氟乙基去甲美金刚胺用于预防和治疗焦虑的用途
阅读说明：本技术 氟乙基去甲美金刚胺用于预防和治疗焦虑的用途 (Use of fluoroethyl normemantine for the prevention and treatment of anxiety ) 是由 G·鲁宾斯坦 于 2018-12-17 设计创作，主要内容包括：本发明涉及氟乙基去甲美金刚胺或其盐之一,其单独或与化学抗抑郁治疗或认知和行为技术组合用于治疗焦虑,特别是创伤后应激状态。(The present invention relates to fluoroethyl normemantine or one of its salts for use in the treatment of anxiety, in particular post-traumatic stress states, alone or in combination with chemoantidepressant therapy or cognitive and behavioural techniques.)
技术领域
本发明涉及发现药物组分在治疗与焦虑和抑郁有关的疾病中的用途。
背景技术
已经开发了许多分子来治疗焦虑和抑郁相关性焦虑。然而，这些分子具有许多缺点，特别是实质性的副作用，引起嗜睡的相对增加，或甚至导致精神***症的精神病状态，或需要大量治疗时间(数天或甚至数周)才显示治疗作用，在治疗期间有致焦虑作用的风险。
焦虑
人的焦虑是一种担心、不安全、身体疾病或精神疾病的感觉或对不确定危险的预期。焦虑分为两种：状态焦虑和特质焦虑。状态焦虑为一种“正常”焦虑，与受试者发现自己所处的具体情况相关。特质焦虑为一种“病理性”焦虑，构成受试者的一部分。其为永久性的，与特定情况无关。
抑郁
抑郁的特征在于所谓的抑郁发作，其中患者经历情绪低落、精力下降和活动减少。在抑郁期间，还存在体验愉悦的能力改变，兴趣丧失，和专注能力的迅速下降。还存在明显的疲劳(即便是在最小的活动后)，睡眠障碍等。患者经常经历自尊降低、内疚感和自卑感，其可以极端到死亡意愿和产生***念头。根据症状的数量和严重性，定义了抑郁的三个严重程度：轻度、中度和重度。
世界卫生组织(OMS)提出的疾病分类(CMI10)中列出了多种与焦虑和抑郁相关的精神疾病：
恐惧性焦虑障碍：F40
受试者表现出完全或基本上由一种或多种具体且无害的情况触发的焦虑症状。作为结果，患者将试图避免这些情况或忧虑地忍受它们。这种恐惧性焦虑通常与抑郁相关。
混合性焦虑和抑郁障碍：F41.2
在这种情况下，受试者既表现焦虑症状又表现抑郁症状，没有明显的主导，也没有到需要单独诊断的程度。
强迫症(TOC)：F42
这种疾病的特征在于反复出现的强迫性念头或强迫性行为。强迫性念头反复且刻板地侵入受试者的意识中，即使受试者试图避开它们。强迫性行为也是重复的刻板活动，其中受试者没有直接的愉悦感，但不由自主地进行所述活动。它们的目的是防止发生使受试者苦恼的、客观上不太可能发生的事件。受试者通常意识到他或她的行为是荒谬的，并反复努力制止该行为。这种疾病几乎总是伴随着焦虑和抑郁。
创伤后应激障碍(ESPT)：F43.1
受试者遭受(直接或间接)创伤事件(死亡、死亡威胁、严重伤害或性侵犯等)后，发生创伤后应激障碍。从定义上讲，这种“创伤”事件具有威胁性，并引起强烈的恐惧反应，代表一种极端压力的情况。其引起一系列具体的症状和行为。例如：闪回(事件的重复性和侵入性记忆、噩梦等)、回避行为(回避唤起创伤事件的记忆、念头、人、情况等)、认知和情绪变化(倾向于自责、持续的负面情绪等)和最终的神经系统过度活跃(过度警惕、入睡困难等)。患有该综合症的人也经常产生深度抑郁或***意念(Shalev，Am.J.Psychiatry 155,5，第630–637页，1998年5月)。这种创伤后应激障碍现象与事件的记忆编码的严重失真有关。记忆是长期存储的，但存在偏重，其中某些方面的记忆缺失，困扰受试者的其他细节的记忆增强。
因此，确实需要新的解决方案以有效地解决焦虑症(无论是否伴有抑郁)。
焦虑和抑郁结合的疾病的治疗：
用于焦虑(无论是否伴有抑郁)的常规治疗包括行为疗法、生活方式改变和药物疗法。然而，用于治疗这些疾病的大量药物已知具有令人为难的副作用，或者导致成瘾或依赖(Thesis A.Dubois 2015 Université de Bordeaux)。当前用于治疗焦虑相关疾病的大多数治疗方案及其部分副作用可以在以下综述中找到：Guidelines for thepharmacological treatment of anxiety disorders，obsessive–compulsive disorderand posttraumatic stress disorder in primary care，B.Bandelow，InternationalJournal of Psychiatry in Clinical Practice，2012；16:77–84。
例如，在最早使用的物质当中，有巴比妥衍生物，其被称为巴比妥酸盐，在1950年代被广泛使用，但具有高的成瘾或不耐受风险。
之后开发了其他治疗焦虑和抑郁的药物，特别是苯二氮类，其代表为***(
