一种4-卤代-3-氟甲苯的制备方法
阅读说明：本技术 一种4-卤代-3-氟甲苯的制备方法 (Preparation method of 4-halogenated-3-fluorotoluene ) 是由 于海波 杨浩 王风儒 任忠宝 吴长春 赵贵民 张则勇 董燕 于 2019-09-29 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机合成领域,具体涉及一种制备4-卤代-3-氟甲苯的方法,式(I)所示4-卤代-3-氟甲苯的制备反应如下：所述的方法是以3-氟甲苯为起始原料,经卤化反应得到卤代物,再经氢气还原制得通式(I)所示化合物；其中,X为氯或溴。本发明方法以3-氟甲苯原料,经过卤化、还原两步反应,得到目标产物；该过程反应步骤少；无重氮化、硝化等反应,反应安全性较高。(The invention belongs to the field of organic synthesis, and particularly relates to a method for preparing 4-halogeno-3-fluorotoluene, wherein the preparation reaction of the 4-halogeno-3-fluorotoluene shown in a formula (I) is as follows:)
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备4-卤代-3-氟甲苯的方法。
背景技术
4-卤代-3-氟甲苯(I)是一种有机合成中间体，尤其可作为制备药物的中间体，有着广泛的应用。其结构式为：
其中，X为氯或溴。
CN107488098公开了一种制备4-氯-3-氟甲苯的方法，反应路线如下：
该方法在氯化、磺化及脱磺酸基时使用了大量的硫酸，产生大量的废酸。另外，该路线在氯化和脱磺酸过程中反应温度高，因此反应风险高。
Journal of Fluorine Chemistry(116，2，173-179；2002)及《精细石油化工》(24，1，39-43；2007)介绍了以对甲基苯胺制备4-溴-3-氟甲苯的方法，反应路线如下：
该方法存在两次重氮化反应过程，反应风险较高，且在反应过程中产出大量的废酸、废盐，不适合大规模工业化生产。
以上两种方法同样存在反应路线长、反应风险高，三废量大等缺点。
发明内容
现有技术存在反应路线长、反应风险高，三废量大等缺点。为了解决这一技术难题，本发明目的在于提供一种4-卤代-3-氟甲苯的制备方法。
为实现上述目的，本发明采用技术方案为：
一种4-卤代-3-氟甲苯的制备方法：反应式如式(I)所示：
以3-氟甲苯为起始原料，经卤化反应得到卤代物，再经氢气还原制得通式(I)所示化合物；
其中，X为氯或溴。
进一步的说，以3-氟甲苯为起始原料，与卤化试剂反应得到卤代物，卤代物与氢气发生还原反应得到含有通式(I)所示化合物的混合物，该混合物经过精馏得到高含量的通式(I)所示化合物。
所述卤化反应为原料与卤化试剂在溶剂存在下或无溶剂下，于0-180℃进行卤化反应；其中，卤化试剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.66-4倍；催化剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.001至0.5倍；
所述卤化试剂选自氯气、磺酰氯、二氯海因、三氯异氰尿酸、液溴或二溴海因；所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,1-二氯乙烷、1,2-二氯乙烷、硫酸、乙酸、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、醋酸丁酯、乙腈、乙醚、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合，混合时可按任意比例混配，所述溶剂的添加量按照现有常规方式操作，一般溶剂加入量为50-500mL/摩尔3-氟甲苯；
进一步的说，所述卤化反应体系内添加投入3-氟甲苯物质的量的0.001至0.5倍的催化剂，使原料在溶剂存在下或无溶剂下，进一步通过催化剂进行卤化反应；其中，催化剂选自铁粉、三氯化铁或三溴化铁。
上述卤化反应中，优选条件为：
所述卤化试剂选自氯气、二氯海因、液溴或二溴海因；其中，卤化试剂为氯气或液溴时，卤化试剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的2-3倍；卤化试剂为二氯海因或二溴海因时，卤化试剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的1-1.5倍；反应温度选自20-120℃；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、碳酸二甲酯、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种混合，混合时可按任意比例混配；
