用作抗菌剂的吡啶酮和嘧啶酮磷酸盐和硼酸盐

文档序号：957379 发布日期：2020-10-30 浏览：15次 >En<

阅读说明：本技术 用作抗菌剂的吡啶酮和嘧啶酮磷酸盐和硼酸盐 (Pyridone and pyrimidone phosphates and borates as antibacterial agents ) 是由 M·F·布朗车晔 A·马法特 M·J·梅尔尼克 J·I·蒙戈姆里 T·A·约翰逊 R· 于 2019-03-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及式(1)的新型吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐和式(2)的硼酸盐,其立体异构体；及其作为LpxC抑制剂的用途,以及更具体地,其用于治疗细菌感染的用途；<Image he="176" wi="700" file="DDA0002681652490000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)2、-P(O)(OH)(O-M+)、-P(O)(O-M+)2和-P(O)(O-)2M2+；M+在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；并且M2+为药学上可接受的二价阳离子；X为CH或N；且Z如本文所定义。(The invention relates to novel pyridone or pyrimidone hydroxamic acid phosphates of formula (1) and borates of formula (2)A stereoisomeric form; and their use as LpxC inhibitors, and more specifically, their use for the treatment of bacterial infections; wherein Q is selected from the group consisting of: -P (O) (OH) 2 、‑P(O)(OH)(O ‑ M + )、‑P(O)(O ‑ M + ) 2 and-P (O) ‑ ) 2 M 2+ ；M + At each occurrence, a pharmaceutically acceptable monovalent cation; and M 2+ Is a pharmaceutically acceptable divalent cation; x is CH or N; and Z is as defined herein.)

技术领域

本发明涉及新型吡啶酮和嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐和硼酸盐。本发明还涉及使用此类化合物治疗细菌感染(尤其是革兰氏阴性感染)的方法以及含有此类化合物的药物组合物。

背景技术

由革兰氏阴性细菌诸如铜绿假单胞菌、产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌和鲍氏不动杆菌引起的感染是一个主要的健康问题，特别是在医院获得性感染的情况下。此外，对目前抗生素疗法的抗性水平增加，这严重限制了治疗选择。例如，在2002年，来自重症监护室的铜绿假单胞菌感染的33％对氟喹诺酮类耐药，而对亚胺培南的耐药率为22％(CID42:657-68,2006)。此外，多重耐药性(MDR)感染也在增加；就铜绿假单胞菌而言，MDR从1992年的4％增加至2002年的14％(Biochem Pharm 71:991,2006)。

革兰氏阴性细菌的独特之处在于其外膜含有脂多糖(LPS)，其对于维持膜完整性是至关重要的，并且对于细菌活力是必需的(综述见Ann.Rev.Biochem 76:295-329,2007)。LPS的主要脂质成分为脂质A，且抑制脂质A的生物合成对细菌具有致命性。脂质A通过由九种不同酶组成的途径在细菌内膜的细胞质表面上合成。这些酶在大多数革兰氏阴性细菌中高度保守。LpxC[UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰氨基葡萄糖脱乙酰酶]是催化脂质A生物合成途径中的第一个关键步骤(即UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰氨基葡萄糖的N-乙酰基的去除)的酶。LpxC是不具有哺乳动物同系物的Zn²⁺依赖性酶，使其成为开发新型抗生素的良好靶标。已经报道了几种具有低nM亲和力的LpxC抑制剂(Biochemistry45:7940-48,2006)。

发明内容

本发明涉及某些新型吡啶酮和嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐和硼酸盐、包括那些化合物的药物组合物以及用那些化合物抑制LpxC和治疗细菌感染的方法。

在本发明的一个实施例中是式(1)的新型吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐LpxC抑制剂化合物及其立体异构体，

其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)₂、-P(O)(OH)(O^-M⁺)、-P(O)(O^-M⁺)₂和-P(O)(O^-)₂M²⁺；