之后，开发了另一类抗焦虑和抗抑郁分子，其是基于另一种神经递质的作用：血清素(5-羟色胺或5-HT)。其为一种神经递质，在发射神经元和接收神经元交换信息时被释放。选择性血清素再摄取抑制剂或ISRS包括氟西汀和沃替西汀
谷氨酸盐是另一种神经递质，也是用于开发新药的深入研究对象。目前认为谷氨酸盐活化多种类型的受体(M.Teigell-Webb，EPHP论文)：谷氨酸盐作用于三种促离子型受体，所述受体由它们的选择性最强的激动剂来表征和命名：N-甲基-D-天门冬氨酸盐(NMDA)、海藻酸盐(KA)和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸盐(AMPA)受体。对NMDA受体的研究发展得更快，因为研究显示NMDA受体涉及脑功能的重要方面。NMDA受体发挥多种生理作用：神经元分化、发育期间突触连接的形成、成年人的突触可塑性。特别地，已经表明在成年人中，NMDA受体涉及学习和短期记忆；在海马体的某些区域，其有助于增强突触效率(或长期增强作用)，所述区域用作信息存储的介质。最后，NMDA受体涉及暴露于应激后焦虑行为的增加(R.E.Adamek等人，Physiology&Behavior，第65卷，第4/5期，第723-737页，1999)，使其成为开发ESPT治疗的主要靶点。应注意，谷氨酸盐受体的新颖性在于，与其他配体活化的受体通道不同，该受体对激动剂(和共激动剂)结合和膜电位具有双重依赖。在谷氨酸盐位点，竞争性激动剂和拮抗剂结合。非竞争性NMDA受体拮抗剂为能够结合至与谷氨酸盐不同的调控位点的分子。例如，对于焦虑的治疗，已经开发了NMDA受体抑制性肽(专利EP2175873)。
此外，所谓的“通道阻滞剂”为一种药物，当NMDA受体处于“开放”位置(去极化的细胞且结合了谷氨酸盐)时，其结合在与NMDA受体相关的通道内。最知名的“通道阻滞剂”包括***、美金刚胺等。后一种分子已经显示出神经保护作用。例如，已经将其用于治疗阿尔茨海默氏病，但也已经将其测试用于治疗儿童的行为障碍(自闭症)，例如在专利US2010081723A1中所述。
还需注意，已经测试了与NMDA受体的苯环己哌啶(PCP)位点结合的非竞争性拮抗剂(如***、地佐环平、美金刚胺)用于与创伤后应激有关的焦虑(Arthur L.Womble，AANAJournal 2013年四月，第81卷，第2期)。对于***和地佐环平，副作用(幻觉、闪回、妄想等)大大掩盖了这些研究的积极结果。应注意，***强烈抑制感觉过滤。
然而，***的开发仍由多个研究小组进行，这些研究小组证明了在啮齿类动物恐惧条件化前1周单次注射该分子时，其具有令人关注的预防作用(C.Denny等人，Neuropsychopharmacology(2017)，1-13)，引起稳定期期间手足抽搐的显著减少。然而，对于该模型，仅在高剂量(30mg/kg)时可以观察到作用，如果治疗伴随着条件化进行(或紧接着条件化前进行)或者过早(提前1个月)进行保护性治疗，则该作用无法重现。
US 2014/057988 A1还提出***作为NMDA受体拮抗剂用于抑制、改善或治疗轻度焦虑的发展的用途，其中在该文献中将轻度焦虑定义为不适感或忧虑感。该文献讨论并引用了美金刚胺在治疗痴呆症中的用途，但美金刚胺没有抗焦虑作用，并且具有精神***症样的不良副作用。
WO 2014/191424描述了美金刚胺衍生物，特别是2-氟乙基去甲美金刚胺在治疗神经变性疾病如阿尔茨海默氏病或帕金森氏病中的用途。
美金刚胺也已用于治疗焦虑症(无论是否伴有抑郁)，如ESPT和强迫症(G.Sani，review article CNS Drugs 2012；26(8):663–690)。通常，当与其他分子组合使用(增强疗法)时，美金刚胺的作用是积极的。当用作单一疗法时，其功效弱得多且是有争议的。例如，为治疗TOC，已经将美金刚胺与ISRS(如氟西汀或西酞普兰)组合或与其他三环类抗抑郁药(如氯米帕明)组合。通常，在低日剂量(少于约15mg/天)时，作为辅助疗法的美金刚胺耐受性良好。然而，当施用过高剂量时，已观察到副作用如烦躁状态、嗜睡、恶心。在ESPT的动物模型中使用的结果并不令人信服，但是在一些人ESPT的病例研究中，作为附加治疗使用美金刚胺似乎改善了这些患者的症状。在任何情况下，单独使用的美金刚胺均不能减轻或治疗焦虑，无论焦虑是轻度或重度，无论是否伴有抑郁。与其他分子组合的其他使用包括美金刚胺与突触小泡糖蛋白SV2A的抑制剂组合使用(美国专利2016030391A1)和美金刚胺/褪黑素组合(专利EP 2905021 A1)。
此外，尽管美金刚胺似乎只有很少副作用并且耐受性良好，但其似乎具有不期望的过度镇静作用(嗜睡、疲劳、冷漠等)，并且还在高剂量时引起头晕的增加(NR Swerdlow，Neuropsychopharma.，2009，34，1854–1864)和患者在互联网论坛上报告的反弹作用。此外，公知美金刚胺(尤其是在高剂量下)没有抗焦虑作用，并且能够引起精神***症型副作用。
最后，对于NMDA受体，似乎不同的拮抗剂并非以单一方式发挥作用，因此即使结构相似，一种拮抗剂的优缺点也不一定与另一种拮抗剂相同。
