具体实施方式

本发明是含有奥洛他定或其药学上允许的盐作为有效成分的粒状组合物、尤其是含有索马甜和/或乙酰磺胺酸钾的粒状组合物、以及含有该粒状组合物且苦味受到抑制而易于服用的固体药物制剂。此外，本发明涉及该粒状组合物的有效制造方法。更具体而言，涉及一种粒状组合物的制造方法，其特征在于，针对将奥洛他定或其药学上允许的盐和添加剂混合并历经(a)湿式造粒、(b)干燥和(c)粉碎整粒的各工序而得到的造粒物，进行(d)利用筛A和筛B来过筛的工序，针对残留于网眼大的筛A的残留颗粒A和通过了网眼小的筛B的通过颗粒B，分别对残留颗粒A再次进行上述(c)和(d)的工序，对通过颗粒B再次进行上述(a)～(d)的工序。

本粒状组合物中，含有奥洛他定或其药学上允许的盐作为有效成分。奥洛他定在作为主要作用的抗组胺作用的基础上，还显示抑制组胺、血栓素、白三烯、血小板活化因子(PAF)等化学传导物质游离的作用；抑制白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)等细胞因子分泌的作用；抑制血管内皮细胞中的细胞粘接分子的表达的作用等，同时具有抑制嗜酸性粒细胞湿润的作用等多种且优异的过敏作用，是幼儿到老人的广大年龄段均可利用的药剂。奥洛他定只要是药学上允许的酸加成盐，即可无特别限定地使用，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、氢氟酸盐、氢溴酸盐等无机酸盐；乙酸、酒石酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、萘磺酸盐、樟脑磺酸盐等有机酸盐。特别优选的是作为抗过敏药而市售且广泛用于临床的奥洛他定盐酸盐。此外，奥洛他定的立体异构体、水合物、溶剂合物也包含在可作为本粒状组合物的有效成分的奥洛他定中。

本发明中，奥洛他定或其药学上允许的盐的配混量没有特别限定，可以适当选择。例如，在奥洛他定盐酸盐的情况下，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，可以设为0.01～2重量％、优选设为0.3～1.8重量％、进一步优选设为0.5～1.5重量％。

作为本粒状组合物的优选例，可列举出向作为有效成分的奥洛他定或其药学上允许的盐中添加有索马甜和/或乙酰磺胺酸钾。进而，本粒状组合物中可以组合含有白糖、海藻糖等赋形剂、DL-苹果酸等矫味剂之类的添加剂。由此，含有本粒状组合物的制剂(本制剂)具有苦味受到抑制而易于服用、易溶于水、溶解时形成无色且透明度高的溶液之类的在服药上优选的特征。以下，针对本粒状组合物中添加的添加剂进行详述。

可作为本粒状组合物的添加剂使用的物质之中，作为被称为甜味剂的添加剂，可列举出精制白糖、糖精、糖精钠水合物、D-甘露醇、糊精、赤藓醇、三氯蔗糖、木糖醇、粉末还原麦芽糖糖稀、索马甜、乙酰磺胺酸钾等和它们的组合。其中，优选为索马甜与乙酰磺胺酸钾的组合。索马甜也被称为奇异果甜蛋白，其是由生长在西非的属于Marantaceae科(竹芋科)的为多年生植物的奇异果(Thaumatococcus danielli Benth)的种子得到的蛋白质系的甜味物质。甜度为砂糖的3000倍～8000倍，与砂糖相比也具有甜味的表达较慢且甜味持久的特征。乙酰磺胺酸钾是人工甜味剂的一种，据说若与蔗糖相比，则具有约200倍的甜味，较之单独使用，组合使用的情况较多。此外，已知其与其它甜味剂相比更快呈现甜味。