X为CH或N；

Z选自由以下组成的组：

M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及

M²⁺为药学上可接受的二价阳离子。

在本发明的另一个实施例中为式(1a)化合物，

其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)₂、-P(O)(OH)(O^-M⁺)、-P(O)(O^-M⁺)₂和-P(O)(O^-)₂M²⁺；

X为CH或N；

Z选自由以下组成的组：

M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及

M²⁺为药学上可接受的二价阳离子。

在本发明的另一实施例中为式(1a)化合物，其中X为CH；Z为

Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)₂、-P(O)(OH)(O^-M⁺)、-P(O)(O^-M⁺)₂和-P(O)(O^-)₂M²⁺；M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及M²⁺为药学上可接受的二价阳离子。

在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其中X为CH；Z为

Q为-P(O)(OH)₂、-P(O)(OH)(O^-M⁺)、-P(O)(O^-M⁺)₂或-P(O)(O^-)₂M²⁺；以及M⁺在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li⁺、K⁺、Na⁺、NH₄ ⁺、NH₃ ⁺C(CH₂OH)₃、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓；并且其中M²⁺选自由以下组成的组：Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺。在另一个实施例中，M⁺在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li⁺、K⁺和Na⁺；或M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH₄ ⁺、NH₃ ⁺C(CH₂OH)₃、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓；并且其中M²⁺选自由以下组成的组：Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺。

在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其选自由以下组成的组：

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸钙盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸镁盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸锌盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸吡咯烷盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸三(羟甲基)甲胺盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二乙胺盐；和

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸甘氨酸盐，及其其它药学上可接受的盐。

在本发明的另一实施例中为式(1a)化合物，其中X为N；Z为

在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其中X为N；Z为

Q为-P(O)(OH)₂、-P(O)(OH)(O^-M⁺)、-P(O)(O^-M⁺)₂或-P(O)(O^-)₂M²⁺；M⁺在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li⁺、K⁺和Na⁺，或M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH₄ ⁺、NH₃ ⁺C(CH₂OH)₃、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓；并且其中M²⁺选自由以下组成的组：Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺。

在本发明的又一实施例中为式(1)和式(1a)的硼酸盐前药，其分别为式(2)和式(2a)化合物，

其中X为CH或N；且Z选自由以下组成的组：

以及M⁺为药学上可接受的一价阳离子。

在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其中X为CH；Z为

M⁺为药学上可接受的一价阳离子，其选自由以下组成的组：Li⁺、K⁺和Na⁺；或M⁺为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH₄ ⁺、NH₃ ⁺C(CH₂OH)₃、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓。

在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其中X为N；Z为

其中M⁺为药学上可接受的一价阳离子，其选自由以下组成的组：Li⁺、K⁺和Na⁺；或M⁺为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：NH₄ ⁺、NH₃ ⁺C(CH₂OH)₃、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂、吡咯烷鎓和甘氨酸鎓。

在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其为(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的硼酸盐前药，及其药学上可接受的盐。在本发明的又一实施例中为式(2a)化合物，其为(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠及其其它药学上可接受的盐。

在本发明的又一实施例中为式(1a)化合物，其选自由以下组成的组：

(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；

(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-***-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；

(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二钠盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钠盐；

(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；

(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-***-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二铵盐；

(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸铵盐；

(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；

(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-***-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；

(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二钾盐；

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二钾盐；

(2R)-4-[4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；

(2R)-N-羟基-4-{4-[4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-***-2-基)苯基]-2-氧代吡啶-1(2H)-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐；

(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{2-氧代-4-[4-(1,3-噻唑-2-基)苯基]吡啶-1(2H)-基}丁酰氨基磷酸二锂盐；和

(R)-4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰氨基磷酸二锂盐，及其其它药学上可接受的盐。

在本发明的又一实施方式中为式(2a)化合物，其选自由以下组成的组：

(R)-5-(4-(4-(2,3-二氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；

(R)-2,2-二羟基-5-(4-(4-(4-(4-甲氧基-2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；

(R)-2,2-二羟基-5-(2-(甲基磺酰基)-4-(2-氧代-4-(4-(噻唑-2-基)苯基)吡啶-1(2H)-基)丁烷-2-基)-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；和