对于ESPT的二级治疗，已经提出了最后一类分子：儿茶酚胺能药物(F.Ducrocq，L’Encéphale，2005；31:212–26)。它们已被用于旨在直接抑制去甲肾上腺素能高反应性的药物干预中，并且已经通过对少量患者的开放和双盲试验进行了研究。这些药物包括可乐定、胍法辛、哌唑嗪和***。在这些分子中，***是迄今最确凿的工作的实验对象。因此，早在1994年就从理论上说明了这种非选择性的β-肾上腺素能阻滞剂，其能够减少创伤事件后立即发生的情绪记忆巩固现象(Cahill L.，Nature 1994；371:702-4)。早些时候，Famularo等人通过研究在儿童疾病中测试了分子，所述研究基于3阶段的B-A-B(关-开-关)设计构建，包含4周的治疗及其前后的2周的停药。在该研究中，入组的11名儿童中的8名在治疗阶段ESPT症状(重复和植物神经系统亢进)显著改善，但这种改善在停药期间消失(Famularo R，Am J Dis Child 1990；142:1244-7)。这最后一个因素大大限制了***作为ESPT认知疗法伴随物以外的重要性。
与处方有关的情况也表明缺乏用于治疗ESPT的有效方案。最近的一项研究(TonixPharmaceuticals Holding Corp.(TNXP)FORM 8–K|Current report，2016年12月8日.UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION，华盛顿，20549，根据1934年Securities Exchange Act第13或15(d)章)表明，在美国，尽管FDA仅批准了ISRS类用于治疗ESTD，但处方的第一类药物为苯二氮类，占55％的患者，相比而言ISRS占53％的患者。
面对对治疗ESPT的有效方案的需求，申请人因此设想使用一种分子来治疗焦虑(无论是否伴有抑郁)，所述分子从结构上衍生自美金刚胺，但通过引入氟原子而产生非常不同的偶极矩。特别对于ESPT，申请人令人惊讶地发现该分子既可发挥保护作用(即，通过与创伤事件伴随施用)又可用于随后治疗甚至是延迟治疗。申请人进一步确定，该分子在研究中没有表现出现有技术或拟议治疗的许多不期望的副作用。
发明内容
因此，本发明的第一目的在于提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其用于治疗或预防患者的焦虑症的用途。
根据本发明所述的用途的化合物(I)的特征在于其没有精神***症诱导作用。
术语“没有精神***症诱导作用”是指化合物(I)在用于治疗或预防焦虑症的剂量下不会诱导精神***症或相关症状，如精神***性妄想、偏执性妄想、幻觉、注意力缺陷障碍、退缩、无条理或混乱。
在第二实施方案中，本发明涉及根据第一实施方案所述的用途的化合物，其特征在于药学上可接受的盐对应于式(II)
其中，X-表示平衡阴离子，所述平衡阴离子选自氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、酒石酸根、二苯甲酸根、抗坏血酸根、富马酸根、柠檬酸根、磷酸根、水杨酸根、草酸根、氢溴酸根和甲苯磺酸根。
本发明的第三目的在于提供根据实施方案1或2中任一项所述的用途的化合物，其特征在于焦虑症伴有抑郁。
化合物的特征在于其没有精神***症诱导作用。
本发明的第四实施方案的目的在于提供根据实施方案1或2中任一项所述的用途的化合物，其特征在于所观察到的焦虑症伴有失眠。
在第五实施方案中，本发明进一步涉及根据实施方案1至4中任一项所述的用途的化合物，其特征在于焦虑症选自创伤后应激障碍(ESPT)、特定恐惧症、社交恐惧症、广泛性焦虑症、伴或不伴广场恐惧症的惊恐性障碍和强迫症。
所述化合物的特征在于其没有精神***症诱导作用。
在第六实施方案中，本发明进一步涉及根据实施方案1至5中任一项所述的用途的化合物，其特征在于其用于预防与创伤后应激有关的焦虑症的出现的治疗。
所述化合物的特征在于其没有精神***症诱导作用。
与创伤后应激障碍有关的焦虑症的治疗特别地包括PTSD的DSM 5标准的至少一种的任何组合的治疗，所述标准选自：闪回、回避、消极的认知和情绪，以及反应过度。
闪回特别是指相关的噩梦。消极的认知和情绪是指抑郁状态。
根据本发明的实施方案，可以以1mg至1000mg化合物(I)或(II)，例如5至250mg，例如5至100mg和优选5至30mg化合物(I)或(II)的剂量施用化合物(I)或(II)。可以例如每天1至4次，例如每天1次，例如每天两次，特别是每天3次或甚至每天4次施用所讨论的剂量。
根据一个特别的实施方案，根据本发明所述的用途的化合物(I)的特征在于其没有精神***症诱导作用。在第七实施方案中，本发明涉及根据实施方案6所述的用途的化合物，其特征在于治疗包括与引起创伤后应激的创伤事件伴随施用化合物。
本发明的第八实施方案进一步涉及根据实施方案6所述的用途的化合物，其特征在于治疗包括在引起创伤后应激的创伤事件后施用化合物持续4至18周。
所述化合物可以施用持续4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18周。
第九实施方案在于提供根据实施方案1至5中任一项所述的用途的化合物，其特征在于焦虑症与创伤后应激有关，特别是与已形成的创伤后应激有关。
所述化合物的特征在于其没有精神***症诱导作用。
