具体实施方式

化合物

本公开的特征在于式(I)化合物：

其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

本公开的特征在于复合物，所述复合物包括呈递蛋白、本发明化合物(例如，式(I)化合物或化合物1-461中的任一者)或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，以及靶蛋白。

本公开的特征在于能够例如经由结合至呈递蛋白(例如，亲环素家族的成员)和靶蛋白(例如RAS家族的成员)调节生物过程的化合物(例如，式(I)化合物或化合物1-461中的任一者)。在一些实施方案中，靶蛋白和/或呈递蛋白是细胞内蛋白质。在一些实施方案中，靶蛋白和/或呈递蛋白是哺乳动物蛋白质。在一些实施方案中，提供的化合物参与细胞(例如，哺乳动物细胞)内部的三元呈递蛋白-化合物-靶蛋白复合物。在一些实施方案中，提供的化合物可用于治疗例如癌症、炎症或感染的疾病和病症。

化合物合成

以下一般反应方案阐释制备式I化合物或其药学上可接受的盐的示例性方法。

可用于这些方案中的偶联剂包括(但不限于)二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、乙基-(N',N'-二甲基氨基)丙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并三唑(HOBt)/EDC、(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBOP)、溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBROP)、(7-氮杂苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyAOP)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TATU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、羰基二咪唑(CDI)、(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉基-碳鎓六氟磷酸盐1-丙烷膦酸酐2,2'-二吡啶基二硫化物和三苯基膦的组合，以及本领域技术人员已知的类似物。

偶联通常是在有机溶剂(例如但不限于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈和四氢呋喃(THF))在碱(例如但不限于二异丙基乙胺、三乙胺和N-甲基吗啉)存在下实现。

偶联反应可在-78℃至约120℃、但特别是-20℃至50℃并且更特别是-5℃至30℃范围内的温度下在有或无DMAP(以催化、化学计量或超化学计量量、但更特别是催化量)下执行。

可用于合成本发明化合物的交叉偶联反应包括(但不限于)铃木偶联(Suzukicoupling)、根岸偶联(Negishi coupling)、斯蒂尔偶联(Stille coupling)、熊田偶联(Kumada coupling)和桧山偶联(Hiyama coupling)。

交叉偶联反应通常需要金属催化剂或金属催化剂的混合物。合适的金属催化剂包括(但不限于)钯催化剂、铜催化剂、镍催化剂、铁催化剂、银催化剂、金催化剂或这些催化剂中的两者或更多者的组合。合适的钯催化剂包括(但不限于)碳载钯(Pd/C)、乙酸钯(Pd(OAc)₂)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh₃)₄)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl₂(PPh₃)₂)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)((dppf)PdCl₂)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd₂(dba)₃)。合适的铜催化剂包括(但不限于)CuCl、CuBr、CuI、Cu₂O、CuOTf、Cu(MeCN)₄PF₆、CuTC(噻吩-2-甲酸铜(I))、Cu(OAc)₂和Cu(OTf)₂。合适的镍催化剂包括(但不限于)双(环辛二烯)镍(0)、双(三苯基膦)氯化镍、[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]二氯镍(II)((dppe)NiCl₂)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯镍(II)((dppf)NiCl₂)和[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]二氯镍(II)((1,3-dppp)NiCl₂)。合适的铁催化剂包括(但不限于)FeCl₂、FeCl₃、Fe(acac)₃和Fe(OAc)₂。合适的银催化剂包括(但不限于)Ag(OAc)、AgOTf、AgPF₆和AgClO₄。合适的金催化剂包括(但不限于)氯(三苯基膦)金(I)((Ph₃P)AuCl)、氯[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]金(I)、甲基(三苯基膦)金(I)、氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亚基]金(I)和氯(三甲基膦)金(I)。

交叉偶联反应可在介于-78℃与250℃之间的温度下、更特别是在0℃至120℃下在合适的溶剂中进行。

交叉偶联反应的合适的溶剂可为(但不限于)MeOH、EtOH、异丙醇、叔丁醇、H₂O、DMF、DMSO、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或这些溶剂中的两者或更多者的混合物。

交叉偶联反应可在常规加热下或在微波反应器中进行。某些交叉偶联反应是在氮气或氩气气氛下实施。其他交叉偶联反应可能需要存在空气或氧气。另外，碱对于一些交叉偶联反应可能是必需的。合适的碱包括(但不限于)AgO、K₂CO₃、tBuOK、tBuONa、Cs₂CO₃和K₃PO₄。

铃木交叉偶联反应的反应基团(在下文方案中称为B¹和B²)通常是(1)硼酸、硼酸酯或三氟硼酸盐部分，例如但不限于-B(OH)₂、-B(OMe)₂、-B(OEt)₂、-B(OPr-i)₂、-B(频哪醇)和-BF₃K；(2)卤素或磺酸酯基团，例如但不限于Cl、Br、I、-O₃SCF₃、-O₃SC₆H₄Me-p和-O₃SC₆H₅。

在这些方案中使用各种保护基(PG)。合适的胺保护基包括(但不限于)叔丁基氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、甲烷磺酰基(Ms)、三氟甲烷磺酰基(Tf)、对甲苯磺酰基(Ts)和4-硝基苯磺酰基(Nosyl)。在某些实施方案中，胺保护基是叔丁基氧基羰基(Boc)。合适的醇保护基包括(但不限于)甲硅烷基(包括但不限于-SiMe₃、-SiEt₃、-Si(iso-Pr)₃、-SiMe₂(tert-Bu)、-SiPh₂(tert-Bu)、-SEM(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基))、醚基团(包括但不限于-MOM(甲氧基甲基)、-MEM(2-甲氧基乙氧基甲基)、-BOM(苄基氧基甲基)、-PMBM(对甲氧基苄基氧基甲基)和-THP(四氢吡喃基))和酯基团(包括但不限于乙酸酯(Ac)、甲酸酯、新戊酸酯(Pv)和苯甲酸酯)。在某些实施方案中，醇保护基是乙酰基。一些保护基是烷基或任何芳基，例如但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苄基、对甲氧基苄基、烯丙基、苯基和对硝基苯基。在一些实施方案中，烷基或芳基保护基是甲基。

根据保护基的性质，保护基的去除可在碱性或酸性条件下进行。本领域中众所周知哪些条件适用于具体保护基。用于保护基去除的合适的碱包括(但不限于)LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Cs₂CO₃和CsF。用于保护基去除的合适的酸包括(但不限于)HCl、HBr、HI、H₂SO₄、HNO₃和CF₃CO₂H。某些保护基也可通过使用例如三甲基锡氢氧化物、硝酸铈铵和草酰氯的条件或试剂来去除。

保护基去除通常是在合适的溶剂中在介于-78℃与约150℃之间、特别是0℃至120℃、更特别是0℃至25℃的温度下进行。这种反应的合适的溶剂包括(但不限于)MeOH、EtOH、异丙醇、叔丁醇、H₂O、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、DMSO、THF、1,4-二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷。

变量如Q、X、环Z、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、p和r具有式I中所述的含义。

二肽A-1可如下文方案1中所示制备，其中结构变量如上文所述。

方案1

在典型程序中，使中间体A-A与中间体A-B在偶联剂存在下反应。

方法A

方法A可如下文方案2中所示用于制备式I化合物。式I的结构变量如上文所定义。

方案2

步骤1：中间体A-3是从中间体A-1和A-2经由交叉偶联反应合成。在一些实施方案中，交叉偶联反应是铃木偶联反应。PG¹是合适的胺保护基。在某些实施方案中，PG¹是叔丁基氧基羰基(Boc)。

步骤2：PG²是烷基或芳基保护基。在一些实施方案中，PG²是甲基。

中间体A-4可从A-3使用脱保护反应合成，所述脱保护反应将含有PG²的酯水解成其相应酸。

步骤3：中间体A-4的大环环化产生中间体A-5是通过交叉偶联反应实现。

或者，环化反应可通过使用氯化试剂(包括但不限于亚硫酰氯、PCl₃、PCl₅和草酰氯与催化性DMF)将前体中的酸基团(-CO₂H)转化成相应酰氯(-COCl)在合适的溶剂中在介于-78℃与120℃之间、优选0℃的温度下进行。合适的溶剂包括(但不限于)DMF、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯和1,4-二噁烷。在形成酰氯后，可减压除去溶剂并用替代溶剂(包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、四氢呋喃和1,2-二氯乙烷)置换。接着添加碱(包括但不限于吡啶、二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉等)以形成环化产物。反应温度在-78℃至120℃、优选介于-20℃与50℃之间的范围内。

步骤4：中间体A6是从中间体A-5通过去除PG¹合成。

步骤5：式I化合物是从中间体A-6和A-7经由使用交叉偶联反应的酰胺形成反应来合成。T

或者，本领域技术人员应了解，式I化合物可通过将中间体A-7转化成其酰氯或酰氟或活化酯或酸酐并且与中间体A-6反应来合成。这些反应类型的实例可在文献(例如Compendium of Organic Synthetic Methods,第I-Vl卷(Wiley-lnterscience)；或Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock(Wiley-lnterscience))中获得。

方法B

或者，可如下文方案3中所示使用方法B来合成式I化合物。式I的结构变量如上文所定义。

方案3

步骤1：PG¹¹是合适的醇(在Y＝O时)或胺(在Y＝NH或N(C₁-C₃烷基)时)保护基。

中间体B-2是从中间体A-1和B-1经由交叉偶联反应合成。

步骤2：中间体A-3可从中间体B-2通过从它们连接的醇氧原子或从它们连接的氨基氮原子去除PG¹¹基团来合成。

步骤3-6：中间体A-3至式I的转化详述于方法A的说明中。

方法C

或者，可如下文方案4中所示使用方法C来合成式I化合物。式I的结构变量如上文所定义。

方案4

步骤1：中间体C-1可从A-1使用脱保护反应来合成，所述脱保护反应将含有PG²的酯水解成其相应酸。

步骤2：中间体C-2可从C-1经由使用交叉偶联反应的酰胺形成来合成。

或者，本领域技术人员应了解，式I化合物可通过将中间体A-7转化成其酰氯、酰氟、活化酯或酸酐并且与中间体A-2反应来合成。这些反应类型的实例可在文献(例如Compendium of Organic Synthetic Methods,第I-Vl卷(Wiley-lnterscience)；或Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock(Wiley-lnterscience))中获得。

步骤3：大环A-5可从中间体C-2使用交叉偶联反应来合成。在一些实施方案中，交叉偶联反应是铃木偶联反应。

步骤4-5：大环A-5至式I的转化详述于方法A的说明中。

蛋白质

呈递蛋白

呈递蛋白可结合本发明化合物以形成复合物，所述复合物可结合并调节突变RAS靶蛋白的活性。呈递蛋白是亲环素A家族的成员(例如，CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2、PPWD1、PPIAL4A、PPIAL4B、PPIAL4C、PPIAL4D或PPIAL4G)。

“亲环素家族”是结合至环孢素的蛋白质的家族。这个家族中编码蛋白质的基因包括PPIA、PPIB、PPIC、PPID、PPIE、PPIF、PPIG、PPIH、SDCCAG-10、PPIL1、PPIL2、PPIL3、PPIL4、P270、PPWD1和COAS-2。示例性亲环素包括CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2、PPWD1、PPIAL4A、PPIAL4B、PPIAL4C、PPIAL4D和PPIAL4G。

代表性呈递蛋白是由表1中所列示的基因或其同系物编码；在一些实施方案中，参考呈递蛋白是由表1中所述的基因编码。同样，本领域普通技术人员参照表1可容易地鉴定通常具有呈递蛋白和/或呈递蛋白的特定亚组的特征的序列。

表1.编码所选呈递蛋白的基因

靶蛋白

靶蛋白(例如，真核靶蛋白，例如哺乳动物靶蛋白)是介导疾病状况或疾病状况的症状的蛋白质。因此，可通过调节(抑制或增加)其活性实现期望治疗作用。可用于本发明的复合物和方法的靶蛋白包括不会与呈递蛋白天然缔合的那些靶蛋白，例如，在不存在与本发明化合物的二元复合物下对呈递蛋白的亲和力大于1μM、优选大于5μM并且更优选大于10μM的那些靶蛋白。或者，不会与呈递蛋白天然缔合的靶蛋白是在不存在二元复合物下对本发明化合物的亲和力大于1μM、优选大于5μM并且更优选大于10μM的那些靶蛋白。在又一替代方案中，不会与呈递蛋白天然缔合的靶蛋白是除钙调神经磷酸酶或mTOR以外的那些靶蛋白。

靶蛋白可为天然存在的，例如，野生型。或者，靶蛋白可从野生型蛋白质变化，但仍保留生物功能，例如，呈突变体、剪接变体或生物活性片段形式。

在一些实施方案中，靶蛋白是RAS家族蛋白质。

在一些实施方案中，靶蛋白是KRAS蛋白。在一些实施方案中，KRAS蛋白是KRASG12C蛋白。在一些实施方案中，KRAS蛋白是KRAS G13C蛋白。

在一些实施方案中，靶蛋白是NRAS蛋白。在一些实施方案中，NRAS蛋白是NRASG12C蛋白。在一些实施方案中，NRAS蛋白是NRAS G13C蛋白。

在一些实施方案中，靶蛋白是HRAS蛋白。在一些实施方案中，HRAS蛋白是HRASG12C蛋白。在一些实施方案中，HRAS蛋白是HRAS G13C蛋白。

复合物

呈递蛋白/化合物复合物

在一个方面，本发明提供复合物，所述复合物包含本发明化合物、CYPA家族成员呈递蛋白和突变RAS蛋白。

在一个相关方面，本公开的特征在于产生上述复合物的方法，所述方法包括使CYPA家族成员呈递蛋白和突变RAS蛋白与本发明化合物、包含这种化合物的任何药物组合物在适于允许复合物形成的条件下接触。

在上述两个方面中的任一者的一些实施方案中，突变RAS蛋白是KRAS G12C、NRASG12C或HRAS G12C。在一些实施方案中，突变RAS蛋白是KRAS G13C、NRAS G13C或HRAS G13C。在一些实施方案中，突变RAS蛋白是KRAS G12C。

在上述两个方面中的任一者的一些实施方案中，呈递蛋白是CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。在一些实施方案中，呈递蛋白是CYPA。

在一些实施方案中，本发明的呈递蛋白/化合物/靶蛋白复合物抑制靶蛋白与配体、例如特别是结合至靶蛋白的蛋白质或小分子的天然存在的相互作用。

在一些实施方案中，本发明的呈递蛋白/化合物/靶蛋白复合物抑制BRAF与突变RAS(例如，KRAS G12C、KRAS G13C、NRAS G12C、NRAS G13C、HRAS G12C或HRAS G13C)的结合。

药盒

在一些实施方案中，本发明涉及用于便利地且有效地进行根据本发明的方法的药盒。一般而言，医药包或药盒包含一个或多个填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分的容器。此类药盒尤其适用于递送固体口服形式，例如片剂或胶囊。这样的药盒优选包括多个单位剂量，并且还可包括具有以其预期用途的顺序定向的剂量的卡。在需要时，例如如果受试者患有阿尔茨海默病，则可提供记忆辅助器，例如以数字、字母或其他标记形式，或利用指示可施用剂量的治疗时间表中的天数的日历插页。或者，可包括呈类似于或不同于药物组合物的剂量的形式的安慰剂剂量或钙饮食补充剂以提供其中每天服用剂量的药盒。此类容器任选地附有呈由调控药物产品的制造、使用或销售的政府机构处方的形式的通知，所述通知反映由用于人类施用的制造、使用或销售的机构批准。

药物组合物

对于作为人类和动物受试者的治疗的用途，本发明化合物可配制为药物或兽医组合物。根据待治疗的受试者、施用模式和期望的治疗类型(例如，防止、预防或治疗)而定，以与这些参数一致的方式配制所述化合物。此类技术的概述参见Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins,(2005)；和Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,J.Swarbrick和J.C.Boylan编辑,1988-1999,Marcel Dekker,New York，所述文献中的每一者通过引用并入本文。

本文所述化合物可以占组合物的总重量总计1-95重量％的量存在。组合物可以适于关节内、口服、肠胃外(例如，静脉内、肌内)、直肠、皮肤、皮下、经表面、透皮、舌下、经鼻、阴道、囊泡内、尿道内、鞘内、硬膜外、经耳或经眼施用或通过注射、吸入或与鼻直接接触、生殖泌尿、生殖或口腔粘膜的剂型提供。因此，药物组合物可呈例如片剂、胶囊、丸剂、散剂、颗粒剂、悬浮液、乳液、凝胶(包括水凝胶)、膏糊、软膏、乳膏、膏药、浸液、渗透递送装置、栓剂、灌肠剂、可注射剂、植入物、喷雾、适于离子电渗疗法递送的制剂或气溶胶形式。可根据常规制药实践配制组合物。

一般而言，为用于治疗，本文所述化合物可单独使用或与一种或多种其他活性剂组合使用。与本文所述化合物组合的其他医药剂的实例将包括用于治疗相同适应症的医药剂。与本文所述化合物组合的潜在医药剂的另一实例将包括用于治疗不同的原本相关或有关的症状或适应症的医药剂。根据施用方式而定，化合物将配制成合适的组合物以允许容易的递送。组合疗法的每一化合物可以本领域中已知的多种方式配制。例如，组合疗法的第一剂和第二剂可一起配制或单独配制。理想地，第一剂和第二剂一起配制用于同时或几乎同时施用所述剂。

本发明化合物可以药物组合物形式制备并使用，所述药物组合物包含有效量的本文所述化合物和如本领域中众所周知的药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方案中，组合物包括至少两种不同的药学上可接受的赋形剂或载体。

制剂可以适于全身施用或经表面或局部施用的方式制备。全身性制剂包括那些被设计用于注射(例如，肌内、静脉内或皮下注射)的制剂或可制备用于透皮、透粘膜或口服施用。制剂通常将包括稀释剂，以及在一些情形下包括佐剂、缓冲剂、防腐剂等。化合物也可在脂质体组合物中或以微乳液形式施用。

对于注射而言，制剂可以呈液体溶液或悬浮液形式或呈适于在注射之前于液体中的溶液或悬浮液的固体形式或呈乳液形式的常规形式制备。合适的赋形剂包括例如水、盐水、右旋糖、甘油等。此类组合物也可含有一定量的无毒辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、脱水山梨糖醇单月桂酸酯等等。

还已设计药物的各种持续释放系统。参见例如美国专利号5,624,677，所述专利通过引用并入本文。

全身施用也可包括相对非侵袭性方法，例如使用栓剂、透皮贴剂、透粘膜递送和鼻内施用。口服施用也适于本发明化合物。合适的形式包括如本领域中所了解的糖浆、胶囊和片剂。

如本文所述的组合疗法的每一化合物可以本领域中已知的多种方式配制。例如，组合疗法的第一剂和第二剂可一起配制或单独配制。

个别或单独配制的剂可一起包装成药盒。非限制性实例包括(但不限于)含有例如两个丸剂、一个丸剂和一个散剂、小瓶中的栓剂和液体、两个经表面乳膏等的药盒。药盒可包括有助于向受试者施用单位剂量的任选的组分，例如用于重构粉末形式的小瓶、注射用注射器、定制IV递送系统、吸入器等。另外，单位剂量药盒可含有组合物的制备和施用的说明书。药盒可制造为一个受试者的单用途单位剂量、特定受试者的多种用途(以恒定剂量或其中随着疗法进展，个体化合物的效能可变化)；或药盒可含有适于施用给多个受试者的多个剂量(“体包装”)。药盒组分可装配于纸板箱、泡罩包、瓶、管等中。

口服使用的制剂包括含有与无毒药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂或填充剂(例如，蔗糖、山梨糖醇、糖、甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉(包括马铃薯淀粉)、碳酸钙、氯化钠、乳糖、磷酸钙、硫酸钙或磷酸钠)；制粒和崩解剂(例如，纤维素衍生物，包括微晶纤维素；淀粉，包括马铃薯淀粉；交联羧甲基纤维素钠、海藻酸盐或海藻酸)；粘合剂(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、阿拉伯树胶、海藻酸、海藻酸钠、明胶、淀粉、预明胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸镁铝、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、任选地被取代的羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或聚乙二醇)；和润滑剂、助流剂和抗粘剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸、二氧化硅、氢化植物油或滑石粉)。其他药学上可接受的赋形剂可为着色剂、矫味剂、增塑剂、保湿剂、缓冲剂等。

两种或更多种化合物可一起混合于片剂、胶囊或其他媒介物中，或者可被分配。在一个实例中，在片剂内部含有第一化合物，并且第二化合物在外部，使得在释放第一化合物之前，释放一大部分的第二化合物。

口服使用的制剂也可提供为可咀嚼片剂或硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，马铃薯淀粉、乳糖、微晶纤维素、碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合；或提供为软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。散剂、颗粒剂和药丸可使用上文提及的成分在片剂和胶囊下以常规方式使用例如混合器、流化床装置或喷雾干燥设备来制备。

溶解或扩散控制释放可通过适当包覆化合物的片剂、胶囊、药丸或颗粒制剂或通过将化合物并入适当基质中来实现。控制释放涂料可包括上文所提及包衣物质中的一者或多者，和/或例如虫胶、蜂蜡、糖蜡、蓖麻蜡、巴西棕榈蜡、十八烷醇、单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纤维素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-任选地被取代的羟基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝胶、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯和/或聚乙二醇。在控制释放基质制剂中，基质材料也可包括例如水合甲基纤维素、巴西棕榈蜡和十八烷醇、卡波姆934、硅酮、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯和/或卤化氟碳。

其中可并入本发明化合物和组合物用于经口施用的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆、水性或油悬浮液，和具有可食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的矫味乳液，以及酏剂和类似的药物媒介物。

通常，在施用于人类时，本发明的组合的化合物中的任一者的口服剂量将取决于化合物的性质，并且可由本领域技术人员容易地测定。通常，这种剂量通常为约0.001mg至2000mg/天、期望地约1mg至1000mg/天并且更期望地约5mg至500mg/天。高达200mg/天的剂量可为必需的。

如本文所述的组合疗法中每一药物的施用可独立地为每天一至四次持续一天至一年，并且可甚至持续受试者的生命。慢性、长期施用可适用。

以下实施例旨在阐释代表性数目的化合物的合成和这些化合物用于CYPA与KRASG12C之间的三元复合物形成的用途。因此，所述实施例旨在阐释而非限制本发明。并未特别示例的额外化合物可使用常规方法与本文所述方法组合来合成。此外，可采用其他RAS蛋白(例如KRAS G13C、NRAS G12C、NRAS G13C、HRAS G12C或HRAS G13C)进行三元复合物形成。

治疗方法

在一个方面，本发明公开了治疗疾病或病症的方法，所述疾病或病症的特征在于由于RAS突变体而RAS活性异常。在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓增生异常综合征或鳞状细胞肺癌。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于RAS G12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于RAS G13C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于KRAS G12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于KRASG13C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于HRAS G12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于HRAS G13C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于HRAS G12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于HRAS G13C突变。

在一个方面，本发明公开了治疗以异常或不希望的BRAF-RAS结合为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括使细胞与本发明化合物、包含这种化合物的任何药物组合物接触。在一些实施方案中，所述疾病的特征在于BRAF与突变RAS蛋白之间异常或不希望的结合。在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓增生异常综合征或鳞状细胞肺癌。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于RAS G12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于RAS G13C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于KRASG12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于KRAS G13C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于NRAS G12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于NRAS G13C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于HRAS G12C突变。在一些实施方案中，异常RAS活性是由于HRAS G13C突变。

在一个方面，本发明公开了治疗以异常或不希望的pERK表达为特征的疾病或病症的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本发明化合物、包含这种化合物的任何药物组合物接触。在一些实施方案中，异常或不希望的pERK表达是由突变RAS蛋白驱动。在一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓增生异常综合征或鳞状细胞肺癌。在一些实施方案中，驱动pERK表达的突变RAS具有G12C突变。在一些实施方案中，驱动pERK表达的突变RAS具有G13C突变。在一些实施方案中，突变RAS活性是由于KRAS G12C突变。在一些实施方案中，突变RAS活性是由于KRAS G13C突变。在一些实施方案中，突变RAS活性是由于NRAS G12C突变。在一些实施方案中，驱动pERK表达的突变RAS是由于NRAS G13C突变。在一些实施方案中，突变RAS活性是由于KRAS G12C突变。在一些实施方案中，驱动pERK表达的突变RAS是由于KRAS G13C突变。

在一些实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐、包含此类化合物或盐的药物组合物和本文提供的方法可用于治疗广泛多种癌症，包括肿瘤，例如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、脑癌、皮肤癌、宫颈癌、睾丸癌等。更特别地，可由所述化合物或其盐、包含此类化合物或盐的药物组合物和本发明的方法治疗的癌症包括(但不限于)肿瘤类型，例如星形细胞、乳房、宫颈、结直肠、子宫内膜、食道、胃、头颈、肝细胞、喉、肺、口腔、卵巢、前列腺和甲状腺癌和肉瘤。其他癌症包括例如：

心脏癌，例如：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；

肺癌，例如：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨错构瘤、间皮瘤；

胃肠癌，例如：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；

泌尿生殖道癌，例如：肾(腺癌、威尔姆氏瘤(Wilm's tumor)(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；

肝癌，例如：肝细胞瘤(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；

胆道癌，例如：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；

骨癌，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；

神经系统癌，例如：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、变形性骨炎)、脑膜(脑脊髓膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性神经胶母细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、1型神经纤维瘤病、脑脊髓膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；

妇科癌，例如：子宫(子宫内膜癌、子宫癌、子宫体子宫内膜癌)、宫颈(宫颈癌、肿瘤前宫颈发育不良)、卵巢(卵巢癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌瘤)、颗粒-卵泡膜细胞瘤、支持-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴门(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；

血液癌，例如：血液(骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；

皮肤癌，例如：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和

肾上腺癌，例如：神经母细胞瘤。

还提供了抑制细胞中的Ras蛋白的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐接触。还提供了抑制RAF-Ras结合的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐接触。细胞可为癌细胞。癌细胞可为任何类型的本文所述癌症。

组合疗法

应了解，本发明化合物和药物组合物可配制并用于组合疗法中，即，化合物和药物组合物可与一种或多种其他所需治疗剂或医学程序一起配制，或与其同时、在其之前或之后施用。在组合方案中采用的疗法(治疗剂或程序)的特定组合将考虑到所需治疗剂和/或程序的相容性以及待实现的所需治疗作用。还应了解，所采用的疗法对于相同病症可实现所需作用，或者其可实现不同作用(例如，控制任何不良作用)。

在本文所述方法的一些实施方案中，所述方法还可包括额外治疗剂。例如，本发明的方法可包括单独使用或与一种或多种额外疗法(例如，非药物治疗或治疗剂)组合使用的本发明化合物。在单独施用时，额外疗法(例如，非药物治疗或治疗剂)中的一者或多者的剂量可从标准剂量减少。例如，剂量可从药物组合和排列凭经验确定，或者可通过等辐射分析推断(例如，Black等人,Neurology 65:S3-S6(2005))。

本发明化合物可在此类额外疗法中的一者或多者之前、之后或同时施用。在组合时，本发明化合物的剂量和一种或多种额外疗法(例如，非药物治疗或治疗剂)的剂量提供治疗作用(例如，协同或加和性治疗作用)。本发明化合物和额外疗法(例如抗癌剂)可例如在单元药物组合物中一起施用，或分开施用，并且在分开施用时，这可同时或依序发生。这种依序施用的时间可接近或远离。

在一些实施方案中，额外疗法是施用副作用限制剂(例如，旨在减轻治疗副作用的出现或严重程度的剂)。例如，在一些实施方案中，本发明化合物也可与治疗恶心的治疗剂组合使用。可用于治疗恶心的剂的实例包括：四氢大麻酚(dronabinol)、格拉司琼(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司琼(ondansetron)和丙氯拉嗪(prochlorperazine)或其药学上可接受的盐。

在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括非药物治疗(例如，手术或放射疗法)。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括治疗剂(例如，作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖解抑制剂或自体吞噬抑制剂的化合物或生物剂)。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括非药物治疗(例如，手术或放射疗法)和治疗剂(例如，作为抗血管生成剂、信号转导抑制剂、抗增殖剂、糖解抑制剂或自体吞噬抑制剂的化合物或生物剂)。在其他实施方案中，一种或多种额外疗法包括两种治疗剂。在其他实施方案中，一种或多种额外疗法包括三种治疗剂。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括四种或更多种治疗剂。

非药物疗法

非药物治疗的实例包括(但不限于)放射疗法、冷冻疗法、过热、手术(例如，手术切除肿瘤组织)和T细胞过继性转移(ACT)疗法。

在一些实施方案中，本发明化合物可用作手术后的辅助疗法。在一些实施方案中，本发明化合物可用作手术之前的新辅助疗法。

放射疗法可在受试者(例如，哺乳动物(例如人))中用于抑制异常细胞生长或治疗过度增殖病症，例如癌症。用于施用放射疗法的技术是本领域中已知的。放射疗法可经由若干方法中的一者或方法的组合来施用，所述方法包括但不限于外束疗法、内放射疗法、植入放射、立体定位放射手术、全身性放射疗法、放射疗法和永久或暂时间质短距离放射疗法。如本文所用的术语“短距离放射疗法”是指由在肿瘤或其他增殖组织疾病部位处或附近插入体内的空间限制的放射性材料递送的放射疗法。所述术语旨在包括但不限于暴露于放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32和Lu的放射性同位素)。用作本发明的细胞调节剂的合适的放射源包括固体和液体二者。作为非限制性实例，辐射源可为放射性核素，例如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作为固体源、I-125作为固体源，或发射光子、β粒子、γ辐射或其他治疗性射线的其他放射性核素。放射性材料也可为从放射性核素的任何溶液(例如，I-125或I-131的溶液)制得的流体，或放射性流体可使用含有固体放射性核素(例如Au-198或Y-90)的小粒子的合适的流体的浆液来产生。此外，放射性核素可包括于凝胶或放射性微球体中。

在一些实施方案中，本发明化合物可使得异常细胞对出于杀死所述细胞或抑制其生长目的的放射治疗更敏感。因此，本发明进一步涉及敏化哺乳动物中的异常细胞以用放射治疗的方法，所述方法包括向哺乳动物施用一定量的本发明化合物，所述量有效地敏化异常细胞以用放射治疗。这种方法中化合物的量可根据用于确定本文所述的此类化合物的有效量的方式测定。在一些实施方案中，本发明化合物可用作放射疗法的辅助疗法或用作放射疗法之前的新辅助疗法。

在一些实施方案中，非药物治疗是T细胞过继性转移(ACT)疗法。在一些实施方案中，T细胞是活化T细胞。T细胞可被修饰以表达嵌合抗原受体(CAR)。CAR修饰的T(CAR-T)细胞可通过本领域中已知的任何方法产生。例如，CAR-T细胞可通过将编码CAR的合适的表达载体引入T细胞来产生。在T细胞扩增和遗传修饰之前，从受试者获得T细胞来源。T细胞可从多种来源获得，所述来源包括外周血单核细胞、骨髓、淋巴结组织、脐带血、胸腺组织、来自感染部位的组织、腹水、胸膜渗出液、脾组织和肿瘤。在本发明的某些实施方案中，可使用可在本领域中获得的任何数目的T细胞系。在一些实施方案中，T细胞是自体T细胞。不管在T细胞遗传修饰之前或之后以表达所需蛋白质(例如，CAR)，通常可使用例如以下中所述的方法使T细胞活化和扩增：美国专利6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；和6,867,041。

治疗剂

治疗剂可为用于治疗癌症或与其相关的症状的化合物。

例如，治疗剂可为类固醇。因此，在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括类固醇。合适的类固醇可包括(但不限于)21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿尔孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯普赖松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龙(clocortolone)、氯泼尼醇(cloprednol)、皮质酮、可的松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羟米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龙(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟扎可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼缩松(flunisolide)、肤轻松丙酮化合物(fluocinolone acetonide)、氟欣诺能(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可龙(fluocortolone)、氟米龙(fluorometholone)、乙酸氟培龙(fluperolone acetate)、乙酸氟泼尼定(fluprednideneacetate)、氟普赖苏浓(fluprednisolone)、氟氢缩松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸卤贝他索(halobetasol propionate)、卤米松(halometasone)、氢化可的松(hydrocortisone)、依碳氯替泼诺(loteprednol etabonate)、马泼尼酮(mazipredone)、甲羟松(medrysone)、甲泼尼松(meprednisone)、甲基普赖苏浓、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、泼尼卡酯(prednicarbate)、普赖苏浓(prednisolone)、普赖苏浓25-二乙氨基乙酸酯、普赖苏浓磷酸钠、普赖松(prednisone)、泼尼松龙戊酸酯(prednival)、泼尼立定(prednylidene)、利美索龙(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolonebenetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)和其盐和/或衍生物。

可与本发明化合物用于组合疗法中的治疗剂的其他实例包括以下专利中所述的化合物：美国专利号6,258,812、6,630,500、6,515,004、6,713,485、5,521,184、5,770,599、5,747,498、5,990,141、6,235,764和8,623,885，以及国际专利申请WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089和WO00/02871。

治疗剂可为用于治疗癌症或与其相关的症状的生物剂(例如，细胞因子(例如，干扰素或白细胞介素，例如IL-2))。在一些实施方案中，生物剂是基于免疫球蛋白的生物剂，例如，单克隆抗体(例如，人源化抗体、完全人类抗体、Fc融合蛋白或其功能片段)，其激动靶标以刺激抗癌反应或拮抗对于癌症重要的抗原。还包括抗体-药物缀合物。

治疗剂可为T细胞检查点抑制剂。在一个实施方案中，检查点抑制剂是抑制性抗体(例如，单特异性抗体，例如单克隆抗体)。抗体可为例如人源化或完全人类。在一些实施方案中，检查点抑制剂是融合蛋白，例如，Fc-受体融合蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白相互作用的剂，例如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是与检查点蛋白的配体相互作用的剂，例如抗体。在一些实施方案中，检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)(例如，抗CTLA-4抗体或融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PD-1的抑制剂或拮抗剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL-1的抑制剂或拮抗剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是PDL-2的抑制剂或拮抗剂(例如，抑制性抗体或Fc融合或小分子抑制剂)(例如，PDL-2/Ig融合蛋白)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或其组合的抑制剂或拮抗剂(例如，抑制性抗体或小分子抑制剂)。在一些实施方案中，检查点抑制剂是派姆单抗(pembrolizumab)、尼沃鲁单抗(nivolumab)、PDR001(NVS)、REGN2810(Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗体，例如阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、阿替珠单抗(atezolizumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、JNJ-63723283(JNJ)、BGB-A317(BeiGene&Celgene)，或以下中所公开的检查点抑制剂：Preusser,M.等人(2015)Nat.Rev.Neurol.，包括但不限于伊匹单抗(ipilimumab)、曲美目单抗(tremelimumab)、尼沃鲁单抗、派姆单抗、AMP224、AMP514/MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞鲁单抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9和KW-6002。

治疗剂可为抗TIGIT抗体，例如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32(伊替吉单抗(etigilimab))。

治疗剂可为治疗癌症或与其相关的症状的剂(例如，细胞毒性剂、非肽小分子或可用于治疗癌症或与其相关的症状的其他化合物，统称为“抗癌剂”)。抗癌剂可为例如化学治疗剂或靶向疗法剂。

抗癌剂包括有丝分裂抑制剂、插入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、烷基化剂、抗代谢物、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物和相关抑制剂、长春花生物碱、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬酰胺酶、拓扑异构酶抑制剂、干扰素、铂配位复合物、蒽二酮取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、肾上腺皮质类固醇、助孕素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素和促性腺激素释放激素类似物。其他抗癌剂包括甲酰四氢叶酸(leucovorin，LV)、伊立替康(irenotecan)、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡培他滨(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多西他赛(doxetaxel)。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括两种或更多种抗癌剂。两种或更多种抗癌剂可用于有待组合施用或单独施用的混合剂中。组合抗癌剂的合适的给药方案是本领域中已知的并且阐述于例如以下中：Saltz等人,Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.18:233a(1999)，和Douillard等人,Lancet 355(9209):1041-1047(2000)。

抗癌剂的其他非限制性实例包括(甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate))；(卡非佐米(carfilzomib))；(硼替佐米(bortezomib))；可苏多(Casodex)(比卡鲁胺(bicalutamide))；(吉非替尼(gefitinib))；烷基化剂，例如噻替派(thiotepa)和环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)和哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)和乌瑞替派(uredepa)；次乙亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(alfretamine)、三乙烯三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基蜜胺；番荔枝内酯(尤其是布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物托泊替康(topotecan))；苔藓虫素；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065(包括其阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)和比折来新(bizelesin)合成类似物)；念珠藻素(cryptophycin)(特别是念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉斯他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包括合成类似物、KW-2189和CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A(sarcodictyin A)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、甲基二氯乙基胺、甲基二氯乙基胺氧化盐酸盐、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、胆甾醇对苯乙酸氮芥(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如，卡奇霉素(calicheamicin)，例如卡奇霉素γll和卡奇霉素ωll(参见例如Agnew,Chem.Intl.Ed Engl.33:183-186(1994))；达内霉素(dynemicin)，例如达内霉素A；双膦酸盐，例如氯屈膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)和相关色蛋白烯二炔抗生素发色团、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素c(cactinomycin)、卡奇霉素、卡拉霉素(carabicin)、卡米诺霉素(caminomycin)、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、道诺霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二偶氮-5-氧代-L-正亮氨酸、阿德力霉素(adriamycin)(多柔比星(doxorubicin))、吗啉基-多柔比星、氰基吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、脱氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、泛艾霉素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑霉素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮杂尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷(dideoxyuridine)、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone)；抗肾上腺素，例如氨鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；比斯特氮芥(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(elfomithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)，例如埃博霉素B；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；甲酰四氢叶酸(lonidamine)；类美登素(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidamol)；硝胺丙吖啶(nitracrine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多糖复合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西左非兰(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2”-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)，例如T-2毒素、疣疱菌素A(verracurin A)、杆孢菌素A(roridin A)和蛇形菌素(anguidine)；氨基甲酸酯；长春地辛(vindesine)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加赛特辛(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；类紫杉醇(taxoid)，例如，(太平洋紫杉醇)、(无克列莫佛(cremophor)、白蛋白工程化太平洋紫杉醇纳米粒子制剂)和(多西他赛)；苯丁酸氮芥；他莫昔芬(tamoxifen)(Nolvadex^TM)；雷洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制4(5)-咪唑；4-羟基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；可莫昔芬(keoxifene)；LY 117018；奥那司酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene)氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、柳培林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；铂配位复合物，例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)和卡铂(carboplatin)；长春碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱(vincristine)；(长春瑞滨(vinorelbine))；能灭瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶蛉；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(例如，CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视色素，例如视黄酸；埃斯培拉霉素(esperamicin)；卡培他滨(例如，)；和上述中的任一者的药学上可接受的盐。

