一种米力农的合成方法
阅读说明：本技术 一种米力农的合成方法 (Method for synthesizing milrinone ) 是由 费凡 相阳光 于 2020-03-20 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种米力农的合成方法,属于药物合成技术领域。该方法以1-(4-吡啶基)-2-丙酮为原料与α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈反应,得类白色固体米力农。该合成米力农的方法,操作简便,收率高,适合工业化放大生产。所得米力农成品,外观及纯度均达到标准。(The invention discloses a synthesis method of milrinone, belonging to the technical field of drug synthesis. The method takes 1- (4-pyridyl) -2-acetone as a raw material to react with alpha- (N, N-dimethylamine methylene) malononitrile, so as to obtain the off-white solid milrinone. The method for synthesizing milrinone has the advantages of simple and convenient operation and high yield, and is suitable for industrial large-scale production. The obtained milrinone finished product has the appearance and the purity reaching the standard.)
技术领域
本发明属于药物合成
技术领域
，具体涉及一种米力农的合成方法。背景技术
米力农(Milrinone)，又名甲氰吡啶酮，其CAS号为：78415-72-2，系1,6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3,4'-联吡啶]-5-甲腈的通用名称，最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国被FDA批准，并于1992年在美国正式上市，随后在英国、法国、德国、荷兰、比利时和巴西等国家上市销售，临床上用其乳酸盐，主要适用于治疗顽固性心力衰竭和已发生洋地黄中毒的心力衰竭病人，新近研究显示米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。其化学结构如下所示：
米力农系非洋地黄、非儿茶酚胺类强心药，是磷酸二酯酶抑制剂代表药，为氨力农(Amrinone)的同系药物，它能选择性地抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶III(PDE III)，改变细胞内外钙离子的转运，增强心肌收缩力，在治疗充血性心力衰竭(CHF)和扩张血管等方面正在发挥越来越重要的作用。其效力比氨力农强10～30倍，而无后者的血小板减少和低血压等不良反应。
目前报道的关于米力农的合成工艺，经常采用的有两种合成方法路线。
一种方法是采用“直线式”合成路线(如US4469871A，US4413127A，EP0095152，US4313951A，J.Med.Chem.,1986,29,635-640，CN103288725B，CN104387320B，CN1253439C，CN106243032A，CN105777626A，CN104526975A，CN101143844A等)：以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，该步反应可以通过两条路径实现，第一条路径是在正丁基锂或苯基锂条件下与乙酸乙酯反应，但其反应条件苛刻，对水要求严格，遇水遇氧易发生放热反应，在空气易燃烧，一旦受热膨胀容易导致爆炸，因此操作上比较困难，同时价格相对较贵，而且在反应过程中有生成毒性较大的苯的风险，因此不适合工业化生产。第二条路径是和乙酰氯在室温下反应16h，虽然反应条件较温和，但是反应时间过长。同时后处理中用饱和碳酸钠调节体系pH值，发现需要消耗大于10倍量反应体积的水相，致使操作困难，整个反应后处理中用到3次萃取、减压浓缩，后处理较繁琐，第二步反应时间较长，增加了生产成本。
之后1-(4-吡啶基)-2-丙酮与原甲酸三烷基酯或N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)反应后再与α-氰基乙酰胺或丙二腈经“一锅煮”反应得到米力农粗品，再通过重结晶得到注射级的精品米力农。其工艺中采用索氏提取器抽提再重结晶，操作繁琐；在最后环化步骤中，所应用到的丙二腈毒性较α-氰基乙酰胺大，并且其价格也比α-氰乙酰胺高，因此采用丙二腈的生产工艺安全性较低，并且其生产成本也较高。
另一方法是采用“汇聚式”合成路线(如Heterocycles,Vol.23,NO.6,1985,1479-1482，CN103664773A等)：该路线同样以4-甲基吡啶为起始原料，制备出1-(4-吡啶基)-2-丙酮，然后再以丙二腈和原甲酸三乙酯为原料制备出α-乙氧基亚甲基丙二腈，最后将1-(4-吡啶基)-2-丙酮和α-乙氧基亚甲基丙二腈反应制备出米力农粗品，同样通过重结晶得到精品米力农，合成路线如下所示：
专利CN103664773A报道的“汇聚式”米力农制备路线中，以1-(4-吡啶基)-2-丙酮与乙氧基亚甲基丙二腈在乙醇中加热反应，得到的米力农粗品程深红色，需要经过三次精制才能得到符合标准的米力农成品，最终收率仅为45.5％。
综上所述，在已经被报道的合成米力农的技术方法中，主要存在以下问题：
(1)现有的米力农合成方法所制备的米力农纯度不高，颜色发红，通过进一步精制手段也很难达到预定的效果。
(2)米力农的合成过程，普遍存在反应步骤较长，由此造成整体收率偏低。
(3)现有的米力农的合成路线比较复杂，反应条件苛刻，一些需要应用剧毒品氰化钾或丙二腈，使得该工艺操作安全性较低，工业化生产较难实现。
总结现有技术存在的较多问题，研究寻找一条反应条件温和，操作过程简便，产品收率高、纯度高，生产成本低的适合工业化生产米力农的制备方法仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前现有米力农制备技术存在的问题，本发明提供了一种米力农的合成方法。该方法反应条件温和，操作过程简便，生产成本低，所制得的目标产品外观及纯度均符合标准。
本发明的具体技术方案如下：
一种米力农的合成方法，以1-(4-吡啶基)-2-丙酮为原料与α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈反应，得到米力农，反应式如下：
一种米力农的合成方法，包括以下步骤：
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈加入溶剂中，加碱调节溶液pH，控温反应，得类白色固体米力农。
更进一步，优选地，米力农的合成步骤包括：
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈加入溶剂中，加碱调节溶液pH，控温至反应结束，加酸调节pH析晶，过滤，洗涤，得类白色固体米力农。
优选地，所述的1-(4-吡啶基)-2-丙酮与α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈的投料摩尔比为1：1.0～1.4，优选1：1.2。
优选地，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种或两种，优选乙醇。
优选地，所述的1-(4-吡啶基)-2-丙酮与溶剂的投料质量体积比为1：5～10，其中质量以g计，体积以ml计。
优选地，所述的碱为无机碱或有机碱，其中无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的一种或其组合，且无机碱可以为碱或其水溶液；有机碱为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钠中的一种或其组合；优选氢氧化钠。
优选地，所述的加碱调节溶液的pH值至12～14。
优选地，所述的控温反应温度为反应液达到回流的温度。
优选地，所述酸为甲酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸中的一种或其组合，优选乙酸。
优选地，所述加酸调节pH值至6～7。
在一优选方案中，所述的洗涤方法为：纯化水热打浆洗涤；所述的热打浆温度优选为40～50℃。
本发明的有益效果：