在第十实施方案中，本发明涉及根据实施方案9所述的用途的化合物，其特征在于患有焦虑症的患者接受选自行为疗法和药理学抗抑郁治疗的抗抑郁治疗。
药理学抗抑郁治疗是指施用已知用于治疗抑郁的至少一种化学分子。这些化学分子包括血清素再摄取抑制剂，如氟西汀(fluoxetine)、沃替西汀、氟西汀(fluvoxetine)、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰、依他普仑、度洛西汀、米那普仑、文拉法辛、吲达品、齐美利定、达泊西汀。
在第十一实施方案中，本发明涉及根据实施方案10所述的用途的化合物，其特征在于患者正在接受基于***的治疗。
根据第十二实施方案，本发明涉及根据实施方案1至11中任一项所述的用途的化合物，其特征在于焦虑症伴有急性焦虑发作和发病。
在第十三实施方案中，本发明进一步涉及一种组合产品，特别是用于同时、分开或顺序使用的组合产品，其包含以下组分：组分(A)，所述组分(A)包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂
组分(B)，所述组分(B)包含***和至少一种药学上可接受的赋形剂。
根据本发明产品的一个特别的实施方案，其特征在于其没有精神***症诱导作用。
本发明的第十四实施方案在于提供一种组合产品，其包含以下组分：组分(A)，所述组分(A)包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐
组分(C)，所述组分(C)包含抗抑郁药，特别是实施方案10中所述的血清素再摄取抑制剂中的一种；其中将组分(A)和(C)各自与至少一种药学上可接受的赋形剂一起配制。
根据本发明产品的一个特别的实施方案，其特征在于其没有精神***症诱导作用。
在第十五实施方案中，本发明进一步涉及根据实施方案13所述的产品，其进一步包含组分(D)，所述组分(D)包含与药学上可接受的赋形剂一起配制的***。
在第十六实施方案中，本发明进一步涉及根据实施方案14所述的产品，其进一步包含组分(D)，所述组分(D)包含与药学上可接受的赋形剂一起配制的***。
在第十七实施方案中，本发明进一步涉及根据实施方案13所述的产品，其中组分(A)和(B)适合于同时、分开或顺序施用。
在第十八实施方案中，本发明涉及根据实施方案14所述的产品，其中组分(A)和(C)适合于同时、分开或顺序施用。
在第十九实施方案中，本发明涉及根据实施方案15所述的产品，其中组分(A)、(B)和(D)适合于同时、分开或顺序施用。
根据第二十实施方案，本发明涉及根据实施方案16所述的产品，其中组分(A)、(C)和(D)适合于同时、分开或顺序施用。
在第二十一实施方案中，本发明涉及根据实施方案13至20中任一项所述的产品，其用于预防或治疗患者的焦虑症的用途。
根据第二十二实施方案，本发明涉及根据实施方案21所述的用途的产品，其特征在于患者正在接受认知行为疗法。
根据第二十三实施方案，本发明进一步涉及根据实施方案22所述的用途的产品，其特征在于焦虑症的治疗在认知行为疗法之后。
在第二十四实施方案中，本发明涉及根据实施方案13或17中任一项所述的产品，其用于预防或治疗患者的焦虑症的用途，所述患者遭受过反复的***，特别是在儿童时期。
根据第二十五实施方案，本发明提供根据实施方案24所述的用途的产品，其特征在于所述患者正在接受认知行为疗法。
根据第二十六实施方案，本发明进一步涉及根据实施方案25所述的用途的产品，其特征在于在认知行为疗法同时和之后分开使用组分(A)和(B)。
事实上，申请人最近发现了一种美金刚胺的极化衍生物2-氟乙基去甲美金刚胺(FENM)(参见式I)，其对NMDA受体具有改善的亲和力(专利WO2014191424A1)。
分子(I)可以与式(II)的质子化形式处于平衡状态，其中X-表示平衡阴离子，其来源于生物介质或选自氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、酒石酸根、二苯甲酸根、抗坏血酸根、富马酸根、柠檬酸根、磷酸根、水杨酸根、草酸根、氢溴酸根、甲苯磺酸根。因此，式(II)的产物是式(I)的产物的药学上可接受的盐。
例如，应注意氟乙基去甲美金刚胺的一种特别优选的药学上可接受的盐，其平衡阴离子为氯离子，即FENM-HCl。
在作为生物标志物的FENM的开发期间进行的研究测试表明，当NMDA受体的通道处于“开放”状态时，该分子有效结合NMDA受体的PCP(苯环己哌啶)位点，从而特别地防止过多的Ca2+流入细胞。令人感兴趣的是，这种增强的亲和力不是由于与NMDA受体的强力结合，而是由于该分子对受体所在的大脑区域的高度特异性，以及其在这些区域的延长的停留时间。事实上，当注射***时，证明生物标记效率的FENM和单克隆抗体之间的现有相关性就消失了。这些初步测试还显示了血/脑屏障的快速通过。
令人惊讶地，申请人证明了化合物(I)(或其盐，特别是FENM-HCl)可以用于治疗焦虑(无论是否伴有抑郁)。特别对于ESPT，申请人令人惊讶地发现化合物(I)或其药学上可接受的盐既可以保护性方式发挥作用(也就是说，通过在创伤事件同时施用)又可在随后治疗或甚至延迟治疗的期间施用。申请人进一步确定，该分子在研究中没有表现出现有技术或拟议治疗的许多不期望的副作用。