本发明中，索马甜的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，可以设为0.0005～0.02重量％、优选设为0.001～0.01重量％、特别优选设为0.002～0.008重量％、最优选设为0.0035～0.0044重量％。另一方面，乙酰磺胺酸钾的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，可以设为0.5～20重量％、优选设为1～15重量％、特别优选设为2～8重量％、最优选设为4.5～5.4重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加剂使用的赋形剂，可以使用玉米淀粉、乳糖水合物、纤维素、糊精、硅酸钙、二氧化硅(无水硅酸)、微粒二氧化硅、白糖、海藻糖水合物等和它们的组合，作为优选例，可列举出白糖和海藻糖的组合。白糖在各种食品、药品等中用作添加剂，可容易地获取市售品，可以使用日本药典(第十七次修订)中收载的物质。此外，海藻糖是2分子葡萄糖键合而得的二糖。其天然广泛分布，在蘑菇类中大量包含，也包含于豆类、海藻类等中。海藻糖水合物也可容易地获取市售品，可以使用日本药典(第十七次修订)中收载的物质。

本发明中，作为赋形剂而使用白糖时，没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，含有30～90重量％、优选40～80重量％、更优选40～75重量％是适合的。作为赋形剂而使用海藻糖水合物时，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，含有5～60重量％、优选10～45重量％、更优选20～30重量％是适合的。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的结合剂，可列举出甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等纤维素衍生物；聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、乙烯基吡咯烷酮共聚物(共聚维酮)、丙烯酸系高分子、明胶、阿拉伯胶、普鲁士多糖、琼脂、黄蓍胶、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、部分预胶化淀粉、糊精、二辛基硫化琥珀酸钠、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS、聚乙二醇6000等和它们的组合。作为优选例，可列举出羟丙基纤维素和/或糊精。通过配混结合剂，本粒状组合物形成具有适当粒度的颗粒，故而更适合。但是，结合剂的过量配混会生成硬的颗粒，导致整粒时间的增加和微粉产生量的增加，因此，要求设为适当的配混率。即，为了选择干糖浆剂作为本制剂的剂型，需要适度的溶出性和稳定性，作为结合剂而选择羟丙基纤维素和/或糊精时，能够有效地抑制本粒状组合物的制造工序中的微粉产生。

本发明中，羟丙基纤维素的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常可以设为0.5～10％重量％、优选设为0.8～5重量％、更优选设为1～3重量％。糊精的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常可以设为0.5～10重量％、优选设为0.8～5重量％、更优选设为1～3重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的矫味剂，可以使用DL-苹果酸、氯化钠、柠檬酸、甘草酸、甘草酸二钾、甘草酸单铵、L-谷氨酸钠、甘氨酸等和它们的组合，作为优选例，可列举出DL-苹果酸。本发明中，DL-苹果酸的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常可以设为0.01～5重量％、优选设为0.05～2重量％、更优选设为0.1～1重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的稳定剂，可以使用羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲纤维素钠、柠檬酸钠、富马酸钠、聚维酮、月桂基硫酸钠、甘油脂肪酸酯、二甲基聚硅氧烷、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、鲸蜡醇、明胶、聚山梨酯80、β-环糊精、生育酚(维生素E)、葡聚糖、己二酸、抗坏血酸(维生素C)、依地酸钠水合物、二丁基羟基甲苯等和它们的组合，作为优选例，可列举出依地酸钠水合物与二丁基羟基甲苯的组合。确认到依地酸钠水合物和二丁基羟基甲苯使奥洛他定盐酸盐对于光、热的稳定性提高的效果。此外，依地酸钠水合物还具有调整pH的功能。

本发明中，依地酸钠水合物的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常设为0.05～1重量％、优选设为0.1～0.8重量％、更优选设为0.3～0.5重量％。二丁基羟基甲苯的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常设为0.05～1重量％、优选设为0.1～0.8重量％、更优选设为0.3～0.5重量％。

作为可作为本粒状组合物的添加物使用的流动化剂，可列举出轻质无水硅酸、含水二氧化硅、滑石等。轻质无水硅酸与造粒(混合)时的流动性、最终混合时的流动性/静电的抑制有关。本发明中，轻质无水硅酸的配混量没有特别限定，相对于本粒状组合物或本制剂100重量％，通常设为0.01～5重量％、优选设为0.05～3重量％、更优选设为0.1～1重量％。

