、尤其是维生素B12和/或维生素D的饮食。在另一个实施方案中，膳食干预补充有抗氧化剂，例如N-乙酰基-半胱氨酸。在另一个实施方案中，膳食干预补充有ω脂肪酸。在另一个实施方案中，膳食干预补充有增加线粒体活性的多酚或维生素B3，例如烟酰胺核糖。

饮食可以是适应个体的起始体重的饮食。

膳食干预可包括施用至少一种饮食产品。饮食产品可以是可例如增加个体食欲的代餐产品或补充产品。饮食产品可包括食物产品、饮料、宠物食物产品、食品补充剂、营养品、食品添加剂或营养配方产品。示例性口服营养补充剂包括Nestlé Boost、Resource和Meritene产品。

在本发明的一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可与高热量、高蛋白质、高碳水化合物、维生素B3、维生素B12和/或维生素D补充剂、抗氧化剂、ω脂肪酸和/或多酚的膳食干预组合用于预防或治疗恶病质的方法中。

恶病质和相关疾病

本发明提供了通过调节骨骼肌干细胞来预防和/或治疗恶病质或骨骼肌萎缩综合征的化合物、组合物和方法。恶病质是与潜在疾病相关的复杂代谢综合征，并且其特征在于伴有损失或不损失脂肪质量的肌肉损失。恶病质的显著临床特征是成人体重减轻(校正过体液滞留)或儿童生长不足(排除内分泌障碍)。

恶病质常常出现在患有诸如癌症、慢性心力衰竭、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病、AIDS、自身免疫性障碍、慢性炎性障碍、肝硬化、厌食症、慢性胰腺炎和/或代谢性酸中毒和神经退行性疾病的患者中。

存在某些类型的癌症，其中恶病质特别普遍，例如胰腺癌、食道癌、胃癌、肠癌、肺癌和/或肝癌。

针对恶病质的国际公认的诊断标准是根据当前体重和身高(体重指数[BMI]＜20kg/m²)或骨骼肌质量(通过DXA、MRI、CT或生物阻抗测量)，在有限时间例如6个月内大于5％的体重减轻或在已经显示耗尽的个体中大于2％的体重减轻。恶病质可在各个阶段逐渐发展，即恶病质前期发展为恶病质，继而发展为难治性恶病质。严重程度可根据能量储存和身体蛋白质(BMI)的消耗程度结合持续体重减轻的程度来分类。

具体地，癌症恶病质已被定义为在过去6个月内体重减轻＞5％(不存在简单饥饿)；或BMI＜20并且任何体重减轻程度＞2％；或符合肌肉减少症的四肢骨骼肌指数(男性＜7·26kg/m²；女性<5·45kg/m²)和任何体重减轻程度＞2％(Fearon等人，2011年)。

恶病质前期可被定义为体重减轻≤5％连同厌食症和代谢变化。目前，没有稳健的生物标志物来识别可能进一步进展的那些恶病质前期患者或他们将进一步进展的速率。难治性恶病质基本上基于患者的临床特征和情况来定义。

应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗恶病质前期以及恶病质的病症，具体地讲维持或改善骨骼肌质量和/或肌肉功能。

在本发明的一个实施方案中，本发明提供了一种治疗恶病质或恶病质前期的方法，该方法包括向人类或动物个体施用有效量的本发明化合物或者其异构体或可药用盐。

在本发明的另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗恶病质或恶病质前期的方法，该方法包括向人类或动物个体施用有效量的本发明化合物或者其异构体或可药用盐，其中恶病质或恶病质前期与选自癌症、慢性心力衰竭、肾衰竭、慢性阻塞性肺疾病、AIDS、自身免疫性障碍、慢性炎性障碍、肝硬化、厌食症、慢性胰腺炎、代谢性酸中毒和/或神经退行性疾病的疾病相关。

在本发明的一个优选实施方案中，本发明提供了一种治疗癌症恶病质的方法，所述癌症恶病质与选自胰腺癌、食道癌、胃癌、肠癌、肺癌和/或肝癌的癌症相关。

在本发明的又一个实施方案中，本发明提供了一种治疗方法，其中癌症恶病质的治疗通过减少体重减轻、预防体重减轻、维持体重或增加体重来测量。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可用于治疗方法中，其中癌症恶病质是用化学治疗剂治疗癌症的结果。