申请人还证明了此处描述的产品(I)的抗焦虑活性(明暗箱测试和光梯度)。相反，已证明在相同条件下美金刚胺没有抗焦虑活性。
此处描述的产品(I)具有非常显著的抗焦虑活性，并且其与NMDA受体的亲和力(以Ki计)与美金刚胺处于相同的数量级。
在明暗箱测试(其基于啮齿动物对光的天生厌恶)中，在有光照的隔间中度过的时间的增加被认为反映了较低的焦虑水平；在用根据本发明的产品(I)治疗的啮齿动物中发现了这点。没有发现美金刚胺有任何作用，因此可以推断并确认其没有抗焦虑作用。
此外，发明人还通过感觉过滤测试证明，与美金刚胺不同，产品(I)不诱导任何精神***症诱导作用。
这就是产品(I)的关键特征，即，治疗焦虑(无论是否伴有抑郁)，同时不诱导精神***症诱导作用。
在本发明的情况下，表述“与创伤事件伴随施用”是指在创伤事件之前48小时至创伤事件之后72小时的时间窗内施用化合物(I)。该“与创伤事件伴随施用”还可以为创伤事件之前48小时至创伤事件之后48小时，或创伤事件之前48小时至创伤事件之后24小时，或创伤事件之前24小时至创伤事件之后24小时，或创伤事件之前24小时至创伤事件之后48小时，或创伤事件之前24小时至创伤事件之后72小时。在所有情况下，伴随施用可以延长4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18周，以实现更有效的保护。
因此，本发明的第一目的在于提供一种通过特别地施用式(I)化合物或式(II)的药学上可接受的盐来治疗患有焦虑症(无论是否伴有抑郁)的患者的方法。特别地，所述方法不诱导精神***症诱导作用。
本发明的目的在于式(I)化合物或式(II)的药学上可接受的盐在制备用于治疗焦虑症(无论是否伴有抑郁)的药物中的用途。
如以下实施例所述，可以使用适合的动物范例来评估式(I)化合物的抗焦虑活性和可能的抗抑郁活性。
因此，借助明暗箱的实验范例，申请人发现根据本发明的式(I)或式(II)化合物具有显著的抗焦虑性质，所述性质出现在10mg/kg剂量的第一次注射，与之相反，美金刚胺引起在暗隔间中度过的时间的增加。作为比较，诸如氟西汀的分子以5mg/kg剂量治疗7天之后才具有这样的抗焦虑活性。
在光梯度的存在下进行的旷场实验验证了这项发现。在这些条件下，根据本发明的化合物显著限制了啮齿动物在照射期期间对场地最亮区域的回避性，或者甚至完全消除了回避性，特别是在剂量为10mg/kg时。
类似地，通过强迫游泳实验，申请人发现根据本发明的化合物引起了大鼠不动时间的显著减少(相比于用美金刚胺或***治疗的大鼠)，这反映了这些分子和化合物的抗抑郁行为。
申请人还通过将根据本发明化合物用在具有消退期和稳定期的恐惧条件化测试中，证实了所述化合物在治疗焦虑症(无论是否伴有抑郁)中的令人惊讶的优势。该范例通常用于测试ESPT治疗的有效性，其显示根据本发明的化合物，特别是在10mg/kg和20mg/kg的剂量下，能够以令人惊讶的方式使患者在稳定期期间免受疾病的持续存在，并且当化合物与条件化期伴随施用时将更明显。在相同的测试中，使用***未观察到作用。使用FENM观察到的作用等于或大于C.Denny使用***所观察到的作用，所述***以更大的量在条件化前一周注射。仍然令人惊讶地，申请人注意到，当在稳定化期之前，即在合并的ESPT综合症期间施用根据本发明的化合物时，可以观察到强度上的相似的有益作用，更特别是对于相同的剂量。在相同的测试中，使用***未观察到作用。
最后，根据本发明的化合物也可有效消除持续性疾病，特别是当在消退期期间施用所述化合物时，更特别是当以20mg/kg的剂量施用所述化合物时。在该测试中，***降低了消退期期间的手足抽搐，但这种有益作用在稳定期期间消失。
还应注意的是，当在消退期期间施用美金刚胺时，在稳定期期间将观察到显著的反弹作用。除了证明美金刚胺与FENM的不同作用机理外，这种作用还与临床观察到的美金刚胺在ESPT治疗中的无效性相一致。
此外，申请人观察到，当发现根据本发明的化合物的有益作用时，未记录到前冲动作用的抑制作用，而美金刚胺产生抑制作用。不具有精神***症诱导作用非常有利于开发焦虑(无论是否伴有抑郁)的新治疗手段，因为对于在其他地方提出的大多数分子(包括一般的苯二氮
可以以各种方式施用根据本发明的化合物以获得抗焦虑作用或抗抑郁作用。可以将根据本发明的化合物单独或以药物制剂的形式口服或肠胃外(皮下或静脉内等)施用至待治疗的患者。
化合物的施用量可以变化，并且可以是引起抗焦虑作用和/或抗抑郁作用的任何量。根据患者和施用方法，化合物的施用量可以在宽范围内变化，所述宽范围为0.01mg/kg至20mg/kg，优选0.05mg/kg至15mg/kg患者体重每剂。
根据本发明的化合物的单位剂量可以包含例如5mg至1000mg，优选5至30mg，并且可以例如每天施用1至4次。
本发明涉及由根据本发明的化合物配制的药物产品与药物或认知行为疗法联合用于治疗焦虑症(无论是否伴有抑郁)的用途。
为了本发明的目的，“认知行为疗法”或TCC是指认知行为心理疗法，其包括一组针对精神疾病(特别是成瘾、精神病、抑郁症和焦虑症)的治疗，所述治疗共享一种疗法基于科学心理学知识的方法。其遵循相对标准化的方案。其通常评价患者在治疗期间的进展。其接受循证医学方法。TCC的特殊性在于，其通过以经行为可观察到的症状为中心的实践锻炼和通过治疗师的干预来解决患者在“此时此地”的困难，治疗师旨在干预有意识或无意识的心理过程(也被称为认知过程)，其被认为是情绪及患者疾病的根源。TCC实践的标准化通过其可复制性而有助于对其有效性的认可，这是科学方法的要求之一。它们特别适用于焦虑症(尤其是恐惧症)和成瘾。