所述催化剂选自铁粉、三氯化铁或三溴化铁，催化剂的用量为投入3-氟甲苯物质的量的0.005至0.2倍。
所述还原反应为卤代物与氢气在溶剂存在下或无溶剂下，于30-100℃下进行还原反应，反应时氢气的压力0.01-10MPa；其中，催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.001％至10％；
所述溶剂选自水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇或叔丁醇中的一种或几种混合，混合时可按任意比例混配，所述溶剂的添加量按照现有常规方式操作，一般溶剂加入量为100-1500mL/摩尔2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物。
进一步的说，所述还原体系内加入卤代物总质量的0.001％至10％的催化剂，使卤代物与氢气在溶剂存在下或无溶剂下进一步通过催化剂作用进行还原反应；其中，催化剂选自兰尼镍、钯碳、二氧化硅负载钯、钌碳或金碳。
再进一步的说，所述还原体系内加入相转移催化剂和/或碱，使卤代物与氢气在溶剂存在下或无溶剂下，进一步通过催化剂与相转移催化剂和/或碱配合进行还原反应；其中，相转移催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.0001至0.2倍；碱的用量为投入卤代物总物质的量的0.25至4倍；
所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化胺、四丁基硫酸氢胺或苄基三乙基氯化铵；
所述碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自：三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、甲醇钠、乙醇钠、1-丙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠；无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵。
上述还原反应中，优选条件为：
所述还原反应的反应温度选自30-90℃；反应时氢气的压力为0.1-5MPa；
反应溶剂选自水、甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种混合，混合时可按任意比例混配；
催化剂选自钯碳、钌碳或金碳，催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.01％至5％；
所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化胺或苄基三乙基氯化铵，相转移催化剂的用量为投入卤代物总质量的0.001至0.1倍；
所述碱选自有机碱或无机碱，其中有机碱选自：三乙胺、乙酸钠或乙酸钾；无机碱选自：氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾，碱的用量为投入卤代物总物质的量的0.5至3倍。
所述还原过程中产生的副产物为2-氯(或溴)-5-氟甲苯，2-氯(或溴)-5-氟甲苯在精馏过程中可以分离出来，该副产物在溶剂存在下或无溶剂下，与卤化试剂在催化剂的作用下进行卤化反应，反应温度为20-120℃，得到卤代物，重复利用；
所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、碳酸二甲酯、乙腈、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合；
所述卤化试剂选自氯气、二氯海因、液溴或二溴海因；其中，卤化试剂为氯气或液溴时，卤化试剂的用量为投入2-氯(或溴)-5-氟甲苯物质的量的1-1.5倍；卤化试剂为二氯海因或二溴海因时，卤化试剂的用量为投入2-氯(或溴)-5-氟甲苯物质的量的0.5-0.75倍；
所述催化剂选自选自铁粉、三氯化铁或三溴化铁，催化剂的用量为投入2-氯(或溴)-5-氟甲苯物质的量的0.001至0.2倍。
所述还原反应结束后，通过常压精馏将溶剂蒸出，向残留物加入水，分层，有机层经进行精馏得到高含量的通式(I)所示化合物；回收的3-氟甲苯及2-氯(或溴)-5-氟甲苯可以作为原料再卤化为加氢还原的原料，循环利用。
与现有技术相比，本发明优点为：
本发明方法以3-氟甲苯原料，经过卤化、还原两步反应，得到目标产物；该过程反应步骤少；无重氮化、硝化等反应，反应安全性较高；生成的溴化氢、溴盐、3-氟甲苯及2-氯(或溴)-5-氟甲苯等副产物均可以回收再利用，三废量少；适合大规模工业化生产。
具体实施方式