抗癌剂的额外非限制性实例包括曲妥珠单抗(trastuzumab)贝伐珠单抗(bevacizumab)西妥昔单抗(cetuximab)利妥昔单抗(rituximab) ABVD、阿维辛(avicine)、阿巴伏单抗(abagovomab)、吖啶甲酰胺、阿德木单抗(adecatumumab)、17-N-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(geldanamycin)、阿尔法雷丁(alpharadin)、阿伏昔地(alvocidib)、3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗瘤剂(例如，细胞周期非特异性抗瘤剂，和本文所述的其他抗瘤剂)、抗致瘤草药、阿帕兹醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、BIBW2992、比利可达(biricodar)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、苔藓虫素、丁胱亚磺酰亚胺(buthionine sulfoximine)、CBV(化学疗法)、花萼海绵诱癌素(calyculin)、二氯乙酸、盘皮海绵内酯(discodermolide)、依沙芦星(elsamitrucin)、依诺他滨(enocitabine)、埃雷布尔(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、弥罗松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化学疗法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑、伊罗夫文(irofulven)、兰尼喹达(laniquidar)、拉洛他赛(larotaxel)、来那度胺(lenalidomide)、硫恩酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、马磷酰胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、奈达铂(nedaplatin)、奥拉帕尼(olaparib)、奥他他赛(ortataxel)、PAC-1、番木瓜(pawpaw)、匹杉琼(pixantrone)、蛋白酶体抑制剂、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、雷西莫特(resiquimod)、卢比替康(rubitecan)、SN-38、盐孢菌酰胺A(salinosporamide A)、沙帕他滨(sapacitabine)、斯坦福V(Stanford V)、苦马豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他利喹达(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、特莫多(temodar)、特塞他赛(tesetaxel)、四硝酸三铂、三(2-氯乙基)胺、曲沙他滨(troxacitabine)、乌拉莫司汀(uramustine)、瓦地米赞(vadimezan)、长春氟宁(vinflunine)、ZD6126和左苏喹达(zosuquidar)。

抗癌剂的其他非限制性实例包括天然产物，例如长春花生物碱(例如，长春碱、长春新碱和长春瑞滨)、表鬼臼毒素(例如，依托泊苷和替尼泊苷)、抗生素(例如，放线菌素D(dactinomycin，actinomycin D)、道诺霉素和伊达比星)、蒽环、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(plicamycin)(光辉霉素(mithramycin))、丝裂霉素、酶(例如，系统性代谢L-天冬酰胺并且剥夺不能自身合成天冬酰胺的细胞的L-天冬酰胺酶)；抗血小板剂、抗增殖/抗有丝分裂烷基化剂，例如氮芥(例如，甲基二氯乙基胺、环磷酰胺和类似物、美法仑和苯丁酸氮芥)、次乙亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基蜜胺和噻替派)；CDK抑制剂(例如，CDK 4/6抑制剂，例如帕博西尼(palbociclib)；塞来昔布(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、地那昔利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638和SCH727965)；磺酸烷基酯(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)和类似物和链脲霉素)、三氮烯-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物，例如叶酸类似物嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(例如，巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀和2-氯脱氧腺苷)、芳香酶抑制剂(例如，阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)和来曲唑(letrozole))和铂配位复合物(例如，顺铂和卡铂)；丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、组织蛋白去乙酰酶(HDAC)抑制剂(例如，曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸钠、阿匹西丁(apicidan)、辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoyl anilide hydroamic acid)、伏立诺他(vorinostat)、LBH 589、罗米地辛(romidepsin)、ACY-1215和帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制剂(例如，韦土色替(vistusertib)、替西罗莫司、依维莫司、地磷莫司(ridaforolimus)和西罗莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制剂(例如，Array520)、DNA结合剂(例如，)、PI3K抑制剂，例如PI3Kδ抑制剂(例如，GS-1101和TGR-1202)、PI3Kδ和γ抑制剂(例如，CAL-130)、克帕里斯(copanlisib)、艾派里斯(alpelisib)和艾代拉里斯(idelalisib)；多激酶抑制剂(例如，TG02和索拉菲尼(sorafenib))；激素(例如，雌激素)和激素激动剂，例如黄体化激素释放激素(LHRH)激动剂(例如，戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)和曲普瑞林(triptorelin))；BAFF中和抗体(例如，LY2127399)、IKK抑制剂、p38MAPK抑制剂、抗IL-6(例如，CNT0328)、端粒酶抑制剂(例如，GRN 163L)、aurora激酶抑制剂(例如，MLN8237)、细胞表面单克隆抗体(例如，抗CD38(HUMAX-CD38)、抗CSl(例如，埃罗妥珠单抗(elotuzumab))、HSP90抑制剂(例如，17AAG和KOS 953)、P13K/Akt抑制剂(例如，哌立福辛(perifosine))、Akt抑制剂(例如，GSK-2141795)、PKC抑制剂(例如，恩扎妥林(enzastaurin))、FTI(例如，Zarnestra^TM)、抗CD138(例如，BT062)、Torcl/2特异性激酶抑制剂(例如，INK128)、ER/UPR靶向剂(例如，MKC-3946)、cFMS抑制剂(例如，ARRY-382)、JAK1/2抑制剂(例如，CYT387)、PARP抑制剂(例如，奥拉帕尼(olaparib)和维利帕尼(veliparib)(ABT-888))和BCL-2拮抗剂。

在一些实施方案中，抗癌剂选自甲基二氯乙基胺、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、索拉菲尼或上述的任何类似物或衍生物变体。

在一些实施方案中，抗癌剂是HER2抑制剂。HER2抑制剂的非限制性实例包括单克隆抗体，例如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(pertuzumab)小分子酪氨酸激酶抑制剂，例如阿法替尼(afatinib)、吉非替尼厄洛替尼(erlotinib)匹利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib)(CI1033)、HKI-272、拉帕替尼(lapatinib)(GW-572016；)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW 2992、ARRY-334543、JNJ-26483327和JNJ-26483327。

在一些实施方案中，抗癌剂是ALK抑制剂。ALK抑制剂的非限制性实例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684(NVP-TAE694)、PF02341066(克唑替尼(crizotinib)或1066)、艾乐替尼(alectinib)；布加替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib)(X-396)；劳拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005和AP26113。ALK激酶抑制剂的额外实例阐述于WO05016894的实施例3-39中。

在一些实施方案中，抗癌剂是受体酪氨酸激酶(RTK)/生长因子受体下游的成员的抑制剂(例如，SHP2抑制剂(例如，SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068)、SOS1抑制剂(例如，BI-1701963、BI-3406)、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂(例如，mTORC1抑制剂或mTORC2抑制剂)。在一些实施方案中，抗癌剂是JAB-3312。在一些实施方案中，抗癌剂是额外Ras抑制剂(例如，AMG 510、MRTX1257、MRTX849、JNJ4699157、LY3499446、ARS-3248或ARS-1620)或Ras疫苗或被设计以直接或间接降低Ras的致癌活性的另一治疗模式。

在一些实施方案中，可与本发明化合物组合的治疗剂是MAP激酶(MAPK)通路的抑制剂(或“MAPK抑制剂”)。MAPK抑制剂包括(但不限于)以下中所述的一种或多种MAPK抑制剂：Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758-1784。例如，MAPK抑制剂可选自以下中的一者或多者：曲美替尼(trametinib)、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、可美替尼(cobimetinib)、LErafAON(NeoPharm)、ISIS5132；威罗菲尼(vemurafenib)、匹马色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655(CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib)(RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330(ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766(Roche，阐述于PLoS One.2014年11月25日；9(11)中)；和GSK1120212(或JTP-74057，阐述于Clin Cancer Res.2011年3月1日；17(5):989-1000中)。MAPK抑制剂可为PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。

在一些实施方案中，抗癌剂是RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信号通路的破坏剂或抑制剂。PI3K/AKT抑制剂可包括(但不限于)Cancers(Basel)2015年9月；7(3):1758-1784中所述的一种或多种PI3K/AKT抑制剂。例如，PI3K/AKT抑制剂可选自以下中的一者或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。

在一些实施方案中，抗癌剂是PD-1或PD-L1拮抗剂。

在一些实施方案中，额外治疗剂包括ALK抑制剂、HER家族抑制剂、EGFR抑制剂、IGF-1R抑制剂、MEK抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、TOR抑制剂、MCL-1抑制剂、BCL-2抑制剂、SHP2抑制剂、蛋白酶体抑制剂和免疫疗法。在一些实施方案中，治疗剂可为泛-RTK抑制剂，例如阿法替尼。

IGF-1R抑制剂包括林西替尼(linsitinib)或其药学上可接受的盐。

EGFR抑制剂包括(但不限于)小分子拮抗剂、抗体抑制剂或特异性反义核苷酸或siRNA。EGFR的有用的抗体抑制剂包括西妥昔单抗帕尼单抗(panitumumab)扎鲁木单抗(zalutumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和马妥珠单抗(matuzumab)。其他基于抗体的EGFR抑制剂包括可由其天然配体部分或完全阻断EGFR活性的任何抗EGFR抗体或抗体片段。基于抗体的EGFR抑制剂的非限制性实例包括以下中所述那些抑制剂：Modjtahedi等人,Br.J.Cancer 1993,67:247-253；Teramoto等人,Cancer 1996,77:639-645；Goldstein等人,Clin.Cancer Res.1995,1:1311-1318；Huang等人,1999,Cancer Res.15:59(8):1935-40；和Yang等人,Cancer Res.1999,59:1236-1243。EGFR抑制剂可为单克隆抗体Mab E7.6.3(Yang,1999，上文文献)或Mab C225(ATCC登录号HB-8508)或具有其结合特异性的抗体或抗体片段。

EGFR的小分子拮抗剂包括吉非替尼厄洛替尼和拉帕替尼参见例如Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In OncologyTherapeutic Antibody Development,BioTechniques 2005,39(4):565-8；和Paez等人,EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To GefitinibTherapy,Science2004,304(5676):1497-500。小分子EGFR抑制剂的其他非限制性实例包括以下专利公开中所述的EGFR抑制剂中的任一者和此类EGFR抑制剂的所有药学上可接受的盐：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美国专利号5,747,498；WO96/30347；EP0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美国专利号5,789,427；美国专利号5,650,415；美国专利号5,656,643；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；和WO92/20642。小分子EGFR抑制剂的额外非限制性实例包括Traxler等人,Exp.Opin.Ther.Patents 1998,8(12):1599-1625中所述的EGFR抑制剂中的任一者。在一些实施方案中，治疗剂是拉帕替尼、来那替尼(neratinib)或阿法替尼。MEK抑制剂包括(但不限于)匹马色替、司美替尼、可美替尼曲美替尼和贝美替尼在一些实施方案中，MEK抑制剂靶向MEK突变，所述MEK突变选自D67N、P124L、P124S和L177V的I类MEK1突变。在一些实施方案中，MEK突变是选自ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P和K57N的II类MEK1突变。

PI3K抑制剂包括(但不限于)渥曼青霉素(wortmannin)；WO06/044453中所述的17-羟基渥曼青霉素类似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]吗啉(也称为匹替里斯(pictilisib)或GDC-0941并且阐述于WO09/036082和WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(也称为BEZ 235或NVP-BEZ 235，并且阐述于WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(阐述于WO08/070740中)；LY294002(2-(4-吗啉基)-8-苯基-4H-l-苯并吡喃-4-酮(可从Axon Medchem获得)；PI 103盐酸盐(3-[4-(4-吗啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚盐酸盐(可从Axon Medchem获得)；PIK 75(2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亚甲基]-1-甲基酰肼-苯磺酸，单盐酸盐)(可从Axon Medchem获得)；PIK 90(N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氢-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-烟碱酰胺(可从Axon Medchem获得)；AS-252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮(可从Axon Medchem获得)；TGX-221(7-甲基-2-(4-吗啉基)-9-[1-(苯基氨基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]吡啶-4-酮(可从Axon Medchem获得)；XL-765；和XL-147。其他PI3K抑制剂包括去甲氧基绿毛菌素、哌立福辛(perifosine)、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907和AEZS-136。

AKT抑制剂包括(但不限于)Akt-1-1(抑制Aktl)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；Akt-1-1,2(抑制Ak1和2)(Barnett等人,Biochem.J.2005,385(Pt.2):399-408)；API-59CJ-Ome(例如，Jin等人,Br.J.Cancer 2004,91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如，WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇和其衍生物(例如，美国专利号6,656,963；Sarkar和Li J Nutr.2004,134(12Suppl):3493S-3498S)；哌立福辛(例如，干扰Akt膜定位；Dasmahapatra等人,Clin.Cancer Res.2004,10(15):5242-52)；磷脂酰肌醇醚脂质类似物(例如，Gills and Dennis Expert.Opin.Investig.Drugs 2004,13:787-97)；和曲西立滨(triciribine)(TCN或API-2或NCI标识符：NSC 154020；Yang等人,CancerRes.2004,64:4394-9)。

mTOR抑制剂包括(但不限于)ATP-竞争性mTORC1/mTORC2抑制剂，例如，PI-103,PP242,PP30；Torin 1；FKBP12增强子；4H-1-苯并吡喃-4-酮衍生物；和雷帕霉素(rapamycin)(也称为西罗莫司)和其衍生物，包括：替西罗莫司依维莫司(WO94/09010)；地磷莫司(也称为地伏莫司或AP23573)；雷帕霉素类似物，例如，如WO98/02441和WO01/14387中所公开，例如AP23464和AP23841；40-(2-羟基乙基)雷帕霉素；40-[3-羟基(羟基甲基)甲基丙酸酯]-雷帕霉素(也称为CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕霉素(也称为ABT578)；32-去氧代雷帕霉素；16-戊炔基氧基-32(S)-二氢雷帕霉素；WO05/005434中公开的衍生物；以下中公开的衍生物：美国专利号5,258,389、5,118,677、5,118,678、5,100,883、5,151,413、5,120,842和5,256,790，以及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691、WO96/41807、WO96/41807和WO2018204416；和含磷雷帕霉素衍生物(例如，WO05/016252)。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是双甾体抑制剂，例如RMC-5552。

可与本发明化合物组合使用的BRAF抑制剂包括例如威罗菲尼、达拉菲尼(dabrafenib)和康奈非尼(encorafenib)。BRAF可包含3类BRAF突变。在一些实施方案中，3类BRAF突变选自人类BRAF中的以下氨基酸取代中的一者或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R和A762E。

MCL-1抑制剂包括(但不限于)AMG-176、MIK665和S63845。骨髓细胞白血病-1(MCL-1)蛋白是B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)蛋白家族的关键抗细胞凋亡成员之一。MCL-1的过表达与肿瘤进展以及不仅对传统化学疗法而且对靶向治疗剂(包括BCL-2抑制剂，例如ABT-263)的抗性紧密相关。

在一些实施方案中，额外治疗剂选自由以下组成的组：HER2家族抑制剂、SHP2抑制剂、CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、SOS1抑制剂或PD-L1抑制剂。参见例如Hallin等人,CancerDiscovery,DOI:10.1158/2159-8290(2019年10月28日)和Canon等人,Nature,575:217(2019)。

蛋白酶体抑制剂包括(但不限于)卡非佐米(carfilzomib)硼替佐米和欧普左米(oprozomib)。

免疫疗法包括(但不限于)单克隆抗体、免疫调节性酰亚胺(IMiD)、GITR激动剂、遗传改造T细胞(例如，CAR-T细胞)、双特异性抗体(例如，BiTE)和抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAGl和抗OX40剂)。

免疫调节剂(IMiD)是一类含有酰亚胺基团的免疫调节性药物(调节免疫反应的药物)。IMiD类包括沙利度胺(thalidomide)和其类似物(来那度胺、泊马度胺(pomalidomide)和阿普斯特(apremilast))。

示例性抗PD-1抗体和其使用方法由以下阐述：Goldberg等人,Blood 2007,110(1):186-192；Thompson等人,Clin.Cancer Res.2007,13(6):1757-1761；和WO06/121168A1)，以及如本文中别处所述。

GITR激动剂包括(但不限于)GITR融合蛋白和抗GITR抗体(例如，二价抗GITR抗体)，例如以下中所述的GITR融合蛋白：美国专利号6,111,090、美国专利号8,586,023、WO2010/003118和WO2011/090754；或以下中所述的抗GITR抗体：例如美国专利号7,025,962、EP 1947183、美国专利号7,812,135、美国专利号8,388,967、美国专利号8,591,886、美国专利号7,618,632、EP 1866339和WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451和WO2011/051726。

可与本发明化合物组合使用的治疗剂的另一实例是抗血管生成剂。抗血管生成剂包括(但不限于)体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素和其组合和缀合物。抗血管生成剂可为激动剂、拮抗剂、变构调节剂、毒素，或更通常可用于抑制或刺激其靶标(例如，受体或酶活化或抑制)，并且由此促进细胞死亡或停止细胞生长。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括抗血管生成剂。

抗血管生成剂可为MMP-2(基质-金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质-金属蛋白酶9)抑制剂和COX-II(环加氧酶11)抑制剂。抗血管生成剂的非限制性实例包括雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、索拉菲尼、舒尼替尼(sunitinib)和贝伐珠单抗。有用的COX-II抑制剂的实例包括阿来昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例阐述于以下中：WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578和US20090012085，以及美国专利号5,863,949和5,861,510。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂是具有极小或无抑制MMP-1的活性的那些抑制剂。更优选地，是相对于其他基质-金属蛋白酶(即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12和MMP-13)选择性抑制MMP-2或AMP-9的那些抑制剂。MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO 32-3555和RS 13-0830。

其他示例性抗血管生成剂包括KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如，特异性结合至激酶结构域受体的抗体和抗原结合区)、抗VEGF剂(例如，特异性结合VEGF(例如贝伐珠单抗)或可溶性VEGF受体或其配体结合区的抗体或抗原结合区)，例如VEGF-TRAP^TM，和抗VEGF受体剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)、EGFR抑制剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)，例如(帕尼单抗)、厄洛替尼抗Angl和抗Ang2剂(例如，与其或其受体特异性结合的抗体或抗原结合区，例如，Tie2/Tek)和抗Tie2激酶抑制剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。其他抗血管生成剂包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK剂(例如，特异性结合抗体或抗原结合区或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见US6,727,225)；用于拮抗整联蛋白与其配体结合、特异性结合抗eph受体和/或抗ephrin抗体或抗原结合区的ADAM解整合素结构域(US 2002/0042368)(美国专利号5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124和其专利家族成员)和抗PDGF-BB拮抗剂(例如，特异性结合抗体或抗原结合区)以及特异性结合至PDGF-BB配体的抗体或抗原结合区和PDGFR激酶抑制剂(例如，与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。额外的抗血管生成剂包括：SD-7784(Pfizer,美国)；西仑吉肽(cilengitide)(Merck KGaA,德国,EPO 0770622)；培加尼布八钠(pegaptanib octasodium)(Gilead Sciences,美国)；阿尔法司汀(Alphastatin)(BioActa,英国)；M-PGA(Celgene,美国,US 5712291)；伊洛马司他(ilomastat)(Arriva,美国,US5892112)；艾马仙尼布(emaxanib)(Pfizer,美国,US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib)(Novartis,瑞士)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed,美国)；TLC ELL-12(Elan,爱尔兰)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)(Alcon,美国)；α-D148 Mab(Amgen,美国)；CEP-7055(Cephalon,美国)；抗Vn Mab(Crucell,荷兰),DAC抗血管生成剂(ConjuChem,加拿大)；Angiocidin(InKine Pharmaceutical,美国)；KM-2550(Kyowa Hakko,日本；SU-0879(Pfizer,美国)；CGP-79787(Novartis,瑞士,EP 0970070)；ARGENT技术(Ariad,美国)；YIGSR-Stealth(Johnson&Johnson,美国)；纤维蛋白原-E片段(BioActa,英国)；血管生成抑制剂(Trigen,英国)；TBC-1635(Encysive Pharmaceuticals,美国)；SC-236(Pfizer,美国)；ABT-567(Abbott,美国)；麦他司汀(Metastatin)(EntreMed,美国)；乳腺丝抑蛋白(maspin)(Sosei,日本)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences公司,美国)；ER-68203-00(IV AX,美国)；BeneFin(Lane Labs,美国)；Tz-93(Tsumura,日本)；TAN-1120(Takeda,日本)；FR-111142(Fujisawa,日本,JP 02233610)；血小板因子4(RepliGen,美国,EP407122)；血管内皮生长因子拮抗剂(Borean,丹麦)；贝伐珠单抗(pINN)(Genentech,美国)；血管生成抑制剂(SUGEN,美国)；XL 784(Exelixis,美国)；XL647(Exelixis,美国)；MAb,α5β3整联蛋白,第二代(Applied Molecular Evolution,美国和Medlmmune,美国)；恩扎妥林盐酸盐(Lilly,美国)；CEP 7055(Cephalon,美国和Sanofi-Synthelabo,法国)；BC 1(GenoaInstitute of Cancer Research,意大利)；rBPI 21和BPI源抗血管生成(XOMA,美国)；PI88(Progen,澳大利亚)；西仑吉肽(Merck KGaA,德国；Munich Technical University,德国,Scripps Clinic and Research Foundation,美国)；AVE 8062(Ajinomoto,日本)；AS1404(Cancer Research Laboratory,新西兰)；SG 292,(Telios,美国)；内皮抑素(BostonChildrens Hospital,美国)；ATN 161(Attenuon,美国)；2-甲氧基雌二醇(BostonChildrens Hospital,美国)；ZD 6474(AstraZeneca,英国)；ZD 6126,(AngiogenePharmaceuticals,英国)；PPI 2458,(Praecis,美国)；AZD 9935,(AstraZeneca,英国)；AZD2171,(AstraZeneca,英国)；瓦他拉尼(pINN)(Novartis,瑞士和Schering AG,德国)；组织因子通路抑制剂(EntreMed,美国)；培加尼布(Pinn)(Gilead Sciences,美国)；仙色海左(xanthorrhizol)(Yonsei University,韩国)；基于基因的疫苗VEGF-2(Scripps Clinicand Research Foundation,美国)；SPV5.2,(Supratek,加拿大)；SDX 103(University ofCalifornia,San Diego,美国)；PX 478,(ProlX,美国)；METASTATIN(EntreMed,美国)；肌钙蛋白I(Harvard University,美国)；SU 6668,(SUGEN,美国)；OXI 4503,(OXiGENE,美国)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals,美国)；莫土帕胺C(motuporamine C)(BritishColumbia University,加拿大)；CDP 791(Celltech Group,英国)；阿替莫德(atiprimod)(pINN)(GlaxoSmithKline,英国)；E 7820(Eisai,日本)；CYC 381(Harvard University,美国)；AE941,(Aeterna,加拿大)；血管生成疫苗(EntreMed,美国)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂(Dendreon,美国)；奥谷法奈(oglufanide)(pINN)(Melmotte,美国)；HIF-lα抑制剂(Xenova,英国)；CEP 5214(Cephalon,美国)；BAY RES 2622(Bayer,德国)；安吉西丁(Angiocidin)(InKine,美国)；A6(Angstrom,美国)；KR 31372(Korea Research Instituteof Chemical Technology,韩国)；GW 2286(GlaxoSmithKline,英国)；EHT 0101,(ExonHit,法国)；CP 868596(Pfizer,美国)；CP564959(OSI,美国)；CP 547632(Pfizer,美国)；786034(GlaxoSmithKline,英国)；KRN 633(Kirin Brewery,日本)；眼内药物递送系统，2-甲氧基雌二醇；安吉奈克斯(anginex)(Maastricht University,荷兰，和Minnesota University,美国)；ABT 510(Abbott,美国)；AAL 993(Novartis,瑞士)；VEGI(ProteomTech,美国)；肿瘤坏死因子-α抑制剂；SU 11248(Pfizer,美国和SUGEN USA)；ABT518(Abbott,美国)；YH16(Yantai Rongchang,中国)；S-3APG(Boston Childrens Hospital,美国和EntreMed,美国)；MAb、KDR(ImClone Systems,美国)；MAb、α5β(Protein Design,美国)；KDR激酶抑制剂(Celltech Group,英国，和Johnson&Johnson,美国)；GFB 116(South FloridaUniversity,美国，和Yale University,美国)；CS 706(Sankyo,日本)；考布他汀(combretastatin)A4前药(Arizona State University,美国)；软骨素酶AC(IBEX,加拿大)；BAY RES 2690(Bayer,德国)；AGM 1470(Harvard University,美国,Takeda,日本，和TAP,美国)；AG 13925(Agouron,美国)；四硫代钼酸盐(University of Michigan,美国)；GCS 100(Wayne State University,美国)CV 247(Ivy Medical,英国)；CKD 732(ChongKun Dang,韩国)；伊索拉定(irsogladine)(Nippon Shinyaku,日本)；RG 13577(Aventis,法国)；WX 360(Wilex,德国)；角鲨胺(squalamine)(Genaera,美国)；RPI 4610(Sirna,美国)；类肝素酶抑制剂(InSight,以色列)；KL 3106(Kolon,韩国)；Honokiol(EmoryUniversity,美国)；ZK CDK(Schering AG,德国)；ZK Angio(Schering AG,德国)；ZK229561(Novartis,瑞士，和Schering AG,德国)；XMP300(XOMA,美国)；VGA 1102(Taisho,日本)；VE-钙粘蛋白-2拮抗剂(ImClone Systems,美国)；瓦索司汀(Vasostatin)(国立卫生研究院,美国)；Flk-1(ImClone Systems,美国)；TZ 93(Tsumura,日本)；肿瘤抑素(BethIsrael Hospital,美国)；经截短的可溶性FLT 1(血管内皮生长因子受体1)(Merck&Co,美国)；Tie-2配体(Regeneron,美国)；和凝血酶敏感蛋白1抑制剂(Allegheny Health,Education and Research Foundation,美国)。

可与本发明化合物组合使用的治疗剂的其他实例包括特异性结合并抑制生长因子的活性的剂(例如，抗体、抗原结合区或可溶性受体)，例如肝细胞生长因子(HGF，也称为散射因子)和特异性结合其受体c-Met的抗体或抗原结合区的拮抗剂。

可与本发明化合物组合使用的治疗剂的另一实例是自体吞噬抑制剂。自体吞噬抑制剂包括(但不限于)氯喹、3-甲基腺嘌呤、羟基氯喹(Plaquenil^TM)、巴弗洛霉素A1(bafilomycin A1)、5-氨基-4-咪唑甲酰胺核糖苷(AICAR)、冈田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶的自体吞噬抑制性海藻毒素、cAMP的类似物，和升高cAMP水平的药物，例如腺苷、LY204002、N6-巯嘌呤核糖苷和长春碱。另外，也可使用抑制蛋白质表达的反义或siRNA，包括但不限于ATG5(其参与自体吞噬)。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括自体吞噬抑制剂。

可与本发明化合物组合使用的治疗剂的另一实例是抗瘤剂。在一些实施方案中，一种或多种额外疗法包括抗瘤剂。抗瘤剂的非限制性实例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿曲诺英(alitretinoin)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、氨基乙酰丙酸、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安可(ancer)、安西司亭(ancestim)、阿格拉滨(arglabin)、三氧化砷、BAM-002(Novelos)、贝扎罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、溴脲苷(broxuridine)、卡培他滨、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、十阿糖胞苷八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、DA 3030(Dong-A)、达克珠单抗(daclizumab)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齐普(dilazep)、多西他赛、山嵛醇、度骨化醇(doxercalciferol)、脱氧氟尿苷、多柔比星、溴隐亭(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸(diclofenac)、干扰素α、柔红霉素、多柔比星、维甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、倍他依泊汀(epoetin beta)、磷酸依托泊苷、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨、福美司坦(formestane)、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉莫斯特/奥替拉西/喃氟啶组合(gimeracil/oteracil/tegafur combination)、克拉卡品(glycopine)、戈舍瑞林(goserelin)、庚铂(heptaplatin)、人绒毛膜促性腺激素、人胚胎α胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊达比星、咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、干扰素αcon-1、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白细胞介素-1β(interleukin-1beta)、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽(lanreotide)、LC 9018(Yakult)、来氟洛米(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸化香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、失配双股RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、钠洛酮(naloxone)+喷他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、萘达铂(nedaplatin)、尼鲁米特、诺司卡品(noscapine)、新型红血球生成刺激蛋白、NSC631570奥曲肽、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培门冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干扰素(peginterferon)α-2b、戊聚糖硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁、溶链菌素(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬、雷替曲噻(raltitrexed)、拉布立特(rasburiembodiment)、铼Re 186依替膦酸盐(rhenium Re 186etidronate)、RII维甲酰胺(RII retinamide)、利妥昔单抗、罗莫肽(romurtide)、来昔决南(lexidronam)钐(153Sm)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、氯化锶-89、苏拉明(suramin)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺激素α(thyrotropin alfa)、拓扑替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗-碘131(tositumomab-iodine 131)、曲妥珠单抗、苏消安(treosulfan)、维甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙、曲普瑞林(triptorelin)、肿瘤坏死因子α、天然乌苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑素瘤溶解物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞滨、维鲁利秦(virulizin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑来磷酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀(ambamustine)、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、地西他滨(decitabine)、右旋氨鲁米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、维甲酰酚胺、非格司亭(filgrastim)SD01(Amgen)、氟维司群(fulvestrant)、加洛他滨(galocitabine)、胃泌素17免疫原(gastrin 17immunogen)、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞菌落刺激因子、组胺二盐酸盐、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛马司他(ilomastat)、IM 862(Cytran)、白细胞介素-2、伊普西吩(iproxifene)、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭(leridistim)、林妥珠单抗(lintuzumab)、CA 125MAb(Biomira)、癌症MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、独特型(idiotypic)105AD7 MAb(CRC Technology)、独特型CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131MAb(Techni clone)、多形上皮粘蛋白(polymorphic epithelial mucin)-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他(marimastat)、美诺立尔(menogaril)、米妥莫单抗(mitumomab)、莫特沙芬钆(motexafin gadolinium)、MX 6(Galderma)、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲特(nolatrexed)、P 30蛋白、培维索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、波弗霉素(porfiromycin)、普马司他(prinomastat)、RL 0903(Shire)、鲁比替康(rubitecan)、沙铂(satraplatin)、苯乙酸钠、斯帕磷酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、四硫钼酸盐(tetrathiomolybdate)、唐松草卡品碱(thaliblastine)、血小板生成素(thrombopoietin)、乙基锡初紫红素(tin ethyletiopurpurin)、替拉扎明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New YorkUniversity)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解物疫苗(NewYork Medical College)、病毒性黑色素瘤溶解物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司扑达(valspodar)。

可与本发明化合物组合使用的治疗剂的额外实例包括伊匹单抗曲美目单抗；加利昔单抗(galiximab)；尼沃鲁单抗，也称为BMS-936558派姆单抗阿维鲁单抗AMP224；BMS-936559；MPDL3280A,也称为RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40(Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿塞西普(atacicept)；CP-870893；鲁卡木单抗(lucatumumab)；达西珠单抗(dacetuzumab)；鼠源单克隆抗体(muromonab)-CD3；伊匹单抗；MEDI4736MSB0010718C；AMP 224；阿达木单抗(adalimumab)阿多-曲妥珠单抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)阿柏西普(aflibercept)阿伦单抗(alemtuzumab)巴利昔单抗(basiliximab)贝利木单抗(belimumab)巴利昔单抗(basiliximab)贝利木单抗贝伦妥单抗维多汀(brentuximabvedotin)卡那单抗(canakinumab)聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumab pegol)达克珠单抗达雷木单抗(daratumumab)地诺单抗(denosumab)依库珠单抗(eculizumab)依法利珠单抗(efalizumab)吉妥珠单抗奥唑米星戈利木单抗(golimumab)替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)英利昔单抗(infliximab)莫维珠单抗(motavizumab)那他珠单抗(natalizumab)奥妥珠单抗(obinutuzumab)奥法木单抗(ofatumumab)奥马珠单抗(omalizumab)帕利珠单抗(palivizumab)帕妥珠单抗(pertuzumab)帕妥珠单抗兰尼单抗(ranibizumab)雷昔库单抗(raxibacumab)托珠单抗(tocilizumab)托西莫单抗(tositumomab)；托西莫单抗-i-131；托西莫单抗和托西莫单抗-i-131优特克单抗(ustekinumab)AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；和AMG 951。

取决于所治疗疾患，本文所述化合物可与本文公开的剂或其他合适的剂组合使用。因此，在一些实施方案中，本公开的一种或多种化合物将与如本文所述的其他疗法共施用。在组合疗法中使用时，本文所述化合物可与第二剂同时或分开施用。这种组合施用可包括以相同剂型同时施用两种剂，以单独剂型同时施用，和分开施用。即，本文所述化合物和本文所述任一剂可在相同剂型中配制在一起并且同时施用。或者，本发明的化合物和本文所述的任一疗法可同时施用，其中两种剂存于单独制剂中。在另一替代方案中，可施用本发明的化合物并且接着施用本文所述任何疗法，或反之亦然。在单独施用方案的一些实施方案中，本发明的化合物和本文所述任何疗法是隔开几分钟或隔开几小时或隔开几天施用的。

在本文所述任何方法的一些实施方案中，第一疗法(例如，本发明的化合物)和一种或多种额外疗法是同时或依序、以任一次序施用的。第一治疗剂可立即施用，在一种或多种额外疗法之前或之后至多1小时、至多2小时、至多3小时、至多4小时、至多5小时、至多6小时、至多7小时、至多8小时、至多9小时、至多10小时、至多11小时、至多12小时、至多13小时、14小时、至多16小时、至多17小时、至多18小时、至多19小时、至多20小时、至多21小时、至多22小时、至多23小时、至多24小时或至多1-7、1-14、1-21或1-30天施用。

实施例

材料和方法

在一些方面，在所有其实施方案中，本发明包括本文所述的中间体、实施例和合成方法。

式I化合物可通过下述方法以及有机化学领域中已知的合成方法或那些本领域技术人员熟悉的修改和衍生形式来制备。本文所用的起始材料有市售或可通过本领域中已知的常规方法、例如标准参考书(例如the Compendium of Organic Synthetic Methods,第I-Vl卷(Wiley-lnterscience)；或the Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock(Wiley-lnterscience))中所公开的方法来制备。优选的方法包括(但不限于)下文所述的那些方法。

在下列合成顺序中的任一者期间，可必须和/或希望保护所关注分子中的任一者上敏感性或反应性基团。这可利用常规保护基、例如以下中所述的那些保护基来实现：T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons(1981)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley&Sons(1991),T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,JohnWiley&Sons(1999)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganicChemistry,John Wiley&Sons(2006)；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groupsin Organic Chemistry,John Wiley&Sons(2014)，所述文献特此通过引用整体并入本文。

式I化合物或其药学上可接受的盐和本发明化合物的合成中所用的中间体可根据下文论述的方案和本领域的一般技能来制备。

除非另外指明，否则方案中的取代基是如上文所定义。产物的分离和纯化是通过具有一般技术的化学人员已知的标准程序完成。

当提及一般或示例性合成程序时，本领域技术人员可容易地确定适当试剂，如果未说明，则从一般或示例性程序推断。一些一般程序是以用于制备特定化合物的实施例形式给出。本领域技术人员可容易地使此类程序适于其他化合物的合成。一般程序中显示或提及的结构中的未被取代的位置的表示仅为了方便起见并且不排除如本文中别处所述的取代。对于可作为一般程序中的R基团或作为未显示的任选的取代基存在的具体基团，提及本文件的其余部分中的说明，包括权利要求、发明内容和具体实施方式。

产生本发明化合物的方法优选是在大约大气压下进行，但在需要时，可使用更高或更低压力。优选使用基本上等摩尔量的反应物，但也可使用较高或较低量。

除非另有说明，否则所有材料和试剂都是从商业供应商获得并且无需进一步纯化即使用。通过预涂布铝箔或玻璃衬底的硅胶60F254(0.2mm)上薄层色谱法(TLC)监测反应并使用UV光或适当TLC染色来可视化。使用具有CHEETAH纯化系统或ISCO CombiFlash Rf 200有机纯化系统的Agela Technologies CombiFlash进行快速色谱法。在具有1000pm或相等的厚度的Xinnuo硅胶10-40μm大小20×20cm板上实施制备型TLC。

在Bruker或Varian仪器上在室温下利用TMS或残余溶剂峰作为内标记录¹H NMR(300或400MHz)谱。线位置或倍数是以(δ)给出并且耦合常数(J)是以绝对值(赫兹(Hz))给出。¹H NMR谱中的多重性缩写如下：(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，quint(五重峰)，m(多重峰)，mc(居中的多重峰)，br或宽(加宽)。