本发明提供了一条新的“汇聚式”米力农合成路线，利用1-(4-吡啶基)-2-丙酮与α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈反应，制备得类白色米力农，克服了1-(4-吡啶基)-2-丙酮与乙氧基亚甲基丙二腈制备的米力农颜色不易去除、需多次精制、收率低等问题。该米力农的合成方法，操作工艺简单，只需通过简单的热水打浆即可有效除去反应中生成的二甲胺盐，制备的米力农外观及纯度均达到标准，适于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
本发明采用HPLC测定米力农的纯度，色谱条件如下：
色谱柱：Agilent ZORBAX Rx-C8(4.6mm×250mm,5.0μm)；
流动相：磷酸氢二钾缓冲液(2.7g K2HPO4+2.4ml三乙胺+800ml水，用H3PO4调节pH至7.5)-乙腈(80：20)；
柱温：30℃；
检测波长：220nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μl。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.05g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(145.23g，1.2mol)加入乙醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(500ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率92.8％，纯度99.97％。
实施例2
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.03g，1.0mol)α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(121.06g，1.0mol)加入乙醇(700ml)中，搅拌均匀后，加入7.0mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(400ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.4％，纯度99.94％。
实施例3
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.00g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(108.92g，0.9mol)加入乙醇(700ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(400ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率86.9％，纯度99.78％。
实施例4
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.13g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(169.48g，1.4mol)加入甲醇(1200ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(600ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率91.6％，纯度99.95％。
实施例5
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.05g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(181.57g，1.5mol)加入乙醇(1300ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(600ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.8％，纯度99.56％。
实施例6
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.15g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(145.23g，1.2mol)加入乙醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入乙醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加甲酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(500ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率91.8％，纯度99.96％。
实施例7
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.11g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(145.18g，1.2mol)加入甲醇(900ml)中，搅拌均匀后，加入甲醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加盐酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(400ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率92.3％，纯度99.97％。
实施例8
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.07g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(145.15g，1.2mol)加入异丙醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入异丙醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加氢碘酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(500ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率90.8％，纯度99.95％。
实施例9
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.03g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(145.26g，1.2mol)加入叔丁醇(1200ml)中，搅拌均匀后，加入叔丁醇钠调节溶液pH值至12～13，控温回流反应，反应完毕，反应液降至室温，加氢溴酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析晶，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(600ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率91.2％，纯度99.97％。
实施例10
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.14g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(145.17g，1.2mol)加入乙醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至11～12；控温回流反应，反应完毕后，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至6～7，搅拌析出固体，析出完毕，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(500ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率83.5％，纯度99.57％。
实施例11米力农的制备
将1-(4-吡啶基)-2-丙酮(135.08g，1.0mol)、α-(N,N-二甲胺亚甲基)丙二腈(145.25g，1.2mol)加入乙醇(1000ml)中，搅拌均匀后，加入7.5mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至13～14；控温回流反应，反应完毕后，反应液降至室温，加乙酸调节溶液pH值至5～6，搅拌析出固体，析出完毕，过滤，滤饼用40～50℃纯化水(500ml)热打浆洗涤，干燥，得类白色固体米力农，收率82.3％，纯度99.65％。
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