一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法 (Preparation method of chlorpheniramine maleate intermediate ) 是由 宋更申 陈玺朝 刘兆国 于 2020-12-25 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机药物合成领域,具体涉及一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法。包括如下步骤：氯苯乙腈在氨基钠作用下与2-卤吡啶反应,得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品；主要改进点为,将所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品与氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀。本发明的方法操作步骤简单,对设备要求较低,可得状态良好的盐酸盐,且易纯化,产品纯度更高,适合工业放大生产。(The invention belongs to the field of organic drug synthesis, and particularly relates to a preparation method of a chlorpheniramine maleate intermediate. The method comprises the following steps: reacting chlorobenzonitrile with 2-halopyridine under the action of sodium amide to obtain a crude product of 2- (4-chlorphenyl) -2- (pyridine-2-yl) acetonitrile; the main improvement point is that the crude product of the 2- (4-chlorphenyl) -2- (pyridine-2-yl) acetonitrile reacts with the ethyl acetate solution of hydrogen chloride to obtain 2- (4-chlorphenyl) -2- (pyridine-2-yl) acetonitrile hydrochloride precipitate. The method has simple operation steps, lower requirements on equipment, can obtain hydrochloride in a good state, is easy to purify, has higher product purity, and is suitable for industrial scale-up production.)
技术领域
本发明属于有机药物合成领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏中间体的制备方法。
背景技术
马来酸氯苯那敏即扑尔敏，抗组胺类药，通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，适用于皮肤过敏症：荨麻疹，湿疹，皮炎，药疹，皮肤瘙痒症，神经性皮炎，虫咬症，日光性皮炎，也可用于过敏性鼻炎，药物及食物过敏。也可用于过敏性鼻炎、血管舒缩性鼻炎、药物及食物过敏。作为组织胺H1受体拮抗剂，能对抗过敏反应所致的毛细血管扩张，降低毛细血管的通透性，缓解支气管平滑肌收缩所致的喘息，抗组胺作用较持久，也具有明显的中枢抑制作用，能增加麻醉药、镇痛药、催眠药和局麻药的作用，主要在肝脏代谢。
马来酸氯苯那敏化学名称为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，分子式为C20H23ClN2O4,CAS号为113-92-8，其结构式如下：
目前，马来酸氯苯那敏常用的合成工艺路线如下：
该路线所涉及得物料成本低，工艺操作简单，适合工业化生产。但是，其中INT1，INT2以及INT3的粗品均为油状液体，且纯度只有70％，由于为油状液体，其纯化以及保存均不易操作。目前，相关结构的后处理方法主要为柱层析，减压蒸馏以及粗品直接利用。其中，柱层析的工业化生产工艺可操作性差；由于该化合物的沸点较高，进行减压蒸馏对生产设备要求较高，若用粗品作为起始原料进行后续反应，不利于反应的进行，会产生较多杂质影响产品质量以及收率。
目前，关于中间体INT1及其衍生结构的制备方法有如下报道：
1)有相关文献J.M.C.1991,34,1314-1328“Optical isomers of rocastine andclose analogs:synthesis and H1 antihistaminic activity of its enantiomers andtheir structural relationship to the classical antihistamines”,2002年郑州大学硕士学位论“2-对氯苄基吡啶合成工艺研究”,以及ACS Chemical Biology,2014,9,1536-1544“Identification of Inhibitors of PvdQ,an Enzyme Involved in the Synthesisof the Siderophore Pyoverdine”中报道，粗产品经过柱层析方式提纯，得到精制中间体。
2)专利CN111100067A，以及文献Chinese Journal of Medical Chemistry,2020,30,217-222,“马来酸氯苯那敏合成工艺改进“中报道，该粗产品未经过任何提纯直接应用于下步反应。
3)专利US3225054A，以及文献J.Am.Chem.Soc.1951,73,5752-5759,“Histamineantagonists.γ,γ-Disubstituted N,N-dialkyl-propylamines”中报道，该粗产品经减压蒸馏方式提纯，得到精制中间体。
以上所述专利以及文献报道方法，大多经过柱层析或减压蒸馏的方式进行提纯，也有未经过提纯，直接将粗产品应用到下步反应中。以上方法中，所涉及的提纯方式或是需要大量溶剂及硅胶，或是需要较苛刻的蒸馏条件，若用粗品直接进行反应，会导致过多的副产物生成，增加后续提纯难度，影响收率。因此，探索一种操作简单的制备方法是非常必要的。
发明内容
针对现有技术在制备高纯度的马来酸氯苯那敏中间体中存在的问题，本发明提供一种简单的制备高纯度的中间体INT1(2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈)的方法，本发明的方法包括如下步骤：氯苯乙腈在氨基钠作用下与2-卤吡啶反应，得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，再对物料进行如下处理：
1)向反应得到的含有2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的溶液中加入有机溶剂对2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈进行萃取，得初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈；
2)将初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈溶于乙酸乙酯，得2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液；
3)向所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液中添加氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀。
通过将反应得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品与氯化氢的乙酸乙酯溶液反应，可得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀，实现对物料的纯化，得到精制的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，而且成盐反应前必须对反应得到的物料进行初步的纯化，否则无法形成沉淀析出。
作为优选的操作方式，所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品与所述氯化氢的乙酸乙酯溶液中氯化氢的摩尔比为1：0.8～0.9。
优选的，所述步骤1)中所述有机溶剂为乙酸乙酯。
优选的，所述步骤3)成盐反应的过程中控制反应体系的温度为-4～4℃。控制反应温度在上述范围内，有利于成盐反应的充分进行，2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐的得率高。