特别地，申请人提出在创伤性暴露后组合预防性施用***和含有根据本发明的化合物的药物，以治疗ESPT。类似地，申请人提出在ESPT的初始治疗期间组合施用***结合认知疗法，并在停药期期间用含有根据本发明化合物的药品治疗，以治疗患者的焦虑症，所述患者遭受过***，特别是在儿童时期。
具体实施方式
实施例
动物模型：
用于治疗疾病的药物的开发通常涉及使用动物模型以测试药物的功效和毒性，然后才在人体内测试药物。
当满足以下三个条件时，动物模型被认为是有效的：预测有效性、症状同构性和构建体有效性。当然，这些动物模型的结果不应依赖于实验者，并且越来越多地使用自动调节和观察手段(使用光电管、视频跟踪等)。
用于焦虑的动物模型的使用
在焦虑领域，动物模型已经使用了很多年，并且随着新观察技术的发展以及观察到的有效性偏差，动物模型已经得到了改进(参见，例如，可在线获得的M Roy的“焦虑症动物模型”课程http://psychobiologierouen.free.fr/？page_id＝40)。大多数动物模型都是用啮齿动物开发的。
对于焦虑，多种动物模型能够通过简单地接触新奇事物或使动物经受先前的强化情况而使动物经历危险情况，从而诱导和测量焦虑。已经验证了这些动物模型，特别是通过验证其对人类反应的预测特征。
因此，为了测试焦虑状态，有多种常用的动物模型，并且已通过大量研究验证了所述模型：
-旷场实验：其包括将动物(大鼠或小鼠)强行暴露于新环境中并观察其行为。通常将动物放置在其不熟悉的带有网格地板的笼子或箱子中。然后，通过记录穿过网格线的次数、退回的频率、进入的次数和在中心方格度过的时间，来评估运动活动和行为。这种动物模型被认为是一种适应新环境时的“正常”焦虑的良好模型。其良好地预测人类对治疗的反应(L.Prut，European Journal of Pharmacology 463(2003)3–33)。当旷场实验持续进行长时间(行为记录时间超过2小时)时，其也是有用的，因为其能够监视动物的运动活动，从而监视动物的清醒状态，而在短时间内的测量提供有关焦虑的信息。
-明暗箱测试：另一种焦虑的动物模型是基于对开放空间的厌恶特性，以及在抗焦虑物质影响下在明隔间和暗隔间中的探索活动的比较(M Bourin，European Journal ofPharmacology 463(2003)55-65)。该范例是基于啮齿动物对明亮地方的天生厌恶，和啮齿动物对压力环境(新环境或光照)的自发探索行为。测试设备分为两个隔间，一个隔间小、黑暗且安全，第二个隔间大、明亮且具有压力。该范例能够预测小鼠的抗焦虑或致焦虑药样活性。在各隔间之间的通过是探索活动的线索，而在每个隔间中度过的时间反映了厌恶。可以通过这种动物模型检测对人类有效的抗焦虑药，包括经典的(苯二氮
带有光梯度的旷场实验：可以通过消除因暗隔间的存在引起的“洞穴”效应，巧妙地将上面描述的两种模型结合，以检测分子的抗焦虑潜力。
用于抑郁的动物模型的使用
-强迫游泳实验：
该测试已经在大鼠或小鼠中使用了很多年，用于测试抗抑郁药的活性(F.Borsini，Psychopharmacology(1988)94:147–160)，包括将动物放置在盛有室温水的碗中。15分钟后(预测试阶段)，将动物从水中取出并干燥。二十四小时后，将动物再次暴露于先前的条件下，并记录5分钟内的完全静止时间(测试阶段)。当动物仅进行使头部保持在水上的必要动作时，其被认为是静止的。这种静止在大鼠中比在小鼠中更容易评估，所述小鼠具有更少的明显运动。最初，动物在第二次浸入期间更加静止的事实似乎表明动物已经在预测试期间知道了其无法逃脱。因此，这种静止似乎表明了动物的某种“绝望”。尽管现在这种解释更加细化了，因为能够通过其他原因(适应于已知情况的反应等)来解释这种增加的静止，但该测试仍然是抑郁症的主要范例之一，并给出了非常好的对药物抗抑郁活性的结果。
用于ESPT的动物模型的使用
许多研究小组(例如，INSERM的Pier-Vincenzo Piazza和Aline Desmedt)证明，与ESPT有关的记忆困难并不是人类特有的，其也在啮齿动物中发现(参见，例如KaouaneN.Science 335，1510(2012))。
因此，通常使用动物模型来了解ESPT的发作机制(Zovkic，Neuropsychopharmacology REVIEWS(2013)38，77–93)或测试用于ESPT的潜在治疗(例如，专利JP2007148435)。
已经开发了多种动物模型来模拟创伤事件，所述创伤事件诱导ESPT特有的剧烈且反复的恐惧症状。
动物的巴甫洛夫恐惧条件化：
这种动物模型包括巴甫洛夫型恐惧条件化(Zovkic，NeuropsychopharmacologyReviews(2013)38，77–93)：训练小鼠(或大鼠)使其将暴露于危险(电击等)与特定的提示或环境(例如声音提示)的存在相关联。然后，当在不存在真实危险的情况下将动物重新暴露在条件化提示中时，通过测量手足抽搐行为(由于恐惧)来测试这种关联(危险-提示)的记忆。