通常在氘化溶剂(例如DMSO-d₆、CD3OD、CDCl3或乙腈-d₃)中收集NMR数据，但溶剂的氘化状态可或可不明确示于NMR数据部分中。

制备型HPLC纯化是在配备有2545或2525二元梯度模块、2767样品管控器、柱流体组织器(CFO)、2489光电二极管阵列检测器、补偿流的515泵、试剂管控器、用于柱上稀释的515泵、配备有Z-喷雾电喷雾接口的Zspray^TM单一四极质量检测器并由MassLynx^TM 4.1版与FractionLynx^TM软件控制的质量定向纯化系统上实施。除非另有说明，否则流动相为具有0.1％甲酸或0.01M NH₄HCO₃的水和乙腈。流速为25mL/min。在柱之后，1:1000LC包装分流器允许一小部分洗脱液转移至UV检测器中，并且随后10％部分转移至ZQ MS中。电喷雾源设定于3.0kV毛细管电压、30V锥孔电压、110℃源温度、350℃去溶剂化温度、600L/h去溶剂化气流和60L/h锥孔气流下。对于分析仪，倍增器设定于550用于制备型调谐方法。

除非另有说明，否则在LCMS01、LCMS02、UPLC01或UPLC02仪器上收集分析性LCMS数据，其中流动相为HPLC级水(B)中具有0.05％甲酸或0.05％TFA的乙腈(B)和HPLC级水(A)。

LCMS01是配备有SPD-M20A检测器和用于离子化的LCMS-2020的Shimadzu LC-20ADXR HPLC。所述系统使用以下条件达5或3分钟的运行时间。

5分钟运行：Ascentis Express C18柱，2μm，3.0×50mm。流速为1.5mL/min，运行时间为5min，并且梯度概况为0.01min 5％B、3.00min 100％B、4.60min 100％B、4.90min 5％B、5.00min 0％B。LCMS-2020仪器利用呈正性(ES+)或负性(ES-)模式的电喷雾离子化。

3分钟运行：Ascentis Express C18柱，2μm，3.0×50mm。流速为1.5mL/min，运行时间为3min，并且梯度概况为0.01min 5％B、2.00min 100％B、2.70min 100％B、2.75min 5％B、3.00min 0％B。

Agilent LCMS是配备有6120/6125单一四极质量检测器、用于离子化的ESI的Agilent 1260HPLC。所述系统使用以下条件达2.5min运行时间。

条件：Waters CORTECS C18+柱，2.7μm，4.6×30mm。流速为1.8mL/min，运行时间为2.5min，并且梯度概况为0.00min 5％B、1.00min 95％B、2.0min 95％B、2.1min 5％B、2.5min 5％B。Premier XE MS利用呈正性(ES+)或负性(ES-)模式的电喷雾离子化。

UPLC01是连接至DAD(G4212-60008)检测器的Agilent Technologies1260Infinity II。Waters T3柱，4.6×100mm加热至60℃，并在254nm和220nm下进行检测，并且使用呈正性模式的电喷雾离子化。下表2列示分析性UPLC程序的流动相梯度(溶剂A：水中的0.05％TFA；溶剂B：乙腈中的0.05％TFA)和流速。

表2

UPLC02是连接至PDA检测器的ACQUITY样品管控器。将BEHCl8 1.7pm 2.1×50mm加热至45℃，并在254/214nm下进行检测。下表3列示分析性UPLC程序的流动相梯度(溶剂A：水中的0.05％TFA；溶剂B：乙腈中的0.05％TFA)和流速。

表3

实施例1-中间体的合成

A.(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯

步骤A

向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯(10.0g,33.9mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加咪唑(4.6g,67.8mmol)和TIPSCl(7.8g,40.7mmol)。将混合物搅拌16小时并且然后用二氯甲烷(200mL)稀释并用H₂O(3×150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物，通过硅胶色谱法(石油醚中的0-10％乙酸乙酯)对其进行纯化，产生无色油状(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸甲酯(98％产率)。ESI-MS m/z＝474.2[M+Na]⁺

步骤B

将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸甲酯(7.5g,16.6mmol)、双(频哪醇合)二硼烷(6.3g,24.9mmol)、[Ir(OMe)(COD)]₂(1.1g,1.66mmol)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(1.3g,4.98mmol)组合于烧瓶中。用氩气吹扫后，添加四氢呋喃(75mL)。密封烧瓶，加热至80℃并搅拌16小时。在真空中浓缩混合物并且然后通过硅胶色谱法(石油醚中的0-20％乙酸乙酯)纯化，产生白色固体状(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸甲酯(78％产率)。ESI-MS m/z＝600.4[M+Na]⁺。

步骤C

在0℃下向(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸甲酯(4.95g,6.88mmol)于甲醇(53mL)中的溶液中添加水(35mL)中的氢氧化锂(840mg,34.4mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时并且然后用1M盐酸水溶液酸化至pH～5。将所得溶液用乙酸乙酯(2×250mL)萃取并用盐水(3×100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，产生白色固体状(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝581.4[M+NH₄]⁺。

步骤D

在0℃下向(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯的三氟乙酸盐(6.48g,45.0mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加N-甲基吗啉(40.99g,405.2mmol)、二氯甲烷(50mL)中的(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酸(24.0g,42.6mmol)、HOBt(1.21g,9.01mmol)和EDCI(12.9g,67.55mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时并且然后用二氯甲烷(200mL)稀释并用水(3×150mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚中的0-20％乙酸乙酯)对其进行纯化，产生黄色油状(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(71％产率)。ESI-MS m/z＝690.5[M+H]⁺

B.(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯

步骤A

将(R)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)碘化锌(II)(20.0mL,25mmol,1.0当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.75g,2.5mmol,0.1当量)和3-溴-5-碘吡啶(7.1g,25mmol,1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液在50℃下搅拌15小时。通过添加冰水(300mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(PE至石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，产生黄色固体状(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(3.1g,35％产率)。ESI-MS m/z＝359.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(1.8g,5.0mmol,1.0当量)于MeOH(20mL)中的溶液中添加H₂O(5mL)中的LiOH(600mg,25.0mmol,5.0当量)。将混合物在0℃下搅拌5小时。将混合物用1M HCl酸化至pH～5并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机层用盐水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物。粗产物(1.73g粗制)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝345.0[M+H]⁺。

步骤C

将(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(1.73g,5.0mmol,1.0当量)、HATU(2.85g,7.5mmol,1.5当量)和DIPEA(3.23g,25mmol,5.0当量)于DMF(15mL)中的溶液在0℃下搅拌30分钟。接着滴加DMF(5mL)中的(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.23g,6.0mmol,1.2当量,TFA盐)。2小时后，通过添加冰水(100mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝20:1)对其进行纯化，产生油状(S)-1-((S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.51g,64％产率)。ESI-MSm/z＝471.1[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体B所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

C.(S)-1-((S)-3-(6-溴-4-((叔丁氧基羰基)氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯

步骤A

将(R)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)碘化锌(II)(20.0mL,24mmol,2.0当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.68g,2.4mmol,0.2当量)和2,6-二溴-4-甲氧基吡啶(3.2g,12mmol,1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液在65℃下搅拌2小时。通过添加冰水(300mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝40:1)对其进行纯化，产生黄色油状(S)-3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(2.4g,51％产率)。ESI-MS m/z＝389.0[M+H]⁺。

步骤B

将(S)-3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(2.4g,6.17mmol,1.0当量)于HBr(40％，于水中)(20mL)中的溶液在130℃下搅拌16小时。浓缩混合物，产生黄色固体状粗制残余物(2.1g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝261.0[M+H]⁺。

步骤C

向(S)-2-氨基-3-(6-溴-4-羟基吡啶-2-基)丙酸(2.1g,6.17mmol,1.0当量)于THF(100mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(753mg,6.17mmol,1.0当量)和TEA(1.2g,12.34mmol,2.0当量)，接着添加(Boc)₂O(2.69g,12.34mmol,2.0当量)。将混合物搅拌5小时并且然后浓缩溶液，产生残余物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝20:1)纯化残余物，产生黄色油状(S)-3-(6-溴-4-((叔丁氧基羰基)氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2.15g,76％产率)。ESI-MS m/z＝460.1[M+H]⁺。

步骤D

将(S)-3-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(2.15g,4.66mmol,1.0当量)、HATU(2.66g,6.99mmol,1.5当量)和DIEA(3.00g,23.3mmol,5.0当量)于DMF(15mL)中的溶液于5℃下搅拌30分钟。滴加DMF(5mL)中的(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.44g,5.6mmol,1.2当量,TFA盐)。2小时后，通过添加冰水(100mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝40:1)对其进行纯化，产生黄色油状(S)-1-((S)-3-(6-溴-4-((叔丁氧基羰基)氧基)吡啶-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.05g,75％产率)。ESI-MS m/z＝587.1[M+H]⁺。

D.2-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈

步骤A

在-78℃下向6-溴-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.3g,3.88mmol,1.0当量)于THF(25mL)中的溶液中添加LiHMDS(9.7mL,9.7mmol,2.5当量)。接着在-78℃下滴加MeI(1.38g,9.72mmol,2.51当量)。将所得混合物缓慢升温至室温并且然后搅拌16小时。通过添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭反应物。将所得混合物用水(200mL)稀释并且然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且通过用石油醚/二氯甲烷(5:1)洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，得到白色固体状6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.2g,81％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.41(s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.51-7.39(m,2H),1.85(s,6H),1.70(s,9H)。

步骤B

在0℃下向6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.1g,3.03mmol,1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(10mL,134.63mmol,44.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。然后在真空下浓缩混合物。将所得混合物用水(200mL)稀释。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液碱化至pH 8。将所得溶液用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗制2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(750mg,89％产率)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝263.1[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体D所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

E.3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-酮

在0℃下向2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.5g,0.013mmol,1.0当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加MeLi(1M,10当量,35mL)。将所得混合物在0℃下搅拌3小时。在室温下向混合物中添加HCl水溶液(1L)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。在室温下通过添加NaHCO₃水溶液(500mL)淬灭反应物。将混合物用水(300mL)稀释并且然后用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且通过用EA/PE(1:20-1:12)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到褐色固体状3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-酮(2g,48％产率)。ESI-MS m/z＝280.1[M+H]⁺。

F：6-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺

步骤A

在0℃下向6-溴-1H-吲哚-3-甲酸(2.88g,12.0mmol,1.0当量)于二氯甲烷(10mL)和DMF(10mL)中的溶液中滴加草酰二氯(4.57g,36.0mmol,3.0当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。混合物直接用于下一步骤中。

步骤B

在0℃下向NH₃·H₂O(8.16g,120.0mmol,10.0当量,25％NH₃)于H₂O(20mL)中的溶液中滴加6-溴-1H-吲哚-3-羰基氯(来自步骤A的反应溶剂)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝20:1)纯化残余物，产生白色固体状6-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(2.45g,85％产率)。ESI-MS m/z＝241.0[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体F所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

G：6-溴-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚

将THF(15mL)中的6-溴-1H-吲哚(1.0g,5.13mmol,1.0当量)和tert-BuOK(1.15g,10.3mmol,2.0当量)在室温下搅拌30分钟。经30分钟的过程滴加Et₃B的溶液(10.3mL,10.3mmol,2当量,1M，于THF中)。在-15℃下添加甲磺酰氯(1.2g,10.3mmol,2.0当量)并且将溶液在所述温度下维持24小时。通过添加30mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。将所得溶液用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并且经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过制备型HPLC(具有0.05％FA的水中的5％MeCN-95％MeCN)纯化粗产物，产生浅绿色固体状6-溴-3-(甲基磺酰基)-1H-吲哚(620mg,44％产率)。ESI-MS m/z＝274.0,276.0[M+H]⁺。

H：6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈

向6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(3.2g,13.4mmol,1.0当量)、羟胺盐酸盐(1.0g,14.8mmol,1.1当量)和Et₃N(1.5g,14.8mmol,1.1当量)于DMF(30mL)中的混合物中添加(4.7g,14.8mmol,1.1当量,50％，于乙酸乙酯中)。将混合物在100℃下搅拌3小时并且然后倾倒至饱和NaHCO₃水溶液(200mL)上并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用H₂O(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，产生白色固体状6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(1.5g,45％产率)。ESI-MS m/z＝235.0[M+H]⁺。

I：6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈

步骤A

在0℃下向6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0g,30mmol,1.0当量)于DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加三氯氧磷(90mmol,8.4mL,3.0当量)并且在室温下搅拌所得混合物。搅拌1小时后，将反应混合物倾倒至冷的饱和NaHCO₃水溶液中并搅拌30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯(3×)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生白色固体状6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(6.0g,87％产率)。ESI-MS m/z＝225.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.91(s,1H),9.94(s,1H),8.51(s,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.49-7.47(d,J＝8.2Hz,1H)。

步骤B

向6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(2.24g,10mmol,1.0当量)、羟胺盐酸盐(764mg,11mmol,1.1当量)和三乙胺(1.11g,11mmol,1.1当量)于DMF(30mL)中的混合物中添加(3.5g,11mmol,1.1当量,乙酸乙酯中的50％溶液)。将混合物在100℃下搅拌3小时。冷却混合物并且倾倒至碳酸氢钠水溶液(200mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，产生白色固体状产物6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.0g,91％产率)。ESI-MS m/z＝222.1[M+H]⁺。

J：6-溴-4-羟基-1-萘腈

步骤A

在25℃下将7-溴萘-1-醇(100mg,0448mmol,1当量)、MeCN(10mL)、pTsOH(77.0mg,0.45mmol,1.0当量)和N-碘琥珀酰亚胺(101.0mg,0.45mmol 1.0当量)的溶液搅拌14小时。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(5:1))纯化残余物，产生7-溴-4-碘萘-1-醇(130mg83％产率)。ESI-MS m/z＝347.0[M-H]^-。

步骤B

将7-溴-4-碘萘-1-醇(2.20g,6.30mmol,1.0当量)、乙腈(40mL)、二甲腈锌(1.10g,9.46mmol,1.5当量)和Pd(dba)₂(220mg,0.383mmol,0.06当量)的溶液在70℃下搅拌16小时。将残余物施加至硅胶柱上并用乙酸乙酯/己烷(5:1)洗脱，产生6-溴-4-羟基萘-1-甲腈(700mg,45％产率)。ESI-MS m/z＝246.0[M-H]^-。

K：8-溴-5-乙基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2-酮

步骤A

向4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.0g,22.7mmol,1.0当量)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中滴加K₂CO₃(6.33g,45.5mmol,2.0当量)和3-(乙基氨基)丙酸甲酯(3.9g,29.7mmol,1.3当量)。将所得混合物搅拌16小时并且然后将混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚(20:1至12:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到红色油状3-((4-溴-2-硝基苯基)(乙基)氨基)丙酸甲酯(6.53g,85％产率)。ES m/z＝333.1[M+H]⁺。

步骤B

在室温下向3-((4-溴-2-硝基苯基)(乙基)氨基)丙酸酯(6.52g,19.688mmol,1当量)于甲醇(60mL)中的搅拌溶液中分多份添加乙酸(23.7g,394.6mmol,20当量)和锌(6.4g,99mmol,5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过过滤收集沉淀的固体并用MeOH(160mL)洗涤。将所得滤液在80℃下搅拌过夜。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 7。过滤出沉淀的固体并用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(10:1至3:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗制残余物，得到褐色固体状8-溴-5-乙基-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2-酮(2.8g,50％产率)。ESI-MSm/z＝269.0[M+H]⁺。

L：6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚

步骤A

在0℃下向NaH(60％油中的分散液,0.4g,16.67mmol,1.25当量)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中滴加6-溴-3-碘-1H-吲哚(4.3g,13.36mmol,1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并且然后在0℃下滴加4-甲苯-1-磺酰氯(5.6g,29.38mmol,2.2当量)。将混合物在室温下再搅拌16小时。将反应物倾倒至冰水中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且6-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.44(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),2.40(s,3H)。

步骤B

将6-溴-3-碘-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(3.0g,6.30mmol,1当量)、2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环(4.0g,18.90mmol,3当量)、Pd(dppf)Cl₂(0.3g,0.41mmol,0.07当量)和K₂CO₃(4.4g,31.84mmol,5.05当量)于二噁烷(30mL)和H₂O(6mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(10:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体状6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(2.1g,77％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.21(d,J＝1.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.42-7.37(m,1H),7.30(s,1H),7.27(s,1H),6.22(s,1H),4.37(q,J＝2.6Hz,2H),3.98(t,J＝5.5Hz,2H),2.53(dd,J＝4.8,2.2Hz,2H),2.39(s,3H)。

步骤C

在65℃下将6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(2.1g,4.86mmol,1当量)和KOH(2.7g,48.12mmol,9.91当量)于MeOH(40mL)和H₂O(10mL)中的溶液搅拌3小时。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，产生6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝278.0[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体L所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

M：6-溴-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲哚

步骤A

将(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(1.66g,10.0mmol,1.0当量)、6-溴-2-碘-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(4.2g,10.0mmol,1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(408mg,0.5mmol,0.05当量)和K₂CO₃(4.14g,30mmol,3.0当量)于二噁烷(20mL)和水(4mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时。浓缩后，通过硅胶色谱法(石油醚)纯化残余物，得到6-溴-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.95g,71％产率)。ESI-MS m/z:438.0[M+Na]⁺。

步骤B

在0℃下向6-溴-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.95g,7.1mmol,1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(10mL)。将所得混合物在15℃下搅拌1.5小时并且然后在真空下浓缩。将所得混合物用水(100mL)稀释。将混合物用饱和Na₂CO₃碱化至pH 8。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过快速柱在硅胶(石油醚/乙酸乙酯(10:1))上纯化粗产物，产生白色固体状6-溴-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲哚(1.25g,55％产率)。ESI-MS m/z:316.0[M+H]⁺。

N：6-溴-3-环丙基-1H-吲哚

步骤A

将5-溴-2-碘苯胺(5.0g,16.8mmol,1.0当量)、Na₂CO₃(4.5g,42.5mmol,2.5当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(1.3g,2.0mmol,0.1当量)和(环丙基乙炔基)三甲基硅烷(3.9g,28.3mmol,1.7当量)的溶液在80℃下搅拌15小时。将所得混合物用乙酸乙酯稀释并用盐水(3×40mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥并浓缩。将残余物施加至利用石油醚/乙酸乙酯(20:1)的硅胶柱上，产生3.6g(70％产率)黄色油状6-溴-3-环丙基-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚。¹HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.66(s,1H),7.58-7.38(m,2H),7.05(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),1.88(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),0.98-0.84(m,2H),0.72-0.59(m,2H),0.39(s,9H)。

步骤B

向6-溴-3-环丙基-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚(1.8g,5.9mmol,1当量)于THF(18mL)中的溶液中添加TBAF/THF(1M)。将所得溶液在70℃下搅拌1小时。浓缩后，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯1:1)纯化残余物，产生1.30g(94％产率)黄色固体状6-溴-3-环丙基-1H-吲哚。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ10.89(s,1H),7.71-7.31(m,2H),7.21-6.96(m,2H),1.90(ddd,J＝13.4,8.5,5.0Hz,1H),0.95-0.73(m,2H),0.58(h,J＝3.7Hz,2H)。

O：6-溴-3-环丁基-1H-吲哚

向6-溴-1H-吲哚(4.0g,20.40mmol,1当量)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中分多份添加环丁酮(1.5g,21.40mmol,1.05当量)。然后在70℃下经30分钟的过程将该溶液添加至2,2,2-三氯乙酸(5.0g,30.60mmol,1.50当量)和Et₃SiH(7.1g,61.06mmol,2.99当量)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在70℃下再搅拌16小时，此时在真空下浓缩混合物。将残余物用10％Na₂CO₃水溶液碱化至约pH 8。然后将混合物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和饱和NaCl(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/二氯甲烷(20:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到浅黄色固体状6-溴-3-环丁基-1H-吲哚(1.9g,32％产率)。ESI-MS m/z＝250.3[M+H]。

P：2-溴-5-甲氧基-9H-咔唑

步骤A

将(2-甲氧基苯基)硼酸(1.0g,6.58mmol,1.0当量)、4-溴-1-碘-2-硝基苯(2.59g,7.90mmol,1.2当量)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(100mg,0.142mmol,0.02当量)和K₂CO₃(4.55g,32.9mmol,5.00当量)于二噁烷(10mL)和水(2mL)中的溶液在60℃下搅拌15小时。减压浓缩混合物。通过用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色固体状4-溴-2'-甲氧基-2-硝基-1,1'-联苯(1.3g,64％产率)。

步骤B

4-溴-2'-甲氧基-2-硝基-1,1'-联苯(1.2g,3.89mmol,1.0当量)、PPh₃(3.58g,13.63mmol,3.5当量)和1,2-二氯苯(10mL)的溶液。在180℃下将反应混合物用微波辐射辐照12小时。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯,100:1至10:1)纯化粗产物，产生黄色固体状2-溴-5-甲氧基-9H-咔唑(890mg,83％产率)。ESI-MS m/z＝276.1[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体P所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

Q：6-溴-3-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚

步骤A

在0℃下向6-溴-1H-吲哚(1.0g,5.10mmol,1.0当量)和吡啶-2-甲醛(546mg,5.10mmol,1.0当量)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分多份添加NaOH(224mg,5.61mmol,1.1当量)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并且在室温下再搅拌5小时。减压浓缩所得混合物并且将混合物用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗制6-溴-1H-吲哚-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.5g)不经进一步纯化即用于下一步骤中。

步骤B

将粗制(6-溴-1H-吲哚-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.5g,4.948mmol,1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液用TFA(6.2g,54.4mmol,11当量)处理，接着用Et₃SiH(633mg,5.44mmol,1.10当量)处理。将所得溶液在室温下搅拌2小时。然后在真空下浓缩混合物并且添加40mL水。将所得溶液用乙酸乙酯(3×40mL)萃取并且经无水硫酸钠干燥。过滤和在真空中浓缩后，通过用乙酸乙酯/石油醚(1:4)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，产生6-溴-3-[(吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚(1.1g,77％产率,2个步骤)。ESI-MS m/z＝287.0[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体Q所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

R：6-溴-3-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1H-吲哚

步骤A

在0℃下向氧杂环戊烷-3-甲酸(4.39g,37.807mmol,1.21当量)于二氯甲烷(45mL)中的溶液中滴加草酰氯(9.5g,74.847mmol,2.39当量)和N,N-二甲基甲酰胺(0.150mL)。将所得混合物在0℃至25℃下在氩气气氛下搅拌2小时并且然后在真空下浓缩。在0℃下向6-溴-1H-吲哚(6.14g,31.3mmol,1.0当量)于二氯甲烷(70mL)中的搅拌溶液中滴加四氯锡烷(37.3mL)。将所得混合物在0℃下搅拌10分钟并且然后在0℃下滴加四氢呋喃-3-羰基氯和硝基甲烷(3.37mL)。将所得混合物在0℃至25℃下搅拌15小时。通过添加冰水淬灭反应物。通过过滤收集沉淀的固体并用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(10:1至2:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到褐色固体状6-溴-3-(氧杂环戊烷-3-羰基)-1H-吲哚(6.13g,52％产率)。ESI-MS m/z＝294.0[M+H]⁺。

步骤B

向6-溴-3-(氧杂环戊烷-3-羰基)-1H-吲哚(6.0g,20.398mmol,1.0当量)的搅拌溶液中滴加1N THF中的BH₃(60mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。在0℃下将混合物用MeOH(20mL)淬灭。添加水(100mL)并且将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(20:1至6:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到褐色油状6-溴-3-[(氧戊环-3-基)甲基]-1H-吲哚(2.7g,44％产率)。ESI-MS m/z＝282.0[M+H]⁺。

S：3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙腈

步骤A

在0℃下将6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(5.0g,22.3mmol,1当量)于THF(50mL)中的溶液用NaH(60％,535mg,22.3mmol,1.0当量)处理并且在所述温度下维持30分钟。滴加(氰基甲基)膦酸二乙酯(7.91g,44.632mmol,2.0当量)并且然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水并且在真空下去除有机物。将所得水层用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(3×250mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色固体状(E)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙烯腈(2.5g,45％产率)。ESI-MS m/z＝245.0[M-H]^-。

步骤B

向(E)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙烯腈(2.5g,10.1mmol,1.0当量)于THF(15mL)和EtOH(15mL)中的溶液中添加Pd/C(10％,500mg,4.7mmol,0.46当量)并且将反应物在氢气气氛下搅拌48小时。过滤混合物并用EtOH(3×30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并且通过反相色谱法(具有0.1％FA的水/MeCN 45-50％)纯化残余物，得到深黄色油状3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙腈(1.1g,44％产率)。ESI-MS m/z＝247.0[M-H]^-。T：6-溴-2-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚

步骤A

在-78℃下将THF(300mL)中的6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(10.0g,29.8mmol,1.0当量)用LDA(2M，于THF中，22.4mL,44.8mmol,1.5当量)处理。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时并且然后添加吡啶-3-甲醛(3.8g,35.8mmol,1.2当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时并且然后添加水(50mL)。添加额外水(1L)后，将混合物用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机物用盐水(500mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:2)纯化粗产物，提供黄色固体状(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(10.8g,81％产率)。ESI-MS m/z:443.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.58(d,J＝1.9Hz,1H),8.50(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),8.15-8.08(m,1H),7.90-7.80(m,2H),7.73-7.65(m,2H),7.63-7.52(m,3H),7.43(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.36(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.42(q,J＝5.5Hz,2H)。

步骤B

向(6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(10.2g,23.0mmol,1.0当量)于TFA(50mL)中的溶液中添加Et₃SiH(50mL)。在80℃下搅拌10小时后，将反应溶液浓缩至干燥，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化残余物，产生黄色固体状6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(9.3g,95％产率)。ESI-MS m/z＝427.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.76(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(dd,J＝5.3,1.3Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),8.13-8.09(m,1H),7.92-7.85(m,2H),7.73(ddd,J＝10.3,5.0,3.1Hz,2H),7.65-7.56(m,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.52(d,J＝0.6Hz,1H),4.55(s,2H)。

步骤C

向6-溴-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(9.0g,21.1mmol,1.0当量)于MeOH(300mL)和水(90mL)中的溶液中添加KOH(23.6g,42.2mmol,2.0当量)。在90℃下搅拌16小时后，将反应溶液浓缩至干燥，产生残余物，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)对其进行纯化，产生黄色固体状6-溴-2-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚(4.98g,82％产率)。ESI-MS m/z＝287.0[M+H]⁺。

U：2-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丙腈

向6-溴-1H-吲唑-3-甲醛(2.24g,9.95mmol,1.0当量)于甲酰胺(50mL)和MeOH(50mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH₄(1883mg,49.77mmol,5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并且然后分多份添加KCN(3.241g,49.7mmol,5.00当量)。将所得混合物在60℃下搅拌16小时并且然后减压浓缩。将残余物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体状2-(6-溴-1H-吲唑-3-基)乙腈(900mg,38％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝13.25(s,1H),7.91-7.68(m,2H),7.32(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),4.40(s,2H)。

步骤B

在0℃下向2-(6-溴-1H-吲唑-3-基)乙腈(1.1g,4.660mmol,1.0当量)、TEA(0.71g,6.989mmol,1.5当量)和DMAP(57mg,0.466mmol,0.1当量)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液/混合物中分多份添加Boc₂O(1.12g,5.13mmol,1.10当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时并且然后用二氯甲烷(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯(5:1))纯化残余物，得到黄色固体状6-溴-3-(氰基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(1.3g,83％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ＝8.43(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.11(s,2H),1.75(s,9H)。

步骤C

在-78℃下在氩气气氛下向6-溴-3-(氰基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(2.4g,7.139mmol,1当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液中滴加LiHMDS(21mL)。将所得混合物在-78℃下搅拌1小时并且然后在-78℃下经30分钟滴加MeI(3.04g,21.418mmol,3.00当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。在0℃下用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(3×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过反相色谱法(水中的MeCN(0.1％FA)，0％至100％)纯化残余物，得到黄色固体状6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(800mg，粗制)。

步骤D

在0℃下向6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(800mg,2.2mmol,1当量)于二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中分多份添加TFA(6mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时并且然后在真空下浓缩。通过反相色谱法(水中的MeCN(0.1％FA)，0％至69％梯度)纯化残余物，得到白色固体状2-(6-溴-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丙腈(500mg,86％产率)。ESI-MS m/z＝264.4[M+H]⁺

V：(2-(溴甲基)丁氧基)(叔丁基)二苯基硅烷

将2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丁-1-醇(2.7g,7.9mmol,1当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液用PPh₃(3.1g,12mmol,1.5当量)处理。冷却至0℃后，添加CBr₄(3.9g,12mmol,1.5当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时并且然后浓缩。通过利用石油醚的硅胶色谱法纯化残余物，产生浅黄色油状(2-(溴甲基)丁氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(2.7g,85％产率)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.68-7.58(m,4H),7.54-7.38(m,6H),3.66(dqd,J＝16.5,10.0,5.4Hz,4H),1.78(hept,J＝6.0Hz,1H),1.36(dq,J＝14.1,7.2Hz,2H),1.01(s,9H),0.84(td,J＝7.6,7.1,1.8Hz,5H)。

W：甲磺酸3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-氟丙酯

步骤A

在0℃下将2-氟-3-羟基丙酸甲酯(5.0g,41mmol,1.0当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液用咪唑(5.576g,82mmol,2.0当量)和TBDPS-Cl(12.33g,45mmol,1.1当量)处理。将溶液在室温下搅拌2小时并且然后添加冰水(100mL)。将溶液用二氯甲烷(2×100mL)萃取并且合并有机层并用盐水(2×100mL)洗涤。经无水硫酸钠干燥混合物。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:5)洗脱的硅胶色谱法进行纯化，得到白色固体状3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-氟丙酸甲酯(16g)。

步骤B

在0℃下将3-(叔丁基二苯基甲硅烷基氧基)-2-氟丙酸甲酯(8g,22.2mmol,1.0当量)于THF(100mL)中的溶液用LiBH₄(1.95g,88.8mmol,4.0当量)处理。将溶液在室温下搅拌15小时并且然后用冰水(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取后，合并有机层。经无水硫酸钠干燥溶液。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:3)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，产生无色油状3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-氟丙-1-醇(7.0g,95％产率)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.74-7.59(m,4H),7.54-7.35(m,6H),4.94(t,J＝5.6Hz,1H),4.74-4.59(m,1H),4.56-4.43(m,2H),3.62(m,5.3Hz,2H),1.01(s,9H)。

步骤C

在0℃下将3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-氟丙-1-醇(2g,6.024mmol,1当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液用Et₃N(1.22g,12.048mmol,2.0当量)、DMAP(73mg,0.602mmol,0.05当量)和甲磺酰氯(0.89g,7.831mmol,1.3当量)处理。将溶液在室温下搅拌3小时并且然后通过用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)洗脱的硅胶色谱法纯化粗产物，产生黄色油状甲磺酸3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-氟丙酯(2.6g，粗制)。ESI-MS m/z＝433.2[M+Na]⁺。

X：3-溴-2-(环丙基甲基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷

步骤A

在0℃下向2-(环丙基甲基)丙烷二酸1,3-二乙酯(2.2g,10.268mmol,1当量)于THF(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiBH₄(1.36g,62.43mmol,6.08当量)。将所得混合物在50℃下搅拌14小时并且然后用水(200mL)稀释。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取后，将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物2-(环丙基甲基)丙烷-1,3-二醇(1.3g，粗制)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝131.2[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向2-(环丙基甲基)丙烷-1,3-二醇(1.3g,9.99mmol,1当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(480mg,12mmol,1.2当量,矿物油中的60％分散液)。将混合物在0℃下搅拌1小时并且接着经15分钟滴加TBDPSCl(2.87g,10.442mmol,1.05当量)。将所得混合物在0℃下再搅拌1小时并且然后减压浓缩。将残余物用水(200mL)稀释并且然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/EA(5:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到浅黄色油状3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(环丙基甲基)丙-1-醇(3.4g,65％产率)。ESI-MS m/z＝369.2[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-(环丙基甲基)丙-1-醇(3.4g,9.22mmol,1当量)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中逐份添加PPh₃(9.7g,37.0mmol,4.0当量)和NBS(2.5g,14.1mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌14小时并且然后减压浓缩。过滤所得混合物并用石油醚(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并且通过用100％石油醚洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到无色油状[3-溴-2-(环丙基甲基)丙氧基](叔丁基)二苯基硅烷(2.3g,55％产率)。ESI-MS m/z＝431.1[M+H]⁺。

Y：(3-溴-2-(环丙基甲基)丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷

在-78℃下向草酰氯(580mg,4.570mmol,1.5当量)于二氯甲烷(10.0mL)中的搅拌溶液中滴加DMSO(714mg,9.1mmol,3.0当量)。在-78℃下在氮气气氛下将所得混合物搅拌30分钟。在-78℃下经10min向上述混合物中滴加(2S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-甲基丙-1-醇(1.00g,3.044mmol,1.0当量)。将所得混合物在-78℃下再搅拌30分钟。在-78℃下经10min向上述混合物中滴加TEA(1.23g,12.155mmol,3.99当量)。将所得混合物在-78℃下再搅拌30分钟并且然后升温至室温。将混合物用水(100mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到无色油状(2R)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-甲基丙醛(930mg,84％产率)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.64-7.57(m,4H),7.49-7.41(m,6H),4.02-3.78(m,2H),2.63(qddd,J＝7.0,5.8,4.6,1.4Hz,1H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H),0.98(s,9H)。

Z：6-溴-1-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈

步骤A

将6-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(1.2g,5.0mmol,1.0当量)、K₂CO₃(1.38g,10.0mmol,2.0当量)、KI(0.83g,5.0mmol,1.0当量)和((1-(溴甲基)环丙基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(2.2g,5.5mmol,1.1当量)于DMSO(15mL)中的溶液在150℃下搅拌过夜。将反应溶剂冷却至15℃并且添加冰水(100mL)。将所得溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(100％二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝20:1)对其进行纯化，产生澄清油状6-溴-1-((1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.18g,80％产率)。

步骤B

在0℃下向6-溴-1-((1-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.18g,4.0mmol,1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中滴加TBAF(8.0mL,1M，于THF中)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机相用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并浓缩，产生粗制残余物，通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯＝3:1)对其进行纯化，产生白色固体状6-溴-1-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.05g,86％产率)。ESI-MS m/z＝307.0[M+H]⁺。

以下化合物是根据用以制备中间体Z所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

AA：4-(3-羟基丙氧基)-2-碘苯并[b]噻吩-7-甲腈

步骤A

在0℃下向1-苯并噻吩-4-醇(2.0g,13.32mmol,1.0当量)于乙腈(20mL)中的搅拌溶液中逐份添加N-溴琥珀酰亚胺(2.5g,14.05mmol,1.05当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:4))纯化所得残余物，得到浅黄色固体状7-溴-1-苯并噻吩-4-醇(2.0g,59％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.46(d,J＝5.5Hz,1H),7.35(d,J＝8.2Hz,1H),6.68(d,J＝8.2Hz,1H)。

步骤B

将7-溴-1-苯并噻吩-4-醇(2.0g,8.73mmol,1当量)、乙酸3-溴丙酯(1.89g,10.44mmol,1.2当量)和Cs₂CO₃(4.29g,13.17mmol,1.51当量)于DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:4))纯化残余物，得到浅黄色液体状乙酸3-[(7-溴-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(2.5g,78％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃))δ7.60(d,J＝5.4Hz,1H),7.46-7.36(m,2H),6.68(d,J＝8.3Hz,1H),4.34(t,J＝6.3Hz,2H),4.21(t,J＝6.1Hz,2H),2.24(h,J＝6.6Hz,2H),2.08(s,3H)。

步骤C

将乙酸3-[(7-溴-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(2.5g,7.59mmol,1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(25mL)、Zn(CN)₂(1.55g,15.07mmol,1.98当量)和Pd(PPh₃)₄(1.76g,1.52mmol,0.2当量)的溶液在130℃下搅拌16小时。将所得混合物用水(250mL)稀释并用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚1:4)纯化残余物，得到黄色固体状乙酸3-[(7-氰基-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(1.6g,69％产率)。ESI-MS m/z＝276.1[M+H]⁺。

步骤D

在0℃下向乙酸3-[(7-氰基-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(1.6g,5.81mmol,1当量)于THF(16mL)中的搅拌溶液中逐份添加LiOH(698mg,29.2mmol,5.0当量)。将所得混合物升温至室温并且在室温下搅拌16小时。将混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×70mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液，得到紫色固体状4-(3-羟基丙氧基)-1-苯并噻吩-7-甲腈(1.5克,99％产率)。¹H-NMR(300MHz,甲醇-d₄)δ7.76(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝5.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),4.36(t,J＝6.2Hz,2H),3.83(t,J＝6.2Hz,2H),2.13(p,J＝6.2Hz,2H)。

步骤E

在0℃下向4-(3-羟基丙氧基)-1-苯并噻吩-7-甲腈(1.5g,6.43mmol,1当量)于四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中逐份添加NaH(矿物油中的60％分散液,387mg,9.68mmol,1.50当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，此时逐份添加TBSCl(1.16克,7.70mmol,1.20当量)。将所得混合物在室温下再搅拌4小时。接着将混合物用饱和氯化铵水溶液中和至pH 7.0。将所得混合物用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:4))纯化残余物，得到浅黄色液体状4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙氧基]-1-苯并噻吩-7-甲腈(2.1g,75％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.48(d,J＝5.5Hz,1H),6.85(d,J＝8.3Hz,1H),4.31(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝5.9Hz,2H),2.12(p,J＝6.1Hz,2H),0.91(s,9H),0.06(s,6H)。

步骤F

在-60℃下向4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙氧基]-1-苯并噻吩-7-甲腈(800mg,2.30mmol,1当量)于THF中的搅拌溶液中滴加THF中的二异丙胺锂(1M,3.4mL,3.4mmol,1.50当量)。将所得混合物于-30℃下搅拌1小时并且然后在-60℃下分多份添加N-碘琥珀酰亚胺(778mg,3.46mmol,1.50当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。通过添加饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应物。将所得混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:1))纯化残余物，得到黄色固体状4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙氧基]-2-碘-1-苯并噻吩-7-甲腈(800mg,62％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.75(d,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),4.29(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(t,J＝5.9Hz,2H),2.11(q,J＝7.4,6.8Hz,2H),0.91(d,J＝1.8Hz,9H),0.07(s,J＝1.7Hz,6H)。