本粒状组合物除了包含上述物质之外，可以在不对发明效果造成损害的条件下包含用于制造一般制剂的各种添加剂。作为这种添加剂，可列举出例如上述例示之外的赋形剂、结合剂、矫味剂、以及崩解剂、发泡剂、香料、润滑剂、着色剂等，可根据目的来适当选择并添加。

本粒状组合物可根据需要来实施涂布。通过进行涂布，从而难以发生制剂的损伤/摩损，有时有利于运输、包装。

针对本发明的制造方法，基于图2的制造流程进行如下说明。需要说明的是，下述术语和符号与本制造流程中记载的术语和符号一致。

本粒状组合物可优选使用湿式造粒法进行制造。具体而言，向奥洛他定或其药学上允许的盐中粉体混合添加剂，向其中添加制成溶液状的结合剂(以下有时称为“造粒液”)，进行造粒(湿式造粒)、干燥、整粒后，进行分级，针对粗粒，再次进行粉碎整粒/分级，针对微粉，再次实施湿式造粒至分级为止(以下有时称为“再造粒～分级”)的工序，由此能够制造具有期望粒度分布的颗粒组合物。若对其按每个工序进行记载，则如下所述。

(I)向奥洛他定或其药学上允许的盐中粉体混合添加剂，添加溶液状的结合剂(造粒液)，进行(a)湿式造粒的工序；

(II)根据需要，对通过上述工序(I)得到的造粒物进行(a’)湿块整粒的工序；

(III)将通过上述工序(I)或(II)得到的造粒物或整粒物进行(b)干燥，并进行(c)粉碎整粒的工序；

(IV)对通过上述工序(III)得到的整粒物进行过筛，(d)分级成粗粒(残留颗粒A)、具有期望粒径的粒状组合物(分级品)和微粉(通过颗粒B)的工序；

(V)针对通过上述工序(IV)得到的粗粒(残留颗粒A)，再次进行(c)粉碎整粒，对所得整粒物进行过筛，(d)分级成粗粒(残留颗粒A)、具有期望粒径的粒状组合物(分级品)和微粉(通过颗粒B)的工序；

(VI)针对通过上述工序(IV)和(V)得到的微粉(通过颗粒B)，再次进行(a)湿式造粒，进行上述工序(II)～(IV)的工序；以及

(VII)将通过上述工序(IV)、(V)和(VI)得到的粒状组合物(分级品)进行混合的工序。

需要说明的是，在上述工序(VII)中，将润滑剂和/或流动化剂、以及根据需要的其它添加剂不经造粒地以粉末的形式混合至该粒状组合物中，也能够制备成颗粒剂、散剂或干糖浆剂等制剂。

以下，针对(I)～(VII)的工序进行详述。

(I)混合·造粒工序

在混合工序中，作为有效成分的奥洛他定或药学上允许的盐与添加剂的混合只要是能够将这些成分的粉体物均匀混合的方法即可，混合方法没有特别限定。可例示出例如使用容器旋转型混合机(V型混合机、二重圆锥型混合机等)、容器固定型混合机(搅拌型混合机、螺带型混合机、螺杆型混合机等)、复合型混合机(对旋转型混合机安装搅拌叶片而得的混合机等)等混合机进行混合的方法。此外，也可以使用不仅能够进行原料粉末的混合、搅拌，还能够边添加造粒液进行混炼边造粒的品川式混合搅拌机等。需要说明的是，针对添加剂，可以预先利用粉碎机(销磨机、切割磨、旋转磨、锤磨机、辊磨机、剪切磨、球磨机、喷射磨等)进行粉碎，并根据需要进行分级。

造粒可通过向上述制备的粉体混合物中添加溶液状的结合剂、优选添加水溶液的结合剂并造粒的方法(湿式造粒法)来进行。本制造方法中，结合剂可以与在造粒工序中以溶解于水等的溶液状结合剂(造粒液)的形式进行配混分别地，在上述混合工序中以粉体的形式进行配混，此外，也可以向造粒液中配混除结合剂之外的添加剂。