在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物或组合物可与高热量、高蛋白质、高碳水化合物、维生素B3、维生素B12和/或维生素D补充剂、抗氧化剂、ω脂肪酸和/或多酚的膳食干预组合用于预防或治疗恶病质的方法中。

肌肉减少症和相关疾病

肌肉减少症可通过低肌肉质量、低肌肉力量和低体能中的一者或多者来表征。

可基于AWGSOP(老年人肌肉减少症亚洲工作组)的定义，例如如2014年Chen等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(low appendicular lean mass)(ALM指数)，具体地讲是男性的ALM指数小于7.00kg/m2，并且女性的ALM指数小于5.40kg/m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于18kg。

可基于EWGSOP(老年人肌肉减少症欧洲工作组)的定义，例如如2010年Crutz-Jentoft等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为身高平方的低四肢瘦体重(ALM指数)，具体地讲是男性的ALM指数小于7.23kg/m2，并且女性的ALM指数小于5.67kg/m2。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于30kg，并且女性的握力小于20kg。

可基于美国国立卫生研究院基金会(FNIH)的定义，例如如2014年Studenski等人所述，来诊断个体的肌肉减少症。低肌肉质量通常可基于归一化为体重指数(BMI；Kg/m2)的低四肢瘦体重(ALM)，具体地讲是男性的ALM比BMI小于0.789，并且女性的ALM比BMI小于0.512。低体能表现通常可基于步行速度，具体地讲是步行速度小于0.8m/sec。低肌肉力量通常可基于低握力，具体地讲是男性的握力小于26kg，并且女性的握力小于16kg。低肌肉力量通常也可基于低握力：体重指数，具体地讲是男性的握力：体重指数小于1.00，并且女性的握力：体重指数小于0.56。

D3-肌酸稀释法是测量肌肉质量的另一种方法。该方法变得越来越广泛地被接受为稳健的标准，并且将来有望替代DXA。D3-肌酸稀释法先前已描述于Clark等人，(1985年)和Stimpson等人，(2013年)。

应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗肌肉减少症和/或相关病症，具体地讲维持或改善骨骼肌质量和/或肌肉功能。

肌病和相关病症

肌病是神经肌肉障碍，主要症状是由于肌纤维功能障碍引起的肌无力。肌病的其他症状可包括肌肉痉挛、僵硬和抽搐。肌病可为遗传性的(诸如肌营养不良)或获得性的(诸如常见肌肉痉挛)。

肌病分组如下：(i)先天性肌病：其特征在于运动技能的发育迟缓；骨骼和面部异常在出生时偶有明显；(ii)肌营养不良：其特征在于随意肌逐渐无力；有时在出生时明显；(iii)线粒体肌病：由线粒体(控制能量的细胞结构)的基因异常引起；包括Keams-Sayre综合征、MELAS和MERRF肌肉糖原贮积病：由控制代谢糖原和葡萄糖(血糖)的酶的基因突变引起；包括Pompe病、Andersen病和Cori病；(iv)肌红蛋白尿症：由肌肉工作所必需的燃料(肌红蛋白)代谢障碍引起；包括McArdle病、Tarui病和DiMauro病；(v)皮肌炎：皮肤和肌肉的炎性肌病；(vi)骨化性肌炎：其特征在于骨在肌肉组织中生长；(vii)家族性周期性麻痹：其特征在于手臂和腿部的无力发作；(viii)多肌炎、包涵体肌炎和相关肌病：骨骼肌炎性肌病；(ix)神经性肌强直：其特征在于颤搐和僵硬的交替发作；以及僵人综合征：其特征在于僵硬和反射性痉挛(常见肌肉痉挛和僵硬)的发作，以及(x)手足抽搐：其特征在于手臂和腿部的抽搐延长。(参考物：https：//www.ninds.nih.gov/disorders/all-disorders/myopathy-information-page)。

应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗上述疾病或病症，具体地讲维持或改善骨骼肌质量和/或肌肉功能。

肌营养不良

肌营养不良是一组遗传疾病，其特征在于控制运动的骨骼或随意肌的进行性无力和退行性变。肌营养不良的主要类型包括：Duchenne肌营养不良、Becker肌营养不良、肢带型肌营养不良、面肩肱型肌营养不良、先天性肌营养不良、眼咽型肌营养不良、远端型肌营养不良、Emery-Dreifuss肌营养不良和强直性肌营养不良。

