阅读说明：本技术 一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法 (Method for efficiently synthesizing 2, 6-dichloro-3-fluoro acetophenone ) 是由 王贤洵 庄嘉佳 庄佳娥 庄柏润 庄泽林 王贤镔 孙莹 于 2019-05-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法,属于制药领域。本发明提供了一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法,包括如下步骤,以2,4-二氯氟苯和乙酰氯为原料,在氯化物作用下于混合溶剂中发生酰化反应,充分反应后经过分离纯化得到高纯度的目标产物。本发明合成工艺路线简单,后处理方便,适合较大规模工业生产。(The invention relates to a method for efficiently synthesizing 2, 6-dichloro-3-fluoro acetophenone, and belongs to the field of pharmacy. The invention provides a method for efficiently synthesizing 2, 6-dichloro-3-fluoro acetophenone, which comprises the following steps of taking 2, 4-dichloro fluorobenzene and acetyl chloride as raw materials, carrying out acylation reaction in a mixed solvent under the action of chloride, and separating and purifying after full reaction to obtain a high-purity target product. The invention has simple synthetic process route and convenient post-treatment, and is suitable for large-scale industrial production.)

一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法

技术领域

本发明涉及一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法，属于制药领域。

背景技术

克唑替尼(Crizotinib)是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和MET激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著临床疗效。克唑替尼用于治疗非小细胞肺癌，疗效显著优于传统化疗，一线单药治疗患者的中位无进展生存期(PFS)为10.9个月,有效率高达74％，2011年在美国上市后引起轰动。发明人是华裔科学家崔景荣博士，荣获第38届美国国家发明者年度奖。2,6-二氯-3-氟苯乙酮是合成克唑替尼的重要中间体。目前市面上的2,6-二氯-3-氟苯乙酮纯度太低，合成成本高，给原料药引入杂质，严重影响最终制剂的有效性、安全性、可控性。

发明内容

本发明的目的在于解决现有2,6-二氯-3-氟苯乙酮合成纯化路线中存在的高污染，高成本，且纯度难以达标的问题，提供高效获取2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法，以利于工业化规模生产。

本发明提供了一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法，包括以下步骤：

(1)将无水三氯化铝溶解在一定量的溶剂A中，充分搅拌后在室温条件下缓慢滴加乙酰氯；

(2)将2,4-二氯氟苯溶解在一定量的溶剂B中，然后将该混合液缓慢滴加入反应体系，充分反应后，用冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯分三次萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥，脱除溶剂得到黄色至棕色油状母液；

(3)所得的母液精馏，制得2,6-二氯-3-氟苯乙酮粗品；将2,6-二氯-3-氟苯乙酮粗品送回反应釜中，并投入相对2,6-二氯-3-氟苯乙酮质量1.5～3倍的混合有机溶液，50～65℃下搅拌0.5小时，冷却降温至-5～0℃再次析出2,6-二氯-3-氟苯乙酮结晶，经离心过滤；再次精馏，收集29～32℃馏分，得到纯品。

进一步地，步骤(1)所述无水三氯化铝所溶的溶剂A为极性溶剂(如：硝基苯、硝基甲烷等)和中性溶剂(如：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等)的混合溶剂，当使用硝基苯和二氯甲烷为溶剂，溶剂的用量比例优选为0.75:2。

进一步地，步骤(1)和步骤(2)所述中2,4-二氯氟苯和无水三氯化铝的投料当量比为1：3-1：8，优化为1：4，；2,4-二氯氟苯和乙酰氯的投料当量比为1：3-1:5，优化为1：3.5。

进一步地，步骤(1)所述中2,4-二氯氟苯的加入时所溶的溶剂B为中性溶剂，优选为二氯甲烷。

进一步地，步骤(3)所述中分离纯化采用低极性和高极性的混合溶剂进行重结晶，低级性有机溶剂包括不限制于二氯甲烷，氯仿等，高级性有机溶剂包括不限制于甲醇，乙醇，丁醇等，其体积比为4-9:1-3，优化为二氯甲烷：乙醇(5:2)。

本发明提供了一种高效合成2,6-二氯-3-氟苯乙酮的方法，该方法合成工艺路线简单，后处理方便，适合较大规模工业生产。

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。

实施例1采用本发明方法制备2,6-二氯-3-氟苯乙酮

在250mL圆底烧瓶中分别加入硝基苯20mL和二氯甲烷30mL，加入无水三氯化铝53.3g(0.4mol,4.0eq)，磁力搅拌均匀后加入乙酰氯25mL(0.35mol,3.5eq),室温下将2,4-二氯氟苯14.7mL(0.1mol,1.0eq)充分溶解于二氯甲烷20mL后缓慢滴加反应体系中，控制滴加速度使反应体系的温度不超过室温。滴加完毕后保持室温下继续搅拌3.0h。反应完全后，体系冷却至室温，加入等量的冰水淬灭反应，然后用乙酸乙酯分三次萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，干燥，脱除溶剂得到黄色油状母液。

将所得的黄色油状母液用精馏柱精馏，收集26～35℃馏分。将该馏分2,6-二氯-3-氟苯乙酮粗品送回250mL圆底烧瓶中，并投入相对2,6-二氯-3-氟苯乙酮质量1.5～3倍的混合有机溶液，50～65℃下搅拌0.5小时，冷却降温至-5～0℃再次析出2,6-二氯-3-氟苯乙酮结晶，经离心过滤。再次精馏，收集29～32℃馏分，得到纯品。经干燥处理后，产率50.7％。

¹H NMR(CDCl₃,400MHz),δ:7.27-7.30(m,1H,ArH),7.14-7.10(m,2H,ArH),2.56(s,3H,OCH₃))；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ198.6,157.1,141.6,129.3,124.8,117.9,117.6,.31.1ppm。