步骤G

在0℃下向4-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙氧基]-2-碘-1-苯并噻吩-7-甲腈(800mg,1.69mmol,1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加TBAF(1.0M，于THF中，2mL)。如通过LC-MS监测反应完成后，减压浓缩混合物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚1:1)纯化残余物，得到黄色固体状4-(3-羟基丙氧基)-2-碘-1-苯并噻吩-7-甲腈(500mg,74.14％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.73(s,1H),7.56(t,J＝8.1Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),4.02-3.84(m,2H),2.17(p,J＝6.2Hz,2H)。

AB：3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

步骤A

在0℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.0g,45.4mmol,1.0当量)于DMSO(5.0mL)中的搅拌溶液中添加K₂CO₃(1.25g,90.8mmol,2.0当量)，接着添加3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇(0.70g,68.1mmol,1.5当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。将溶液用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离各层并且将有机层用水(2×30mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂，产生黄色固体状3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.3g,95％产率)。ESI-MS m/z＝303.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)d 8.59(t,J＝4.7Hz,1H),7.98(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(s,1H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),5.02(t,J＝4.9Hz,1H),3.28(d,J＝4.9Hz,2H),3.21(d,J＝5.2Hz,2H),0.93(s,6H)。

步骤B

向3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.3g,4.3mmol,1.0当量)和铁粉(1.2g,21.5mmol,5.0当量)于乙醇(10mL)和水(10mL)中的搅拌悬浮液中添加NH₄Cl(690mg,12.9mmol,3.0当量)。在70℃下搅拌1小时后，过滤混合物。减压浓缩滤液，提供褐色油状粗制3-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.2克)。ESI-MS m/z＝273.1[M+H]⁺。

步骤C

将3-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(6.0g,22.0mmol,1.2eq)、1,1,1-三甲氧基乙烷(20mL)和浓盐酸(3.0mL)的溶液在25℃下搅拌16小时。浓缩后，通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化残余物，得到灰白色固体状3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(4.1g,63％产率)。ESI-MS m/z＝297.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)d 7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.25(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),5.01(t,J＝5.0Hz,1H),4.04(s,2H),3.15(d,J＝5.0Hz,2H),2.54(s,3H),0.86(s,6H)。

以下中间体是根据用以制备中间体AB所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

AC：3-(6-溴-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

步骤A

向3-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)-2,2-二甲基丙-1-醇(10.0g,37mmol,1.0当量)、咪唑(12.6g,185mmol,5.0当量)和DMAP(22.0g,183mmol,5.0当量)于二氯甲烷(250mL)中的搅拌溶液中添加TIPSCl(35.0g,183mmol,5.0当量)。将混合物搅拌48小时并且然后将溶液倾倒至水(500mL)中并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL×2)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并且通过硅胶色谱法(环己烷/乙酸乙酯：1:3～2:1)纯化，产生黑色油状5-溴-N¹-(2,2-二甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙基)苯-1,2-二胺(2.5g,37％产率)。ESI-MS m/z＝429.2[M+H]⁺。

步骤B

向5-溴-N1-(2,2-二甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙基)苯-1,2-二胺(10.0g,9.3mmol,1.0当量)和2-甲氧基乙酸(922mg,10.2mmol,1.1当量)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(6.0g,46.5mmol,5.0当量)，接着添加HATU(5.3g,13.9mmol,1.5当量)。将所得溶液搅拌1小时并且然后将溶液用乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释。分离各层并且将有机层用水(3×20mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂，产生油状N-(4-溴-2-((2,2-二甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(12.0g)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝501.3[M+H]⁺。

步骤C

将N-(4-溴-2-((2,2-二甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙基)氨基)-苯基)-2-甲氧基乙酰胺(10.5g,20.9mmol,1.0当量)于AcOH(110mL)中的溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩后，通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯(3:1))纯化粗产物，得到褐色油状6-溴-1-(2,2-二甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(3.4g,57％产率)。ESI-MS m/z＝483.2[M+H]⁺。

步骤D

将6-溴-1-(2,2-二甲基-3-((三异丙基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(3.4g,7.0mmol,1.0eq)于HCl/MeOH(10M,18mL)中的溶液搅拌1小时。浓缩后，用醚(20mL)洗涤粗产物并且然后过滤产物，产生褐色固体状3-(6-溴-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.5g,65％产率)。ESI-MS m/z＝327.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.99(d,J＝1.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),5.05(t,J＝5.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.16(s,2H),3.31(s,3H),3.14(d,J＝5.0Hz,2H),0.86(s,6H)。

以下中间体是根据针对中间体AC所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。

AD：3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-1-醇

在40℃下将3-((2-氨基-5-溴苯基)氨基)丙-1-醇(3.0g,12.3mmol,1.0当量)和3-甲氧基苯甲醛(1.7g,12.3mmol,1.0当量)的溶液在DMSO(15mL)中搅拌16小时。添加水(10mL)并且将溶液用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机层，产生残余物，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(3/1至1/1))对其进行纯化，得到无色油状产物3-(6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(2.5g,57％产率)。ESI-MS m/z＝361.0[M+H]⁺。

以下中间体是根据针对中间体AD的合成所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂比率、温度、偶联条件和反应时间)来合成。

AE：(S)-2-(4-(2-氯乙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-3-甲基丁酸

步骤A

在0℃下将5-溴-2-硝基苯胺(1g,4.61mmol,1当量)于DMF(12mL)中的溶液用NaH(60％,222mg,9.25mmol,2.01当量)处理。30分钟后，添加二碳酸二叔丁酯(1.2g,5.53mmol,1.2当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时并且然后添加水。将溶液用乙酸乙酯(3×250mL)萃取并且合并有机层并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶色谱法纯化残余物，产生黄色固体状N-(5-溴-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.4g,96％产率)。ESI-MS m/z＝316.9[M+H]⁺。

步骤B

将N-(5-溴-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(600mg,1.89mmol,1当量)、(2R)-乙酸3-溴-2-甲基丙酯(443mg,2.27mmol,1.2当量)、MeCN(10mL),KI(31mg,0.19mmol,0.1当量)和Cs₂CO₃(1232.8mg,3.78mmol,2.0当量)的溶液在65℃下搅拌15小时。过滤出固体并浓缩滤液。将残余物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1:5)的硅胶柱上，产生黄色油状(2S)-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酯(580mg,64％)。

步骤C

将(2S)-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2-甲基丙酯(580mg,1.34mmol,1当量)、二氯甲烷(6mL)和TFA(3mL)的溶液在0℃下搅拌1小时。浓缩所得混合物，产生红色油状(2S)-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙酯(600mg)。ESI-MS m/z＝289.1[M+H]⁺。

步骤D

将(2S)-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2-甲基丙酯(600mg,1.81mmol,1当量)、CH₃COOH(3mL)、H₂O(3mL,166.53mmol,91.91当量)和锌(592.3mg,9.06mmol,5当量)的溶液在0℃下搅拌1小时。升温至室温并且在110℃下再搅拌2小时后，将溶液用Na₂CO₃水溶液中和至约pH 7。将所得溶液用乙酸乙酯(3×80mL)萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物施加至利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶柱上，产生黑色油状(2S)-3-(6-溴-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(260mg,51％产率)。ESI-MS m/z＝283.1[M+H]⁺。

AF：(R)-乙酸3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙酯

步骤A

在室温下向(5-溴-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(630mg,1.99mmol,1.0当量)、Cs₂CO₃(1.3g,3.99mmol,1.0当量)和KI(67.4mg,0.41mmol,0.18当量)于MeCN(10mL)中的搅拌溶液中添加(S)-乙酸3-溴-2-甲基丙酯(440mg,2.26mmol,1.2当量)。将所得混合物在65℃下搅拌3小时并且然后在真空下浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到浅黄色油状(R)-乙酸3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-甲基丙酯(400mg,54％产率)。ESI-MS m/z＝331.0[M+H]⁺。

步骤B

在室温下向(R)-乙酸3-((5-溴-2-硝基苯基)氨基)-2-甲基丙酯(400mg,1.21mmol,1当量)于乙酸(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中添加锌(380mg,5.81mmol,4.81当量)。将所得混合物在110℃下搅拌2小时并且然后用水(100mL)稀释。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH 7。将所得溶液用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到灰白色固体状(R)-乙酸3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙酯(280mg,64％产率)。ESI-MS m/z＝325.1[M+H]⁺。

AG：3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁-1-醇

步骤A

将5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(5.0g,21mmol,1.0当量)、3-氨基丙-1-醇(1.6g,21mmol,2当量)和K₂CO₃(8.7g,63mmol,3.0当量)于DMF(70mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。用100mL H₂O稀释所得溶液。将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机物用盐水(3×100mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并且将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3:2)洗脱的硅胶柱上，产生5.5g(89％产率)黄色固体状3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基)丙-1-醇。ESI-MS m/z＝293.0[M+H]⁺。

步骤B

在55℃下将3-[(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)氨基]丙-1-醇(2.5g,8.56mmol,1.0当量)和四乙基氰化铵(1.6g,10.3mmol,1.2当量)在MeCN(30mL)中搅拌20分钟。浓缩所得混合物并且将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶柱上，产生2.6g黄色固体状5-溴-3-((3-羟丙基)氨基)-2-硝基苯甲腈。ESI-MS m/z＝300.0[M+H]⁺。

步骤C

将5-溴-3-[(3-羟丙基)氨基]-2-硝基苯甲腈(900mg,3mmol,1.0当量)和锌(960mg15mmol,5.0当量)于AcOH(9mL)和H₂O(9mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将溶液用NaHCO₃水溶液碱化至pH 8。将所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩，产生720mg(89％产率)褐色油状2-氨基-5-溴-3-((3-羟丙基)氨基)苯甲腈并且其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z＝270.0[M+H]⁺。

步骤D

将2-氨基-5-溴-3-[(3-羟丙基)氨基]苯甲腈(600mg,2.23mmol,1.0当量)于甲酸(2mL)和HCl水溶液(9mL)中的溶液在110℃下搅拌2小时。将溶液用Na₂CO₃水溶液碱化至pH8。将所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩。将残余物施加至用乙酸乙酯/石油醚(7:3)洗脱的硅胶柱上，产生376mg(60％产率)褐色固体状6-溴-1-(3-羟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈。ESI-MS m/z＝280.0[M+H]⁺。

AH：乙酸3-(6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)丙酯

在室温下将6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚(1.4g,4.89mmol,1.0当量)、乙酸3-溴丙酯(1.2g,6.36mmol,1.3当量)和Cs₂CO₃(3.2g,9.82mmol,2.01当量)于DMF(20mL)中的溶液搅拌16小时。将反应物倾倒至水(100mL)中并且然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(5×50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化残余物，得到黄色油状乙酸3-(6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)丙酯(1.7g,92％产率)。ESI-MS m/z＝380.1[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体AH所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

AI：3-(6-溴-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

步骤A

将(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.7g,18.9mmol,1.0当量)、6-溴-1H-吲唑(7.9mg,28.3mmol,1.5当量)、K₂CO₃(5.2mg,37.8mmol,2.0当量)和KI(6.3g,37.8mmol,2.0当量)于DMF(20mL)中的混合物在150℃下搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，然后用水(2×50mL)和盐水(80mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:10))纯化残余物，产生褐色油状6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑(6.3g,84％产率)。ESI-MS m/z＝397.2[M+H]⁺。

步骤B

向6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑(6.7g,16.9mmol,1.0当量)于THF(40mL)中的溶液中添加TBAF(8.8g,33.8mmol,2.0eq,1.0M，于THF中)，并且然后将混合物在20℃下搅拌6小时。将混合物用EA(100mL)稀释，然后用水(20mL×6)和盐水(80mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:5))对其进行纯化，产生褐色油状3-(6-溴-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(2.1g,44％产率)。ESI-MS m/z＝283.1[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.10(d,1H),8.03(s,1H),7.70(s,1H),7.24(m,1H),4.79(s,1H),4.24(s,2H),3.16(d,2H),0.84(s,6H)。

以下中间体是根据上述中间体AI根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

AJ：(S)-3-(6-溴-3-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇

步骤A

向100mL烧瓶中添加DMSO(30mL)中的6-溴-1H-吲唑-3-甲醛(2.25g,10mmol,1当量)，添加(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(5.0g,13mmol,1.3当量)、KI(1.66g,10mmol,1当量)和K₂CO₃(2.76g,20mmol,2当量)。将混合物在150℃下搅拌16小时。冷却混合物并且倾倒至水(150mL)中并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用H₂O(50mL)、盐水(3×25mL)洗涤，然后经硫酸钠干燥并过滤。浓缩后，通过硅胶色谱法(石油醚)纯化残余物，得到无色油状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(4.3g,80％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.18(s,1H),8.17(d,J＝8.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(ddd,J＝15.5,7.9,1.3Hz,4H),7.52-7.29(m,7H),4.65(dd,J＝13.8,6.5Hz,1H),4.28(dd,J＝13.8,7.3Hz,1H),3.61-3.49(m,2H),2.40(tp,J＝13.4,6.8Hz,1H),1.12(s,9H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H)。

步骤B

在20℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(3.6g,6.74mmol,1.0当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加DAST(15mL)。将溶液在室温下搅拌16小时。将反应物倾倒至冰水中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将有机层用水、盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯(10:1))纯化残余物，得到无色油状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(二氟甲基)-1H-吲唑(2.1g,56％产率)。ESI-MS m/z＝557.1[M+H]⁺。

步骤C

在20℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(二氟甲基)-1H-吲唑(2.1g,3.78mmol,1.0当量)于THF(15mL)中的溶液中添加TBAF(1M，于THF中，3.8mL,3.8mmol,1.0当量)。将溶液在室温下搅拌0.5小时。浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(5×5mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩后，通过柱色谱法(石油/乙酸乙酯(1:1))纯化残余物，得到白色固体状3-(6-溴-3-(二氟甲基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.0g,84％产率)。

AK：(S)-3-(6-溴-3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇

步骤A

在15℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(5.0g,9.3mmol,1.0当量)于MeOH(25mL)和THF(50mL)中的搅拌溶液中添加NaBH₄(700mg,18.7mmol,2.0当量)。将混合物在15℃下搅拌2小时。将溶液倾倒至水(300mL)中并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机层用水(200mL×2)和盐水(200mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(5:1))纯化残余物，产生油状(S)-(6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(4.3g,86％产率)。ESI-MS m/z＝537.3[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下将(S)-(6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(500mg,0.93mmol,1.0当量)溶解于THF(10mL)中，并且分多份添加NaH(60％油中的分散液,74mg,1.86mmol,2.0当量)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后添加MeI(264mg,1.86mmol,2.0当量)。将反应混合物在0℃至15℃下搅拌16小时，并且然后将反应混合物倾倒至50mL冰水中。将溶液用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。浓缩有机相，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(10:1))纯化残余物，产生油状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑(400mg,78％产率)。ESI-MS m/z＝551.3[M+H]⁺。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.57(m,6H),7.45-7.31(m,6H),7.27-7.23(m,1H),4.77(s,2H),4.50(dd,J＝14.0,6.6Hz,1H),4.19-4.13(m,1H),3.51(qd,J＝10.3,5.1Hz,2H),3.37(s,3H),2.34(dt,J＝12.1,6.2Hz,1H),1.11(s,9H),0.91(d,J＝6.9Hz,3H)。

步骤C

在0℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑(4.5g,8.2mmol,1.0当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M，于THF中，16.4mL,16.4mmol,2.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水(30mL×5)洗涤。减压浓缩有机层，产生残余物，通过快速柱在硅胶(石油/乙酸乙酯＝3:1)上对其进行纯化，产生油状(S)-3-(6-溴-3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(2.5g,88％产率)。ESI-MS m/z＝313.0[M+H]⁺。

AL：3-(6-溴-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

向40mL小瓶中放入3-(6-溴-3-碘-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(700mg,1.71mmol,1当量)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,2,3,6-四氢吡啶(458.2mg,2.05mmol,1.2当量)、K₂CO₃(591.2mg,4.28mmol,2.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(150mg,0.21mmol,0.12当量)和二噁烷/H₂O(10mL)。将所得溶液在60℃下搅拌2小时。过滤出固体并浓缩所得混合物。通过利用二氯甲烷/甲醇(15:1)的硅胶色谱法纯化残余物，产生深黄色油状3-(6-溴-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(634mg,93％产率)。ESI-MS m/z＝378.0[M+H]⁺。

AM：(S)-3-(6-溴-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇

向(2S)-3-(6-溴-3-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.5g,3.80mmol,1当量)和三丁基(丙-1-炔-1-基)锡烷(1.38g,4.18mmol,1.1当量)于THF中的搅拌溶液中分多份添加Pd(PPh₃)₄(439mg,0.38mmol,0.1当量)和LiCl(483mg,11.4mmol,3.0当量)。将所得混合物搅拌2小时并且在真空下浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(3:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状(2S)-3-[6-溴-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇(680mg,53％产率)。ESI-MS m/z＝307.1[M+H]⁺。

AN：4-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇

在0℃下将3-(6-溴-3-碘-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(470mg,1.15mmol,1当量)于THF(16mL)中的溶液用Et₃N(4mL)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(116mg,1.38mmol,1.20当量)、CuI(23mg,0.11mmol,0.10当量)和PdCl₂(PPh₃)₂(120.6mg,0.17mmol,0.15当量)处理。将溶液在0℃下搅拌2小时并且然后浓缩。将残余物用20mL水稀释并且然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将有机物用30mL水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，产生深黄色油状4-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(88％产率)。ESI-MS m/z＝365.1[M+H]⁺。

AO：3-(6-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

标题化合物是使用与4-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇的合成所述的程序类似的程序来合成，以83％产率产生所需产物。ESI-MS m/z＝379.1[M+H]⁺。

AP：6-溴-1-(2-(羟基甲基)烯丙基)-1H-吲哚-3-甲腈

向6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(1.0g,4.5mmol,1.0当量)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加2-(溴甲基)丙-2-烯-1-醇(910mg,6.0mmol,1.5当量)，接着添加K₂CO₃(1.2g,9.0mmol,2.0当量)。将混合物在70℃下搅拌16小时。然后将溶液倾倒至水(200mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤并且经硫酸钠干燥并浓缩，产生粗制残余物，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(5:1))对其进行纯化，产生油状6-溴-1-(2-(羟基甲基)烯丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.1g,78％产率)。ESI-MS m/z＝291.0[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体AP所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

AQ：(S)-6-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮

将6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氢-1H-吲哚-2-酮(800mg,3.33mmol,1.0当量)、DMF(10mL)、(2R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇(560.8mg,3.67mmol,1.1当量)和Cs₂CO₃(3.26克,10.00mmol,3.0当量)的溶液在室温下搅拌15小时。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(2:1))纯化残余物，得到黄色油状(S)-6-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(850mg,82％产率)。

以下中间体是根据上述中间体AQ根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

AR：2-(6-溴喹啉-4-基)乙-1-醇

步骤A

向丙二酸叔丁酯甲酯(6.5g,0.0374mol,3.0当量)于DMF中的溶液中添加氢化钠(1.0g,0.0436mol,3.5当量)。将混合物在80℃下搅拌1小时并且然后冷却至室温并添加6-溴-4-氯喹啉(3g,0.0124mol,1.0当量)。将反应物在100℃下搅拌15小时。将反应物用NaHSO₄(10％水溶液)处理并且然后用乙酸乙酯(4×50mL)萃取，用盐水洗涤，并且经硫酸钠干燥。过滤后，浓缩溶液并通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(1:4))纯化，产生黄色油状2-(6-溴喹啉-4-基)丙二酸1-(叔丁)酯3-甲酯(2.7g,57％产率)。ESI-MS m/z＝380.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向2-(6-溴喹啉-4-基)丙二酸1-(叔丁)酯3-甲酯(2.7g,0.0071mol,1.0当量)于二氯甲烷中的溶液中添加TFA(10ml)。将混合物在室温下搅拌6小时。添加水并且将溶液中和至pH 7。用乙酸乙酯(×3)萃取后，将有机物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并过滤。最后，浓缩有机相并通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(1:4))纯化，产生黄色固体状2-(6-溴喹啉-4-基)乙酸甲酯(600mg,30％产率)。ESI-MS m/z＝280.1[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向2-(6-溴喹啉-4-基)乙酸甲酯(600mg,0.0021mol,1.0当量)于THF中的溶液中逐份添加氢化铝锂(163mg,0.0042mol,2.0当量)。将混合物在室温下搅拌过夜并且然后添加水，将溶液用乙酸乙酯萃取。浓缩有机相并通过制备型HPLC纯化，得到黄色油状2-(6-溴喹啉-4-基)乙-1-醇(220mg,41％产率)。ESI-MS m/z＝252.0[M+H]⁺。

AS：3-(6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-醇

步骤A

在0℃下向6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(9.0g,42.0mmol,1.0当量)于DMF(90.0mL)中的搅拌溶液中添加NaH(60％分散液,2.5g,62.5mmol,1.5当量)。将混合物搅拌1小时并且然后添加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(16.0g,62.5mmol,1.5当量)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。将溶液用乙酸乙酯(700mL)和水(700mL)稀释。分离各层并且将有机层用水(3×300mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压除去溶剂，产生粗制残余物。通过硅胶色谱法(石油醚)纯化残余物，产生6-溴-4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(9.5g,59％产率)。ESI-MS m/z＝386.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(d,J＝2.1Hz,1H),6.65(d,J＝2.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(dd,J＝9.0,4.5Hz,2H),3.72-3.65(m,4H),3.38-3.30(m,4H),0.92(d,J＝3.1Hz,9H),0.07(d,J＝3.2Hz,6H)。

步骤B

在20℃下向6-溴-4-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(500mg,1.29mmol,1.0当量)于MeOH(0.5mL)中的搅拌溶液中添加HCl/MeOH(10N,5.0mL)。将所得混合物在20℃下搅拌0.5小时。减压浓缩溶液，产生残余物，将其用乙酸乙酯(20mL)稀释并用碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤。将有机相经无水硫酸钠干燥，然后浓缩，产生3-(6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-醇(250mg,71％)。ESI-MSm/z＝272.0[M+H]⁺。

AT：3-(6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基丙-1-醇

步骤A

在10℃下向6-溴-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(7.0g,32.7mmol,1.0当量)于DCE(100mL)中的搅拌溶液中添加3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙醛(10.6g,32.7mmol,1.0当量)和NaBH₃CN(3.1g,49.0mmol,1.5当量)，接着添加AcOH(2.9g,49.0mmol,1.5当量)。将混合物在60℃下搅拌16小时并且然后用乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)稀释。分离各层并且将有机层用水(3×300mL)、盐水(200mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂，产生残余物，通过快速柱在硅胶(石油醚)上对其进行纯化，产生油状6-溴-4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(5.8g,34％产率)。ESI-MS m/z＝523.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.70-7.62(m,4H),7.47-7.35(m,6H),6.75(d,J＝2.1Hz,1H),6.66(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.10-3.98(m,2H),3.62(dd,J＝10.1,4.6Hz,1H),3.53(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),3.41(dd,J＝14.5,7.1Hz,1H),3.27(td,J＝5.3,3.4Hz,2H),2.97(dd,J＝14.4,7.4Hz,1H),2.11(dd,J＝12.0,5.2Hz,1H),1.10(s,9H),0.97(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤B

在0℃下向6-溴-4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(5.8g,11.0mmol,1.0当量)于THF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M，于THF中，28.0mL,28.0mmol,2.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在真空中浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(10mL×5)洗涤。减压浓缩有机相，产生残余物，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝5:2)对其进行纯化，产生白色固体状3-(6-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基丙-1-醇(3.2g,100％产率)。ESI-MS m/z＝286.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.80(d,J＝2.2Hz,1H),6.69(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.18(dd,J＝6.8,2.5Hz,2H),3.68-3.56(m,2H),3.37(dd,J＝9.2,4.7Hz,2H),3.28(dd,J＝14.5,8.1Hz,1H),3.05(dd,J＝14.5,6.5Hz,1H),2.14(ddd,J＝13.4,6.7,1.3Hz,1H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H)。

AU：(S)-8-溴-5-乙基-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2-酮

在25℃下在氩气气氛下向(S)-8-溴-5-乙基-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2-酮(2.1g,6.154mmol,1.0当量)于THF中的搅拌溶液中滴加BH₃·THF(1N,25mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且然后用1mL MeOH淬灭。将混合物用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH 7。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到无色油状(S)-8-溴-5-乙基-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2-酮(1.6g,75％产率)。ESI-MS m/z＝329.1[M+H]⁺。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ6.90-6.81(m,2H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.48(dd,J＝5.8,4.7Hz,1H),4.08-3.96(m,1H),3.38(dt,J＝10.4,5.2Hz,1H),3.28(dd,J＝10.5,5.6Hz,1H),3.21-3.00(m,7H),2.84(dd,J＝13.1,7.4Hz,1H),2.36(s,1H),1.87(q,J＝6.5Hz,1H),1.69(p,J＝6.0Hz,2H),1.08(t,J＝7.0Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。

AV：(S)-7-溴-1-乙基-5-(3-羟基-2-甲基丙基)-1,3,4,5-四氢-2H-苯并[b][1,4]二氮杂卓-2-酮

步骤A

在-15℃下在氮气气氛下向7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂卓-2-酮(4g,16.6mmol,1当量)于DMF(40mL)中的搅拌溶液中分多份添加NaH(60％分散液,0.80g,19.9mmol,1.2当量)。将所得混合物在-15℃下搅拌20min，此时在-15℃下滴加碘乙烷(2.85g,18.2mmol,1.1当量)。将所得混合物在室温下再搅拌2小时。将溶液用饱和NH₄Cl溶液淬灭并且将所得混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到黄色固体状7-溴-1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂卓-2-酮(3.5g,71％产率)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.31-7.11(m,2H),7.05(dq,J＝8.7,2.0Hz,1H),5.52-5.31(m,1H),3.72(q,J＝7.2Hz,2H),3.55(tt,J＝6.2,2.7Hz,2H),2.34(t,J＝6.6Hz,2H),0.98(ddd,J＝9.1,6.5,2.3Hz,3H)。

步骤B

将AcOH(80mL)、7-溴-1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂卓-2-酮(800mg,2.972mmol,1当量)和(2R)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-甲基丙醛(1.946g,5.960mmol,2.01当量)的溶液在室温下搅拌10分钟。在室温下向混合物中分多份添加NaBH₃CN(282mg,4.487mmol,1.51当量)。将所得混合物再搅拌16小时。将所得混合物用饱和NaHCO₃水溶液稀释并且然后用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到黄色油状7-溴-5-[(2S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-甲基丙基]-1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂卓-2-酮(2.3g，粗制)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝579.1[M+H]⁺。

步骤C

在室温下向7-溴-5-[(2S)-3-[(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基]-2-甲基丙基]-1-乙基-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂卓-2-酮(2.3g,3.968mmol,1.0当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加TBAF(1M，于THF中，10mL,10.0mmol,2.52当量)。将混合物在室温下搅拌16小时并且然后减压浓缩。将所得残余物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1:4))纯化残余物，得到黄色固体状7-溴-1-乙基-5-[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]-2,3,4,5-四氢-1H-1,5-苯并二氮杂卓-2-酮(600mg,40％产率)。¹H-NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.27-7.17(m,2H),7.11-7.03(m,1H),3.52(d,J＝5.6Hz,4H),3.16-2.77(m,2H),2.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.12-1.88(m,J＝6.0,5.3Hz,1H),1.41-1.18(m,2H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)。

AW：5-溴-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮

步骤A

在25℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2g,9.1mmol,1.0当量)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中分多份添加K₂CO₃(2.52g,18.23mmol,2.0当量)和3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇(1.41g,13.7mmol,1.5当量)。将所得混合物搅拌过夜并且将所得混合物用150mL水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(10:1至3:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到红色固体状3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.7g,96％产率)。ESI-MSm/z＝303.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下将3-[(5-溴-2-硝基苯基)氨基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.7g,8.91mmol,1当量)、水(27mL)和乙酸(27mL)的溶液用锌(2.9g,44.36mmol,4.98当量)处理。将所得溶液搅拌1小时，同时升温至室温。将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH 7。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)和饱和氯化钠(3×50mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得混合物在真空下浓缩，产生褐色固体状3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.4g,91％产率)。ESI-MS m/z＝273.1[M+H]⁺。

步骤C

在25℃下将3-[(2-氨基-5-溴苯基)氨基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.0g,7.32mmol,1.0当量)、N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和咪唑(1.0g,14.69mmol,2.01当量)的溶液用叔丁基(氯)二甲基硅烷(1.2g,7.96mmol,1.1当量)逐滴处理。将所得溶液在25℃下搅拌2小时。将所得混合物用150mL水稀释并用乙酸乙酯(3×25mL)萃取并且合并有机层。将有机物用盐水(3×15mL)洗涤。将混合物经无水硫酸钠干燥并浓缩并且通过用乙酸乙酯/石油醚(3:8)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，产生2.33g(82％产率)褐色油状5-溴-N1-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]苯-1,2-二胺。ESI-MS m/z＝389.1[M+H]⁺。

步骤D

在25℃下向5-溴-N1-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]苯-1,2-二胺(2.98g,7.692mmol,1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中分多份添加CDI(1.5g,9.25mmol,1.2当量)。将混合物在60℃下搅拌过夜。将所得混合物用150mL水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(20:1-10:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体状6-溴-1-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.27g,37％产率)。ESI-MS m/z＝415.2[M+H]⁺。

步骤E

在0℃下向6-溴-1-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.27g,3.072mmol,1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中滴加碳酸铯(2.0g,6.12mmol,2.0当量)和碘甲烷(0.86g,6.06mmol,1.97当量)。升温至室温后，将所得混合物搅拌过夜。将所得混合物用100mL水稀释并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(20:1至6:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体状5-溴-3-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.26g,92％产率)。ESI-MS m/z＝429.2[M+H]⁺。

步骤F

在0℃下向5-溴-3-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-甲基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.23g,2.877mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加TBAF(1N，于THF中，3.4mL)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并且然后在真空下浓缩。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1:2))纯化残余物，得到白色固体状5-溴-3-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1-甲基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(875mg,94％产率)。ESI-MS m/z＝315.1[M+H]⁺。

AX：(S)-5-溴-1-环丁基-3-(3-羟基-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮

步骤A

在25℃下将4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.00g,13.6mmol,1.0当量)、环丁胺(1.16g,16.4mmol,1.2当量)和K₂CO₃(5.65g,40.9mmol,3.0当量)于DMF(60mL)中的溶液搅拌2小时。将反应物冷却至0℃并且然后添加水。将所得混合物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(3×250mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，产生红色油状4-溴-N-环丁基-2-硝基苯胺(3.7g,90.07％产率)。ESI-MS m/z＝271.1[M+H]⁺。

步骤B

将4-溴-N-环丁基-2-硝基苯胺(3.70g,13.7mmol,1.0当量)和锌(4.46g,68.2mmol,5.0当量)于AcOH(40ml)和H₂O(40mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体并用AcOH(3×10mL)洗涤。将滤液用1N NaOH碱化至pH 9。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取溶液。将合并的有机层用水(3×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到红色油状4-溴-N1-环丁基苯-1,2-二胺(2.7g,82％产率)。ESI-MS m/z＝241.3[M+H]⁺。

步骤C

将4-溴-N1-环丁基苯-1,2-二胺(2.70g,11.2mmol,1.0当量)和CDI(3.63g,22.4mmol,2.0当量)于THF(30ml)中的溶液在60℃下搅拌15小时。减压浓缩所得混合物。通过用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到褐色固体状5-溴-1-环丁基-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.4g,80％产率)。ES-MS m/z＝267.0[M+H]⁺。

步骤D

将5-溴-1-环丁基-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(2.40g,8.99mmol,1.0当量)、(2R)-3-溴-2-甲基丙-1-醇(2.06g,13.5mmol,1.5当量)和Cs₂CO₃(5.85g,18.0mmol,2.0当量)于DMF(30mL)中的溶液在室温下搅拌5小时。将所得混合物用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将合并的有机层用水(3×250mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到褐色油状5-溴-1-环丁基-3-[(2S)-3-羟基-2-甲基丙基]-2,3-二氢-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(3.0g,98％产率)。ESI-MS m/z＝339.3[M+H]⁺。

以下中间体是根据上述中间体AX根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

AY：(S)-5-溴-3-(3-羟基-2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮

步骤A

将(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(3.75g,9.6mmol,1.0当量)、Cs₂CO₃(6.24g,19.2mmol,2.0当量)和NH(Boc)₂(2.3g,10.6mmol,1.1当量)于DMF(20mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。将溶液倾倒至冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯(5:1))对其进行纯化，产生澄清油状所需产物(4.5g,85％)。ESI-MS m/z＝550.3[M+Na]⁺。

步骤B

向起始胺(4.5g,10.5mmol,1.0当量)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中滴加TFA(4mL)。将混合物搅拌3小时并且然后浓缩，产生(S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-1-胺。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝328.3[M+H]⁺。

步骤C

搅拌4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.31g,10.5mmol,1.0当量)、K₂CO₃(2.9g,21.0mmol,2.0当量)和(S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙-1-胺(TFA盐,4.63g)的溶液，此时添加水(100mL)并且将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯(3:1))对其进行纯化，产生黄色油状(S)-5-溴-N-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-2-硝基苯胺(3.15g,70％)。ESI-MS m/z＝527.2[M+H]⁺。

步骤D

向(S)-5-溴-N-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-2-硝基苯胺(3.15g,5.97mmol,1.0当量)于EtOH(100mL)中的搅拌溶液中添加铁(3.34g,59.7mmol,10.0当量)和呈H₂O(100mL)中的溶液形式的NH₄Cl(3.2g,59.7mmol,10.0当量)。然后将反应物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并且然后倾倒至水中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，并且在真空下浓缩，产生粗制(S)-5-溴-N1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺(2.55g,86％产率)，其用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝497.2[M+H]⁺。

步骤E

将(S)-5-溴-N1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺(2.35g,4.7mmol,1.0当量)和CDI(2.28g,14.1mmol,3.0当量)于THF(30mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并且倾倒至水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯(1:1))对其进行纯化，产生白色固体状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.56g,63％产率)。ESI-MS m/z＝523.1[M+H]⁺。

步骤F

将(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.52g,2.9mmol,1.0当量)、CuI(55mg,0.29mmol,0.1当量)、4-碘吡啶(1.19g,5.8mmol,1.0当量)、K₂CO₃(1.2g,8.7mmol,3.0当量)和N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(51mg,0.58mmol,0.2当量)于二噁烷(20mL)中的溶液在110℃下搅拌5小时。通过添加冰水(100mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH(50:1))对其进行纯化，产生白色固体状(S)-5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.37g,78％产率)。

步骤G

在20℃下向(S)-5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.37g,2.28mmol,1.0当量)于THF(15mL)中的溶液中滴加TBAF(1N，于THF中，4.56mL,1M)。将混合物在20℃下搅拌5小时并且然后倾倒至水中并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生粗制残余物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝20:1)对其进行纯化，产生白色固体状(S)-5-溴-3-(3-羟基-2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)-1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(215mg,60.7％产率)。ESI-MS m/z＝362.0[M+H]⁺。

AZ：(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2-酮

步骤A

向6-溴-1H-吲哚(5.0g,25.6mmol,1.0当量)于DMSO(100mL)中的搅拌溶液中添加(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(10.7g,37.8mmol,1.5当量)，接着添加K₂CO₃(10.7g,77.8mmol,3.0当量)和KI(4.3g,25.6mmol,1.0当量)。将混合物在120℃下搅拌16小时。将溶液倾倒至水(500mL)中并用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL×2)和盐水(300mL×1)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(100:1))纯化残余物纯化，得到油状6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚(3.4g,34％产率)。

步骤B

在0℃下将6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚(2.9g,7.3mmol,1.0当量)溶解于DMF(30mL)中，并且分多份添加NIS(1.6g,7.3mmol,1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并且然后将反应混合物倾倒至200mL冰水和Na₂SO₃(5.0g)中。分离有机层，干燥并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚)纯化残余物，产生白色固体状6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚(3.2g,84％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(s,1H),7.25(d,J＝1.4Hz,2H),7.19(s,1H),3.95(s,2H),3.23(s,2H),1.01-0.96(m,9H),0.90(s,6H),0.14-0.10(m,6H)。

步骤C

将二噁烷(60mL)中的6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚(3.2g,6.1mmol,1.0当量)用吡咯烷-2-酮(1.0g,12.2mmol,2.0当量)、CuI(230mg,1.2mmol,0.2当量)、乙二胺(72mg,1.2mmol,0.2当量)和Cs₂CO₃(4.0mg,12.2mmol,2.0当量)处理。将混合物在100℃下搅拌16小时。浓缩后，通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯＝3/1)纯化残余物，得到油状1-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2-酮(750mg,27％产率)。

步骤D

在0℃下向1-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2-酮(1.4g,2.9mmol,1.0当量)于THF(18mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M，于THF中，8.7mL,8.7mmol,3.0当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(10mL×5)洗涤。减压浓缩有机相，产生残余物，通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯(2:1))对其进行纯化，产生油状1-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)吡咯烷-2-酮(790mg,75％产率)。ESI-MS m/z＝316.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.60(d,J＝1.5Hz,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.17(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),3.98(t,J＝7.0Hz,2H),3.95(s,2H),3.32(s,2H),2.60(t,J＝8.1Hz,2H),2.29-2.19(m,2H),0.96(s,6H)。

BA：6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)吲哚啉-2-酮

步骤A

向6-溴-3-氯-1H-吲哚(3.0g,13.0mmol,1.0当量)于DMSO(100mL)中的搅拌溶液中添加3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(8.0g,28.6mmol,2.2当量)，接着添加K₂CO₃(5.4g,39.1mmol,2.0当量)和KI(2.2g,13.0mmol,1.0当量)。将混合物在120℃下搅拌16小时。将溶液倾倒至水(500mL)中并用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL×2)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物，通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯100:1)对其进行纯化，产生油状6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-氯-1H-吲哚(5.1g,89％产率)。