(参考物：https：//www.medicalnewstoday.com/articles/187618.php)

应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗上述疾病或病症，具体地讲维持或改善骨骼肌质量和/或肌肉功能。

手术和肌肉创伤的肌肉损伤后恢复

肌肉损伤可由擦伤、拉伸或撕裂引起，从而引起肌肉、肌腱或两者发生的急性或慢性软组织损伤。其可由于肌肉疲劳、过度使用或使用不当而发生。其可发生在身体创伤诸如身体活动期间的跌倒、断裂或过度使用之后。肌肉损伤也可发生在外科手术诸如关节置换关节镜手术之后。

应当理解，本发明的化合物、组合物和方法可有益于预防和/或治疗外科手术和/或肌肉创伤后的恢复的上述病症，具体地讲维持或改善骨骼肌质量和/或肌肉功能。

治疗方法

应认识到，本文对治疗的所有提及包括治愈性、姑息性和预防性治疗；但在本发明的上下文中，对预防的提及更常与预防性治疗相关。治疗还可包括阻止疾病严重性的进展。

在一个实施方案中，术语任何疾病或障碍的“治疗”是指改善该疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少疾病或其临床症状中的至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一个身体参数，包括患者可能无法识别的那些。在另一个实施方案中，“治疗”是指调节疾病或障碍，无论是身体上的(例如，可识别的症状的稳定)、生理上的(例如，身体参数的稳定)还是两者。在另一个实施方案中，“治疗”是指预防或延缓疾病或障碍的发作或发展或进展。如本文所用，如果此类个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益于此类治疗，则个体“需要治疗”。

个体

术语“个体”是指任何动物，包括人类和伴侣动物。一般来讲，个体是人类或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。个体可以是马或伴侣动物，例如猫或狗。优选，个体是人类。

优选哺乳动物，特别是人类的治疗。然而，人类和兽类治疗均在本发明的范围之内。

对于兽类个体，狗、猫和马科个体是优选的。

本发明还可用于非人动物个体，诸如：鸟类动物、牛科动物、绵羊类动物或猪类动物，以通过增加骨骼肌质量和/或功能来优化肉类生产。

肌肉干细胞

如本文所用，术语“肌肉干细胞”可指卫星细胞，优选休眠且未定向的卫星细胞。

卫星细胞是骨骼肌细胞的前体。在成人肌肉中，卫星细胞通常是休眠的，但可响应于疾病或机械应变诸如损伤或锻炼而被激活并经历肌生成。卫星细胞也涉及肌肉的正常生长。在活化时，卫星细胞可在经历成肌分化之前增殖，以最终与现有肌纤维融合或形成新的肌纤维，具体取决于组织创伤的大小。除了生成分化的肌原子代之外，至少一些卫星细胞可自我更新，从而满足真正驻留干细胞的限定标准。Pax7是肌肉干细胞表达的最为熟知和良好表征的标记，即肌肉干细胞可基于其对配对盒转录因子Pax7的表达来可靠地鉴定。肌肉干细胞也可表达NCAM、CD56、CD29和/或CD82，即，肌肉干细胞可以是NCAM+、CD56+、CD29+和/或CD82+。

MyoD+是可用于区分休眠卫星细胞与定向卫星细胞的定向标志物。

肌肉功能和肌肉质量

本文所公开的化合物、组合物、用途和方法可用于维持或增加肌肉功能和/或肌肉质量。

术语“肌肉功能”是指肌肉以对个体的生活不产生负面影响的方式行使功能的能力，并且包括肌肉强度、肌肉收缩、肌肉耐力和/或肌肉弹性的参数。

用于评估肌肉功能的合适的测试包括：使用测力计进行的抓握强度评估；针对腿部按压、胸部按压或腿部伸展的一个重复最大值；步行速度；6分钟步行测试；计时起走测试(time up and go)；简易体能测验；Fried衰弱标准；以及爬楼梯时间评估。

可通过双能X射线吸收测量法(DXA)或生物阻抗测试来测量肌肉质量(其可等同于肌肉体积、肌肉厚度或肌纤维尺寸)。类似地，可使用MRI来评估肌肉体积，并且可使用超声来评估肌肉厚度和羽状角。