造粒方法只要是通常使用的湿式造粒法即可，没有特别限定，可列举出例如下述方法等：挤出造粒法，其向原料粉体混合物中添加造粒液并进行混炼，将混炼物从丝网中挤出并进行成形造粒的方法；破碎造粒法，其将通过上述方法进行混炼而制备的混炼块用造粒机的旋转刃进行切割，并通过离心力从外周的螺杆的螺纹中弹出的方法；转动造粒法，其对向原料粉体混合物中添加造粒液并加湿而得的粉体施加旋转运动或振动而使其聚集，得到近似球状的颗粒的方法；流动层造粒法，其利用热气流使原料粉体混合物自下方进行流动，对其喷雾造粒液并造粒的方法；搅拌造粒法，其将原料粉体投入至容器中，一边利用旋转的刀片进行搅拌一边添加水或造粒液，使原料粉粒体聚集成球形；混合搅拌造粒法，其向原料粉末中添加造粒液，一边混合、搅拌一边进行造粒。

需要说明的是，作为用作造粒液的结合剂，没有特别限定，作为优选例，可列举出羟丙基纤维素。使用羟丙基纤维素时，优选使用在相对于总投料量100重量％为3.5～5.5重量％、优选为4.5～5.5重量％的水中以浓度成为7～11重量％、优选成为7.5～8.5重量％的方式含有羟丙基纤维素而得的造粒液，其对于在本制造方法中抑制微粉和粗粒的产生而言是有效的。

(II)湿块整粒工序

在本制造方法的过程中，可以根据需要在湿式造粒工序之后，进行湿块整粒工序然后进行干燥工序，由此，进一步发挥出本发明的效果。即，能够抑制制造工序中的微粉和粗粒的产生，收率良好地制造含有微粉和粗粒的比例得以降低的奥洛他定或药学上允许的盐的粒状组合物以及使用了该粒状组合物的制剂。

作为湿块整粒工序中使用的装置，没有特别限定，可使用通常使用的整粒机或造粒机，特别优选使用破碎整粒机。“破碎”是利用棒状的旋转体(转速：约800rpm～3000rpm)等通过压碎那样的作用来细化颗粒的操作，作为与“破碎”同样地细化颗粒的处理，有“粉碎”，但在粉碎机利用锤、销并通过压缩、冲击、摩擦、剪切等作用使粉末颗粒细化的方面是不同的操作。作为破碎整粒机，可列举出例如具有下述功能的破碎整粒机：利用基于旋转的涡轮(旋转叶片)的离心力，将所投入的原料粉末挤压至圆筒状的丝网并破碎，在涡轮上进行整粒后，从设置于丝网的多个开口部排出整粒物。本制造方法中，破碎整粒机的丝网直径(丝网开口部的直径)优选设定为5mm～20mm、更优选设定为10mm～15mm，此外，转速优选设定为800～2000rpm、更优选设定为1000～1500rpm。

(III)干燥·粉碎整粒工序

通过上述工序(I)或(II)而制备的造粒物或整粒物的干燥可以采用一般的方法、例如使用了平行流箱型干燥机、通气流箱型干燥机、流动层干燥机、真空式干燥机等各种干燥装置的干燥方法。

粉碎整粒方法没有特别限定，可以使用在一般的整粒方法中通常使用的整粒机或造粒机来进行。作为粉碎整粒装置，没有特别限定，可列举出例如振荡器式整粒机、网式造粒机等。本工序中，为了将通过造粒工序等得到的造粒物制成规定粒度分布的粒状组合物，需要选择整粒装置的丝网(网眼、冲孔等)的种类、丝网的网眼、冲孔的孔形状·尺寸等。例如，想要获得具有小于1000μm的粒径的粒状组合物时，可以分别在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼为1180μm(14目)或1400μm(12目)的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼为850μm(18目)或710μm(22目)的丝网。此外，想要获得具有小于850μm的粒径的粒状组合物时，可以分别在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼为1000μm(16目)或1180μm(14目)的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼为710μm(22目)或600μm(26目)的丝网。此外，想要获得具有小于710μm的粒径的粒状组合物时，可以分别在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼为850μm(18目)或1000μm(16目)的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼为600μm(26目)或500μm(30目)的丝网。像这样，优选在初次的粉碎·整粒工序中采用网眼的目比期望粒径略大的丝网，并在第二次及以后的粉碎·整粒工序中采用网眼的目比期望粒径略小的丝网，由此能够抑制微粉的产生。本发明中，优选在初次使用网眼选自12～18目中任一者的丝网，并在第二次及以后使用网眼选自18～30目中任一者且比初次小的丝网，进一步优选在初次使用网眼为16目的丝网，并在第二次及以后使用网眼为22目的丝网。需要说明的是，本申请中的目尺寸的表述基于表1。