步骤B

将6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-氯-1H-吲哚(4.0g,8.7mmol,1.0当量)于THF(50mL)中的溶液用6NHCl水溶液(50mL)处理。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物倾倒至水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，并且将有机层浓缩至干燥，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯(10:1))纯化残余物，得到黄色固体状6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)吲哚啉-2-酮(2.0g,64％产率)。ESI-MSm/z＝298.0[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.44(d,J＝1.2Hz,1H),7.23-7.12(m,2H),4.78(s,1H),3.56(s,2H),3.50(s,2H),3.12(s,2H),0.84(d,J＝11.8Hz,6H)。

BB：2-(6-溴-1-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈的合成

步骤A

向100mL管中添加2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.2g,12.2mmol,1.0当量)、DMF(40mL)、甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(4.1g,18.282mmol,1.50当量)和Cs₂CO₃(11.9g,36.5mmol,3.0当量)。将所得混合物在50℃下搅拌16小时并且然后用水(400mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×200mL)和盐水(50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到浅黄色固体状2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.3g,62％产率)。ESI-MS m/z＝391.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.3g,8.433mmol,1当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加浓HCl(6mL)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物在真空下浓缩并且然后用饱和NaHCO₃水溶液中和至pH7。将所得混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物2-(6-溴-1-(3-羟基-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(2.8g,85％产率)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝351.0[M+H]⁺。

BC：2-(6-溴-1-(3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈

步骤A

在0℃下将2-[6-溴-1-[3-羟基-2-(羟基甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(7.0g,19.929mmol,1.0当量)于THF(70mL)中的溶液用NaH(957mg,23.9mmol,1.2当量,60％分散液)处理。将所得混合物在所述温度下维持1小时并且然后添加TBSCl(3.15g,20.9mmol,1.05当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时并且然后用冰水淬灭反应物。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液并且通过硅胶色谱法(石油醚中的15％至30％乙酸乙酯)纯化残余物，产生橙色油状2-[6-溴-1-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-羟丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈的2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(6.0g,64％产率)。ESI-MS m/z＝465.2,467.2[M+H]⁺

步骤B

在0℃下向2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(900mg,1.933mmol,1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中分多份添加NaH(60％，于油中，69.6mg,2.9mmol,1.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下经30分钟向混合物中滴加碘甲烷(1.372g,9.667mmol,5当量)。将所得混合物在室温下再搅拌16小时。在0℃下用水淬灭反应物并且然后进一步用水(200mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取并且将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，产生2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(700mg，粗制)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

步骤C

在0℃下向2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(700mg,1.460mmol,1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加TBAF(1.75mL)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。通过制备型TLC(EA/PE＝1:2)纯化残余物，得到黄色油状2-(6-溴-1-(3-羟基-2-(甲氧基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(437mg,74％产率)。ESI-MS m/z＝365.1[M+H]⁺。

BD：3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙-1-醇

步骤A

将3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(1.4g,4.91mmol,1.0当量)、TBSCl(1.48g,9.820mmol,2.0当量)和咪唑(1.34g,19.6mmol,4.0当量)于DMF(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。然后通过添加100mL水淬灭反应物。将所得溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶色谱法纯化残余物，产生黄色固体状1-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(1.0g,44％产率)。ESI-MS m/z＝399.2[M+H]⁺。

步骤B

在-5℃下将1-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(1.0g,2.504mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的溶液用NaH(0.07g,2.754mmol,1.1当量,矿物油中的60％分散液)处理并且在所述温度下维持30min。向反应溶液中添加MeI(0.39g,2.748mmol,1.10当量)并且在-5℃下搅拌30分钟。然后通过添加100mL水淬灭反应物。将所得溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取并且经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:2)的硅胶色谱法纯化残余物，产生500mg(38％产率)黄色固体状6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑。ESI-MS m/z＝413.1[M+H]⁺。

步骤C

将6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(500mg,1.209mmol,1当量)和TBAF(1mL,1.0M，于THF中)于THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。浓缩所得混合物并且通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:1)的硅胶色谱法纯化残余物，产生300mg(64％产率)白色固体状3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙-1-醇。ESI-MS m/z＝299.0[M+H]⁺。

BE：2-(6-溴-1-(3-氟-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈

步骤A

在0℃下向2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.7g,3.652mmol,1当量)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中分多份添加碳酸钠(1.5g,14.019mmol,3.84当量)和DAST(2.3g,14.269mmol,3.91当量)。将所得混合物升温至室温并搅拌15小时。通过添加100mL冰水淬灭反应物。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(20:1至13:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(氟甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(699mg,39％产率)。ESI-MS m/z＝469.0[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(氟甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(752mg,1.609mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加TBAF(1N，于THF中，1.9mL)。将所得混合物在0℃至25℃下搅拌1小时。减压浓缩残余物并且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯1:1)纯化，得到白色固体状2-(6-溴-1-(3-氟-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(522mg,90％产率)。ESI-MS m/z＝355.1[M+H]⁺。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),7.41(s,1H),7.27(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),4.86(t,J＝5.1Hz,1H),4.51(qd,J＝9.3,4.8Hz,1H),4.35(qd,J＝9.3,4.9Hz,1H),4.20(dd,J＝7.2,2.7Hz,2H),3.40(d,J＝7.5Hz,2H),2.40-2.19(m,1H),1.76(s,6H)。

BF：2-(6-溴-1-(3,3-二氟-2-(羟基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈

步骤A

将2-[6-溴-1-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-羟丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(2.0g,4.30mmol,1当量)、二氯甲烷(20mL)和戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.73g,6.45mmol,1.5当量)的溶液在室温下搅拌2小时。用NaHCO₃水溶液淬灭反应物。过滤所得混合物并用乙酸乙酯洗涤滤饼。将所得混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状2-[6-溴-1-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-氧代丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(1.5g,68％产率)。ESI-MS m/z＝463.1,465.1[M+H]⁺。

步骤B

将2-[6-溴-1-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-氧代丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(1.5g,3.236mmol,1当量)、二氯甲烷(15mL)、Na₂CO₃(1.37g,12.945mmol,4当量)和DAST(3.13g,19.418mmol,6当量)的溶液搅拌16小时。将混合物用水(150mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到黄色油状2-(6-溴-1-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(二氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.8g)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝485.0[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向2-(6-溴-1-[3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]-2-(二氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.8g,3.708mmol,1当量)于THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加TBAF(11mL)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且然后减压浓缩。通过制备型TLC(PE/乙酸乙酯1:1)纯化残余物，得到黄色固体状2-[6-溴-1-[2-(二氟甲基)-3-羟丙基]-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(600mg,39％产率)。ESI-MS m/z＝371.0[M+H]⁺。

BG：4-(6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲哚-1-基)-3-(羟基甲基)丁腈

步骤A

在0℃下向2-[6-溴-1-(2-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]-3-羟丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(1.5g,3.222mmol,1当量)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加TEA(855mg,8.45mmol,2.62当量)和MsCl(480mg,4.190mmol,1.30当量)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。用水淬灭反应物并且将所得混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且通过制备型TLC(PE/乙酸乙酯2:1)纯化残余物，得到黄色油状甲磺酸2-[[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]甲基]-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酯(1.5g,77％产率)。ESI-MS m/z＝565.1,[M+Na]⁺。

步骤B

将甲磺酸2-[[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]甲基]-3-[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]丙酯(1.5g,2.759mmol,1当量)、DMF(15mL)、H₂O(1.5mL)和KCN(900mg,13.822mmol,5.01当量)的溶液在50℃下搅拌5小时并且然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到黄色油状4-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]丁腈(1.6g)，其不经进一步纯化即继续使用。ESI-MS m/z＝474.2[M+H]⁺。

步骤C

在室温下4-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-3-[[(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]甲基]丁腈(1.6g,3.372mmol,1当量)、THF(20mL)和TBAF(1.0M，于THF中，6.74mmol,2当量)的溶液。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且然后减压浓缩。通过制备型TLC(PE/乙酸乙酯1:2)纯化残余物，得到黄色油状3-[[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]甲基]-4-羟基丁腈(700mg,58％产率)。ESI-MS m/z＝360.1[M+H]⁺。

BH：乙酸3-(6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲哚-1-基)-2-氯丙酯

步骤A

向2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.4g,5.34mmol,1.0当量)于DMF(20mL)中的搅拌混合物中添加甲磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯(2.3g,8.01mmol,1.5当量)、Cs₂CO₃(4.35g,13.35mmol,2.5当量)和KI(88.6mg,0.534mmol,0.1当量)。将反应物在45℃下搅拌48小时。将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(8:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.7g,84％产率)。ESI-MS m/z＝377.3[M+H]⁺。

步骤B

向2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.7g,4.50mmol,1.0当量)于THF(10mL)和水(10mL)中的搅拌混合物中添加TsOH(1.78g,10.37mmol,2.3当量)。将反应物在30℃下搅拌15小时。将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状2-(6-溴-1-(2,3-二羟丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.4g,92％产率)。ESI-MS m/z＝337.1[M+H]⁺。

步骤C

将乙酸3-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-2-(甲烷磺酰基氧基)丙酯(120mg,0.262mmol,1当量)和LiCl(111mg,2.62mmol,10当量)于DMF(2mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。通过添加20mL水淬灭反应物并且将所得溶液用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机物经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1:4)的硅胶色谱法纯化残余物，产生黄色固体状乙酸3-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-2-氯丙酯(100mg,96％产率)。ESI-MS m/z＝397.1/399.1[M+H]⁺。

BI：1-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈

步骤A

在0℃下向6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(5.0g,16.3mmol,1.0当量)、异吲哚啉-1,3-二酮和PPh₃(8.6g,32.7mmol,2.0当量)于THF(100mL)中的溶液中添加DIAD(6.6g,32.7mmol,2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且然后用水(100mL×2)和盐水(150mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)纯化残余物，产生褐色油状6-溴-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈和氧化三苯膦的混合物(12.0g)。ESI-MS m/z＝436.0[M+H]⁺。

步骤B

将6-溴-1-(3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(5.0g,11.5mmol,1.0当量)和酰肼-水合物(5.75g,115.0mmol,10.0当量)于EtOH(150mL)中的混合物在85℃下搅拌6小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(50mL×2)和盐水(80mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生粗制残余物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(2:1))对其进行纯化，产生褐色固体状1-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(3.0g,60％产率)。ESI-MS m/z＝306.0[M+H]⁺。

BJ：6-溴-1-(2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-甲腈

步骤A

将1-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(500mg,1.64mmol,1.0当量)、Boc₂O(429mg,1.968mmol,1.2当量)和Et₃N(331mg,3.28mmol,2.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并且然后用饱和NaHCO₃(35mL)、水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:5))纯化残余物，产生灰白色固体状(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(550mg,80％产率)。ESI-MS m/z＝406.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,1.31mmol,1.0当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(63mg,矿物油中的60％分散液,2.62mmol,2.0当量)。将混合物在15℃下搅拌0.5小时并且然后在0℃下添加碘甲烷(223mg,1.57mmol,1.2当量)并且将混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中添加水(100uL)并且然后将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL×2)和盐水(150mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:5))纯化残余物，产生灰白色固体状(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,73％产率)。ESI-MS m/z＝420.1[M+H]⁺。

步骤C

将(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.95mmol,1.0当量)溶解于甲醇HCl(4M,10mL)中并且在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并且通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(2:1))纯化残余物，产生灰白色固体状6-溴-1-(2,2-二甲基-3-(甲基氨基)丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(300mg,99％产率)。ESI-MS m/z＝320.1[M+H]⁺。

BK：1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈

将6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.0g,6.6mmol,1.0当量)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-联(1,3,2-二氧杂硼戊环)(2.48g,9.8mmol,1.5eq)、Pd(dppf)Cl₂(600mg,1.98mmol,0.3当量)和乙酸钾(1.9g,19.8mmol,3.0当量)于二噁烷(100mL)中的溶液中在90℃下搅拌2小时。浓缩后，将混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。分离各层并且将有机层用盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯(5:1至3:1))纯化残余物，得到浅黄色固体状1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.0g,87％产率)。ESI-MS m/z＝355.2[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体BK所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

BL：7-溴-9-[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-甲腈

步骤A

向四氢吡喃-3,5-二酮(400mg,3.51mmol,1.0当量)和5-溴-2-碘-苯胺(1149mg,3.86mmol,1.1当量)于甲苯(11.7mL)中的溶液中添加PTSA一水合物(67mg,0.35mmol,0.1当量)并且在回流下使用Dean-Stark分水器将反应混合物搅拌8小时)。然后，将混合物冷却至室温并用1N NaOH淬灭并用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并且在真空中浓缩。粗制混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

向3-(5-溴-2-碘-苯胺基)-2H-吡喃-5-酮(1300mg,3.3mmol,1当量)于DMSO(13.2mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(76mg,0.66mmol,0.2当量)、KOH(740mg,13.2mmol,4当量)和CuI(63mg,0.33mmol,0.1当量)并且将反应混合物在90℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温并且添加水/乙酸乙酯。缓慢添加1N HCl水溶液并且合并有机相，用盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化粗制混合物，产生7-溴-1,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(640mg,经2个步骤为73％产率)。ESI-MS m/z＝266.0[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.09(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.99(s,2H),4.15(s,2H)。

步骤B

在室温下向7-溴-1,9-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(600mg,2.25mmol,1当量)和[(2R)-3-溴-2-甲基-丙氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(1.324g,3.38mmol,1.5当量)于DMF(35mL)中的溶液中添加碳酸钾(935mg,6.76mmol,3当量)和NaI(34mg,0.23mmol,0.1当量)并且将反应混合物在70℃下搅拌16小时。冷却反应物并用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用盐水洗涤。分离有机物并且经硫酸镁干燥，之后浓缩至干燥。然后通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的快速柱色谱法纯化粗产物，产生7-溴-9-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-1H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(900mg,69％产率)。ESI-MS m/z＝575.7[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃₎δ8.05(d,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.62(m,4H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.49-7.36(m,7H),4.92(s,2H),4.31(dd,J＝14.5,6.2Hz,1H),4.27-4.16(m,2H),3.76(dd,J＝14.5,8.5Hz,1H),3.61(dd,J＝10.5,4.0Hz,1H),3.51(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),2.29-2.12(m,1H),1.13(s,9H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤C

在0℃下向7-溴-9-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-1H-吡喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(305mg,0.53mmol,1当量)于THF(7.5mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，于醚中，0.44mL,1.32mmol,2.5当量)并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。用氯化铵(水溶液)淬灭反应物并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用盐水洗涤。有机物然后经硫酸镁干燥，之后浓缩至干燥。粗制混合物不经进一步纯化即快速用于下一步骤中。

步骤D

在-78℃下向7-溴-9-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-醇(300mg,0.51mmol,1当量)于二氯甲烷(8.4mL)中的溶液中依序添加TMSCN(0.25mL,2.02mmol,4当量)和BF_3.OEt₂(0.16mL,1.27mmol,2.5当量)并且将反应混合物搅拌90分钟。在-78℃下用碳酸氢钠水溶液淬灭反应物并用二氯甲烷稀释。将分离的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。然后通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的快速柱色谱法纯化粗制物，产生7-溴-9-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-甲腈(284mg,经2个步骤为93％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.64(m,8H),7.58(d,J＝8.5Hz,2),7.54-7.49(m,2H),7.48-7.36(m,12H),7.28(dd,J＝8.6,1.4Hz,2H),4.84-4.70(m,2H),4.19(dd,J＝6.0,2.8Hz,1H),4.15(dd,J＝6.4,3.0Hz,1H),4.10(d,J＝11.0Hz,1H),4.04(d,J＝11.1Hz,1H),3.83(d,J＝11.1Hz,1H),3.79(d,J＝11.1Hz,1H),3.69-3.61(m,2H),3.60-3.54(m,2H),3.53-3.43(m,2H),2.19-2.08(m,2H),1.75(s,3H),1.73(s,3H),0.86(d,J＝3.7Hz,3H),0.84(d,J＝3.7Hz,3H)。

步骤D

在室温下向7-溴-9-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-甲腈(284mg,0.47mmol,1当量)于THF(7.8mL)中的溶液中添加TBAF(1M，于THF中，0.57mL,0.57mmol,1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。用氯化铵水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后分离有机物并且经硫酸镁干燥，之后浓缩至干燥。然后通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的快速柱色谱法纯化粗制物。将所需级分在真空中浓缩至干燥，产生7-溴-9-[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氢吡喃并[3,4-b]吲哚-4-甲腈(167mg,97％)。ESI-MS m/z＝363.0[M+H]⁺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.30(dd,J＝8.4,1.7Hz,2H),4.98-4.88(m,2H),4.88-4.77(m,2H),4.20-4.11(m,2H),4.12-4.02(m,2H),3.93-3.85(m,2H),3.79-3.68(m,2H),3.57-3.40(m,2H),2.31-2.15(m,2H),1.78(s,3H),1.78(s,3H),1.02(d,J＝3.6Hz,3H),1.00(d,J＝3.5Hz,3H)。

BM：6-溴-4-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-1-甲腈

步骤A

将5-溴-2-碘苯胺(5.0g,16.8mmol,1.0当量)和环戊烷-1,3-二酮(1.65g,16.8mmol,1.0当量)于甲苯(50mL)中的混合物在120℃下搅拌16小时。浓缩混合物并且通过硅胶色谱法(二氯甲烷/MeOH＝40/1)纯化残余物，产生黄色固体状3-((5-溴-2-碘苯基)氨基)环戊-2-烯-1-酮(4.3g,68％产率)。ESI-MS m/z＝377.9[M+H]⁺。

步骤B

将3-((5-溴-2-碘苯基)氨基)环戊-2-烯-1-酮(1.0g,2.56mmol,1.0当量)、CuI(100mg,0.529mmol,0.2当量)、KOH(594mg,10.6mmol,4.0当量)和L-脯氨酸(122mg,1.06mmol,0.4当量)于DMSO(100mL)中的混合物在90℃下搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(1.5L)稀释并用水(500mL×2)和盐水(500mL)洗涤。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝250.1[M+H]⁺

步骤C

将6-溴-3,4-二氢环戊并[b]吲哚-1(2H)-酮(500mg,2mmol,1.0当量)、K₂CO₃(828mg,6mmol,3.0当量)、KI(332mg,2mmol,1.0当量)和(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(782mg,2mmol,1.0当量)于DMSO(7mL)中的混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，接着用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝1/30)纯化残余物，产生黄色油状(S)-6-溴-4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氢环戊并[b]吲哚-1(2H)-酮(700mg,63％产率)。ESI-MS m/z＝560.2[M+H]⁺。

步骤D

在0℃下向(S)-6-溴-4-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氢环戊并[b]吲哚-1(2H)-酮(700mg,1.25mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加LAH(1M，于THF中，3.1mL,3.0当量)。将所得溶液在0-5℃下搅拌0.5小时。向反应混合物中添加硫酸钠·10H₂O，并且将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并经由硅藻土过滤。浓缩滤液，产生粗制残余物，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z＝544.1[M-H₂O+H]⁺。

步骤E

在N₂下将TMSCN(123mg,1.24mmol,2.0当量)于二氯甲烷(8mL)中的溶液添加至InBr₃(22mg,0.062mmol,0.1当量)中并且将混合物在15℃下搅拌0.5小时。然后在0℃至5℃下添加6-溴-4-((S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-1-醇(350mg,0.62mmol,1.0当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液并且将最终混合物在15℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO₃水溶液(20mL)并且收集有机相并用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:10))对其进行纯化，产生浅黄色固体状6-溴-4-((S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-1-甲腈(200mg,28％产率)。ESI-MS m/z＝593.2[M+Na]⁺。

步骤F

向6-溴-4-((S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-1-甲腈(250mg,0.44mmol,1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1M，于THF中，0.88mL,2.0当量)。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(20mL×6)和盐水(20mL)洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:1))纯化残余物，产生灰白色固体状6-溴-4-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氢环戊并[b]吲哚-1-甲腈(100mg,94％产率)。ESI-MS m/z＝333.1[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体BM所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

BN：3-(6-溴-3-(3-甲氧基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

步骤A

在0℃下向3-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-酮(900mg,1.87mmol,1.0当量)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分多份添加NaBH₄(354mg,9.36mmol,5.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将所得混合物用水(200mL)稀释并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用乙酸乙酯/石油醚(1:12至1:7)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到黄色油状3-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-醇(900mg,90％产率)。ESI-MS m/z＝483.2[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向3-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-醇(900mg,1.483mmol,1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中滴加四氟硼酸(240mg,1.48mmol,1.0当量)和TMSCHN₂(9mL)。将所得混合物在0℃下搅拌5分钟并且然后用水(200mL)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(3-甲氧基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚(600mg，粗制)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝496.3[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(3-甲氧基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚(600mg,0.705mmol,1.0当量)于THF(7mL)中的搅拌溶液中滴加TBAF(1N，于THF中，1.5mL)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。除去溶剂后，通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2:1))纯化残余物，得到黄色油状3-(6-溴-3-(3-甲氧基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(350mg,68％产率)。ESI-MS m/z＝382.1[M+H]⁺。

BO：2-(6-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环丙基乙腈

步骤A

向[(2R)-3-溴-2-甲基丙氧基](叔丁基)二苯基硅烷(4.67g,11.9mmol,1.2当量)和Cs₂CO₃(4.86g,14.9mmol,1.5当量)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中滴加6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(2.23g,9.9mmol,1.0当量)。将混合物在室温下搅拌3天。添加水(500mL)和乙酸乙酯(300mL)。将合并的有机层用盐水(3×200mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，提供黄色油状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(4.8g,90％产率)。ESI-MS m/z＝534.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(2.13g,3.99mmol,1.0当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加环丙基溴化镁(1M,9.2mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在0℃下通过添加饱和NH₄Cl水溶液(30mL)淬灭反应物。添加乙酸乙酯(30mL)并且将有机层用盐水(3×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝598.2[M+Na]⁺。

步骤C

在-78℃下向(6-溴-1-((S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)(环丙基)甲醇(2.3g,3.989mmol,1.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中滴加TMSCN(1980mg,19.9mmol,5.0当量)和BF₃·Et₂O(1.415g,9.97mmol,2.5当量)。将所得混合物在-78℃下搅拌1.5小时。通过添加饱和Na₂CO₃水溶液(30mL)淬灭反应物并且然后用二氯甲烷(30mL)稀释。将有机层用盐水(3×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状2-(6-溴-1-((S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环丙基乙腈(1.5g,64％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ7.76(s,1H),7.58(t,J＝7.0Hz,5H),7.47-7.39(m,7H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),4.25(t,J＝10.5Hz,1H),4.08(t,J＝8.8Hz,2H),3.49(d,J＝5.4Hz,2H),2.17(d,J＝6.4Hz,1H),1.37(s,1H),1.04(s,9H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.63(s,1H),0.54(s,1H),0.47-0.30(m,2H)。

步骤D

在0℃下向2-(6-溴-1-((S)-3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环丙基乙腈(1.0g,1.707mmol,1当量)于THF(10mL)中的搅拌溶液中滴加HF-吡啶(1mL,40％)。将所得混合物搅拌16小时并且然后将反应物用饱和NaHCO₃水溶液碱化至pH8。将混合物用乙酸乙酯(3×30mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(3×10mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯(2:1))纯化残余物，得到黄色油状2-(6-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环丙基乙腈(580mg,99％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ＝7.78(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.23(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),4.75-4.60(m,1H),4.20(dd,J＝14.5,6.3Hz,1H),4.10(d,J＝8.1Hz,1H),3.99(dd,J＝13.8,7.1Hz,1H),3.25(dq,J＝10.7,5.5Hz,2H),2.05(dt,J＝13.2,6.4Hz,1H),1.51-1.39(m,1H),0.81(d,J＝6.7Hz,3H),0.71-0.56(m,2H),0.43(ddt,J＝22.4,9.5,4.7Hz,2H)。

BP：6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈

步骤A

将6-溴-1H-吲哚-3-甲酰胺(2.39g,10.0mmol,1.0当量)、K₂CO₃(2.76g,20.0mmol,2.0当量)、KI(1.66g,10.0mmol,1.0当量)和(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4.22g,15.0mmol,1.5当量)于DMSO(15mL)中的溶液在150℃下搅拌过夜。冷却至室温后，添加冰水(100mL)并且将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH(20:1))对其进行纯化，产生油状6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(3.25g,74％产率)。ESI-MS m/z＝439.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(3.0g,6.83mmol,1.0当量)于吡啶(30mL)中的溶液中滴加POCl₃(5.23g,34.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机层用盐水(50mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶(石油醚至石油醚/乙酸乙酯(5:1))纯化残余物，产生白色固体状6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.18g,76％产率)。

步骤C

在0℃下向6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.11g,5.0mmol,1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中滴加TBAF(7.5mL,1M，于THF中)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(200mL)萃取。将有机相用盐水(50mL×3)洗涤并经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶(石油醚至石油醚/乙酸乙酯(3:1))纯化残余物，产生白色固体状6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.25g,81％产率)。ESI-MS m/z＝309.0[M+H]⁺。

BQ：(S)-6-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲腈

步骤A

将6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(2.0g,9.1mmol,1.0当量)、(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(5.3g,13.6mmol,1.5当量)、KI(1.5g,9.1mmol,1.0当量)、K₂CO₃(3.8g,27.3mmol,3.0当量)和DMSO(80mL)的溶液在130℃下搅拌16小时。添加H₂O(100mL)并且将所得溶液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。减压浓缩合并的有机层，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚至石油醚/乙酸乙酯(95:5))纯化残余物，得到白色固体状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(4.6g,90％产率)。ESI-MS m/z＝553.2[M+Na]⁺。

步骤B

在-78℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.0g,2.20mmol,1.0当量)和异丙醇硼(752mg,4.0mmol,1.8当量)于THF(10mL)中的溶液中滴加LDA(2M，于THF/己烷中，2.2mL,4.4mmol,2.0当量)。将混合物在-78℃下搅拌0.5小时。向混合物中添加10mL冰水。升温至室温后，分离各层，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相。减压浓缩合并的有机层，得到无色胶状6-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝596.8[M+Na]⁺。

步骤C

将(6-溴-1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(2.14g,3.70mmol,1.0当量)、1-碘-2-甲氧基苯(1.30g,5.6mmol,1.5当量)、Pd(dppf)Cl₂(410mg,0.1当量)和K₂CO₃(1.5g,11.1mmol,3.0当量)于甲苯(20mL)和H₂O(12mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。分离混合物，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取水相。将合并的有机层干燥并减压浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯(3:1至1:1))纯化残余物，得到浅黄色胶状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲腈(812mg,19％产率,2个步骤)。ESI-MS m/z＝658.9[M+Na]⁺。

步骤D

向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.5g,2.36mmol,1.0当量)于THF(10mL)中的溶液中添加TBAF(3.5mL,1.0M，于THF中，3.5mmol,1.5当量)。将混合物在20℃下搅拌1小时并且然后将250mL乙酸乙酯倾倒至混合物中。然后将所得溶液用水(10mL×8)洗涤。将有机层减压浓缩，得到无色胶状(S)-6-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.4g)。粗产物不经进一步纯化即继续使用。ESI-MS m/z＝398.9[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体BQ所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

BR：(S)-3-(6-溴-3-乙基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇

步骤A

将(S)-3-(6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.1g,2.9mmol,1.0当量)和NIS(980mg,4.3mmol,1.5当量)于CH₃CN(50mL)中的混合物在20℃下搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中并用水(20mL×3)洗涤。将有机层干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚,1/3)纯化残余物，得到白色固体状(S)-3-(6-溴-3-碘-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.3g)。

步骤B

向(S)-3-(6-溴-3-碘-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(850mg,1.7mmol,1.0当量)、K₂CO₃(705mg,5.1mmol,3.0当量)和乙烯基三氟硼酸钾(455mg,3.4mmol,2.0当量)于甲苯/H₂O(5/1,20mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(140mg,0.1当量)。在110℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，并且在真空中浓缩，得到深褐色固体状(S)-3-(6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(900mg，粗制)。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝400.1[M+H]⁺。

步骤C

将(S)-3-(6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(900mg，粗制)、二氢吡啶(860mg,3.4mmol)和TsOH·H₂O(30mg)于二氯甲烷(30mL)中的混合物在20℃下搅拌4小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(石油醚中的40％乙酸乙酯)纯化残余物，产生浅黄色固体状(S)-3-(6-溴-3-乙基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(410mg,60％产率,2个步骤)。ESI-MS m/z＝402.1[M+H]⁺。

BS：(S)-6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲腈

步骤A

在0℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(1.06g,2.0mmol,1.0当量)于DMSO(无水,30mL)中的搅拌溶液中添加二乙基磷酰基氰化物(2.0g,11.9mmol,6.0当量)，接着添加NaCN(0.6g,11.9mmol,6.0当量)。将混合物在0℃至10℃下搅拌1小时。将溶液倾倒至冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层干燥并且然后浓缩至干燥，产生残余物。通过反相色谱法(90％CH₃CN/水)纯化残余物，产生油状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(810mg,75％产率)。ESI-MS m/z＝592.2[M+Na]⁺。

步骤B

在-78℃下将THF(50mL)中的(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(2.0g,3.5mmol,1.0当量)用NaHMDS(2M，于THF中，5.25mL,10.5mmol,3.0当量)处理。将混合物在-78℃下搅拌1小时并且然后添加MeI(1.5g,10.5mmol,3.0当量)。将反应混合物在-78℃下搅拌30分钟。将溶液倾倒至水(1L)中并且将溶液用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(20:1))纯化粗产物，产生油状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲腈(2.4g,57％产率)。ESI-MS m/z＝620.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.66(ddd,J＝6.4,3.4,1.8Hz,5H),7.47-7.35(m,7H),4.51(dd,J＝14.7,5.7Hz,1H),4.06(dd,J＝14.7,8.7Hz,1H),3.63(dd,J＝10.5,4.4Hz,1H),3.52(dd,J＝10.5,6.9Hz,1H),2.33-2.23(m,1H),1.98(d,J＝8.1Hz,6H),1.11(d,J＝11.4Hz,9H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤C

在0℃至5℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲腈(1.6g,2.67mmol,1.0当量)于THF(25mL)中的搅拌溶液中添加AcOH(321mg,5.34mmol,2.0当量)和TBAF(1M，于THF中，5.34mL,5.34mmol,2.0当量)。将所得混合物在0℃至5℃下搅拌6小时。浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(10mL×5)洗涤。将有机层减压浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(3:1))纯化残余物，产生白色固体状(S)-6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲腈(870mg,90％产率)。ESI-MS m/z＝360.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.03(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),4.76(s,1H),4.38(dd,J＝14.8,6.5Hz,1H),4.11(dd,J＝14.8,8.3Hz,1H),3.32(s,2H),2.12(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),1.94(s,6H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)。

BT：2-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环戊基丙腈

步骤A

在0℃下向6-溴-1H-吲哚(5.0g,25.5mmol,1.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加SnCl₄(1M，于二氯甲烷中，30.6mL,1.2当量)。将混合物在15℃下搅拌30分钟。将环戊烷羧酸(2.91g,25.5mmol,1.0当量)于SOCl₂(0.5mL)中的溶液在90℃下搅拌1小时。浓缩混合物，产生残余物，将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中并且然后添加至上述混合物中，然后将最终混合物在15℃下搅拌30min。通过添加饱和NaHCO₃(20mL)淬灭反应物并且然后将溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释。分离有机相并用水(20mL×2)和盐水(20mL)洗涤并且经硫酸钠干燥。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:10))纯化粗制残余物，产生褐色固体状(6-溴-1H-吲哚-3-基)(环戊基)甲酮(1.98g,27％产率)。ESI-MS m/z＝292.0[M+H]⁺。

步骤B

将(6-溴-1H-吲哚-3-基)(环戊基)甲酮(2.0g,6.85mmol,1.0当量)、Cs₂CO₃(6.7g,20.6mmol,3.0当量)和(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3.85g,13.7mmol,2.0当量)于DMSO(20mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。浓缩残余物并且通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:20))纯化，产生浅黄色固体状(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)(环戊基)甲酮(1.4g,42％产率)。ESI-MS m/z＝492.2[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)(环戊基)甲酮(900mg,1.83mmol,1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加MeMgBr(3M，于THF中，1.53mL,2.5当量)。将溶液在0℃至5℃下搅拌1小时。在0℃下通过添加饱和NH₄Cl(2mL)小心淬灭反应物。将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，然后用盐水(15mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。残余物不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝490.2[M-H₂O+H]⁺。

步骤D

在N₂下将TMSCN(363mg,3.66mmol,2.0当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液添加至InBr₃(130mg,0.2mmol,0.2当量)中并且将混合物在15℃下搅拌30分钟。然后在0℃至5℃下添加1-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-1-环戊基乙-1-醇(930mg,1.83mmol,1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液并且将混合物在15℃下搅拌1小时。向反应混合物中添加饱和NaHCO₃水溶液(20mL)。收集有机相，用水(50mL×2)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。浓缩残余物并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:30))纯化，产生浅黄色固体状2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环戊基丙腈(300mg,34％产率)。ESI-MS m/z＝539.2[M+Na]⁺。

步骤E

向2-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环戊基丙腈(600mg,1.16mmol,1.0当量)于THF(20mL)中的溶液中添加TBAF(1M，于THF中，2.32mL,2.0当量)。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且然后用水(20mL×3)和盐水(20mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(3:1))纯化残余物，产生灰白色固体状2-(6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环戊基丙腈(380mg,97％产率)。ESI-MS m/z＝425.1[M+Na]⁺。

BU：3-(6-溴-3-乙基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

步骤A

在-20℃下向6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(2g,4.72mmol,1.0当量)于THF(无水,15mL)中的溶液中滴加MeMgBr(9.5mL,9.5mmol,1M，于THF中，2.0当量)。在此相同温度下搅拌2小时后，添加饱和NH₄Cl水溶液(20mL)并且将所得溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生粗制1-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-醇(1.99g，粗制)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。

步骤B

向1-(6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-醇(1.99g，粗制，1.0当量)和甲苯磺酸水合物(163mg,0.86mmol,0.2当量)于二氯甲烷(20mL)中的混合物中添加2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.09g,4.30mmol,1.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生粗产物。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(1:8))纯化，得到6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基-1H-吲哚(1.22g,61％产率，两个步骤)。

步骤C

3-(6-溴-3-乙基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇是从6-溴-1-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基-1H-吲哚使用与针对6-溴-1-((1-(羟基甲基)环丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈的合成所述的那些条件类似的条件来合成。ESI-MSm/z＝310.1[M+H]⁺。

BV：(S)-6-溴-3-环丙基-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲腈的合成

步骤A

在0℃下向6-溴-1H-吲哚-2-甲腈(3.5g,15.8mmol,1.0当量)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中分多份添加NIS(3.8g,16.8mmol,1.05当量)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时并且然后倾倒至水(200mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(20:1))纯化粗产物，产生油状6-溴-3-碘-1H-吲哚-2-甲腈(5.1g,92％产率)。

步骤B

向6-溴-3-碘-1H-吲哚-2-甲腈(5.1g,14.7mmol,1.0当量)于DMF(100mL)中的搅拌溶液中添加(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(7.2g,22.0mmol,1.5当量)，接着添加K₂CO₃(6.1g,44.1mmol,3.0当量)。将混合物在100℃下搅拌16小时并且然后将溶液倾倒至水(800mL)中并用乙酸乙酯(250mL×3)萃取。将合并的有机层用水(300mL×2)和盐水(300mL×1)洗涤并且经硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(100:1))纯化残余物，产生油状(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚-2-甲腈(8.2g,84％产率)。ESI-MS m/z＝679.0[M+Na]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72-7.60(m,5H),7.49-7.30(m,8H),4.54(dd,J＝14.6,5.8Hz,1H),4.09(dd,J＝14.6,8.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10.5,4.3Hz,1H),3.51(dd,J＝10.5,7.0Hz,1H),2.27(dd,J＝4.2,2.6Hz,1H),1.12(s,9H),0.85(t,J＝6.0Hz,3H)。

步骤C

将甲苯(80mL)和水(15mL)中的(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚-2-甲腈(2.0g,3.03mmol,1.0当量)、环丙基三氟硼酸钾(540mg,3.64mmol,1.2当量)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(400mg,0.49mmol,0.16当量)和K₂CO₃(1.25g,9.05mmol,3.0当量)在80℃下搅拌16小时。浓缩后，通过C18反相色谱法(95％CH₃CN/水)纯化残余物，在与前一批次合并后得到(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-环丙基-1H-吲哚-2-甲腈(1.8g,51％产率)。

步骤D

在0℃至5℃下向(S)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-3-环丙基-1H-吲哚-2-甲腈(1.7g,3.0mmol,1.0当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中添加TBAF(1M，于THF中，6.0mL,6.0mmol,2.0当量)。将所得混合物在0℃至10℃下搅拌1小时。浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用水(10mL×5)洗涤。将有机层干燥并减压浓缩，产生残余物。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(10:1))纯化残余物，产生油状(S)-6-溴-3-环丙基-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲腈(950mg,99％产率)。ESI-MS m/z＝333.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.89(d,J＝1.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),4.73(t,J＝5.1Hz,1H),4.28(dd,J＝14.7,6.5Hz,1H),4.01(dd,J＝14.7,8.3Hz,1H),3.28(dd,J＝9.2,5.3Hz,2H),2.09(ddd,J＝8.5,5.3,3.3Hz,2H),1.10-1.02(m,2H),0.92(ddd,J＝6.2,5.2,3.7Hz,2H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H)。

BW：(R)-3-(6-溴-2-(((3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇

步骤A

向6-溴-1H-吲哚-2-甲醛(0.600g,2.25mmol)和[(2R)-3-溴-2-甲基-丙氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(1.3g,3.38mmol)于DMF(35mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.935g,6.76mmol)和NaI(33.8mg,0.2300mmol)并且将反应混合物在70℃下搅拌16小时。用水淬灭反应物并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。接着通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的快速柱色谱法纯化粗产物，产生(R)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.900g,69％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.85(s,1H),7.74-7.55(m,8H),7.46-7.33(m,8H),7.28(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.67-4.44(m,3H),3.66-3.45(m,3H),2.23(ddd,J＝8.0,6.3,4.6Hz,1H),1.12(s,11H),0.83(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤B