“肌肉萎缩”可以是肌肉质量减少，例如减少到肌肉损失变得衰弱的阶段。在一个实施方案中，个体不损失超过其10％、5％、4％、3％、2％或1％的肌肉质量。

优选，本文所公开的化合物、组合物、用途和方法用于维持或增加肌肉质量。

术语“维持”是指特定参数，例如肌肉功能和/或肌肉质量，在一段时间内(例如5年、10年、15年、20年、25年、30年、40年、50年或更多年)实质上保持不变。

在一个实施方案中，肌肉质量增加至少1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％或20％。

在另一个实施方案中，肌肉质量增加1％-2.5％、1％-5％、1％-10％或1％-20％。

优选，肌肉是骨骼肌。

实施例

实施例1：调节肌肉干细胞的化合物的选择

人骨骼肌成肌细胞的选择

本发明人开发了高含量筛选以体外测试人原代成人肌肉细胞上的化合物。人骨骼肌成肌细胞(HSMM)购自Lonza(https：//bioscience.lonza.com)。将这些细胞从正常供体的上臂或腿肌肉组织分离，并在第二次传代后使用。在选择36岁白人女性的最终供体之前，已测试若干供体以确保细胞活力和纯度。

肌肉干细胞定向测定

初步筛选测定基于通过免疫荧光对两种重要肌原调节因子(Pax7和MyoD)的高含量检测。Pax7和MyoD是肌肉干细胞的干细胞性和定向的主要标志，并且可用于监测肌肉干细胞子代。具体地，Pax7标记早期扩增，而MyoD是肌原定向的后期标志物，并且这些标志物的组合限定了增殖、分化和自我更新的不同状态。

命中选择主要基于可增强对成肌分化的定向(Pax7-/MyoD+细胞)的化合物，这在其中肌原定向的缺陷已被显示为肌肉萎缩的潜在原因的癌症恶病质的背景中特别相关(He等人，2013年)。

将人原代成肌细胞以每孔1′000个细胞的密度接种于384孔板中的骨骼肌生长培养基(SKM-M，AMSbio)中。为进行处理，在初始接种16小时后将化合物直接添加至成肌细胞培养物。然后使所有培养物生长96小时。使用针对Pax7和MyoD的抗体对细胞染色以测定Pax7和MyoD表达，并用Hoechst 33342复染以使细胞核可视化。MyoD+被定义为不表达Pax7但表达MyoD的细胞。使用ImageXpress(Molecular Devices)平台进行图像采集。使用基于MetaXpress软件的多波长细胞评分的定制模块分析进行定量。图1示出了归一化为总细胞数的Pax7+细胞和MyoD+细胞的数量，以便评估肌原定向。

肌生成测定

为了确认来自上述初步测定的结果，对在该初步筛选测定中获得的所有命中进行体外肌生成的二次测定。当肌肉细胞融合在一起并形成多核肌管时，该二次测定集中于肌生成的后期阶段。该测定基于在肌管中表达的成熟肌钙蛋白-T蛋白的检测。具体地，进行两次测量：

融合因子(其为多核肌管内的细胞核的百分比)与总细胞核相比，并且给出肌肉细胞分化的读数。

肌管面积(基于肌钙蛋白T染色测量)，并且给出关于肌管尺寸和肌纤维生长的读数。

将人原代成肌细胞以每孔3′000个细胞的密度接种于384孔板中的骨骼肌生长培养基(SKM-M，AMSbio)中。一天后，通过培养基更换来诱导分化。为进行处理，将化合物直接添加到成肌细胞培养物中96小时。使用针对肌钙蛋白T的抗体对肌管染色以测定肌钙蛋白T表达，并用Hoechst 33342复染以使细胞核可视化。使用ImageXpress(Molecular Devices)平台进行图像采集。使用基于MetaXpress软件的多波长细胞评分的定制模块分析进行定量。图2示出了通过细胞数量评估的细胞活力、通过融合因子测量的成肌分化(表示为肌钙蛋白T阳性肌管内的细胞核百分比)以及肌纤维生长(表示为肌钙蛋白T阳性肌管所覆盖的面积)。

实施例2：使用化合物GW5074的临床试验

使用GW5074进行I/IIa期临床研究，个体接受GW5074和索拉非尼(在I期定义的安全剂量给药范围内)的联合疗法的给药方案达≥168天(24周)。GW5074的剂量：750mg至1500mg(日剂量)。

https：//clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03406364

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