[表1]

(IV)分级工序

分级操作中，有以气体作为介质的干式分级和以液体作为介质的湿式分级，但在本制造方法中，优选选择干式分级。此外，干式分级中有如下方法：在网面上载置粉体，并通过利用某种方法使颗粒运动来区分的筛分法；以及利用基于粒径的沉降速度差来区分的气流分散法，在本制造方法中，优选选择筛分法，其装置没有特别限定。本分级工序中，利用振动筛等筛分装置，根据期望的粒度分布，选择表1的目的筛，对上述工序(III)中制备的整粒物进行分级。例如，想要通过分级而得到具有150～850μm的粒径的粒状组合物时，使用18目的筛(筛A)和100目的筛(筛B)进行过筛，区分成粗粒：残留于18目的筛的颗粒(残留颗粒A)、分级品：通过了18目的筛且残留于100目的筛的颗粒、以及微粉：通过100目的筛的颗粒(通过颗粒B)。本发明中，获得粒径下限为125～160μm且粒径上限为710μm～1000μm的粒状组合物时，优选利用选自网眼为16～22目中任一者的筛A和选自网眼为93～119目中任一者的筛B进行过筛。

(V)再整粒·分级工序

本工序(V)中，针对上述工序(IV)中得到的粗粒(残留颗粒A)，再次进行上述工序(III)的粉碎整粒工序和上述工序(IV)，分级成粗粒(残留颗粒A)、分级品和微粉(通过颗粒B)。此处，废弃粗粒(残留颗粒A)。本工序(V)的粉碎整粒工序中，优选使用网眼比上述工序(III)的粉碎整粒工序中使用的筛小的筛。例如，想要获得具有小于850μm的粒径的粒状组合物时，在本工序(V)中，优选采用比上述工序(III)中优选的目即网眼为1000μm(16目)或1180μm(14目)等小的网眼为710μm(22目)或600μm(26目)等的目。由此能够获得在抑制微粉产生的同时具有更多小于850μm的粒径的粒状组合物。

(VI)再造粒～分级工序

本工序(V)中，针对上述工序(IV)和(V)中得到的微粉(通过颗粒B)，再次进行(a)湿式造粒，进行上述工序(II)～(IV)，分级成粗粒(残留颗粒A)、分级品和微粉(通过颗粒B)。此处，废弃粗粒(残留颗粒A)和微粉(通过颗粒B)。此外，在本工序(VI)的粉碎整粒工序中，与上述工序(V)同样地，优选使用网眼比上述工序(III)的粉碎整粒工序中使用的筛小的目的筛。

(VII)混合工序

本工序(VII)中，对上述工序(IV)、(V)和(VI)中得到的分级品没有特别限定，可以投入至旋转式混合机等混合机中进行混合。此外，本工序(VII)中，通过进一步将润滑剂和/或流动化剂、以及根据需要的其它添加剂不经造粒地以粉末的形式添加并混合，能够制备颗粒剂、散剂或干糖浆剂等本制剂。

实施例

接着，列举出实施例来具体说明本发明，但本发明完全不限定于它们。

将作为本制剂的一例而制备的奥洛他定盐酸盐干糖浆剂的配方根据每1g(1000mg)制剂中的各含有成分的配混量而示于表2。该干糖浆剂可通过下述实施例中记载的制备方法来制造。

[表2]