将(R)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.650g,1.2mmol)溶解于甲醇(10mL)中并且分多份添加NaBH₄(0.092g,2.4mmol,2当量)。将混合物在室温下搅拌1小时，之后用水缓慢淬灭并用乙酸乙酯萃取。有机物经MgSO₄干燥，过滤并蒸发。进行用己烷和乙酸乙酯洗脱的硅胶色谱法，产生(R)-(6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(0.556g,85％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.65(ddd,J＝8.0,4.9,1.6Hz,4H),7.47-7.31(m,6H),7.19(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.43(d,J＝0.8Hz,1H),4.77(d,J＝1.8Hz,2H),4.40(d,J＝6.3Hz,1H),3.97(s,0H),2.31(ddd,J＝8.4,6.5,4.4Hz,1H),1.12(s,9H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H)。ESI-MS m/z＝536.1[M+H]⁺。

步骤C

将1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(0.175g,0.783mmol)冷却至0℃并且一次性添加NaH(0.094g,2.35mmol,3当量)。将反应物搅拌30分钟并且然后添加炔丙基溴(0.131mL,1.17mmol,1.5当量)。用NH₄Cl水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯萃取。有机物然后经MgSO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。用己烷和乙酸乙酯进行硅胶色谱法，得到(R)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚(0.410g,91％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71-7.59(m,4H),7.59-7.50(m,1H),7.49-7.35(m,5H),7.19(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.49(d,J＝0.8Hz,1H),4.71(s,2H),4.38(dd,J＝14.7,6.2Hz,1H),4.07(dd,J＝2.3,1.2Hz,2H),3.61(dd,J＝10.3,4.7Hz,1H),3.52(dd,J＝10.3,6.2Hz,1H),2.41(t,J＝2.4Hz,1H),2.32(ddd,J＝8.9,6.8,5.1Hz,1H),1.12(s,9H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H)。ESI-MS m/z＝574.1[M+H]⁺。

步骤D

将(R)-6-溴-1-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚(0.410g,0.7135mmol)溶解于THF(10mL)中并且然后添加1M THF中的TBAF(0.856mL,0.856mmol,1.2当量)并且将溶液搅拌1小时。用NH₄Cl水溶液淬灭反应物并用乙酸乙酯萃取。然后经MgSO₄干燥有机物，过滤并蒸发，得到粗产物。用己烷和乙酸乙酯进行硅胶色谱法，得到(R)-3-(6-溴-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(0.223g,92％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.53-7.49(m,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.52(d,J＝0.9Hz,1H),4.86-4.68(m,3H),4.31-4.20(m,1H),4.17(dd,J＝5.5,2.4Hz,2H),3.96(dd,J＝14.7,6.5Hz,1H),3.44(dd,J＝6.8,4.4Hz,2H),2.51(t,J＝2.4Hz,1H),2.34(dddd,J＝9.0,6.7,4.4,2.3Hz,1H),1.04(d,J＝7.0Hz,4H)。ESI-MS m/z＝336.0[M+H]⁺。

步骤E

将(R)-3-(6-溴-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(0.188g,0.559mmol)溶解于THF(5mL)中并且冷却至-78℃。经15分钟缓慢添加1M THF中的LiHMDS(1.17mL,1.17mmol,2.1当量)。将溶液在-78℃下搅拌30分钟。然后经5分钟滴加TMSCl(0.156mL,1.23mmol,2.2当量)并且将反应物在-78℃下搅拌1小时。用水淬灭反应物并且升温至室温。添加1M HCl水溶液和乙酸乙酯并且将反应物搅拌10分钟。将溶液用乙酸乙酯萃取3x并且经MgSO4干燥，过滤，并且蒸发。用己烷和乙酸乙酯进行硅胶色谱法，提供(R)-3-(6-溴-2-(((3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(0.203g,89％产率)。ESI-MS m/z＝408.1[M+H]⁺。

BX：(8-溴-4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂卓并[4,3-a]吲哚-4-基)甲醇

步骤A

将DMF(165mL)中的(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇(4.0g,17.7mmol)一次性用NaH(60％分散液,1.77,g,44.2mmol,2.5当量)处理。将所得混合物在室温下搅拌30分钟并且然后用二溴烯烃(2.6mL,23mmol,1.3当量)逐滴处理。将所得溶液在室温下搅拌2小时，之后通过添加水淬灭并且萃取至乙酸乙酯中。将合并的有机层用水和盐水洗涤并且然后干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。经利用己烷/乙酸乙酯的硅胶纯化粗物质，得到白色固体状8-溴-4-亚甲基-4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂卓并[4,3-a]吲哚(1.65g,34％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.52-7.47(m,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),6.34(t,J＝0.8Hz,1H),5.35(s,1H),5.26(t,J＝1.0Hz,1H),4.81(d,J＝0.7Hz,2H),4.73(d,J＝0.7Hz,2H),4.42(d,J＝1.0Hz,2H)。ESI-MS m/z＝278.0[M+H]⁺。

步骤B

在氩气气氛下在冰/甲醇浴冷却下向8-溴-4-亚甲基-4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂卓并[4,3-a]吲哚(1.65g,5.93mmol)于THF(60mL)中的搅拌溶液中添加2M于THF中的硼烷·Me₂S(2.97mL,5.93mmol,1当量)。将反应混合物升温至25℃并且在此温度下搅拌2小时。然后将反应混合物在冰/甲醇浴中冷却并且在此温度下依序用3N氢氧化钠(2mL)和30％过氧化氢(0.788mL)缓慢处理。将获得的均质混合物搅拌过夜，然后用己烷处理并经碳酸钾干燥。将有机层从沉淀中倾析，将其用二氯甲烷洗涤。在真空中蒸发有机层，并且通过硅胶色谱法快速纯化残余物，产生无色油状(8-溴-4,5-二氢-1H,3H-[1,4]氧杂氮杂卓并[4,3-a]吲哚-4-基)甲醇(0.698g,40％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50(s,1H),7.42(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),7.17(d,J＝6.7Hz,1H),6.40(s,1H),4.82(d,J＝14.3Hz,1H),4.65-4.47(m,2H),4.28(d,J＝14.5Hz,1H),4.12(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),3.98(d,J＝12.5Hz,1H),3.55(dd,J＝10.5,5.8Hz,1H),3.41-3.25(m,1H),2.22-2.06(m,1H)。ESI-MS m/z＝296.1[M+H]⁺。

BY：3-(6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇

步骤A

将6-溴-1,2-二氢螺[吲哚-3,4-噁烷]-2-酮(800mg,2.836mmol,1.0当量)、(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.20g,4.25mmol,1.5当量)、Cs₂CO₃(2.21g,7.10mmol,2.5当量)和DMF(8.0mL)的溶液在130℃下搅拌13小时。将混合物冷却至室温并且然后滴加TBAF(1.0M，于THF中，8.5mL)。将所得混合物在室温下再搅拌2小时并且然后用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机层用3×40mL盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过用石油醚/乙酸乙酯(1:2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化，产生黄色固体状6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-2-酮(600mg,57％产率)。ESI-MS m/z＝368.2[M+H]⁺。

步骤B

将6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-2-酮(600mg,1.63mmol,1当量)、THF(6.0mL)和BH₃·THF(6.0mL)的溶液在室温下搅拌15小时。在0℃下通过添加水(20mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水层。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过用石油醚/乙酸乙酯(1:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到黄色固体状3-(6-溴-2',3',5',6'-四氢螺[吲哚啉-3,4'-吡喃]-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(350mg,61％产率)。ESI-MS m/z＝354.2[M+H]⁺。

CA：3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇

步骤A

向100mL圆底烧瓶中添加5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲醛(5.2g,20.63mmol,1.0当量)、2-(三苯基-λ-5-亚膦基)丙酸甲酯(17.96g,51.57mmol,2.5当量)和二氯甲烷(50mL)。将所得混合物在35℃下搅拌15小时。将所得混合物在真空下浓缩并且然后将所得残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用3×50mL盐水洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色固体状3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(6.1g,90％产率)。ESI-MS m/z＝336.1[M+H]⁺。

步骤B

向250mL圆底烧瓶中添加3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(5.70g,16.95mmol,1.0当量)、4-甲苯-1-磺酰肼(15.79g,84.764mmol,5.0当量)和DMF(50mL)。将混合物在110℃下搅拌15小时并且然后用乙酸乙酯(100mL)稀释。将所得混合物用3×100mL盐水洗涤并且将水层用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过用石油醚/乙酸乙酯(1:2)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到黄色油状3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(3.2g,56％产率)。ESI-MSm/z＝338.1[M+H]⁺。

步骤C

向40mL小瓶中添加3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(2.00g,5.91mmol,1.0当量)、LiBH₄(515.22mg,23.65mmol,4.0当量)和THF(10mL)。将混合物在55℃下搅拌15小时。在冷却至0℃后，用饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。将所得混合物在真空下浓缩并且将所得水层用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过反相色谱法(20-80％水中的MeCN)纯化残余物，产生黄色油状3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇(1.7g,97％产率)。ESI-MS m/z＝296.1[M+H]⁺。

CB：2-(5-溴-3-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)乙腈

步骤A

将5-溴-3-甲酰基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(13.4g,41.3mmol,1.0当量)于二氯甲烷(140ml)中的溶液用2-(三苯基-λ-5-亚膦基)丙酸乙酯(37.45g,103.3mmol,2.5当量)处理并且在35℃下搅拌24小时。除去溶剂并且通过硅胶色谱法(PE/EA＝10％至20％)纯化粗产物，产生16.4g(97％产率)黄色固体状5-溴-3-(3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯。ESI-MS m/z＝408.3[M+H]⁺。

步骤B

将5-溴-3-[(1Z)-3-乙氧基-2-甲基-3-氧代丙-1-烯-1-基]-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(16.4g,40.2mmol,1.0当量)、DMF(164mL)和TsNHNH₂(74.80g,401.7mmol,10当量)的溶液在110℃下搅拌5天。冷却后，添加乙酸乙酯(200mL)并且将溶液用水(3×100mL)洗涤。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(在40分钟内10％增加至20％))纯化粗产物，得到6.8g(55％产率)黄色油状3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯。ESI-MS m/z＝310.1[M+H]⁺。

步骤C

将3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(5.8g,18.7mmol,1.0当量)、THF(60mL)和LiBH₄(1.63g,74.8mmol,4.0当量)的溶液在40℃下搅拌6小时。通过添加30mL饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应物。将所得溶液用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并且合并有机层。有机物经硫酸钠干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(35％至55％))纯化粗产物，产生4.85g(97％产率)浅黄色油状3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ESI-MS m/z＝268.1[M+H]⁺。

步骤D

在-20℃下向100mL 3颈烧瓶中添加3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇(2.0g,7.46mmol,1当量)、DMF(20mL)和2,6-二甲基吡啶(3.20g,29.834mmol,4当量)。最后，在-20℃下滴加TBSOTf(5.91g,22.375mmol,3当量)并且将所得溶液在-20℃下搅拌8小时。将所得混合物倾倒至乙酸乙酯(100mL)中并用H₂O(3×30mL)洗涤。浓缩有机层并通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(10％至20％))纯化粗产物，产生2.2g(77％产率)黄色油状5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚。ESI-MS m/z＝382.0[M+H]⁺。

步骤E

在0℃下将5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚(2.5g,6.537mmol,1当量)于DMF(25mL)中的溶液用NaH(787mg,19.7mmol,3.01当量,矿物油中的60％分散液)处理。在所述温度下搅拌30分钟后，在0℃下添加2-溴乙腈(1.57g,13.1mmol,2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30小时。用冰水淬灭反应物并且将混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。浓缩合并的有机层并通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(5％至15％))纯化粗产物，产生968mg(35％产率)黄色油状2-(5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)乙腈。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ7.80(d,J＝1.8Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.7Hz,1H),6.89(s,1H),4.96(s,2H),4.24-4.08(m,1H),3.56-3.44(m,2H),2.91(dd,J＝14.3,5.7Hz,1H),2.45(dd,J＝14.3,8.0Hz,1H),2.07(s,1H),2.03-1.90(m,1H),1.57(s,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,1H),0.94(d,J＝11.0Hz,14H)。

步骤F

将2-(5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)乙腈(1.0g,2.373mmol,1当量)、THF(10mL)和TBAF(1M，于THF中，4.75mL)的溶液在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂并通过硅胶(石油醚/乙酸乙酯(30％至45％))纯化粗产物，产生460mg(63％产率)黄色油状2-(5-溴-3-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)乙腈。ESI-MS m/z＝307.0[M+H]⁺。

以下化合物是根据用以制备中间体CB所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

CC：2-(5-溴-3-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙腈

步骤A

将5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚(2.2g,5.75mmol,1.0当量)、2-溴-2-甲基丙酰胺(2.87g,17.259mmol,3当量)、PPh₃(301mg,1.151mmol,0.2当量)、K₃PO₄(2.44g,11.506mmol,2当量)、NaOH(230mg,5.75mmol,1.0当量)和CuBr(SMe₂)(237mg,1.151mmol,0.2当量)于甲苯(12mL)中的溶液在55℃下搅拌15小时。过滤所得混合物并减压浓缩滤液。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(10％至40％))纯化粗产物，产生浅黄色固体状2-(5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺(1.7g,63.21％产率)。ESI-MS m/z＝489.3[M+Na]⁺。

步骤B

在0℃下将2-(5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰胺(1.7g,3.64mmol,1.0当量)于二氯甲烷(34mL)中的溶液用Et₃N(1.47g,14.55mmol,4.0当量)处理并且然后用TFAA(1.91g,9.090mmol,2.5当量)处理。将所得溶液在室温下搅拌过夜并且然后将溶液用二氯甲烷稀释并用水洗涤。有机物经硫酸镁干燥，过滤，并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(4％至15％))纯化粗产物，得到1.15g(70％产率)浅黄色油状2-(5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙腈。¹H NMR(300MHz,CDCl₃-d)δ7.78(d,J＝1.9Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.9Hz,1H),6.97(s,1H),3.48(t,J＝5.9Hz,2H),2.89(dd,J＝14.4,5.9Hz,1H),2.44(dd,J＝14.3,7.9Hz,1H),2.06(d,J＝1.8Hz,6H),2.00-1.89(m,1H),0.96(s,9H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.09(s,6H)。

步骤C

在0℃下将2-(5-溴-3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙腈(1.15g,2.558mmol,1当量)于THF(12mL)中的溶液用TBAF(1M，于THF中，5.12mL)处理。将所得溶液在室温下搅拌4小时。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(10％至60％))纯化粗产物，得到840mg(98％产率)黄色油状2-(5-溴-3-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙腈。ESI-MS m/z＝335.1[M+H]⁺。

CD：(E)-3-(6-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基吲哚啉-3-基)丙烯腈

步骤A

在室温下向丙烷二酸二乙酯(4.1mL,27.3mmol,1.2当量)于DMF(32mL)中的溶液中添加碳酸钾(4.71g,34.09mmol,1.5当量)和4-溴-1-氟-2-硝基-苯(2.8mL,22.73mmol,1.0当量)并且将反应混合物在70℃下搅拌20小时。然后，将反应物冷却至50℃并且添加额外碳酸钾(3.14g,22.73mmol,1当量)和碘甲烷(4.24mL,68.18mmol,3当量)并搅拌1小时。将反应物冷却至室温并用水和乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。粗制混合物不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z＝374.0[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),4.29-4.12(m,4H),1.98(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,6H)。

在室温下向2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙烷二酸二乙酯(8.5g,22.7mmol,1.0当量)于乙酸(51mL)中的溶液中添加铁(5.08g,90.91mmol,4.0当量)并且将反应混合物于95℃下搅拌1小时。将粗制混合物冷却至室温并且经由硅藻土垫过滤并用乙酸乙酯洗涤，在真空中浓缩。粗制混合物不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z＝298.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.80(s,1H),7.16(s,2H),7.02(s,1H),4.09-3.99(m,2H),1.48(s,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)。

步骤B

在室温下向(3R)-6-溴-3-甲基-2-氧代-吲哚啉-3-甲酸乙酯(1g,3.35mmol,1.0当量)于DMF(22mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.39g,10.06mmol,3.0当量)、[(2R)-3-溴-2-甲基-丙氧基]-叔丁基-二苯基-硅烷(1.84g,4.7mmol,1.4当量)和NaI(50mg,0.34mmol,0.1当量)并且将反应混合物在65℃下搅拌2天。将反应物冷却至室温并用水淬灭并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用盐水洗涤。分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。然后通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的快速柱色谱法纯化粗制物，产生(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-吲哚啉-3-甲酸乙酯(1.2g,经3个步骤59％)。ESI-MS m/z＝630.2[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72-7.62(m,8H),7.48-7.32(m,12H),7.23-7.16(m,2H),7.17-7.11(m,2H),7.12-7.06(m,2H),4.19-3.97(m,4H),3.87(dd,J＝14.0,5.3Hz,1H),3.75(d,J＝7.2Hz,2H),3.71-3.60(m,2H),3.58-3.46(m,2H),2.27-2.14(m,2H),1.62(s,3H),1.59(s,3H),1.12(s,18H),1.11-1.07(m,6H),0.91(d,J＝6.8Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤C

在室温下向(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-氧代-吲哚啉-3-甲酸乙酯(1.05g,1.73mmol,1.0当量)于THF(3.4mL)中的溶液中添加硼烷二甲基硫(2M，于THF中，12.9mL,25.88mmol,15当量)并且将反应混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并且小心地滴加MeOH，并搅拌直至不再观察到气体为止。浓缩粗制混合物并通过硅胶色谱法纯化，产生[(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]甲醇(740mg,78％产率)。ESI-MS m/z＝552.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71-7.57(m,8H),7.46-7.31(m,12H),6.87-6.80(m,2H),6.83-6.74(m,2H),6.60(bs,2H),3.68-3.39(m,10H),3.28(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),3.12(dd,J＝13.5,6.6Hz,1H),3.10-3.02(m,2H),2.95(dd,J＝13.5,7.5Hz,1H),2.80(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),1.26(s,6H),1.08(s,18H),1.00(d,J＝4.3Hz,3H),0.99(d,J＝4.3Hz,3H)。

步骤D

在室温下向[(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]甲醇(710mg,1.28mmol)于二氯甲烷(16.0mL)中的溶液中逐份添加戴斯-马丁过碘烷(708mg,1.67mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。用碳酸氢钠(水溶液)和硫代硫酸钠(水溶液)淬灭反应物并用二氯甲烷稀释。将分离的有机层用盐水洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。然后通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗制物，产生(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛(595mg,84％产率)。ESI-MS m/z＝550.1[M+H]⁺。

步骤E

在室温下向2-二乙氧基磷酰基乙腈(0.28mL,1.73mmol,1.6当量)于THF(9.1mL)中的溶液中添加NaH(65mg,1.62mmol,1.5当量,矿物油中的60％分散液)并且将反应混合物搅拌5分钟。然后添加THF(9.0812mL)中的(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛(595mg,1.08mmol,1当量)并且在室温下搅拌30分钟。用氯化铵(水溶液)淬灭反应物并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗制物，产生(E)-3-[(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]丙-2-烯腈(430mg,69.366％)。ESI-MS m/z＝573.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68-7.62(m,8H),7.46-7.31(m,12H),6.83-6.76(m,2H),6.75-6.70(m,2H),6.67(d,J＝16.4Hz,1H),6.64-6.58(m,2H),5.20(d,J＝16.5Hz,1H),5.15(d,J＝16.5Hz,1H),3.66-3.51(m,5H),3.31-3.23(m,2H),3.22(dd,J＝13.3,7.2Hz,1H),3.18-3.09(m,2H),2.89(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),2.80(dd,J＝13.5,6.7Hz,1H),1.95(dtq,J＝19.7,13.4,7.2Hz,2H),1.37(s,3H),1.35(s,3H),1.11-1.05(m,18H),0.99(d,J＝3.6Hz,3H),0.97(d,J＝3.5Hz,3H)。

步骤F

在室温下向(E)-3-[6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]丙-2-烯腈(430mg,0.75mmol,1.0当量)于THF(10.7mL)中的溶液中添加TBAF(1M，于THF中，0.9mL,0.9mmol,1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。用氯化铵(水溶液)淬灭反应物并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用饱和盐水溶液洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶柱色谱法纯化粗制物。将所需级分在真空中浓缩至干燥，产生(E)-3-[6-溴-1-[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]丙-2-烯腈(250mg,99％产率)。ESI-MS m/z＝335.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.89-6.85(m,2H),6.81(d,J＝16.5Hz,1H),6.80(d,J＝16.5Hz,1H)6.78(d,J＝1.9Hz,1H),6.76(d,J＝1.9Hz,1H),6.75-6.69(m,2H),5.28(d,J＝16.5Hz,1H),5.24(d,J＝16.5Hz,1H),3.68-3.57(m,4H),3.49(d,J＝9.4Hz,1H),3.40-3.31(m,2H),3.22(d,J＝9.4Hz,1H),3.18(dd,J＝13.7,8.2Hz,1H),3.11(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),2.96(dd,J＝13.6,6.6Hz,1H),2.88(dd,J＝13.6,6.1Hz,1H),2.11-1.97(m,1H),1.45(s,3H),1.44(s,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,6H)。

CE：6-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基吲哚啉-3-甲腈

步骤A

在室温下向6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛(290mg,0.53mmol,1.0当量)于乙醇(5.3mL)中的溶液中添加NH₂OH·HCl(110mg,1.58mmol,3.0当量)和吡啶(0.21mL,2.63mmol,5.0当量)并且将反应混合物在50℃下搅拌1小时。将反应物冷却至室温并用乙酸乙酯稀释并且添加1N HCl水溶液。将分离的有机层用盐水洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。粗制混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。

在室温下向(3E)-6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛肟(298mg,0.53mmol,1当量)于二氯甲烷(3.5mL)中的溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(171mg,1.05mmol,2.0当量)并且将反应混合物搅拌20小时。浓缩粗制混合物并且通过硅胶色谱法直接纯化，产生6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲腈(255mg,88％产率)。ESI-MS m/z＝547.2[M+H]⁺。

步骤B

在室温下向6-溴-1-[(2S)-3-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲腈(255mg,0.47mmol,1.0当量)于THF(6.5mL)中的溶液中添加TBAF(1M，于THF中，0.56mL,0.56mmol,1.2当量)并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。用氯化铵(水溶液)淬灭反应物并用乙酸乙酯稀释。将分离的有机层用盐水洗涤。然后分离有机物并干燥(硫酸镁)，之后浓缩至干燥。通过用乙酸乙酯和己烷洗脱的硅胶色谱法纯化粗制物，产生6-溴-1-[(2S)-3-羟基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲腈(105mg,73％产率)。ESI-MS m/z＝309.1[M+H]⁺。

CG：((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-甲氧基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是从6-溴-1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

在0℃下向((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg,0.50mmol,1.0当量)于MeOH/THF(1:4)(5.0mL)中的搅拌溶液中添加TMS-重氮甲烷(853g,7.5mmol,15当量)。将混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物在真空中浓缩并用乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)稀释。分离各层并且将有机层用水(2×30mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过反相色谱法(MeCN/水中的甲酸)纯化残余物，产生白色固体状((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-甲氧基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,60％产率)。ESI-MS m/z＝616.1[M+H]⁺。

CH：(S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-乙酰氧基丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯

(S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-乙酰氧基丙基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-氨基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯是从乙酸3-(6-溴-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)丙酯使用与方法B中所述的那些条件类似的条件来合成。

将(S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-乙酰氧基丙基)-3-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-氨基丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(230mg,0.227mmol,1当量)于MeOH(10mL)中的溶液用Pd/C(10％，于碳上,50mg)处理。将混合物用H₂吹扫三次并且然后在氢气气氛下搅拌15小时。过滤出固体并在真空中除去溶剂，产生(S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-乙酰氧基丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(202mg)，其不经进一步纯化即继续使用。ESI-MS m/z＝863.6[M+H]⁺。

CI：((6³S,4S,10S)-1³-溴-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

步骤A

将6-碘-1H-吲哚(7.00g,28.80mmol,1.0当量)、[(2R)-3-溴-2-甲基丙氧基](叔丁基)二苯基硅烷(12.40g,31.68mmol,1.1当量)和Cs₂CO₃(23.46g,72.00mmol,2.5当量)于DMF中的溶液在80℃下搅拌14小时。浓缩反应混合物后，通过用石油醚/乙酸乙酯(8:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到无色油状(S)-3-(6-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(4.0g,44％产率)。ESI-MS m/z＝316.0[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向(S)-3-(6-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(4.00g,12.69mmol,1.0当量)于DMF(40.0ml)中的溶液中滴加DMF(10mL)中的NBS(2.48g,13.96mmol,1.1当量)。将溶液在所述温度下维持1小时。添加水并且将溶液用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。浓缩后，通过用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状(S)-3-(3-溴-6-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(3.2g,60％产率)。ESI-MS m/z＝392.0[M-H]^-。

步骤C

向(S)-3-(3-溴-6-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(3.20g,4.64mmol,1.0当量)和(2S)-3-(3-溴-6-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.83g,4.64mmol,1.0当量)于二噁烷(25mL)和H₂O(5.0mL)中的搅拌溶液中逐份添加K₂CO₃(1.60g,11.60mmol,2.5当量)和Pd(DTBPF)Cl₂(0.30g,0.46mmol,0.1当量)。将溶液在50℃下搅拌3小时并且然后浓缩。通过用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到油状(S)-1-((S)-3-(3-(3-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.9g,75％产率)。ESI-MS m/z＝829.4[M+H]⁺。

步骤D

向(S)-1-((S)-3-(3-(3-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(2.90g,3.49mmol,1.0当量)于DCE(30mL)中的搅拌溶液中滴加三甲基锡醇(3.16g,17.47mmol,5.0当量)。在60℃下搅拌14小时后，浓缩溶液并通过用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到油状(S)-1-((S)-3-(3-(3-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(2.7g,95％产率)。ESI-MS m/z＝815.3[M+H]⁺。

步骤E

在0℃下向(S)-1-((S)-3-(3-(3-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(4.00g,4.90mmol,1.0当量)和DIEA(15.84g,122.56mmol,25.0当量)于二氯甲烷(40mL)中的搅拌溶液中分多份添加HOBT(3.97g,29.42mmol,6.0当量)和EDCI(15.04g,78.439mmol,16当量)。在室温下搅拌16小时后，浓缩溶液并通过用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到褐色固体状((6³S,4S,10S)-1³-溴-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2.3g,59％产率)。ESI-MS m/z＝797.3[M+H]⁺

CJ：((6³S,4S,10S)-1³-(3-羟基-2-甲基丁-2-基)-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

((6³S,4S,10S)-10-甲基-1³-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是从(S)-3-(6-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1^H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-酮使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

在0℃下向((6³S,4S,10S)-10-甲基-1³-(2-甲基-3-氧代丁-2-基)-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,0.498mmol,1.0当量)于MeOH(10mL)中的搅拌溶液中分多份添加NaBH₄(75mg,1.99mmol,4.0当量)。将混合物在室温下搅拌4小时并且然后添加水(200mL)。将所得混合物用EA(2×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。粗产物((6³S,4S,10S)-1³-(3-羟基-2-甲基丁-2-基)-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,70％产率)不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝805.4[M+H]⁺。

CK：((6³S,4S,10S)-1³-((E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基)-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

((6³S,4S,10S)-1³-乙酰基-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是从(S)-1-(6-溴-1-(3-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

将((6³S,4S,10S)-1³-乙酰基-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(350mg,0.46mmol,1.0当量)溶解于MeOH(3.0mL)中并且添加O-甲基羟胺盐酸盐(385mg,4.6mmol,10当量)。将混合物在15℃下搅拌10分钟并且然后分多份添加NaHCO₃(386mg,4.6mmol,10当量)。将反应混合物搅拌8小时。过滤并浓缩后，通过硅胶色谱法(石油/乙酸乙酯＝1:1)纯化粗产物，产生白色固体状((6³S,4S,10S)-1³-((E)-1-(甲氧基亚氨基)乙基)-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg,90％产率)。ESI-MS m/z＝790.4[M+Na]⁺。

CL：((6³S,4S)-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基哌啶-4-基)-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

((6³S,4S)-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是从3-(6-溴-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇使用与针对(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺的合成所述的程序类似的程序来合成。

将((6³S,4S)-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(78mg,0.12mmol,1当量)和Pd/C(50mg,0.47mmol,4.05当量)于MeOH(1mL)中的溶液用H₂吹扫三次。在H₂气氛下将所得溶液搅拌2小时。过滤出固体并浓缩所得混合物，产生深黄色油状((6³S,4S)-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基哌啶-4-基)-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(55mg)，其不经进一步纯化即继续使用。ESI-MS m/z＝675.5[M+H]⁺。

CM：((6³S,4S)-1³-乙炔基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

((6³S,4S)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1³-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是从3-(6-溴-3-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇使用针对(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺的合成所述的方案的方案来合成。

在0℃下将((6³S,4S)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-1³-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,0.26mmol,1.0当量)于THF(3mL)中的溶液用TBAF(1M,0.132mL,0.13mmol,0.5当量)处理。将所得溶液在0℃下搅拌2小时。浓缩所得混合物。通过利用乙酸乙酯/石油醚(3/1)的硅胶色谱法纯化残余物，产生浅黄色固体状((6³S,4S)-1³-乙炔基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,85％产率)。ESI-MS m/z＝602.3[M+H]⁺。

CN：((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基乙基)-2⁵-羟基-13,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-8-氧杂-1(6,1)-吲哚啉-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯

((6³S,4S,10S)-1³-((E)-2-氰基乙烯基)-2⁵-羟基-13,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-8-氧杂-1(6,1)-吲哚啉-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯是从(E)-3-(6-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基吲哚啉-3-基)丙烯腈使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

向从(E)-3-(6-溴-1-((S)-3-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基吲哚啉-3-基)丙烯腈合成的((6³S,4S,10S)-1³-((E)-2-氰基乙烯基)-2⁵-羟基-13,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-8-氧杂-1(6,1)-吲哚啉-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯于THF(2.3mL)中的溶液中添加Pd/C(10wt％,37mg,0.03mmol,0.3当量)并且在1atm H₂下搅拌20小时。经由硅藻土垫过滤粗制混合物并且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯和己烷的硅胶色谱法纯化残余物，产生((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基乙基)-2⁵-羟基-13,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-8-氧杂-1(6,1)-吲哚啉-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(51mg,70％产率)。ESI-MS m/z＝654.2[M+Na]⁺。

CO：(S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基丁酸

步骤A

向N-(2-氧代乙基)氨基甲酸苄酯(11.88g,1.2当量)于甲醇(120mL)中的溶液中添加(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(10.70g,1当量)。冷却至0℃后，逐份添加氰基硼氢化钠(9.6g,3.0当量)，同时维持反应温度介于0℃与10℃之间。向所得混合物中添加乙酸酐(3.1g,1.0当量)。将所得溶液在25℃下搅拌4小时。然后通过添加200mL冰水淬灭反应物。将所得溶液用二氯甲烷(3×200mL)萃取。用盐水(300mL)洗涤有机物，经无水硫酸钠干燥并且在真空下浓缩。通过C18反相色谱法(具有0.1％甲酸的水中的85-95％乙腈)纯化粗产物，产生所需产物(5g)。ESI-MS m/z＝351.2[M+H]⁺。

步骤B

在氮气下向(2-(((苄基氧基)羰基)氨基)乙基)-L-缬氨酸叔丁酯(2.4g,6.9mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加10％碳载钯(1.2g)。将悬浮液在真空下脱气并用氢气吹扫三次。将混合物在氢气下搅拌14小时。过滤反应混合物并浓缩，产生白色固体状所需产物(74％产率)，其不经纯化即用于下一步骤反应。计算的MW：216.2；ESI-MS m/z＝217[M+H]⁺。

步骤C

将(2-氨基乙基)-L-缬氨酸叔丁酯(1.1g,5.09mmol)溶解于DMF(10mL)中并用碳酸双(4-硝基苯基)酯(1.9g,1.2当量)处理。将所得溶液在60℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却至室温并添加50mL冰水。将所得溶液用乙酸乙酯(2×50mL)萃取并且将有机物用水(2×100ml)洗涤，干燥，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(二氯甲烷中的0-10％甲醇)纯化残余物，产生黄色固体状所需产物(49％产率)。ESI-MS m/z＝243.1[M+H]⁺。

步骤D

在0℃下向(S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基丁酸叔丁酯(0.05g,206umol)于二氯甲烷(1mL)中的混合物中添加三乙胺(57uL,410umol)，接着添加丙烯酰氯(20uL,250umol)。将混合物搅拌1小时并且然后用二氯甲烷(2mL)稀释，用水(2mL)和盐水(4mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在15℃下减压浓缩，产生黄色油状粗产物。通过硅胶色谱法(石油醚中的15-25％乙酸乙酯)纯化粗产物，产生白色固体状所需产物(83％产率)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.61(dd,J＝10.5,17.1Hz,1H),6.49(dd,J＝2.0,17.0Hz,1H),5.79(dd,J＝2.0,10.4Hz,1H),4.21(d,J＝9.7Hz,1H),3.98-3.76(m,3H),3.47(dt,J＝6.5,9.1Hz,1H),2.25-2.13(m,1H),1.53-1.45(m,9H),1.04(d,J＝6.6Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H)。

步骤E

在0℃下向(S)-3-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁酸叔丁酯(0.05g,168umol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.5mL)。在室温下搅拌2小时后，在真空中浓缩反应混合物，产生黄色固体状所需产物(0.041g)，其不经进一步纯化即使用。

CP：(S)-3-甲基-2-(2-氧代-3-(乙烯基磺酰基)咪唑烷-1-基)丁酸

步骤A

在0℃下向(S)-3-甲基-2-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁酸叔丁酯(80mg,0.33mmol,1.0当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加吡啶(1mL)和乙烯磺酰氯(54mg,0.43mmol,1.3当量)。将反应溶液在0℃下搅拌2小时并且然后在真空下浓缩，产生粗产物，其不经纯化即使用。ESI-MS m/z＝333.1[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下将(S)-3-甲基-2-(2-氧代-3-(乙烯基磺酰基)咪唑烷-1-基)丁酸叔丁酯(60mg,0.18mmol,1.0当量)用三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物处理。将反应溶液在0℃下搅拌2小时。在真空下浓缩残余物，产生粗产物，其不经进一步纯化。

CQ：(S)-3-甲基-2-(2-氧代-4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)丁酸

步骤A

在0℃下向二氯甲烷(30ml)中的甘氨酰基-L-缬氨酸叔丁酯(2.3g,10.0mmol,1.0当量)和三乙胺(3.03g,30.0mmol,3.0当量)中添加2-硝基苯-1-磺酰氯(2.43g,11.0mmol,1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。冷却至0℃后，将所得混合物用冰水(30mL)淬灭。将混合物用二氯甲烷(2×60mL)萃取。合并有机层并用水(2×40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩滤液。通过硅胶色谱法(石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化，得到无色油状所需产物(84％产率)。ESI-MS m/z＝416.1[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.16-8.13(m,1H),7.96-7.93(m,1H),7.81-7.76(m,2H),6.67(d,J＝6.0Hz,1H),6.26-6.22(m,1H),4.43-4.38(m,1H),3.86(d,J＝6.0Hz,2H),2.19-2.12(m,1H),1.48(s,9H),0.92-0.88(m,6H)。

步骤B

在0℃下向((2-硝基苯基)磺酰基)甘氨酰基-L-缬氨酸叔丁酯(3.8g,9.15mmol,1.0当量)于DMF(50mL)中的溶液中添加1,2-二溴乙烷(17.0g,91.5mmol,10.0当量)和碳酸钾(12.6g,91.5mmol,10.0当量)。将混合物在50℃下搅拌18小时并且然后倾倒至冰水(60mL)中并用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。合并有机层并用水(50ml×2)洗涤，干燥，过滤，浓缩，并且通过硅胶色谱法(石油醚中的30％乙酸乙酯)纯化，产生黄色油状所需产物(60％产率)。ESI-MS m/z＝442.1[M+H]⁺。

步骤C

将(S)-3-甲基-2-(4-((2-硝基苯基)磺酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(2.3g,5.21mmol,1.0当量)、碳酸钾(3.6g,10.42mmol,2.0当量)和苯硫酚(1.15g,10.42mmol,5.0当量)于DMF(30mL)中的溶液搅拌4小时。过滤出固体并浓缩滤液后，通过硅胶色谱法纯化，提供澄清油状所需产物(90％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.9(d,J＝9.0Hz,1H),3.63(s,2H),3.54-3.48(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.11-3.05(m,2H),2.51-2.35(m,1H),1.48(s,9H),1.15-0.85(m,6H)。

步骤D

在0℃下向(S)-3-甲基-2-(2-氧代哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(300mg,1.17mmol,1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(453mg,3.1mmol,3.0当量)和乙烯磺酰氯(221mg,1.75mmol,1.5当量)。将反应溶液在0℃下搅拌2小时并且然后在真空中浓缩混合物。通过反相HPLC(具有0.05％甲酸的水中的5-95％乙腈)纯化残余物，产生浅黄色固体状所需产物(40％产率)。ESI-MS m/z＝347.4[M+H]⁺。¹H NMR(300MHz,CD₃OD)δ6.79-6.69(m,1H),6.32-6.18(m,2H),4.62(d,J＝12.0Hz,1H),3.90(d,J＝3.0Hz,2H),3.68-3.40(m,4H),2.31-2.23(m,1H),1.49(s,9H),1.07-0.91(m,6H)。

步骤E

在0℃下将(S)-3-甲基-2-(2-氧代-4-(乙烯基磺酰基)哌嗪-1-基)丁酸叔丁酯(50mg,0.16mmol,1.0当量)和三氟乙酸(1mL)于二氯甲烷(3mL)中的溶液搅拌2小时。在真空下浓缩溶液，产生标题化合物并且其不经进一步纯化即使用。