(R)-5-(4-(4-(4-(2H-1,2,3-***-2-基)苯基)-6-氧代嘧啶-1(6H)-基)-2-(甲基磺酰基)丁烷-2-基)-2,2-二羟基-1,3,4,2-二恶唑硼烷-2-钠；及其其它药学上可接受的盐。

在本发明的另一实施例中为一种药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物。

在本发明的另一实施例中为一种药物组合物，其包括与至少一种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐；其用于通过口服、局部或注射施用于患者。

在本发明的另一实施例中为一种用于治疗患者中的细菌感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐。在本发明的又一实施例中为一种用于治疗患者中的细菌感染的方法，其包括通过口服、局部或可注射施用向有此需要的患者施用治疗有效量的式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐。

在本发明的又一实施例中为式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。

在又一实施例中，细菌感染为革兰氏阴性细菌感染。在又一实施例中，革兰氏阴性细菌感染为由革兰氏阴性细菌引起的，该革兰氏阴性细菌选自由以下组成的组：溶血性曼氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、睡眠嗜组织菌、胸膜肺炎放线杆菌、肠炎沙门氏菌、鸡沙门氏菌、胞内劳森氏菌、猪痢疾短螺旋体、毛肠短状螺旋体、鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种、柠檬酸杆菌属的种、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷氏菌、嗜麦芽寡养单胞菌以及铜绿假单胞菌。在又一实施例中，革兰氏阴性细菌感染选自由以下组成的组：呼吸道感染、胃肠道感染、医院获得性肺炎、***、菌血症、脓毒症、皮肤感染、软组织感染、腹腔内感染、肺部感染、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。

具体实施方式

定义

除非另外具体指明，否则如整个本申请(包含权利要求书)所使用的，以下术语具有下文定义的含义。除数字指示外，复数和单数应视为可互换的：

“烷基”是指直链或支链烃基取代基(即，通过除去氢从烃获得的取代基)；在一个实施例中含有一个(C₁)至十二个(C₁₂)碳原子，即C₁-C₁₂。这种取代基的非限制性实例包含甲基、乙基(C₂)、丙基(包含正丙基和异丙基)、丁基(包含正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。

“环烷基”是指通过从饱和碳环分子(例如具有三至六个碳原子的碳环分子)除去氢而获得的碳环取代基。术语“C_3-6环烷基”是指三至六元环的自由基，其包含基团环丙基、环丁基、环戊基和环己基。

在一些情况下，烃基取代基(即烷基、环烷基等)中的碳原子数由前缀“C_x-C_y-”或“C_x-y”表示，其中x为取代基中碳原子的最小数，y为最大数。因此，例如，“C₁-C₁₂烷基”或“C_1-12烷基”是指含有1至12个碳原子的烷基取代基，“C₁-C₆烷基”或“C_1-6烷基”是指含有1至6个碳原子的烷基取代基。进一步说明，C₃-C₆环烷基或C_3-6环烷基是指含有3至6个碳环原子的饱和环烷基。

“本发明的化合物”是指式(1)、式(1a)、式(2)或式(2a)化合物，其立体异构体及其药学上可接受的盐。

本文中由M²⁺定义的“二价阳离子”是化合价为2的阳离子，并且包含金属阳离子：Mg²⁺、Ca²⁺和Zn²⁺。

“几何异构体”是指两种或更多种立体异构体中的任一种，所述两种或更多种立体异构体在围绕结构刚性键(诸如双键或环)的原子或原子团的排列方面不同并且被定义为所述键或环的顺式(同一侧)和反式(相对侧)。