以下实施例结果用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1
向反应瓶中依次投入3-氟甲苯(111g，99.0％)、二氯乙烷(300mL)及铁粉(5.7g)，开启搅拌，控制温度30-35℃，滴加液溴(353.8g)，约4小时滴完，滴完后搅拌6小时，取样分析，合格后加水(100g)，搅拌0.5小时后静置分层，下层有机相加入水(100g)和无水亚硫酸钠(5g)，搅拌0.5小时后静置分层，有机相减压浓缩，得到淡黄色油状物(267g)，GC分析2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为85％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为13％。
将上述制备的2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物(267g)投入高压釜中，加入甲醇(400mL)，乙酸钠(124g)，钯碳(0.8g，钯含量5％，含湿量60％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至2.2MPa，升温至75～80℃，维持氢气压力为1.8至2.2MPa，保温反应10小时，降温，泄压。
将反应混合物移出高压釜，过滤，母液常压精馏，于62至64℃收集馏分为甲醇，当精馏塔塔顶温度下降至61℃时，停止加热降至室温，加入水(150g)，充分搅拌，分层；得到183g黄色油状物。
将得到的黄色油状混合物进行常压精馏，于113-115℃收集馏分为3-氟甲苯，塔顶温度下降至112℃时，降至室温，开启真空泵，对精馏反应瓶内残留物进行减压精馏(真空度40-41mmHg)，于81-83℃收集馏分为2-溴-5-氟甲苯，于84-86℃收集馏分为4-溴-3-氟甲苯；
共收集到各个组分的具体结果如下：
113-115℃收集的馏分为3-氟甲苯，25.2g，含量：98.9％；
81-83℃收集的馏分为2-溴-5-氟甲苯，35.0g，含量98.9％；
84-86℃收集的馏分为4-溴-3-氟甲苯，90.5g，含量98.8％。
将回收得到3-氟甲苯、2-溴-5-氟甲苯再经过溴化得到2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物、与精馏反应瓶内残留液及下批次物料混合进行还原反应，连续套用5次后，得到的4-溴-3-氟甲苯的收率约为92％(以3-氟甲苯计)。
4-溴-3-氟甲苯的核磁数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO):7.53(t,1H),7.16(d,1H),6.97(d,1H),2.31(s,3H)。
实施例2
将实施例1中精馏回收的2-溴-5-氟甲苯(35.0g，98.9％)加入反应瓶中，再加入二氯乙烷(65mL)及铁粉(0.6g)，控制温度30-35℃，滴加液溴(35.0g)，约2小时滴完，滴完后搅拌6小时，取样分析，合格后加水(25g)，搅拌0.5小时后静置分层，有机相加入(25g)水和无水亚硫酸钠(1g)，搅拌0.5小时后静置分层，有机相浓缩，得到淡黄色油状物48.8g，GC分析2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为85％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为14％。
实施例3
将按照实施例1中方法制备的2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物(53.6g)投入高压釜中，加入75％乙醇水溶液(m/m，150g)，乙酸钠(24.8g)，四丁基溴化铵(0.2g)，钯碳(0.5g，钯含量5％，含湿量60％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至0.5MPa，升温至75～80℃，维持氢气压力为0.4至0.5MPa，保温反应10小时，降温，泄压。GC分析反应混合物中3-氟甲苯的含量为25.2％，2-溴-5-氟甲苯的含量为18.4％，4-溴-3-氟甲苯的含量为41.4％，2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为10.2％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为3.6％。而后按照上述实施例1记载对反应混合物进行精馏即得到目标产品4-溴-3-氟甲苯。
实施例4