以下中间体是根据用以制备中间体CQ所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

CR：(S)-2-((R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基丁酸叔丁酯的合成

步骤A

在0℃下向(2R)-2-[[(苄基氧基)羰基]氨基]-4-(甲基硫基)丁酸(15g,52.940mmol,1当量)于DMF(200mL)中的搅拌溶液中添加(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(12.21g,58.2mmol,1.10当量)、DIEA(17.11g,132.3mmol,2.5当量)和HATU(24.16g,63.5mmol,1.2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时并且然后用水(1L)稀释。将所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(2×500mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，产生残余物，通过用EA/PE(1:5-1:4)洗脱的硅胶柱色谱法对其进行纯化，得到无色油状((苄基氧基)羰基)-D-甲硫氨酰基-L-缬氨酸叔丁酯(20g,78％产率)。ESI-MS m/z＝439.3[M+H]⁺。

步骤B

向((苄基氧基)羰基)-D-甲硫氨酰基-L-缬氨酸叔丁酯(20g,45.602mmol,1当量)于丙酮(200mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(30mL)。将所得混合物在室温下搅拌48小时并且然后减压浓缩。向粗产物于乙腈(200mL)中的混合物中添加Cs₂CO₃(44.57g,136.8mmol,3.0当量)。在60℃下搅拌4小时后，添加水(1L)。将所得混合物用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用水(2×500mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过反相色谱法(具有0.1％FA的水中的70-75％乙腈)纯化粗产物，得到黄色油状(S)-2-((R)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基丁酸叔丁酯(11g,55.60％产率)。ESI-MS m/z＝391.3[M+H]⁺。

步骤C

向(2S)-2-[(3R)-3-[[(苄基氧基)羰基]氨基]-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基丁酸叔丁酯(1.5g,3.841mmol,1当量)于乙酸乙酯(15mL)中的搅拌溶液中分多份添加Pd/C(10％,500mg,4.7mmol,1.22当量)。将溶液用H₂吹扫并且在氢气气氛下在40℃下搅拌16小时。过滤所得混合物并且将滤饼用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。减压浓缩滤液，产生浅黄色油状(2S)-2-[(3R)-3-氨基-2-氧代吡咯烷-1-基]-3-甲基丁酸叔丁酯(800mg,73％产率)。ESI-MS m/z＝257.2[M+H]⁺。

CS：(S)-3-甲基-2-((R)-3-(甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸叔丁酯

步骤A

在0℃下向(S)-2-((R)-3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基丁酸叔丁酯(1.5g,3.841mmol,1当量)于THF(15mL)中的搅拌溶液中分几批添加NaH(232mg,5.8mmol,1.5当量,60％)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并且然后滴加碘甲烷(821mg,5.784mmol,1.51当量)。将所得混合物在0℃下再搅拌1.5小时并且然后添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)并在真空下浓缩。将所得混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)和盐水(100mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，产生浅黄色油状(S)-2-((R)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基丁酸叔丁酯(1.6g,87％产率)。ESI-MS m/z＝405.3[M+H]⁺。

步骤B

向(S)-2-((R)-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基丁酸叔丁酯(800mg,1.978mmol,1当量)于乙酸乙酯(15mL)中的搅拌溶液中分多份添加Pd/C(10mol％,320mg,3.007mmol,1.52当量)。将溶液用氢气吹扫并在40℃下在氢气气氛下搅拌24小时。过滤悬浮液并且将滤饼用乙酸乙酯(3×10mL)洗涤。减压浓缩滤液，产生浅黄色油状(S)-3-甲基-2-((R)-3-(甲基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁酸叔丁酯(460mg,73％产率)。ESI-MS m/z＝271.2[M+H]⁺。

CT：N-(氮杂环丁烷-3-羰基)-N-乙基-L-缬氨酸叔丁酯

步骤A

将N-((苄基氧基)羰基)-N-乙基-L-缬氨酸(880mg,3.15mmol,1.0当量)和3,3,3-三氯-2-亚氨基丙酸叔丁酯(3.09g,12.53mmol,4.0当量)于THF/二氯甲烷(1:4,10mL)中的溶液在室温下搅拌6天。通过利用以下条件(0％MeCN至100％MeCN)的反相色谱法纯化粗产物，得到黄色油状N-((苄基氧基)羰基)-N-乙基-L-缬氨酸叔丁酯(520mg,49％产率)。ESI-MS m/z＝336.4[M+H]⁺。

步骤B

在室温下在氢气气氛下将N-((苄基氧基)羰基)-N-乙基-L-缬氨酸叔丁酯(500mg,1.49mmol,1.0当量)和Pd/C(10％,50mg,0.47mmol,0.3当量)于MeOH(5.0mL)中的溶液搅拌3小时。经由硅藻土过滤混合物。浓缩滤液，产生油状乙基-L-缬氨酸叔丁酯(270mg,90％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ2.77(d,J＝6.2Hz,1H),2.65-2.52(m,1H),2.38(t,J＝9.2Hz,1H),1.78(dt,J＝13.3,6.8Hz,1H),1.43(t,J＝1.5Hz,9H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(dt,J＝6.2,2.7Hz,6H)。

步骤C

将乙基-L-缬氨酸叔丁酯(265mg,1.32mmol,1.0当量)、DIEA(510mg,3.95mmol,3.0当量)、1-[(苄基氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸(371mg,1.58mmol,1.2当量)和HATU(751mg,1.98mmol,1.5当量)于CH₂Cl₂(3.0mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时。通过制备型TLC(PE/乙酸乙酯1:1)直接纯化残余物，得到黄色油状(S)-3-((1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(乙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(500mg,91％产率)。ESI-MS m/z＝419.4[M+H]⁺。

步骤D

在室温下在H₂气氛下将(S)-3-((1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(乙基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(460mg,1.10mmol,1.0当量)和Pd/C(10％,150mg,1.41mmol,1.28当量)于乙酸乙酯/MeOH(1:1,8mL)中的溶液搅拌3小时。经由硅藻土过滤所得混合物。减压浓缩滤液，产生黄色油状N-(氮杂环丁烷-3-羰基)-N-乙基-L-缬氨酸叔丁酯(300mg,96％产率)。ESI-MS m/z＝285.2[M+H]⁺。

CU：(S)-3-环丁基-2-(甲基氨基)丙酸叔丁酯

步骤A

在0℃下向(2S)-2-氨基-3-环丁基丙酸(3.0g,20.9mmol,1当量)于THF(30mL)和H₂O(30mL)中的搅拌溶液中分多份添加碳酸氢钠(5.28g,62.9mmol,3.0当量)和2,5-二氧代吡咯烷-1-基碳酸苄酯(7.83g,31.4mmol,1.5当量)。将混合物在室温下搅拌16小时并且然后用1N HCl水溶液酸化至pH 5。将所得混合物用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且通过用石油醚/乙酸乙酯(2:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到黄色油状(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-环丁基丙酸(5.4g,74％产率)。ESI-MS m/z＝278.1[M+H]⁺。

步骤B

将(S)-2-(((苄基氧基)羰基)氨基)-3-环丁基丙酸(5.4g,19.5mmol,1当量)、甲苯(55mL)、多聚甲醛(5.84g,194.721mmol,10.0当量)和TsOH(0.34g,1.95mmol,0.10当量)的溶液在100℃下搅拌16小时。过滤所得混合物并且在真空下浓缩滤液。通过用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到黄色油状(S)-4-(环丁基甲基)-5-氧代噁唑烷-3-甲酸苄酯(2.5g,35％产率)。¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.45-7.35(m,5H),5.45(d,J＝4.1Hz,1H),5.28(d,J＝4.2Hz,1H),5.24-5.06(m,2H),4.27(t,J＝5.3Hz,1H),2.32(h,J＝8.3Hz,1H),2.10-1.90(m,3H),1.89-1.46(m,5H)。

步骤C

在0℃下向(S)-4-(环丁基甲基)-5-氧代噁唑烷-3-甲酸苄酯(2.5g,8.641mmol,1当量)于三氯甲烷(30mL)中的搅拌溶液中滴加Et₃SiH(6.98mL)，接着添加TFA(15mL)。将所得混合物在室温下搅拌16小时并且然后在真空下浓缩。通过制备型TLC(PE/乙酸乙酯2:1)纯化残余物，得到黄色油状(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-环丁基丙酸(2.2g,79％产率)。ESI-MS m/z＝292.2[M+H]⁺。

步骤D

将THF(5mL)中的(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-环丁基丙酸(2.2g,7.551mmol,1当量)和3,3,3-三氯-2-亚氨基丙酸叔丁酯(14.89g,60.409mmol,8当量)在室温下搅拌2天。减压浓缩所得混合物。过滤所得混合物并用二氯甲烷(3×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并且然后通过用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱的硅胶色谱法纯化，得到黄色油状(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯(2.3g,70％产率)。ESI-MSm/z＝370.2[M+Na]⁺

步骤E

将(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)氨基)-3-环丁基丙酸叔丁酯(2.3g,6.620mmol,1当量)于甲苯(30mL)中的溶液用Pd/C(500mg,5％，于碳上)处理。将溶液用氢气吹扫并且将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌16小时。过滤所得混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，产生黄色油状(S)-3-环丁基-2-(甲基氨基)丙酸叔丁酯(1.9g，粗制)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝214.3[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体CU所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

CV：N-(1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(PH-SF-42H)

步骤A

在0℃下向(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸叔丁酯(1.5g,8.01mmol,1.0当量)和DIEA(2.1g,16.02mmol,2.0当量)于二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中分多份添加1-[(苄基氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸(1.9g,8.01mmol,1当量)和CIP(3.3g,12.01mmol,1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并且然后减压浓缩溶液。通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯5:1w/0.1％TEA)纯化残余物，得到无色油状3-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基](甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.2g,37％)。ESI-MS m/z＝427.40[M+Na]⁺。

步骤B

在氮气气氛下向3-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基](甲基)氨甲酰基]氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.2mg,1当量)于乙腈(20mL)中的溶液中添加Pd/C(10％,120mg)。将混合物在氢气气氛下搅拌4h，经由硅藻土过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝271.20[M+H]⁺

步骤C

在0℃下向N-(氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(6g,22.19mmol,1.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加三乙胺(3.4g,33.29mmol,1.5当量)，接着滴加2-氯乙酰氯(2.8g,24.41mmol,1.10当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时并且然后在真空下浓缩混合物。通过反相色谱法(具有0.1％FA的水中的10-50％MeCN)纯化残余物，产生浅褐色油状N-(1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(2.03g,26％产率)。¹H-NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ4.57-4.51(m,1H),4.42-4.37(m,1H),4.35-4.24(m,1H),5.30-4.12(s,3H),3.96-3.81(m,2H),2.81-2.76(m,3H),2.17-2.08(m,1H),1.42(s,9H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H),0.79(d,J＝4.4Hz,3H)。

步骤D

在0℃下将N-(1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(200mg,0.58mmol,1当量)于二氯甲烷(4mL)中的溶液用三氟乙酸(2mL)处理。将所得溶液在0℃下搅拌30min并且然后在室温下搅拌3小时。浓缩所得混合物，产生粗制固体状N-(1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(220mg)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z＝291.1[M+H]⁺。

以下化合物是根据用以制备中间体CV所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

CW：N-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸

步骤A

将N-(氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(1g,3.70mmol,1当量)、MeCN(10mL)、DIEA(1.4g,11.10mmol,3当量)、丁-2-炔酸(373.1mg,4.44mmol,1.2当量)和CIP(1.5g,5.55mmol,1.5当量)的溶液在0℃下搅拌1小时。除去溶剂并且通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯(2:3))纯化粗产物，产生褐色油状N-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(1.0g,80％产率)。ESI-MS m/z＝337.4[M+H]⁺。

步骤B

N-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸是从N-(1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯使用与针对N-(1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸的合成所述的程序类似的程序来制备。ESI-MS m/z＝281.2[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体CW所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

CX：N-(1-丙烯酰基-3-氟氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸

步骤A

在0℃下向1-[(叔丁氧基)羰基]-3-氟氮杂环丁烷-3-甲酸(220mg,1.004mmol,1.0当量)、(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸叔丁酯(225.55mg,1.204mmol,1.2当量)和DIEA(389mg,3.01mmol,3当量)于乙腈(3.0mL)中的溶液中添加HATU(763mg,2.01mmol,2当量)。将所得溶液在室温下搅拌2小时。将溶液用100mL乙酸乙酯稀释。分离各层并且将水层用2×50ml NH₄Cl和2×50mL盐水洗涤。将所得混合物在真空下浓缩。通过制备型HPLC(具有0.1％FA的水中的5-95％乙腈)纯化粗产物，产生褐色油状(S)-3-((1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(360mg 92％产率)。ESI-MS m/z＝411.2[M+Na]⁺。

步骤B

将(S)-3-((1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)-3-氟氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(360mg,0.927mmol,1.0当量)和TFA(2mL)于二氯甲烷(4mL)中的溶液在0℃下搅拌2h。在真空中浓缩固体，产生褐色油状N-(3-氟氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(220mg)(粗制)。ESI-MS m/z＝233.4[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向N-(1-丙烯酰基-3-氟氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(220mg,0.947mmol,1.0当量)和DIEA(367.27mg,2.842mmol,3当量)于二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中添加丙-2-烯酰氯(103mg,1.14mmol,1.2当量)。将所得溶液在0℃下搅拌1小时。在真空下浓缩混合物。通过制备型HPLC(具有0.1％FA的乙腈中的5-95％水)纯化粗产物，产生浅黄色油状N-(1-丙烯酰基-3-氟氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(37％产率)。ESI-MS m/z＝287.1[M+H]⁺。

以下中间体是根据用以制备中间体CX所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

CY：N-((R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸

步骤A

在0℃下向(R)-氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁酯于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(2.2g,25mmol,1.0当量)。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟并且然后添加水。分离各层并且将有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法(石油醚中的33-50％乙酸乙酯)纯化残余物，产生白色油状(R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁酯(3.5g)。ESI-MS m/z＝212.1[M+H]⁺。

步骤B

在20℃下向(R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-甲酸叔丁酯(3.5g,16.5mmol,1.0当量)于二氯甲烷(16.0mL)中的溶液中添加TFA(48.0mL)。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。减压除去溶剂，产生白色固体状(R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-甲酸(4.0g)。该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝156.1[M+H]⁺。

步骤C

在20℃下向(R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-甲酸(4.0g粗制,13.2mmol,1.0当量)和甲基-L-缬氨酸叔丁酯(5g,26.4mmol,2.0当量)于DMF(30mL)中的搅拌溶液中添加DIEA(8g,66mmol,5.0当量)，接着添加HATU(7.4mg,19.8mmol,1.5当量)。将所得溶液搅拌1小时。将溶液用乙酸乙酯(100mL)和水(40mL)稀释。分离各层并且将有机层用水(3×30mL)、盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过反相色谱法(MeCN/水中的0.1％甲酸)纯化残余物，产生白色固体状N-((R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(1.2g,P:98％)。ESI-MS m/z＝325.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ6.33(ddd,J＝17.0,10.3,2.9Hz,0.5H),6.17-5.77(m,2H),5.69(dd,J＝10.3,1.7Hz,0.5H),5.62-5.42(m,1.5H),5.33-5.06(m,0.5H),4.42(dd,J＝10.3,3.7Hz,0.5H),4.12(dt,J＝11.3,6.3Hz,1H),3.96-3.75(m,1.5H),3.69(d,J＝10.4Hz,0.5H),2.91(d,J＝15.0Hz,0.5H),2.83(s,1H),2.75(d,J＝13.1Hz,0.5H),2.72(s,1.5H),2.16(ddd,J＝10.3,8.7,5.3Hz,1H),2.10-1.89(m,1H),1.41(d,J＝4.6Hz,9H),0.95(t,J＝5.8Hz,3H),0.86(dd,J＝6.6,3.4Hz,1.5H),0.82-0.73(m,1.5H)。

步骤D

在20℃下将N-((R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(38mg,0.116mmol,1.0当量)于二氯甲烷(1.0mL)中的溶液用TFA(0.5mL)处理。将所得溶液在20℃下搅拌1小时。减压除去溶剂，产生黄色油状N-((R)-1-丙烯酰基氮杂环丁烷-2-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(40mg)。该粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝269.1[M+H]⁺。

以下化合物是根据用以制备中间体CY所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

CZ：(R)-3-甲基-2-(乙烯基磺酰胺基甲基)丁酸

步骤A

在0℃下向甲基-L-缬氨酸叔丁酯(350mg,1.86mmol,1.0当量)和[(苄基氧基)羰基]甘氨酸(587mg,2.8mmol,1.5当量)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中滴加DIEA(2400mg,18.7mmol,10当量)。5分钟后，经5min的过程分多份添加COMU(1600mg,3.7mmol,2当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。将所得混合物用水(50mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将合并的有机物经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过C18反相色谱法(具有0.05％FA的水中的0％MeCN至100％MeCN)纯化残余物，产生橙色油状N-(((苄基氧基)羰基)甘氨酰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(469mg,66％产率)。ESI-MS m/z＝401.3[M+Na]⁺。

步骤B

将N-(((苄基氧基)羰基)甘氨酰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(459mg,1.21mmol,1.0当量)和Pd/C(150mg,1.41mmol,1.16当量)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液在室温下在氢气气氛下搅拌4小时。过滤所得混合物，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到黄色油状甘氨酰基-L-缬氨酸叔丁酯(281mg,95％产率)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝231.3[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向甘氨酰基-L-缬氨酸叔丁酯(120mg,0.49mmol,1.0当量)和TEA(149mg,1.47mmol,3.0当量)于二氯甲烷(2.5mL)中的搅拌溶液中滴加2-氯乙酰氯(83mg,0.73mmol,1.50当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。过滤后，减压浓缩混合物。通过C18反相色谱法(具有0.5％NH₄HCO₃的0％MeCN至100％MeCN)纯化残余物，产生褐色油状N-((2-氯乙酰基)甘氨酰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(104mg,66％产率)。ESI-MS m/z＝321.2[M+H]⁺。

步骤D

在0℃下向N-((2-氯乙酰基)甘氨酰基)-N-甲基-L-缬氨酸叔丁酯(100mg,0.31Mmol,1.0当量)于二氯甲烷(0.8mL)中的搅拌溶液中滴加TFA(0.5mL)。2小时后，减压浓缩所得混合物。将残余物用5mL甲苯稀释，并在真空下再次浓缩。将上述程序再重复一次并获得褐色油状(R)-3-甲基-2-(乙烯基磺酰胺基甲基)丁酸(148mg)，其不经纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝265.2[M+H]⁺。

DA：(S)-2-(2-丙烯酰基-5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-3-甲基丁酸

步骤A

在0℃下向3-(2-氧代乙基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.4g,5.44mmol,1.0当量)、(2S)-2-氨基-3-甲基丁酸叔丁酯盐酸盐(1.37g,6.530mmol,1.2当量)和ZnCl₂(0.74g,5.441mmol,1当量)于MeOH(30mL)中的搅拌混合物中添加NaBH₃CN(0.34g,5.44mmol,1.0当量)。搅拌2小时后，在0℃下用水(50mL)淬灭反应物并且在真空下去除甲醇。将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取并且将合并的有机层用盐水(3×30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，产生油状3-(2-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基]乙基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.2g,53％产率)。粗产物混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.32-4.07(m,4H),3.76(s,4H),2.88(d,J＝5.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝11.8,7.5,5.6Hz,1H),2.55-2.40(m,1H),2.26-2.06(m,2H),1.91(dq,J＝13.2,6.7Hz,1H),1.48(s,9H),1.45(s,10H),0.94(d,J＝6.8Hz,6H)。

步骤B

将3-(2-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基]乙基)氮杂环丁烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯3-甲酯(1.2g,2.89mmol,1.0当量)和LiOH-H₂O(607mg,14.5mmol,5.0当量)于MeOH/H2O(5/1)(40mL)中的溶液搅拌1小时。减压除去甲醇并用乙酸乙酯(50mL)稀释水层。分离各层并且将有机物用3×25mL盐水洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液并且粗产物3-(2-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基]乙基)-1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ＝4.01(d,J＝8.4Hz,3H),3.73(d,J＝11.8Hz,4H),2.85(s,2H),2.25(dd,J＝18.1,6.8Hz,1H),1.48(s,8H),1.39(d,J＝1.5Hz,13H),1.04(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤C

将3-(2-[[(2S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]氨基]乙基)-1-[(叔丁氧基)羰基]氮杂环丁烷-3-甲酸(1.2g,2.99mmol,1.0当量)、COMU(2.56g,6.0mmol,2.0当量)和DIEA(1.94g,15mmol,5.0当量)于DMF(30mL)中的溶液在0℃下搅拌1小时。将混合物用水(80mL)稀释并且将所得混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过利用以下条件(水中的10％至50％乙腈，25min梯度)的反相色谱法纯化残余物，得到黄色固体状6-[(2S)-1-(叔丁氧基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基]-5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(800mg,70％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ4.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.22(dd,J＝10.4,8.3Hz,2H),3.78(dd,J＝8.3,3.5Hz,2H),3.62(dt,J＝10.0,6.6Hz,1H),3.31(dt,J＝10.0,6.8Hz,1H),2.39-2.23(m,2H),2.18(dp,J＝9.6,6.7Hz,1H),1.46(d,J＝4.0Hz,17H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H)。

步骤D

将6-[(2S)-3-甲基-1-氧代-1-(丙-2-基氧基)丁-2-基]-5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(200mg,0.543mmol,1.0当量)和TFA(2mL)于二氯甲烷(2mL)中的溶液搅拌1小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到(2S)-3-甲基-2-[5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]丁酸(120mg,98％产率)。粗产物不经进一步纯化即继续使用。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ9.00(s,1H),8.87(s,1H),4.18(d,J＝9.8Hz,1H),3.99(s,1H),3.50-3.37(m,1H),3.31(dt,J＝9.8,6.8Hz,1H),2.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.21-2.03(m,1H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(d,J＝6.7Hz,3H)。

步骤E

在0℃下向(2S)-3-甲基-2-[5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]丁酸(120mg,0.53mmol,1.0当量)和DIEA(342mg,2.65mmol,5.0当量)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中添加丙-2-烯酰氯(144mg,1.59mmol,3.0当量)并且然后在所述温度下维持3小时。将所得混合物在真空下浓缩并且通过反相色谱法(在30min内10％至25％梯度)纯化，得到白色固体状(2S)-3-甲基-2-[5-氧代-2-(丙-2-烯酰基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基]丁酸(140mg,94％产率)。¹H NMR(300MHz,DMSO-d₆)δ＝6.32(ddd,J＝17.0,10.2,1.9Hz,1H),6.11(dd,J＝17.0,2.3Hz,1H),5.74-5.63(m,1H),4.30-4.09(m,2H),4.09-3.78(m,4H),3.65(s,1H),3.22(d,J＝8.1Hz,1H),2.20(tq,J＝24.8,9.4,7.7Hz,2H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H),0.76(d,J＝6.7Hz,3H)。

以下中间体是根据用以制备中间体DA所述的程序根据需要使用适当的结构单元和修改的反应条件(例如试剂、试剂的比率、温度和反应时间)来合成。

DB：(S)-2-(2-丙烯酰基-5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-3-甲基丁酸

步骤A

在0℃下向(2S)-2-(甲基氨基)丙酸(600mg,5.82mmol,1.0当量)和DIEA(2.26g,17.46mmol,3.0当量)于二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中滴加3-(羧基)氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(1.77g,6.982mmol,1.2当量)。将所得混合物在所述温度下搅拌2小时并且然后将混合物用二氯甲烷(100mL)稀释。将合并的有机层用水(3×50mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。通过反相色谱法(具有0.05％FA的水中的0-100％MeCN)纯化粗产物，得到浅黄色油状(2S)-2-(1-[1-[(苄基氧基)羰基]氮杂环丁-3-基]-N-甲基甲酰胺基)丙酸(700mg,22％产率)。ESI-MS m/z＝321.2[M+H]⁺。

步骤B

将(2S)-2-(1-[1-[(苄基氧基)羰基]氮杂环丁-3-基]-N-甲基甲酰胺基)丙酸(700mg,2.185mmol,1当量)于甲醇(50mL)中的溶液用Pd/C(100mg,5％，于碳上)处理。使氢气鼓泡通过溶液并且然后在氢气气氛下再搅拌3小时。过滤所得混合物并用MeOH(2×30mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并且粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝187.1[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向(2S)-2-[1-(氮杂环丁-3-基)-N-甲基甲酰胺基]丙酸(400mg,1.074mmol,1当量)和DIEA(416mg,3.222mmol,3.0当量)于THF(30mL)中的搅拌溶液中滴加2-氯乙酰氯(145mg,1.29mmol,1.2当量)。将所得混合物在20℃下搅拌2小时并且将所得混合物在真空下浓缩。通过反相色谱法(具有0.05％FA的水中的0-100％MeCN)纯化残余物，得到黄色油状(2S)-2-[1-[1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁-3-基]-N-甲基甲酰胺基]丙酸(100mg,24.81％产率)。ESI-MS m/z＝263.2[M+H]⁺。

DC：N-(2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酰基)-N-甲基-L-缬氨酸

步骤A

在120℃下将二甲基-2,5-二氢呋喃-2,5-二酮(2.0g,15.86mmol,1.0当量)、2-氨基乙酸(1.2g,15.86mmol,1.0当量)和乙酸(20mL)的溶液用微波辐射辐照2小时。通过C18反相色谱法(水中的2-4％MeCN(10mmol/L TFA))纯化粗产物，产生浅黄色固体状2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酸(1.06g,34％)。ESI-MS m/z＝182.0[M-H]⁺。

步骤B

向40mL小瓶中放入2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)乙酸(200mg,1.09mmol,1.0当量)、二氯甲烷(2.0mL),DIEA(0.9mL,6.98mmol,5当量)、(2S)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁酸叔丁酯(245mg,1.31mmol,1.2当量)和HATU(830mg,2.18mmol,2.0当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时并且然后浓缩所得混合物。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/1)的硅胶色谱法纯化残余物，产生黄色油状(2S)-2-[2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(260mg,68％产率)。ESI-MS m/z＝353.3[M+H]⁺。

步骤C

将(2S)-2-[2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺基]-3-甲基丁酸叔丁酯(35mg)、二氯甲烷(1.5mL)和TFA(1mL)的溶液在0℃下搅拌2小时。浓缩所得混合物，产生30mg黄色油状(2S)-2-[2-(3,4-二甲基-2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N-甲基乙酰胺基]-3-甲基丁酸。ESI-MS m/z＝297.2[M+H]⁺。

实施例2-(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺(化合物1)的合成

步骤A

将(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.0g,1.4mmol,1.0eq)、3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(430mg,1.4mmol,1.0eq)、Pd(dppf)Cl₂(100mg,10mol％)和K₂CO₃(500mg,3.6mmol,2.5eq)于二噁烷(30mL)中的溶液在75℃下搅拌16小时。浓缩后，通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯(5/1至1/3))纯化残余物，得到浅黄色固体状(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(330mg,27％)。ESI-MS m/z＝780.5[M+H]⁺。

步骤B

将(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(450mg,0.58mmol,1.0eq)于二氯乙烷(5.0mL)中的溶液用三甲基锡氢氧化物(522mg,2.88mmol,5.0当量)处理。将所得溶液在60℃下搅拌6小时。浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到灰色泡沫状(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(400mg)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。ESI-MS m/z＝766.4[M+H]⁺。

步骤C

向粗制(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(360mg,1.0当量)于甲苯(55mL)中的溶液中添加1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷(610mg,2.76mmol,6.0当量)和三苯基膦(610mg,2.32mmol,5.0当量)。将溶液在85℃下搅拌3小时。浓缩后，通过硅胶色谱法(100％乙酸乙酯)纯化粗产物，产生白色泡沫状((6³S,4S)-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,64％产率)。ESI-MS m/z＝748.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD)δ7.80(d,J＝11.8Hz,1H),7.60(q,J＝6.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(s,1H),7.08(s,1H),6.86(s,1H),5.24(d,J＝3.7Hz,1H),4.51-4.36(m,2H),4.08(d,J＝7.1Hz,1H),3.86(d,J＝11.8Hz,1H),3.74(d,J＝10.8Hz,1H),3.49(d,J＝11.9Hz,1H),2.91-2.69(m,3H),2.65(d,J＝4.1Hz,3H),2.17(d,J＝10.3Hz,1H),1.92(d,J＝12.6Hz,1H),1.78-1.54(m,2H),1.41(d,J＝16.5Hz,9H),1.31(d,J＝7.2Hz,3H),1.20-1.11(m,24H)。

步骤D

向((6³S,4S)-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg,0.31mmol,1.0当量)于THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1M，于THF中，0.31mmol,1.0当量)。将溶液在室温下搅拌0.5小时。浓缩后，将粗产物用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(5mL×5)洗涤。有机物经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂，产生白色固体状((6³S,4S)-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg)。ESI-MS m/z＝592.3[M+H]⁺。

步骤E

向((6³S,4S)-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.34mmol,1.0当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(2.0mL)。将所得溶液搅拌2小时并且然后减压除去溶剂，产生白色固体状(6³S,4S)-4-氨基-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮的TFA盐(200mg)，其不经进一步纯化即使用。ESI-MS m/z＝492.1[M+H]⁺。

步骤F

向(S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基丁酸(48mg,0.20mmol,1.0当量)于DMF(6mL)中的搅拌溶液中添加HATU(114mg,0.30mmol,1.5当量)和二乙基异丙胺(130mg,1.0mmol,5.0当量)。在室温下搅拌10分钟后，添加DMF(1mL)中的(6³S,4S)-4-氨基-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮的TFA盐(120mg,0.20mmol,1.0当量)。将所得溶液搅拌1小时并且然后用乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)稀释。分离各层并且将有机层用水(3×10mL)、盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并且减压除去溶剂。通过反相制备型HPLC(MeCN/水中的0.1％甲酸)纯化残余物，产生白色固体状(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-1²,10,10-三甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺(15.5mg,11％产率)。

化合物1的合成是实施例1的适当中间体和与用以制备本发明化合物的方法A中所述的那些程序类似的程序的使用的代表性实施例。

实施例3-(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-8,11-二氧杂-1(6,4)-喹啉-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺(化合物2)的合成

步骤A

将(3S)-1-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸甲酯(500mg,0.72mmol,1当量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液用2-[(6-溴喹啉-4-基)氧基]乙酸乙酯(246mg,0.79mmol,1.1当量)、K₂CO₃(1.31g,9.50mmol,13.1当量)和Pd(dppf)Cl₂(52.6mg,0.07mmol,0.1当量)处理。将所得溶液在65℃下搅拌6小时。过滤出固体并在真空中除去溶剂。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(3:1))纯化所得残余物并纯化，产生黄色固体状(3S)-1-[(2S)-3-(3-[4-[2-(乙酰基氧基)乙氧基]喹啉-6-基]-5-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯基)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙酰基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸甲酯(400mg,69％产率)。ESI-MS m/z＝793.4[M+H]⁺。

步骤B

将(3S)-1-[(2S)-3-(3-[4-[2-(乙酰基氧基)乙氧基]喹啉-6-基]-5-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯基)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丙酰基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸甲酯(400mg,0.50mmol,1当量)于DCE(4mL)中的溶液用Me₃SnOH(551mg,3.03mmol,6.0当量)处理。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。并且然后浓缩混合物。将溶液用100mL乙酸乙酯稀释并且然后用3×100ml 0.01N KHSO₄水溶液、接着100mL盐水洗涤。将有机物经无水硫酸钠干燥并过滤，产生黄色固体状(3S)-1-[(2S)-2-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-3-[3-[4-(2-羟基乙氧基)喹啉-6-基]-5-[[三(丙-2-基)甲硅烷基]氧基]苯基]丙酰基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸(370mg 99％产率)，使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序将其转化为(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-8,11-二氧杂-1(6,4)-喹啉-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺。化合物2的合成是用以制备本发明化合物的方法B的使用的代表性实施例。

实施例4-1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氮杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物3)的合成

步骤A

在0℃下向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(980mg,1.5mmol,1.0当量)、1-(3-氨基-2,2-二甲基丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(549mg,1.8mmol,1.2当量)和DIPEA(580mg,4.5mmol,3.0当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加HATU(684mg,1.8mmol,1.2当量)。将混合物在0℃至5℃下搅拌1小时并且然后用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(150mL×2)和盐水(150mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚(2:1))对其进行纯化，产生灰白色固体状((S)-1-((S)-3-((3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)氨甲酰基)四氢哒嗪-1(2H)-基)-1-氧代-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,36％产率)。ESI-MS m/z＝963.3[M+H]⁺。

步骤B

将((S)-1-((S)-3-((3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)氨甲酰基)四氢哒嗪-1(2H)-基)-1-氧代-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(530mg,0.55mmol,1.0当量)、K₂CO₃(190mg,1.375mmol,2.5当量)和Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(45mg,0.055mmol,0.1当量)于二噁烷(20mL)和H₂O(4mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且然后用水(50mL×2)和盐水(80mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过色谱法(乙酸乙酯)纯化残余物，产生浅黄色固体状((6³S,4S)-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氮杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg,53％产率)。ESI-MS m/z＝757.5[M+H]⁺。

1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氮杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺是从((6³S,4S)-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氮杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。化合物3的合成是用以制备本发明化合物的方法C的使用的代表性实施例。

实施例5-(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-12-乙基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(3,5)-吡啶环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺(化合物4)的合成

步骤A

将(S)-1-((S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(1.41g,3.0mmol,1.0当量)、Pd(dppf)Cl₂(245mg,0.3mmol,0.1eq)、3-(2-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(990mg,3.0mmol,1.0eq)和K₂CO₃(1.24g,9.0mmol,3.0eq)于二噁烷(30mL)和水(50mL)中的溶液在90℃下搅拌5小时。通过添加冰水(100mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH＝20:1)对其进行纯化，产生黄色固体状(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(5-(2-乙基-1-(3-羟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(940mg,53％产率)。ESI-MS m/z＝595.3[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向(S)-1-((S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(5-(2-乙基-1-(3-羟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(594mg,1.0mmol,1.0当量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加H₂O(2mL)中的LiOH(120mg,5.0mmol,5.0当量)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物用1M HCl酸化至约pH 5并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将有机相用盐水(100mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤中(580mg粗制物)。ESI-MS m/z＝582.3[M+H]⁺。

步骤C

将(S)-1-((S)-3-(3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-(1-(3-羟丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸(580mg,1.0mmol,1.0当量)、PySSPy(2.2g,10.0mmol,10.0当量)、PPh₃(2.62g,10.0mmol,10.0当量)于甲苯(120mL)中的搅拌溶液在80℃下搅拌15小时。通过添加冰水(100mL)淬灭反应物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，产生粗产物，通过硅胶色谱法(二氯甲烷至二氯甲烷/MeOH(20:1))对其进行纯化，产生黄色固体状((6³S,4S)-12-乙基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(3,5)-吡啶环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(260mg,46％产率)。ESI-MS m/z＝564.3[M+H]⁺。

步骤D

在0℃下向((6³S,4S)-12-乙基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(3,5)-吡啶环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(56mg,0.1mmol,1.0eq)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中滴加TFA(1mL)。将混合物在0℃下搅拌2小时。浓缩混合物，产生黄色油状粗产物(6³S,4S)-4-氨基-12-乙基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(3,5)-吡啶环十一蕃-5,7-二酮(46.3mg)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。ESI-MS m/z＝463.3[M+H]⁺。

步骤E

将(6³S,4S)-4-氨基-12-乙基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(3,5)-吡啶环十一蕃-5,7-二酮(46mg,0.1mmol,1.0eq)、(S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-3-甲基丁酸(24.1g,0.1mmol,1.0eq)、HATU(41.8mg,0.11mmol,1.1eq)和DIEA(64.5mg,0.5mmol,5.0eq)于DMF(5mL)中的溶液在0℃下搅拌2小时。将混合物倾倒至水中并用乙酸乙酯(20mL)萃取并用盐水(20mL×2)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩，产生残余物，通过制备型HPLC(MeCN/水中的甲酸)对其进行纯化，得到白色固体状(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-12-乙基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(3,5)-吡啶环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺(6.2mg,9.0％产率)。化合物4的合成是用以制备本发明化合物的方法D的使用的代表性实施例。

实施例6-1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基苯基)-2⁵-羟基-10-甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物5)的合成

步骤A

向((6³S,4S,10S)-1³-溴-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.31mmol,1.0当量)和2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯甲腈(215.34mg,0.94mmol,3.0当量)于二噁烷(2.5mL)和H₂O(0.5mL)中的搅拌溶液中逐份添加Pd(DTBPf)Cl₂(41mg,0.063mmol,0.2当量)和K₂CO₃(108mg,0.783mmol,2.5当量)。在80℃下搅拌4小时后，浓缩溶液并通过用石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体状((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基苯基)-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,77％产率)。ESI-MS m/z＝820.4[M+H]⁺。

步骤B

在0℃下向((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基苯基)-10-甲基-5,7-二氧代-2⁵-((三异丙基甲硅烷基)氧基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.244mmol,1.0当量)于THF(2.0mL)中的溶液中添加TBAF(64mg,0.244mmol,1.00当量,1M，于THF中)。搅拌1小时后，浓缩溶液并通过用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到灰白色固体状((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基苯基)-2⁵-羟基-10-甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,94％产率)。ESI-MS m/z＝664.3[M+H]⁺。

步骤C

在0℃下向((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基苯基)-2⁵-羟基-10-甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg,0.29mmol,1.0当量)于二氯甲烷(2.0mL)中的搅拌溶液中添加TFA(1.00mL)。搅拌3小时后，浓缩溶液并通过用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱的硅胶色谱法纯化残余物，得到白色固体状2-((6³S,4S,10S)-4-氨基-2⁵-羟基-10-甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-1³-基)苯甲腈(150mg,84％)。ESI-MS m/z＝564.2[M+H]⁺。