“异构体”是指如本文所定义的“立体异构体”和“几何异构体”。

在本文中由M⁺定义的“一价阳离子”，包含铵(NH₄ ⁺)，单、二、三和四(C₁-C₁₂烷基)铵(即，(C₁-C₁₂烷基)NH₃ ⁺、(C₁-C₁₂烷基)₂NH₂ ⁺、(C₁-C₁₂烷基)₃NH⁺和(C₁-C₁₂烷基)₄N⁺)，其中烷基基团可按指定被取代，单、二、三和四(C₃-C₆环烷基)铵(即，(C₃-C₆环烷基)NH₃ ⁺、(C₃-C₆环烷基)₂NH₂ ⁺、(C₃-C₆环烷基)₃NH⁺和(C₃-C₆环烷基)₄N⁺)，碱金属离子，诸如钠、锂和钾离子，有机胺诸如吡咯烷、哌啶或吡啶的离子，以及氨基酸诸如甘氨酸、丙氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、赖氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、组氨酸、精氨酸、鸟氨酸、色氨酸、脯氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸和丝氨酸的离子。当有机胺或氨基酸处于其质子化形式时，这可以通过使用后缀“ium”来表示。例如，质子化的吡咯烷为吡咯烷鎓(pyrrolidinium)，质子化的哌啶为哌啶鎓(piperidinium)，质子化的吡啶为吡啶鎓(pyridinium)，以及质子化的甘氨酸为甘氨酸鎓(glycinium)。

“母体化合物”是指经由代谢或分解代谢过程的酶促作用，或经由施用来自式(1)或式(1a)化合物的磷酸盐或式(2)或式(2a)化合物的硼酸酯后的化学过程释放的生物活性实体。

“患者”是指温血动物，诸如，例如人类和非人类。术语非人类是指动物，诸如家畜(即牛、猪、绵羊和山羊)以及伴侣动物(即猫、狗和马)；并且还包含其他非人类动物，例如豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、兔、猴、黑猩猩等。

“药学上可接受的”表示物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与构成制剂的其它成分和/或用其治疗的患者相容。该术语与兽医学可接受的同义(即，成分与非人类患者相容)。

“前药”是指作为药物前体的化合物，其在施用和吸收之后经由一些代谢、分解代谢或化学过程在体内释放药物；例如，通过水解裂解式(1)和式(1a)化合物中的磷酸盐或式(2)和式(2a)化合物中的硼酸盐。

“吡啶酮(pyridone)”和“吡啶酮(pyridinone)”在本申请中可互换使用。除非另有说明，否则不意味着不同或区别。

“立体异构体”是指具有一个或多个手性中心且每个中心可以R或S构型存在的化合物。立体异构体包含所有非对映体、对映体和差向异构体形式以及外消旋体及其混合物。

“治疗有效量”是指当施用于患者时提供所需效果的本发明化合物(即，式I、Ia、II或IIa化合物)的量；例如，减轻与细菌感染相关的症状的严重性，减少受影响组织中的细菌数量，和/或防止受影响组织中的细菌数量增加(局部或全身)。

“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指本发明化合物缓解、减轻或减缓患者的细菌感染(或病症)或与该疾病相关的任何组织损伤的进展的能力。

本发明的化合物为LpxC抑制剂，其可用于治疗患有由革兰氏阴性细菌引起的细菌感染的患者。

本发明的第一方面的第一实施例为新型吡啶酮或嘧啶酮异羟肟酸磷酸盐LpxC抑制剂式(1)化合物，

或其药学上可接受的盐；其立体异构体及其药学上可接受的盐；其中Q选自由以下组成的组：-P(O)(OH)₂、-P(O)(OH)(O^-M⁺)、-P(O)(O^-M⁺)₂和-P(O)(O^-)₂M²⁺；X为CH或N；并且其中Z选自由以下组成的组：

M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子；以及

M²⁺为药学上可接受的二价阳离子。

本发明的第二方面的第一实施例为式(2)的新型硼酸盐LpxC抑制剂化合物

其中X为CH或N；M⁺为药学上可接受的一价阳离子；并且Z选自由以下组成的组：

式(1)和式(2)的化合物一旦施用于有此需要的患者，就表现出抗菌活性，特别是针对革兰氏阴性生物体。这些化合物可用于治疗哺乳动物(特别是人类)的细菌感染。该化合物还可用于兽医应用，诸如治疗家畜和伴侣动物中的感染。