优选的，将步骤3)制备得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀加入有机溶液打浆后过滤制得纯化后的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐。通过添加有机溶液对反应得到的沉淀混合物进行打浆，可对物料进行进一步的纯化，得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐的纯度更高。
优选的，所述打浆过程中的有机溶剂为乙酸乙酯，甲基叔丁基醚，正己烷，丙酮，四氢呋喃，1，4-二氧六环，甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，醋酸异丙酯中的至少一种
进一步优选的，所述有机溶剂为甲基叔丁基醚。
优选的，所述2-卤吡啶为2-氯吡啶，2-溴吡啶，2-碘吡啶中的至少一种；
进一步优选为2-溴吡啶。
优选的，所述步骤3)成盐反应的过程中，将所述氯化氢的乙酸乙酯溶液滴加到含有所述2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈的粗品的溶液中。通过滴加可有效地控制反应的速度，有利于反应的充分进行。
优选的，将所述2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈中进行反应，滴加的过程中控制反应的温度为10～60℃；
进一步优选的，滴加的过程中控制反应温度为25～30℃。在上述温度下滴加可保证产品较高的得率。
优选的，反应生成2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的过程中，控制反应体系的温度为20～90℃。
进一步优选的，控制反应过程中的温度为25～30℃。反应时温度升高会缩短反应时间，但是会影响反应体系的纯度，进而影响产品的纯度，在上述条件下可保证得到的产品具有较高的纯度。
优选的，还包括将反应得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐去氯离子得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的操作。通过上述操作，再次反应得到高纯度的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐去氯离子得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈，可继续参与到下步反应的进行。
上述操作可通本领域的常规操作方式进行，如加碱等。
作为优选的操作方式，本发明的方法包括如下步骤：
1)氯苯乙腈在氨基钠作用下与2-卤吡啶反应，得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品，上述反应在甲苯溶液中进行，将2-氯吡啶滴加到所述氯苯乙腈中进行反应，滴加的过程中控制反应的温度为25～30℃；滴加完毕后控制反应过程中的温度为25～30℃；
2)向反应得到的含有2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品的溶液中加入乙酸乙酯对2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈进行萃取，得初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈；
3)将初步纯化的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈溶于乙酸乙酯，得2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液；
4)向所述2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的乙酸乙酯溶液中添加氯化氢的乙酸乙酯溶液反应得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀，上述成盐反应的过程中控制反应体系的温度为-4～4℃。
5)将步骤4)制备得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀加入甲基叔丁基醚进行打浆后过滤，制得纯化后的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐。
本发明具有如下有益效果:
本发明首次提出通过添加氯化氢的乙酸乙酯溶液与2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品进行反应通过得到2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈盐酸盐沉淀来对2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品进行纯化，操作步骤简单，对设备要求较低，可得状态良好的盐酸盐，且易纯化，产品纯度更高，适合工业放大生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(151g，纯度95％)。
实施例2
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在30-40℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(128g，纯度91％)。
实施例3
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在50-60℃以下，滴加完毕后，室温反应(85-90℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(121g，纯度81％)。
实施例4
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(0.8M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(150g，纯度95％)。
实施例5
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1.2M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(152g，纯度95％)。
实施例6
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(3.0M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，后加入甲基叔丁基醚(10V)打浆1小时后过滤，自然干燥，得精制产品(151g，纯度95％)。
实施例7
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机相中加入乙酸乙酯(15V)；
4)冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，自然干燥后得产品(155g，纯度80％)。
实施例8
本实施例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相；
3)向所述有机中中加入乙酸乙酯(15V)；
4)25-30℃搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1M，1.0eq)，过滤；
5)滤饼用乙酸乙酯冲洗，自然干燥后得产品(128g，纯度81％)。
对比例1
本对比例涉及一种2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈的制备方法，与实施例相比，其区别在于不对反应得到的2-(4-氯苯基)-2-(吡啶-2-基)乙腈粗品进行初步纯化，包括如下步骤：
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，冰水浴下搅拌，滴加氯化氢乙酸乙酯溶液(1.0eq)，析出大量粘稠液体，无固体析出。
对比例2
本对比例与实施例相比，其区别在于，加入滴加氯化氢乙醇溶液与进行成盐反应。
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相，加入乙酸乙酯(15V)，25-30℃搅拌，滴加氯化氢乙醇溶液(1.0eq)，产品全部溶解，无固体析出。
对比例3
本对比例与实施例相比，其区别在于，加入滴加氯化氢的水溶液进行成盐反应。
1)将对氯苯乙腈(90.95g，1.0eq)加入1L三口瓶，加入甲苯(455mL，5V)后，将NaNH2(51.49g，2.2eq)加入三口瓶中，反应在25-30℃下搅拌30分钟后，将2-溴吡啶(104.28g，1.1eq)滴加至反应中，温度控制在25-30℃以下，滴加完毕后，室温反应(25-30℃)，TLC监测反应。反应完毕后将反应体系降至室温，加入水(180mL，2V)淬灭后搅拌30分钟；
2)加入乙酸乙酯(270mL*2，3V*2)，分液，浓缩有机相，加入乙酸乙酯(15V)，冰水浴下搅拌，滴加盐酸水溶液，无固体析出，溶液静止分层。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
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