作为ESPT的模型，恐惧条件化具有许多优势。首先，像患有ESPT的患者一样，使啮齿动物经受创伤事件，并且该事件的记忆持续很长一段时间。其次，可以通过将啮齿动物暴露于与危险相关的声音提示或环境中，但无需真正重新暴露于创伤事件本身(电击)，来模拟创伤事件的重新体验或典型的ESPT回避。此外，可以通过比较响应于唤起创伤的声音而产生的爆发的幅度和发作，来评估在ESPT患者中观察到的神经系统的过度活动。最后，对ESPT的研究表明，涉及的大脑区域包括杏仁核、海马体和前额叶皮层，所述区域也涉及动物的恐惧条件化。
因此，借助该动物模型，能够通过简单地观察它们是否增加、减少或抑制手足抽搐行为，来测试不同的实验变量或不同的治疗对恐惧的病理记忆的影响。因此，可以通过降低电击的强度并尝试将其与这种恐惧的记忆的持续性和强度联系起来，来增加或减少创伤事件的严重性。
其他动物模型也常用作ESPT范例，如以不同程度的接触暴露于一种或多种捕食者之下(暴露于气味之下、暴露于动物本身之下等)。
此外，在一定时间后，在不暴露于危险的情况下评估ESPT症状的发生，以模拟ESPT病理的长期发作。
恐惧消退：
在如上所述的恐惧条件化之后，应用一种方案来消除该恐惧是令人关注的。常规上，该期被放置在条件化期之后24小时。
为此，训练经条件化的动物，使得条件化提示(声音)不再预示危险(电击)的发生。
尽管消退可以表现为对先前恐惧的学习的消除，但它并不等同于记忆消除或确定性的遗忘，因为一方面，消退期不会完全消除手足抽搐，另一方面，对刺激的反应可以自发地再次出现，或在受到电击后再次出现。消退方案模拟了对提示(声音)的正常(非恐惧动机)反应的再学习并且在模拟ESPT中非常有用。
恐惧稳定：
为了评估治疗效果，在消退期后间隔24小时加入稳定期可以是有用的。典型地，该期将动物置于消退期的条件下。然后，其能够检测交错的治疗效果，也能够检测手足抽搐的复发(反弹作用)。
其也使得我们能够模拟“合并的”ESPT，即，个体暴露于心理创伤(一次或长时间)并通过常规方法治疗(或不治疗)，表现出这种创伤的残留疾病。
用于精神***症发展的动物模型的使用
前脉冲抑制测试(PPI测试)
针对中枢神经系统的治疗的主要问题之一仍然是获得期望的作用而不出现严重的心理学副作用(甚至超过治疗的治疗益处)。这些作用通常是显著的(苯二氮类的反弹作用)或甚至是矛盾的(短期施用血清素再摄取抑制剂的焦虑产生作用)。特别地，它们可以引起感觉过滤失稳，并产生类似于精神***症的症状。
前脉冲抑制测试是基于大脑适应中等强度刺激以限制相同的高强度刺激的作用的能力。
在该测试中，将动物放置在隔音笼中，并经受一个120分贝(dB)的声脉冲，或间隔约100毫秒的两个脉冲的序列(其中第二脉冲的强度固定为120dB，第一脉冲的强度在70至85dB之间变化)。
在正常动物中，第一声音脉冲能够部分抑制由最大声音引起的惊吓。在患有精神***性质的精神疾病的动物中，这种抑制或多或少消失了。
在啮齿动物中的PPI测试是一项功能强大的测试，因为其可以在人类中重现，可以检测精神***症和药物治疗(PCP、苯二氮、***)的不良反应。
在以下实施例中，在幼年大鼠(Wistar)中研究美金刚胺、***和氟乙基去甲美金刚胺(FENM，本发明的主题)的作用，所述幼年大鼠经受与抑郁或焦虑有关的各种测试，然后作比较。
在进行行为测试前30分钟，将测试物质以5ml/kg的体积腹膜内施用至大鼠。
注射的溶液包含下述盐之一形式的分子：氮衍生物的盐酸盐(美金刚胺.HCl和FENM.HCl)和***盐酸盐，在95％(NaCl 0.9％ww在水中)/5％乙醇的混合物中的浓度如下所示。在每个实验中，提及每公斤剂量。
以这种方式，给予动物等于5ml/kg的恒定体积的溶液(至最接近的重量差)，或对于300g大鼠为1.5ml。
对于每种范例和每种测试溶液，使12只大鼠经受注射和行为测试。对照溶液为生理盐水。
实施例1：焦虑治疗和运动能力
旷场实验：
在注射待测溶液后30分钟，使用视频监控系统在旷场中测量动物的运动能力和与发现未知环境有关的“正常”焦虑持续2小时。记录的数据(每5分钟读取一次)包括在中心方格中度过的时间、垂直活动和位移次数。
下表1至3报告了FENM.HCl相比于美金刚胺和对照生理盐水的作用。
表1
表2
表3
各种测量的结果显示，即使在高剂量下，FENM.HCl也不会产生在美金刚胺情况下所观察到的嗜睡作用，所述嗜睡作用降低动物的整体活动水平，而不增加在场地中心度过的时间。在2小时长的实验持续时间中，这种作用特别明显。
实施例2：焦虑治疗(明暗箱范例)
在该实施例中，使用了明暗箱测试。由于其是基于啮齿动物对光的天生厌恶，因此在明隔间中度过的时间的增加被认为反映了较低的焦虑水平。
用于该测试的箱子被分为具有高功率照明(600lux)的白色行为区和带盖子(约5lux)的黑色行为区。通过视频监控系统记录进入照明隔间(焦虑区)的次数和在其中度过的时间持续10分钟。此外，系统能够区分0到5分钟和5到10分钟的时间段。
下表4显示对于不同剂量的FENM.HCl，相比于美金刚胺和对照生理盐水，在明隔间中度过的时间。
表4
结果显示，相比于用对照治疗的动物，用10mg/kg FENM溶液治疗的动物在箱子的明隔间中度过的时间极大地增加(学生氏t检验，p<0.01)，而对于美金刚胺未观察到作用。该结果证明了根据本发明的化合物的抗焦虑作用，及其与美金刚胺相比不同的作用模式和作用。