式(1)和式(2)的化合物可用于治疗各种感染；尤其是革兰氏阴性感染，包含医院获得性肺炎、***、全身性感染(菌血症和脓毒症)、皮肤和软组织感染、外科手术感染、腹腔内感染、肺部感染(包含囊性纤维化患者中的那些)、幽门螺杆菌感染(以及相关的胃并发症诸如消化性溃疡病、胃癌发生等的缓解)、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。

为了简化施用，通常将化合物与至少一种赋形剂混合并配制成药物剂型。这种剂型的实例包含片剂、胶囊剂、注射用溶液剂/混悬剂、吸入用气雾剂、部用、耳用或眼科用乳膏剂/软膏剂、口服摄入的溶液剂/混悬剂以及作为药物饲料添加剂。与衍生其母体异羟肟酸化合物相比，本发明化合物具有提高的水溶性，因此本发明化合物可有利地以注射剂型使用。

本发明的第一方面的第二实施例为式1a的第一方面的第一实施例的化合物

本发明的第一方面的第三实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中X为CH。

本发明的第一方面的第四实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其中Z为

本发明的第一方面的第五实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其中Z为

本发明的第一方面的第六个实施例为第一方面的第三个实施例的化合物，其中Z为

本发明的第一方面的第七实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其中Z为

本发明的第一方面的第八实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中X为N；并且Z为

本发明的第一方面的第九实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中Q为-P(O)(OH)₂。本发明的第一方面的第十实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中Q为-P(O)(OH)(O^-M⁺)或-P(O)(O^-M⁺)₂。本发明的第一方面的第十一实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中Q为-P(O)(O^-M⁺)₂。本发明的第一方面的第十二实施例为第一方面的第二实施例的化合物，其中Q为-P(O)(O^-)₂M²⁺。本发明的第一方面的第十三实施例是第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺在每次出现时独立地选自由以下组成的组：Li⁺、K⁺和Na⁺。

本发明的第一方面的第十四个实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自以下内容：铵、(C₁-C₁₂烷基)铵、(C₁-C₁₂烷基)₂铵、(C₁-C₁₂烷基)₃铵、(C₁-C₁₂烷基)₄铵、(C₃-C₆环烷基)铵、(C₃-C₆环烷基)₂铵、(C₃-C₆环烷基)₃铵、(C₃-C₆环烷基)₄铵、吡咯烷鎓、哌啶鎓和吡啶鎓；其中(C₁-C₁₂烷基)或(C₃-C₆环烷基)部分中的每一个任选地被一至三个羟基或卤素取代。

本发明的第一方面的第十五实施例是第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺在每次出现时为药学上可接受的一价阳离子，其独立地选自由以下组成的组：甘氨酸鎓、丙氨酸鎓、β-丙氨酸鎓、缬氨酸鎓、赖氨酸鎓、异亮氨酸鎓、亮氨酸鎓、甲硫氨酸鎓、苏氨酸鎓、天冬酰胺鎓、谷氨酰胺鎓、组氨酸鎓、精氨酸鎓、鸟氨酸鎓、色氨酸鎓、脯氨酸鎓、谷氨酰胺鎓、半胱氨酸鎓、苯丙氨酸鎓、酪氨酸鎓和丝氨酸鎓。

本发明的第一方面的第十六实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺为Na⁺。本发明的第一方面的第十七实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺为K⁺。本发明的第一方面的第十八实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺为Li⁺。本发明的第一方面的第十九实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺为NH⁴⁺。本发明的第一方面的第二十实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺为NH₃ ⁺C(CH₂OH)₃。本发明的第一方面的第二十一实施例为第一方面的第十实施例的化合物，其中M⁺为NH₂ ⁺(CH₂CH₃)₂。本发明的第一方面的第二十二实施例为第一方面的第十二实施例的化合物，其中M²⁺选自由以下组成的组：Ca²⁺、Mg²⁺和Zn²⁺。

本发明的第一方面的第二十三实施例为第一方面的第三实施例的化合物，其选自由以下组成的组：