实施例1：粒状组合物和制剂的制备

将白糖64.816份、DL-苹果酸0.4份、二丁基羟基甲苯0.4份、海藻糖水合物24份、奥洛他定盐酸盐1份、乙酰磺胺酸钾5份、糊精2份、轻质无水硅酸0.25份、依地酸钠水合物0.44份、羟丙基纤维素(HPC)1.06份投入至搅拌造粒机中。向其中投入另行使HPC 0.44份、索马甜0.004份溶解于纯化水5份而制备的造粒液，并进行造粒。在造粒后，利用破碎整粒机进行湿块整粒，以45℃进行干燥，得到造粒干燥品1。将造粒干燥品1投入至网眼1000μm的丝网的粉碎整粒机中，进行整粒而得到整粒品1。将整粒品1投入至振动筛中，利用网眼为850μm和网眼为150μm的筛进行分级，得到未过筛品1、分级品1和过筛品1。

将未过筛品1投入至网眼为710μm的丝网的粉碎整粒机中，进行整粒而得到整粒品2。将整粒品2投入至振动筛中，利用网眼为850μm和网眼为150μm的筛进行分级，得到未过筛品2、分级品2和过筛品2。将过筛品1和过筛品2投入至搅拌造粒机中，利用纯化水(总过筛品×0.08份)进行造粒。造粒后，利用破碎整粒机进行湿块整粒，以45℃进行干燥，得到造粒干燥品2。将造粒干燥品2投入至网眼为710μm的丝网的粉碎整粒机中，进行整粒而得到整粒品3。将整粒品3投入至振动筛中，利用网眼为850μm和网眼为150μm的筛进行分级，得到未过筛品3、分级品3和过筛品3。将分级品1～3和轻质无水硅酸0.19份投入至旋转式混合机中，进行混合而得到干糖浆剂。

试验例(1)：味觉官能试验1

以随机选择的男女共8人作为小组成员，实施味觉官能试验。将对照品设为现有制品A(与图1的A对应的颗粒制剂)，将评价品设为实施例1中得到的本制剂。首先，将对照品0.5g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解在水约50mL中，将总量含在口中，30秒后吐出。其后，同样地将评价品0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解在水约50mL中，将总量含在口中，30秒后吐出。以对照品的甜味·苦味作为基准，对评价品的甜味·苦味进行评价。

评价结果用“弱”、“略弱”、“不变”、“略强”、“强”这五个阶段来表示。其结果，针对甜味，评价品比对照品“略强”的是4人，“强”的是4人。针对苦味，评价品与对照品之间“不变”的是8人。

试验例(2)：味觉官能试验2

以随机抽选的男女共7人作为小组成员，实施味觉官能试验。将对照品设为现有制品A，将评价品设为实施例1中得到的本制剂。首先，将对照品0.5g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解于水约2mL中，将总量含在口中，30秒后吐出。其后，同样地将评价品0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合/溶解在水约2mL中，将总量含在口中，15秒后吐出。以对照品的甜味·苦味作为基准，对评价品的甜味·苦味进行评价。

评价结果与试验例(1)同样地表示。针对甜味，回答评价品与对照品相比“不变”的人数是1人、“略强”的是2人、“强”的是4人。针对苦味，评价品与对照品相比“略弱”的是2人、“不变”的是2人、“略强”的是2人、“强”的是1人。

试验例(3)：溶液的透明度

将含有奥洛他定盐酸盐2.5mg的三种现有制品的颗粒0.5g(以奥洛他定盐酸盐计均为2.5mg)和实施例1中得到的本制剂0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合至纯化水30mL中。溶液的透明度如图1(照片)所示。

A、B和D是将现有制品的颗粒剂0.5g(以奥洛他定盐酸盐计均为2.5mg)混合至纯化水30mL而得的产物，C是将本制剂0.25g(以奥洛他定盐酸盐计为2.5mg)混合至纯化水30mL而得的产物。现有制品A是包含黄色三氧化二铁、氧化钛、三氧化二铁作为色素的制剂，在混合至水的状态下，呈现略显黄色的乳白色。现有制品B(与图1的B对应的颗粒制剂)所含的色素不明，但在混合至水的状态下呈现橙色。表示本制剂结果的C呈现无色的几乎透明的溶液。现有制品D(与图1的D对应的颗粒制剂)是包含黄色三氧化二铁、氧化钛、三氧化二铁作为色素的制剂，在混合至水的状态下，呈现略显红色的乳白色。