将按照实施例1中方法制备的2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物(53.6g)投入高压釜中，加入异丙醇(200mL)，三乙胺(45.8g)，钯碳(0.8g，钯含量3％，含湿量53％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至2.2MPa，升温至80～85℃，维持氢气压力为1.8至2.2MPa，保温反应14小时，降温，泄压。GC分析反应混合物中3-氟甲苯的含量为12.4％，2-溴-5-氟甲苯的含量为17.2％，4-溴-3-氟甲苯的含量为57.2％，2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为7.6％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为3.3％。而后按照上述实施例1记载对反应混合物进行精馏即得到目标产品4-溴-3-氟甲苯。
实施例5
将按照实施例1中方法制备的2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物(53.6g)投入高压釜中，加入75％乙醇水溶液(m/m，150g)，氢氧化钠(22.8g)，四丁基溴化铵(0.5g)，钯碳(0.5g，钯含量5％，含湿量60％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至2.5MPa，升温至75～80℃，维持氢气压力为2.1至2.5MPa，保温反应10小时，降温，泄压。GC分析反应混合物中3-氟甲苯的含量为26.5％，2-溴-5-氟甲苯的含量为25.2％，4-溴-3-氟甲苯的含量为43.5％，2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为2.6％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为1.2％。而后按照上述实施例1记载对反应混合物进行精馏即得到目标产品4-溴-3-氟甲苯。
实施例6
向反应瓶中依次投入3-氟甲苯(111g，99.0％)及无水三氯化铁(8.1g)，控制温度100-105℃，缓慢通入氯气(156g)，约16小时通完，通完保温6小时，取样分析，合格后降至室温，通入氮气吹扫剩余氯气1小时，加水(100g)，搅拌0.5小时后静置分层，有机相加入水(200g)，搅拌0.5小时后静置分层，得到淡黄色油状物(178g)，GC分析2,4-二氯-5-氟甲苯的含量为78％，2,6-二氯-3-氟甲苯的含量为20％。
将上述制备的2,4-二氯-5-氟甲苯与2,6-二氯-3-氟甲苯的混合物(178g)投入高压釜中，加入乙醇(300mL)，氢氧化钠(65g)，钯碳(0.7g，钯含量5％，含湿量60％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至3.2MPa，升温至80～85℃，维持氢气压力为3至3.2MPa，保温反应12小时，降温，泄压。取样分析，反应混合物中主要含有3-氟甲苯20.5％，2-氯-5-氟甲苯20.1％，4-氯-3-氟甲苯50.6％，2,4-二氯-5-氟甲苯的含量为5.8％，2,6-二氯-3-氟甲苯的含量为1.5％。该混合物进行精馏即得到目标产品4-氯-3-氟甲苯。
实施例7
向1000L反应釜中依次投入3-氟甲苯(222Kg，99.0％)、二氯乙烷(400L)及铁粉(11.2Kg)，控制温度35-40℃，滴加液溴(704Kg)，约4小时滴完，滴完后搅拌6小时，取样分析，合格后加水(200Kg)，搅拌0.5小时后静置分层，下层有机相加入水(200Kg)和无水亚硫酸钠(10Kg)，搅拌0.5小时后静置分层，弃去上层水相，有机相减压浓缩，得到淡黄色油状物(535Kg)，GC分析2,4-二溴-5-氟甲苯的含量为84％，2,6-二溴-3-氟甲苯的含量为14％。
将上述制备的2,4-二溴-5-氟甲苯与2,6-二溴-3-氟甲苯的混合物(535Kg)投入高压釜中，加入乙醇(800L)，乙酸钠(348Kg)，钯碳(2Kg，钯含量5％，含湿量60％)。将高压釜密闭，置换釜内空气，通入氢气加压至1.5MPa，升温至80～85℃，维持氢气压力为1.3至1.5MPa，保温反应8小时，降温，泄压。
将反应混合物移出高压釜，过滤，母液常压精馏，于76至78℃收集馏分为乙醇，当精馏塔塔顶温度下降至75℃时，停止加热降至室温，向釜内加入水(300Kg)，搅拌，分层；得到360Kg黄色油状物。
将得到的黄色油状混合物进行常压精馏，于113-115℃收集馏分为3-氟甲苯，塔顶温度下降至112℃时，降至室温，开启真空泵，对精馏釜内残留物进行减压精馏(压力为5.3×103至5.4×103Pa)，于81-83℃收集馏分为2-溴-5-氟甲苯，于84-86℃收集馏分为4-溴-3-氟甲苯；
共收集到各个组分的具体结果如下：
113-115℃收集的馏分为3-氟甲苯，49.1Kg，含量：99.2％；
81-83℃收集的馏分为2-溴-5-氟甲苯，71.2Kg，含量98.8％；
84-86℃收集的馏分为4-溴-3-氟甲苯，178.1Kg，含量99.3％。