其证明了美金刚胺确实没有抗焦虑作用。
实施例3：焦虑的治疗(光梯度场地范例)
在该实施例中，通过去除箱子的隔间并使用高强度光梯度(600lux)来改变明暗箱测试。由于其是基于啮齿动物对光的天生厌恶，因此在最靠近光源的区域度过的时间的增加被认为反映了较低的焦虑水平。
将动物暴露于12分钟的序列中，所述序列分为三部分，即，在黑暗中4分钟(5lux的环境光)，在存在光梯度的情况下4分钟，和再次在黑暗中4分钟。以与旷场实验相同的方式记录位移。根据与光源之间距离的增加，视场被分为编号为1到4的4个区域。
下表5显示与对照溶液相比，不同剂量的FENM.HCl的作用。
表5
结果显示，对于用FENM.HCl治疗的动物，动物对最强光照区域的回避显著降低，表明焦虑的净减少。在10mg/kg剂量的情况下，完全消除了焦虑作用，并且在有光和无光的情况下，动物在靠近光源的区域度过的时间相同。
此外，发现这种消除或减轻焦虑的作用对动物的行为，特别是对它们的运动能力没有其他已知的作用。
实施例4：抑郁的治疗(强迫游泳)
在强迫游泳试验中，强迫大鼠(每组12只)在装有23℃的水的水箱中游泳(第一天游泳10分钟，使其适应介质，第二天游泳6分钟)。
通过视频监控系统量化大鼠的行为(停止游泳、减少活动)。
第二天在实验前30分钟施用待测试的治疗溶液。逆来顺受的动物将表现(a)更长的静止时间和(b)花费更少的时间积极地(疯狂地)尝试逃出烧杯，即“抑郁”型行为。
下表6报告了相比于美金刚胺和对照生理盐水，所观察到的不同剂量的FENM.HCl对这两个参数的作用。
表6
结果显示了静止时间的极显著(p<0.001)减少和疯狂作用的显著增加，证明美金刚胺和根据本发明的化合物(FENM)具有相当的抗抑郁作用。在所有剂量水平都观察到这种作用，且在10mg/kg时特别明显。
实施例5：ESPT的治疗(恐惧条件化+消退+稳定)
消退方案在模拟ESPT中非常有用，所述消退方案模拟对提示(声音)的正常(非恐惧动机)反应的再学习。
申请人使用了恐惧条件化测试，其中提示(中性条件化刺激)为声音，伴随着危险(厌恶的非条件化刺激)，所述危险为箱子的地板发出的电击。该条件化之后为恐惧消退期(注射待测试的治疗溶液)，再之后为测试期。
恐惧条件化期(FC)：在标准条件化箱(环境A，表7中的白色箱子)中进行恐惧条件化，在被放入箱子中后，大鼠(每组8只)在180s、381s和582s时经受3个“声音-电击”对。每次声音持续20s，每次电击持续1s，电流为1mA。
恐惧消退期(Ext.)如下进行：将大鼠放入与将用于最终测试的箱子类似的箱子中(环境B，表7中的粉色箱子)，持续25分钟的阶段。在该阶段期间，进行24次刺激，其声音与在条件化阶段期间使用的声音相同(每次20s，相隔35s)。当然，不发出电击，并记录在该阶段期间手足抽搐(“僵住”)的时间的百分比。
稳定期：在消退期后第一天，在测试期前30分钟，向大鼠注射生理盐水，然后在环境B中通过使大鼠经受3个声音的序列(与条件化所用的序列相同)并记录它们在该测试期期间保持静止的时间的百分比，来测试恐惧反应。
下表8报告了在三种治疗条件下，相比于***和对照生理盐水，不同剂量的FENM.HCl对稳定期期间动物静止的时间的百分比的作用：
·保护作用-条件化期前30分钟进行一次注射
·早治疗-消退期前30分钟进行一次注射
·晚治疗-稳定期前30分钟进行一次注射
表8
这些结果显示，当在条件化时和在创伤后早治疗或创伤后晚治疗期间施用时，FENM能够在稳定期实质上消除(p<0.001)手足抽搐现象。在改善消退现象方面，在稳定期***与对照组没有区别，这与涉及停药后反弹的文献中所公布的数据一致。
还应注意的是，当在消退期期间以10mg/kg施用美金刚胺时，在稳定期期间观察到显著的反弹作用(手足抽搐增加)(与对照相比+25％)。
实施例6：没有“感觉过滤”的干扰(PPI测试)
前脉冲抑制测试是基于大脑适应中等强度刺激以限制相同的高强度刺激的作用的能力。在该测试中，将动物(每组12只)放置在隔音笼中，并经受一个120分贝(dB)的声脉冲，或间隔约100毫秒的两个脉冲的序列(其中第二脉冲的强度固定为120dB，第一脉冲的强度在70至85dB之间变化)。
在正常动物中，第一声音脉冲能够部分抑制由最大声音引起的惊吓。在患有精神***性质的精神疾病的动物中，这种抑制或多或少消失了。
下表9报告了相比于美金刚胺或对照生理盐水，所观察到的不同剂量的FENM.HCl对这两个参数的作用。
表9
这些结果显示，尽管10mg/kg的美金刚胺引起了PPI作用的抑制(p<0.01，该作用与文献中报道的该化合物的作用相当)，但是即使在高剂量(20mg/kg)时，FENM也不引起作用。这意味着美金刚胺具有引起精神***症的不期望的作用，而FENM没有引起精神***症的不期望的作用。
在该测试中，美金刚胺的表现和隐含的FENM的无表现证明了美金刚胺的精神***症副作用。这种作用是特别不期望的。事实上，其是不期望的，因为不仅这种行为类型给患者带来痛苦，而且其产生焦虑诱发性应激，所述应激将增加而不是减少焦虑。
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