现有制品A、B和D因在混合至水时由颜色带来的印象且其是悬浮的不透明溶液，而令人产生感到服用不便(均是服用异物)的感觉，尤其是幼儿容易厌恶。另一方面，溶解有本制剂的溶液即C为无色且透明度高，因此，不会造成这种不良印象。因此，存在幼儿也容易服用、服药辅助者的负担也得以减轻的优点。

试验例(4)

在实施与实施例1相同的制造工序、即再整粒/再造粒的工序而制造粒状组合物的试验例1～4以及不实施再整粒/再造粒的工序地制造粒状组合物的比较例1～4中，算出所得网眼850μm的未过筛品(粗粒)、150μm的未过筛品(分级品)和150μm的过筛品(微粉)各自相对于其合计量的比例(重量％)。此外，算出150μm的未过筛品(分级品)相对于总投料量的比例来作为回收率(重量％)。将结果的一例示于表3。

[表3]

由表3可以明确：通过实施再整粒·再造粒的工序，能够抑制粗粒和微粉的产生，制造期望的粒径150～850μm的颗粒组合物，回收率也能够提高。

试验例(5)

针对通过实施例1的制造工序而得到的干糖浆制剂的批次A～C，进行基于筛分的粒度分布的测定。将结果的一例示于表4。

[表4]

针对由通过制造工序中的分级而以粒径为150～850μm的分级品的形式分出的颗粒组合物制备的干糖浆剂测定粒度分布，根据测得的结果的表4可明确确认：在粒径为150～850μm的分级品中，实际上含有约90％的粒径为150～850μm的颗粒。

试验例(6)

针对通过实施例1的制造工序而得到的干糖浆剂批次A～C，对从混合机内取样出的10个样品(1.上层左端、2.上层中央部、3.上层右端、4.中层左端、5.中层中央部、6.上层右端、7.下层左端、8.下层中央部、9.下层右端、10.中层中央部内侧)中的有效成分奥洛他定盐酸盐的含量(重量％)进行测定。将结果的一例示于表5。

[表5]

由表5可明确确认：通过本制造方法而制造的干糖浆剂中的有效成分含量的偏差少，未发生偏析。

试验例(7)

使用白糖74.5份、海藻糖24份和HPC 1.5份，针对在实施例1中使用的造粒液中的HPC的浓度和制备造粒液时使用的纯化水的量(相对于总投料量的比例)进行研究。此外，针对是否需要本工序中的湿块整粒也进行了研究。利用表6的条件来进行试验No.(1)～(7)。

[表6]

需要说明的是，在本研究中，未配混除配方中的含量比例少的有效成分和上述3种成分之外的添加剂，这些成分的配混量为了方便而置换成白糖的配混量。通过算出实施例1的分级操作中的粒径为850μm以上的粗粒(未过筛品1)、粒径为150～850μm的分级品1和粒径为150μm的微粉(过筛品1)的比例来进行评价。其中，针对试验No.(1)和(3)，未进行湿块整粒。将结果的一例示于表6。

[表7]

由表7明确确认了：在本制造工序中，从抑制产物的微粉和粗粒产生的观点出发，优选使用造粒液的HPC的浓度为8重量％且相对于总投料量为5重量％的纯化水，进而，优选实施湿块整粒的工序。

产业上的可利用性

如上所述，含有奥洛他定或其药学上允许的盐的本粒状组合物和本制剂具有如下特征：苦味受到抑制而易于服用，与现有制品相比有效成分浓度为2倍且服用量减半即可，易溶于水，若溶解则形成无色且透明度高的溶液，因此，在外观方面也易于服用。

此外，根据本制造方法，制造工序中的微粉和粗粒的产生受到抑制，能够收率良好地制造本粒状组合物。此外，通过本制造方法而制造的粒状组合物和本制剂难以发生偏析，因此具有如下优点：有效成分含量的偏差小，此外，在使用时或配药时不易产尘。