步骤D

在0℃下向2-((6³S,4S,10S)-4-氨基-2⁵-羟基-10-甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-1³-基)苯甲腈(60mg,0.11mmol,1.0当量)和(2S)-2-[1-[1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁-3-基]-N-甲基甲酰胺基]-3-甲基丁酸(34mg,0.12mmol,1.1当量)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中逐份添加DIEA(27mg,0.213mmol,2当量)和COMU(68mg,0.160mmol,1.5当量)。搅拌2小时后，浓缩溶液并通过反相色谱法(水中的10至50％MeCN)纯化所得残余物，得到白色固体状1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S,10S)-1³-(2-氰基苯基)-2⁵-羟基-10-甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(9.5mg,11％产率)。化合物5的合成是用以制备本发明化合物的方法E的使用的代表性实施例。

实施例7-(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-1³-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺(化合物229)的合成

(2S)-2-(3-丙烯酰基-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-1³-(四氢-2H-吡喃-4-基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)-3-甲基丁酰胺是从(S)-1-((S)-3-(3-(1-(3-乙酰氧基丙基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯使用与方法B中所述的程序类似的程序来合成。

实施例8-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-2⁵-氨基-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-1-(2-氯乙酰基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物230)的合成

步骤A

((6³S,4S)-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-25,4-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯是从1-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈和1-(3-(3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-5-溴苯基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

在0℃下向((6³S,4S)-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-2⁵,4-二基)二氨基甲酸苄酯叔丁酯(100mg,0.14mmol,1.0当量)于二氯甲烷(1.5mL)中的溶液中添加TFA(0.3mL)并且然后在0℃下搅拌2小时。浓缩混合物，产生粗制((6³S,4S)-4-氨基-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-2⁵-基)氨基甲酸酯并且残余物不经进一步纯化即用于下一步骤。ESI-MS m/z＝635.3[M+H]⁺

步骤B

在0℃下向((6³S,4S)-4-氨基-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-2⁵-基)氨基甲酸酯(89mg,0.14mmol,1.0当量)、N-(1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-缬氨酸(41mg,0.14mmol,1.0当量)和DIPEA(54mg,0.42mmol,3.0当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加HATU(53mg,0.14mmol,1.0当量)。将混合物在所述温度下维持1小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且然后用水(15mL×2)和盐水(10mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生残余物。通过制备型TLC(二氯甲烷/MeOH＝20/1)纯化残余物，产生灰白色固体状((6³S,4S)-4-((S)-2-(1-(2-氯乙酰基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-2⁵-基)氨基甲酸苄酯(85.0mg,67％产率)。ESI-MSm/z＝907.1[M+H]⁺

步骤C

在0℃下向BCl₃的溶液(2mL,1M，于二氯甲烷中)添加((6³S,4S)-4-((S)-2-(1-(2-氯乙酰基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺基)-3-甲基丁酰胺基)-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-2⁵-基)氨基甲酸苄酯(70mg,0.077mmol,1.0当量)。然后将混合物在室温下搅拌4小时。添加MeOH(2mL)并且将反应溶液用乙酸乙酯(20mL)稀释并用水(15mL×2)和盐水(10mL)洗涤。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，产生粗制残余物。通过制备型TLC(EA/MeOH＝8/1)纯化残余物，产生灰白色固体状N-((2S)-1-(((6³S,4S)-2⁵-氨基-1³-氰基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-1-(2-氯乙酰基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(13.2mg,10％产率)。

实施例9-1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-甲氧基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物231)的合成

标题化合物是从((6³S,4S)-1³-氰基-2⁵-甲氧基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

实施例10-1-丙烯酰基-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基哌啶-4-基)-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物232)

(6³S,4S)-4-氨基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基哌啶-4-基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮是从((6³S,4S)-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基哌啶-4-基)-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

标题化合物是从(6³S,4S)-4-氨基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-1³-(1-甲基哌啶-4-基)-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮根据与方法A中所述的程序类似的程序来合成。

实施例11-1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-1³-乙炔基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物233)

(6³S,4S)-4-氨基-1³-乙炔基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮是从((6³S,4S)-1³-乙炔基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基甲酸叔丁酯使用与方法A中所述的程序类似的程序来合成。

标题化合物是从(6³S,4S)-4-氨基-1³-乙炔基-2⁵-羟基-10,10-二甲基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮根据与方法A中所述的程序类似的程序来合成。

实施例12-1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(化合物234)的合成

步骤A

(6³S,4S)-4-氨基-2⁵-羟基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮是从3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇使用实施例1的适当中间体和与方法A中所述的那些程序类似的程序来合成。

在0℃下向(6³S,4S)-4-氨基-2⁵-羟基-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-5,7-二酮(45mg,0.10mmol,1.0当量)、1-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(43.7mg,0.10mmol,1.0当量)和DIEA(65mg,0.50mmol,5当量)于DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加COMU(64mg,0.15mmol,1.5当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2h。水处理后，通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯(1:1))纯化残余物，得到黄色油状3-(((2S)-1-(((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(60mg,69％产率)。ESI-MS m/z＝868.3[M+H]⁺

步骤B

在0℃下向3-(((2S)-1-(((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)(甲基)氨甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸(9H-芴-9-基)甲酯(35mg,0.04mmol,1当量)于MeCN(0.3mL)中的搅拌溶液中分多份添加TEA(0.3mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时并且然后在0℃下分多份添加HATU(18.4mg,0.05mmol,1.20当量)和2-氯乙酸(4.6mg,0.05mmol,1.21当量)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时。在真空中除去溶剂并且通过具有以下条件(具有0.1％FA的水中的5％至39％MeCN，在10.5min内)的制备型HPLC纯化粗产物，得到白色固体状1-(2-氯乙酰基)-N-((2S)-1-(((6³S,4S)-2⁵-羟基-5,7-二氧代-6¹,6²,6³,6⁴,6⁵,6⁶-六氢-1¹H-8-氧杂-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环十一蕃-4-基)氨基)-3-甲基-1-氧代丁-2-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-甲酰胺(3.8mg,13％产率)。

实施例13-通过SPR测定CYPA-化合物二元复合物制剂

为了测定本发明化合物对亲环素A(CYPA)的亲和力，我们采用使用如由仪器制造商供应的以下试剂、仪器和方案的表面等离子体共振结合分析。

试剂和仪器

1.仪器：Biacore S200(GE Healthcare Life Sciences)

2.电泳缓冲液：1xHBS-P+(1X HBS，补充有0.05％Tween20)，pH7.4，和2％DMSO。

3.配体：CypA-Avi

4.分析物：从50μM至0μM的WDB化合物的连续稀释物，2倍稀释，10个点(10mM储液浓度)。

5.传感器试剂盒：生物素CAPture试剂盒(BR28-9202-34,GE Healthcare LifeSciences)

6.再生缓冲液：1体积的1M NaOH和3体积的8M胍盐酸盐(用CAPture试剂盒提供,BR28-9202-34,GE Healthcare Life Sciences)

实验程序

1.CAPreagent的捕获：2μl/min达60秒。

2.配体CypA的固定：使用Fc1作为参考细胞；以4μg/ml使用5μl/min流速分别在Fc2(60s)、Fc3(80s)和Fc4(80s)上固定CypA。

3.分析物的结合：以50μl/min依序注射WDB化合物稀释物进行缔合达60秒。并且然后使其以50μl/min在缓冲液中解离60秒。

4.再生：以30μl/min注射2次再生缓冲液达60秒，以再生芯片表面。

5.溶剂校正：在操作开始和结束时进行溶剂校正。如果操作的化合物超过6种，则每6种化合物添加额外溶剂校正。

6.利用内置Biacore评估软件进行数据拟合：稳态拟合。

实施例14-通过TR-FRET测定经由与CYPA-化合物竞争的KRAS-BRAF复合物破坏

在本实施例中，使用TR-FRET测量化合物促进对KRAS-BRAF复合物的破坏。将无标签亲环素A、His6-KRAS G12C-GMP-PNP和GST-BRAF RAS结合结构域的混合物添加至含有本发明化合物的384孔测定板中并温育3小时。然后添加抗His Eu-W1024和抗GST别藻蓝蛋白的混合物并且将反应物再温育1.5小时。在EnVision微板读数器(Perkin Elmer,Ex 320nm,Em 665/615nm)上读取TR-FRET信号。促进KRAS_BRAF复合物的破坏的化合物被鉴定为引发相对于DMSO对照孔TR-FRET比率降低的那些化合物。结果示于下表4中。为了确定化合物介导的KRAS-BRAF复合物破坏的呈递者依赖性，将亲环素A排除在初始温育之外(参见表5)。为了确定化合物介导的KRAS-BRAF复合物破坏的G12C特异性，使用野生型KRAS代替G12C KRAS(参见表5)。

试剂和仪器

■无标签CYPA；519μM，于PBS缓冲液中，pH 7.4

■GST BRAF；110μM，于PBS缓冲液中，pH 7.4

■His6-KRAS_G12C-GMP-PNP；50μM，于PBS缓冲液中，pH 7.4

■His6-KRAS_WT-GMP-PNP；40μM，于PBS缓冲液中，pH 7.4

■抗His Eu-W1024(Eu-W1024；Perkin Elmer)

■抗GST别藻蓝蛋白(结合至-别藻蓝蛋白的抗GST IgG；PerkinElmer；产品号AD0059G)

■测试化合物，10mM，100％DMSO

■EnVision(Perkin Elmer)

■Combi MultiDrop液体分配器，具有8通道小体积盒

■384孔ProxiPlate(黑色)

实验方案

1.使用Mosquito将100nL/孔的化合物(在DMSO-d₆中不同的浓度)分配至384孔黑色ProxiPlate，以制备测定即用板(ARP)。

2.制备含有25mM Hepes pH 7.3、100mM NaCl、5mM MgCl₂、0.05％BSA和0.002％Tween-20的测定缓冲液。

3.制备PRE-MIX A：递送测定缓冲液中终浓度为50nM的His6-KRas G12C-GTP(1-169)和500nM的无标签CypA(1-165)。

a.对于呈递者依赖性实验，省略无标签CypA的添加

b.对于G12C/wt特异性实验，用His6-KRas WT-GTP(1-169)代替His6-KRas G12C-GTP(1-169)

4.使用MultiDrop Combi将PRE-MIX A分配至ARP中，7μl/孔。在室温下温育3小时。

5.制备PRE-MIX B：递送终浓度为10nM的抗His Eu-W1024和50nM的抗GST APC。

6.使用MultiDrop Combi将PRE-MIX B分配到ARP中，3μl/孔。在Combi上短暂振荡，并且在室温下温育1.5小时。

7.在EnVision(Ex：320nm；Em1：615nm；Em2：665nm)上读数。

8.使用Dotmatics处理数据。使用4参数非线性拟合来拟合曲线，以确定形成三元复合物的EC50值。

实施例15-H358细胞中pERK抑制的测定

将源自人类肺癌的H358细胞(5500个细胞)接种于培养基(100uL，具有10％FBS的RPMI)中的96孔板中。24小时后，将细胞用化合物或DMSO处理4小时。将细胞用室温TBS(200uL)洗涤两次并用经TBS稀释的4％多聚甲醛(150uL)固定20分钟。将细胞用0.1％TritonX/TBS(150uL)洗涤四次达五分钟，以可渗透化处理膜。在室温下将细胞与TBS封闭缓冲液(100uL)一起温育60分钟。添加一级抗体(磷酸化-p44/42MAPK(Erk1/2)(Thr202/Tyr204)(D13.14.4E)兔mAb#4370，Cell Signaling Technology；1:200)，并且将细胞在4℃下温育过夜。将细胞用0.1％Tween 20/TBS(150uL)洗涤四次达五分钟。添加二级抗体(800CW山羊-抗兔IgG,Li-Cor Biosciences；1:1000)和DRAQ5^TM(Invitrogen；1:2000)，并且在室温下将细胞温育1小时。将细胞用0.1％Tween 20/TBS(150uL)洗涤四次达五分钟并且使用LICOR(700和800nm)扫描。

本文所述化合物的SPR CypA K_D、生物化学BRAF-KRAS G12C-GTP破坏测定EC₅₀和pERK IC₅₀的细胞抑制示于表4中。对于CYPA结合亲和力：A，K_D≤5.0μM；B，5.0μM<K_D≤15μM；C，K_D>15μM。对于BRAF-GTP-KRAS-G12C破坏：A，EC₅₀≤0.5μM；B，0.5μM<EC₅₀≤5.0μM；C，EC₅₀>5.0μM。对于细胞pERK抑制：A，IC₅₀≤1.0μM；B，1.0μM<IC₅₀≤10μM；C，IC₅₀>10.0μM。表中的空白表示未在指定的测定中测试化合物。

表4.

表5显示在不存在亲环素A或使用野生型(WT)KRAS代替KRAS-G12C下示例性化合物的BRAF-KRAS破坏测定结果。这些结果表明，所测试的化合物：(1)需要存在CYPA以导致BRAF-GTP-KRAS-G12C复合物破坏；并且(2)当使用野生型KRAS时，不能破坏BRAF-GTP-KRAS复合物。

表5.

实施例16-测定在存在BME下与KRAS-G12C交联的百分比

材料和试剂

1. 10x温育缓冲液：125mM HEPES pH 7.4，750mM NaCl，10mM MgCl₂

2.温育缓冲液中的50μM蛋白A储液(CypA)

3.温育缓冲液中的5μM蛋白B(G12C-GMPNP)储液

4.具有10％DMSO的1x温育缓冲液中的20μM化合物储液

5.25mM BME储备溶液(通过将BME储液稀释于Milli Q水中来制备)

程序：

在室温下将CypA 1-165(终浓度5μM)、测试化合物(终浓度2μM)和G12C-GMPNP(终浓度0.5μM)在温育缓冲液(125mM HEPES pH 7.4、750mM NaCl、10mM MgCl₂)中温育所需时间量。将样品用甲酸淬灭，终浓度为0.5％。将10μL等分试样注入TOF-MS。

添加次序，最终温育体积为50μL

1. 5μL 10X温育缓冲液

2. 28ul H₂O

3. 2μL，来自25mM BME储液

4. 5μL CypA，50uM

5. 5μL，来自5μM G12C-GMPNP

6. 5μL化合物，来自20μM化合物储液

TOF-MS分析：

LC-MS在配备有以正离子化模式操作的电喷雾探针的Agilent6230TOF-LC质谱仪上实施。将10μL样品注射至Sepax Bio-C4，2.1×100mm柱上。流动相为95％水、4.8％乙腈中的0.1％(vol/vol)甲酸和0.1％1mM甲酸铵(A)，和95％乙腈和4.8％水中的0.1％(vol/vol)甲酸和0.1％1mM甲酸铵(B)。通过9min总梯度实施分离，所述梯度由25％至50％B的5min线性梯度和在100％B下洗涤1.25min组成，全部都为0.6mL/min的流速(参见下文所附的时间表)。质谱仪的源条件是毛细管电压为4,000V；锥电压为120V；源温度为275℃；扫描范围为100-2,000a.m.u，循环时间为1s。

计算：

观察到的质量是通过平均化总离子电流(TIC)中的主峰生成。使用AgilentMassHunter Bioconfirm使用最大熵设置(范围设置为17000-23000Da)对物质的电荷状态系列进行去卷积。对去卷积蛋白峰(结合和未结合的物质)进行积分，能够使用以下公式计算结合％：与蛋白质B结合的％＝结合的物质的峰高度/[结合的物质的峰高度+未结合的峰高度]×100。

本文所述化合物的生物化学交联测定结果示于表6中。

表6.

分钟温育

这些结果表明，示例性化合物在CYPA存在下能够与KRAS-G12C交联，并且因此应与KRAS-G12C中的氨基酸12处的半胱氨酸在体内形成共价键。

其他实施方案

尽管已经结合本发明的具体实施方案对本发明进行了阐述，但应理解，本发明能够进一步修改，并且本申请旨在涵盖通常遵循本发明原理的本发明的任何变型、用途或修改，并且包括在本发明所属的领域内已知或为惯用实践的与本公开的此类偏离形式，并且可应用于上文所述的基本特征。

所有出版物、专利和专利申请都通过引用整体并入本文，其并入程度如同每一个别出版物、专利或专利申请都明确地且个别地指出通过引用整体并入一般。

本发明还通过以下列举的条目进行阐述。

1.一种式I化合物：

其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中：

Q是二环亚芳基、二环亚杂芳基或二环亚杂环基，其中Q中的第一个环键结至X，并且Q中的第二个环键结至Z，并且其中Q任选地被取代；

X是键；直链C₁-C₃亚烷基，任选地被1至3个独立地选自氟、-CN、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基的取代基取代；-O-；-S(O)_0-2-；*-CH₂-O-；*-CH₂-S(O)_0-2-；*-O-CH₂-；或*-CH₂-S(O)_0-2-，其中“*”表示X结合至-C(R⁴)(R⁵)-的部分；

Y是-O-、-NH-或-N(C₁-C₃烷基)-；

环Z是苯基或6元杂芳基；

R¹是任选地被取代的C₁-C₆烷基、-(CH₂)_0-1-(C₃-C₆任选地被取代的环烷基)、-(CH₂)_0-1-(任选地被取代的芳基)或任选地被取代的杂环基；

R²是：

其中：

环A是4-8元环烷基或4-8元杂环基；

W是-N(R¹²)-、-O-或-C(R^12a)(R^12b)-；

每个R^A各自独立地是氟；氯；-CN；-OH；-NH₂；-C₁-C₃烷基，任选地被CN、OH、NH₂或-O-C₁-C₃烷基取代；-O-C₁-C₃烷基；或-NH-C₁-C₃烷基；

R⁹在存在时是-N(C₀-C₅亚烷基-H)-、-N(C(O)-(C₀-C₅亚烷基-H)-、-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C₀-C₅亚烷基-H)-或-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C(O)-C₀-C₅亚烷基-H)-，其中R⁹的每个亚烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤基、-CN、-OH、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基；

R¹⁰在存在时是任选地被一个或多个取代基取代的C₁-C₄亚烷基，其中每个取代基独立地选自卤基、-CN、-OH、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基；

R¹¹是-N(C₀-C₅亚烷基-H)-、-N(C(O)-(C₀-C₅亚烷基-H)-、-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C₀-C₅亚烷基-H)-、-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C(O)-C₀-C₅亚烷基-H)-或饱和含氮杂环基，其中R¹¹的每个亚烷基部分任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地选自卤基、-CN、-OH、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基；

R¹²是氢或-C₁-C₃烷基，或

R¹²与一个R^A、它们分别连接的原子和任何插入原子合起来形成稠合或螺接稠合至环A的任选地被取代的5-8元杂环基，或

R¹²与R¹⁰中的任何亚甲基单元或R¹¹中的任何亚甲基单元、它们分别连接的原子和任何插入原子合起来形成任选地被取代的5-8元杂环基；

R^12a和R^12b中的每一者独立地是氢或-C₁-C₃烷基，或R^12a和R^12b与它们结合的碳原子合起来形成3-6元环烷基环；

R¹³是O、S、N-CN或N-O-C₁-C₃烷基；并且

WH是

每个R¹⁴独立地是氢、-CN；或-C₁-C₃烷基，任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O-C₁-C₃烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₃烷基)、-N(C₁-C₃烷基)₂或任选地被取代的4-7元饱和杂环基的取代基取代；

R¹⁵是-C₁-C₃烷基，任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O-C₁-C₃烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₃烷基)、-N(C₁-C₃烷基)₂或任选地被取代的4-7元饱和杂环基的取代基取代；

R¹⁶是氢、-C₁-C₃烷基，任选地被一个或多个独立地选自-OH、-O-C₁-C₃烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₃烷基)、-N(C₁-C₃烷基)₂或任选地被取代的4-7元饱和杂环基的取代基取代；或

R¹⁴与R⁹或R¹¹中的任一者、它们连接的原子和任何插入原子合起来形成任选地被取代的5-8元环系；或

R¹⁶与R⁹或R¹¹中的任一者、它们连接的原子和任何插入原子合起来形成任选地被取代的5-8元环系；

R³是氢、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃羟基烷基；

R⁴是氢、卤素或任选地被取代的C₁-C₃烷基；

R⁵是氢、卤素、-OH、-CN、-O-(任选地被取代的C₁-C₃烷基)、任选地被取代的C₁-C₃烷基、任选地被取代的C₂-C₆烯基、任选地被取代的C₂-C₆炔基、-(CH₂)_0-1-芳基、-(CH₂)_0-1-杂芳基、-(CH₂)_0-1-环烷基或-(CH₂)_0-1-杂环基；或

R⁴和R⁵合起来形成＝CH₂、任选地被取代的C₃-C₆环烷基或3-7元饱和杂环基；或

R⁵与Q中的环原子、R⁴结合的碳原子和X合起来形成稠合至Q的4-9元饱和或不饱和杂环基；

R⁶是氢或-CH₃；

每个R⁷独立地是卤基、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤烷基、C₁-C₃羟基烷基、-OH、-O-C₁-C₃烷基、-O-C₁-C₃卤烷基、-NRⁿ¹Rⁿ²、-NRⁿ¹ORⁿ²、-ONRⁿ¹Rⁿ²或-NRⁿ¹NRⁿ²Rⁿ³；

Rⁿ¹是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃杂烷基、C₁-C₃卤烷基、-C₁-C₃羟基烷基或C₁-C₃氨基烷基，其中Rⁿ¹的一个亚甲基单元任选地被取代；

Rⁿ²是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃杂烷基、C₁-C₃卤烷基、C₁-C₃羟基烷基或C₁-C₃氨基烷基，其中Rⁿ²的一个亚甲基单元任选地被取代；

Rⁿ³是H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃杂烷基、C₁-C₃卤烷基、C₁-C₃羟基烷基或C₁-C₃氨基烷基，其中Rⁿ³的一个亚甲基单元任选地被取代；

每个R⁸独立地是卤基、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤烷基；

n为0、1、2、3、4、5或6；

p为0、1、2或3；并且

r为0、1、2、3或4。

2.如条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Y是-O-。

3.如条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Y是-NH-。

4.如条目1所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Y是-N(C₁-C₃烷基)-。

5.如条目1-4中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中WH是：

6.如条目1-4中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中WH是：

7.如条目1-4中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中WH是：

8.如条目1-4中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中WH是：

9.如条目1-4中任一项所述的化合物，其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中WH是：

10.如条目1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Z是苯基。

11.如条目10所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Z是3-羟基苯-1,5-二基。

12.如条目1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Z是6元杂芳基。

13.如条目12所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Z是吡啶基。

14.如条目1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中n为0。

15.如条目1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中n为1。

16.如条目1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中n为2。

17.如条目1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中n为3。

18.如条目1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中n为4。

19.如条目1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中n为5。

20.如条目1-13中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中n为6。

21.如条目1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中p为0。

22.如条目1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中p为1。

23.如条目1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中p为2。

24.如条目1-20中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中p为3。

25.如条目1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中r为0。

26.如条目1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中r为1。

27.如条目1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中r为2。

28.如条目1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中r为3。

29.如条目1-24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中r为4。

30.如条目1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R³是H。

31.如条目1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R³是卤素。

32.如条目1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R³是C₁-C₃烷基。

33.如条目1-29中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R³是C₁-C₃羟基烷基。

34.如条目1-33中任一项所述的化合物，其中X是-CH₂-。

35.如条目1-33中任一项所述的化合物，其中X是键。

36.如条目1-11、14-20、30、34和35中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ia)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，

其中：

X是键、-O-、-CH₂-、-CH(CH₃)-、*-CH₂-O-或-CH₂-CH₂-，其中“*”表示X结合至C(R⁴)(R⁵)的部分；

Y是-O-或-NH-；

R¹是-C₁-C₄烷基、-(CH₂)_0-1-(C₃-C₆环烷基)或-C₄-C₆环烷基；

R²是：

其中：

环A是4-8元环烷基或4-8元饱和杂环基；

每个R^A各自独立地是氟；氯；-CN；-OH；-NH₂；-C₁-C₃烷基，任选地被CN、OH、NH₂或-O-C₁-C₃烷基取代；-O-C₁-C₃烷基；或-NH-C₁-C₃烷基；

n为0、1、2、3、4、5或6；

R⁹在存在时是-N(C₀-C₅亚烷基-H)-、-N(C(O)-(C₀-C₅亚烷基-H)-、-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C₀-C₅亚烷基-H)-或-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C(O)-C₀-C₅亚烷基-H)-，其中R⁹的每个亚烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基的取代基取代；

R¹⁰在存在时是C₁-C₄亚烷基，任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基的取代基取代；

R¹¹是-N(C₀-C₅亚烷基-H)-、-N(C(O)-(C₀-C₅亚烷基-H)-、-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C₀-C₅亚烷基-H)-或-C(C₀-C₃亚烷基-H)(C(O)-C₀-C₅亚烷基-H)-，其中R¹¹的每个亚烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基的取代基取代；

R¹²是氢或-C₁-C₃烷基，或

R¹²与一个R^A、它们分别连接的原子和任何插入原子合起来形成稠合至环A的任选地被取代的5-8元杂环基，或

R¹²与R¹⁰中的任何亚甲基单元或R¹¹中的任何亚甲基单元、它们分别连接的原子和任何插入原子合起来形成任选地被取代的5-8元杂环基；

WH是

每个R¹⁴独立地是氢、-CN、-C₁-C₃烷基、-C₁-C₃羟基烷基、-O-C₁-C₃烷基；

R¹⁵是-C₁-C₃烷基、-C₁-C₃羟基烷基或-C₁-C₃亚烷基-O-C₁-C₃烷基；

R¹⁶是氢、-C₁-C₃烷基、-C₁-C₃羟基烷基或-C₁-C₃亚烷基-O-C₁-C₃烷基；或

R¹⁴与R⁹或R¹¹中的任一者、它们连接的原子和任何插入原子合起来形成任选地被取代的5-8元环系，或

R¹⁶与R⁹或R¹¹中的任一者、它们连接的原子和任何插入原子合起来形成任选地被取代的5-8元环系；

R⁴是氢、卤基或C₁-C₃烷基；

R⁵是氢、卤基、-OH、C₁-C₃烷基、C₁-C₃羟基烷基、C₁-C₃亚烷基-O-C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤烷基、-(CH₂)_0-1-C₃-C₆环烷基、C₁-C₃氰基烷基或-(CH₂)_0-1-芳基(苄基)，或

R⁴和R⁵合起来形成＝CH₂或C₃-C₆环烷基，或

R⁵与Q的环原子、其结合的碳原子和X合起来形成5-7元饱和杂环基；

R⁷是-OH、-NH₂或C₁-C₃卤烷基；

Q是二环亚芳基、二环亚杂芳基或二环亚杂环基，其中：

Q中的第一个环键结至X，并且Q中的第二个环键结至Z；并且

Q任选地被一个或多个独立地选择的取代基取代，所述取代基选自＝O；-CN；-C₁-C₅烷基，任选地被一个或多个独立地选择的卤基、CN、OH、-O-(C₁-C₃烷基)、-C(O)-(C₁-C₃烷基)、-O-(C₂-C₃炔基)、-(C₃-C₆环烷基)或4-7元饱和杂环基取代；-O-(C₁-C₃烷基)，任选地被一个或多个独立地选择的卤基取代；C₂-C₅烯基，任选地被一个或多个独立地选择的-CN或-OH取代；C₂-C₃炔基；-S(O)₂-C₁-C₃烷基；-(CH₂)₀-₁-C₃-C₆环烷基，任选地被一个或多个独立地选择的卤基、＝O、-CN、任选地被-CN或-O-C₁-C₃烷基取代的C₁-C₃烷基、-C(O)-饱和杂环基、-O-饱和杂环基、O-环烷基或-O-芳基取代；-(CH₂)_0-1-杂芳基，任选地被一个或多个独立地选择的卤基、-CN、任选地被-CN或-O-C₁-C₃烷基取代的C₁-C₃烷基、-C(O)-饱和杂环基、-O-饱和杂环基、O-环烷基或-O-芳基取代；-(CH₂)_0-1-杂环基，任选地被一个或多个独立地选择的卤基、＝O、-CN、任选地被-CN或-O-C₁-C₃烷基取代的C₁-C₃烷基、-C(O)-饱和杂环基、-O-饱和杂环基、O-环烷基或-O-芳基取代；-(CH₂)₀-₁-芳基，任选地被一个或多个独立地选择的卤基、-CN、任选地被-CN或-O-C₁-C₃烷基取代的-C₁-C₃烷基、-C(O)-饱和杂环基、-O-饱和杂环基、O-环烷基或-O-芳基取代；-C(O)-NH-(C₁-C₃烷基)；-C(O)-N(C₁-C₃烷基)₂；C₂-C₃亚烯基＝N-O-(C₁-C₃烷基)，任选地被C₃-C₆环烷基取代；或

Q的相同或相邻环原子上的两个取代基合起来形成5-7元单环或6-12元二环，任选地被一个或多个独立地选择的卤基、＝O、-CN、C₁-C₃烷基或-O-C₁-C₃烷基取代；并且稠合至Q。

37.如条目36所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ib)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

38.如条目36所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ic)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

39.如条目1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是5,6二环亚杂芳基、5,6二环亚杂环基、6,6二环亚杂芳基或6,6二环亚杂环基；并且其中Q任选地被取代。

40.如条目1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是5,6二环亚杂芳基，其中Q任选地被取代。

41.如条目1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是5,6二环亚杂环基，其中Q任选地被取代。

42.如条目1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是6,6二环亚杂芳基，其中Q任选地被取代。

43.如条目1-38中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是6,6二环亚杂环基，其中Q任选地被取代。

44.如条目43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q选自由以下组成的组：

其中：

V₁、V₂、V₃和V₄中的每一者独立地是C、CH或N；

R^Q1是-S(O)₂-R^Q11、-C(O)-R^Q11、-S(O)₂-N(R^Q11)R^Q12、-C(O)-N(R^Q11)R^Q12、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-14元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代；或

R^Q1与它们连接的氮原子和相邻环原子合起来形成任选地被取代的4-8元环，所述环任选地进一步稠合至5-6元环；

R^Q11和R^Q12中的每一者独立地是C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-14元杂环基、芳基或杂芳基，其中R^Q11和R^Q12中的每一者任选地被取代；或

R^Q11和R^Q12与它们二者都连接的氮原子合起来形成任选地被取代的4-8元环，其中通过R^Q11和R^Q12合起来形成的所述环任选地稠合至另一5-6元环。

45.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

46.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

47.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

48.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

49.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

50.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

51.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

52.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

53.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

54.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

55.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

56.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

57.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

58.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

59.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

60.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

61.如条目44所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

62.如条目43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q选自由以下组成的组：

其中：

V₁、V₂、V₃和V₄中的每一者独立地是C、CH、N、C(F)、C(CH₃)、C(OH)、C(OCH₃)或C(CN)；

V₅、V₆和V₇中的每一者独立地是C(R^17a)(R^17b)或C(＝O)，其中R^17a和R^17b中的每一者独立地选自氢、卤基、-C₁-C₃烷基、-C₁-C₃卤烷基、-O-C₁-C₃烷基、-O-C₁-C₃卤烷基，并且V₅、V₆和V₇中不超过两者是C(＝O)；

R^NQ1是氢、任选地被取代的-S(O)₂-R^Q11、-C(O)-R^Q11、-S(O)₂-N(R^Q11)R^Q12、-C(O)-N(R^Q11)R^Q12、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-14元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代；

每个R^Q2独立地是氢、CN、任选地被取代的-S(O)₂-R^Q11、-C(O)-R^Q11、-S(O)₂-N(R^Q11)R^Q12、-C(O)-N(R^Q11)R^Q12、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-14元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代；或

R^NQ1和一个R^Q2与它们结合的原子合起来形成任选地被取代的4-8元环，其中通过R^NQ1和一个R^Q2合起来形成的所述环任选地进一步稠合至5-6元环；

每个R^Q3独立地是氢、CN、任选地被取代的-S(O)₂-R^Q11、-C(O)-R^Q11、-S(O)₂-N(R^Q11)R^Q12、-C(O)-N(R^Q11)R^Q12、C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-14元杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被取代，或

结合至同一原子的两个R^Q3合起来形成＝CH、＝O、＝S或＝NR^V4；或

结合至同一原子的两个R^Q3与它们结合的原子合起来形成任选地被取代的4-8元环，其中通过每个R^Q3合起来形成的所述环任选地进一步稠合至5-6元环；或

R^NQ1和一个R^Q3与它们结合的原子合起来形成任选地被取代的4-8元环，其中通过R^NQ1和R^Q3合起来形成的所述环任选地进一步稠合至5-6元环；

R^Q11和R^Q12中的每一者独立地是C₁-C₁₀烷基、C₃-C₁₀环烷基、4-14元杂环基、芳基或杂芳基，其中R^Q11和R^Q12中的每一者任选地被取代；或

R^Q11和R^Q12与它们连接的原子合起来形成任选地被取代的4-8元环，其中通过R^Q11和R^Q12合起来形成的所述环任选地稠合至另一5-6元环；并且

“**”表示Q结合至环Z的部分。

63.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

64.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

65.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

66.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

67.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

68.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

69.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

70.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

71.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

72.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

73.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

74.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

75.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

76.如条目62所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

77.如条目43所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q选自由以下组成的组：

78.如条目77所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

79.如条目77所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

80.如条目77所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

81.如条目77所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

82.如条目77所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

83.如条目77所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

84.如条目77所述的化合物，其中所述化合物具有式(Id)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

85.如条目84的化合物，其中所述化合物具有式(Ie)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

86.如条目85所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ig)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q^a是4-9元饱和杂环基。

87.如条目77所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ij)的结构：

其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

88.如条目87所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ik)的结构：

其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

89.如条目87所述的化合物，其中所述化合物具有式(Ik`)的结构：

其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体。

90.如条目1-89中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中：

R⁹不存在并且环A是4-8元杂环基；或

R¹¹是-N(C₀-C₅亚烷基-H)-或-N(C(O)-(C₀-C₅亚烷基-H)-，其中R¹¹的每个亚烷基部分任选地被一个或多个独立地选自卤基、-CN、-OH、-C₁-C₃烷基和-O-C₁-C₃烷基的取代基取代。

91.如条目1-90中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中W是-N(R¹²)-；并且R¹³是＝O。

92.如条目1-35和39-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IL)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R¹⁸是Br或Cl。

93.如条目1-35和39-83中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(Im)的结构：

或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R¹⁴是H。

94.如条目1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q选自由以下组成的组：

其中：

“1”指示Q结合至X的部分；并且

Q进一步任选地被取代。

95.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

96.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

97.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

98.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

99.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

100.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

101.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

102.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

103.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

104.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

105.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

106.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

107.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

108.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

109.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

110.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

111.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

112.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

113.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

114.如条目94所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

115.如条目1-39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q选自由以下组成的组：

其中：

R是-CH₂CH₃、-CH₂CH₂-OCH₃、-CH₂CHF₂、-CH₂-CN、-C(CH₃)₂-CN、-C(CH₃)₂-CH₂CN、-CH₂CH₂-CN、环己基、环丁基、环丙基、吡啶-4-基、四氢吡喃-4-基、四氢吡喃-4-基甲基、氧杂环丁-3-基甲基、2-氰基-5-甲氧基苯基、2-氰基-5-甲氧基甲基苯基、2-氰基-6-(甲氧基甲基)苯基、2-氰基-6-溴苯基、2-甲氧基乙-1-基、2-氰基丙-2-基、2-四氢吡喃-4-基乙-1-基、3-氰基戊-3-基或2-氰基-4-甲氧基丁-2-基，或

R是

R²³是氢或氟；

R²⁴是氢、氯、-CN、-CH₃、-CH₂CH₃、-CHF₂、-CF₃、-CH₂-CN、-CH(CN)-CH₃、-C(CH₃)₂-CN、-C(CH₂CH₃)₂-CN、-CH₂-CH₂-CN、-C(CH₃)＝N-O-CH(CH₃)₂、-C(CH₃)＝N-O-CH₃、-C(O)-N(CH₃)₂、-C(O)-NH-CH₃、-OCH₃、-CH₂-O-CH₃、-C≡CH、-C≡C-CH₃、-S(O)₂CH₃、1-(环戊基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氢吡喃-4-基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氢呋喃-3-基)-1-氰基乙-1-基、1,3-二甲氧基-2-氰基丙-2-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-氰基环丁基、1-氰基环丙基、1-氰基环戊基、1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基氰基甲基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-氧代吲哚啉-5-基、1-氧代异吲哚啉-4-基、1-氧代异吲哚啉-6-基、2-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、2-(甲氧基甲基)苯基、2-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基、2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、2,3-二氰基丙-2-基、2-氯苯基、2-氰基-3-(四氢吡喃-4-基)丙-2-基、2-氰基-3-氯苯基、2-氰基-3-氟苯基、2-氰基-3-甲氧基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基-4-氯苯基、2-氰基-5-氯苯基、2-氰基-5-氟苯基、2-氰基-5-甲氧基苯基、2-氰基-6-氯苯基、2-氰基-6-氟苯基、2-氰基-6-(四氢吡喃-4-基氧基)苯基、2-氰基甲基苯基、2-氰基苯基、2-氰基丙-2-基、2-环戊基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基-6-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-硝基苯基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-苯氧基苯基、3-(1,1-二氧代硫吗啉-4-基甲基)苯基、3-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、3,5-二氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、3-氰基-2-甲基丙-2-基、3-氰基甲基苯基、3-氰基戊-3-基、3-氰基苯基、3-羟基-2-甲基丁-2-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-甲氧基-2-甲基丁-2-基、3-甲氧基甲基-5-甲基异噁唑-4-基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-氧代-2-甲基丁-2-基、4-氰基苯基、4-氰基四氢吡喃-4-基、4-甲氧基苯基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、苯并[d]噁唑-7-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-7-基、环丁基、环丙基、环丙基氰基甲基、N-甲氧基环丙烷碳酰亚胺基、苯基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、四氢呋喃-3-基甲基、四氢呋喃-3-基氰基甲基、四氢吡喃-4-基或四氢吡喃-4-基氰基甲基；

R²⁷是氢、-CH₃、-CHF₂、-CH₂CH₃、-CH₂-O-CH₃、CH₂CN、-CN、-CH₂-O-CH₂-CN、-C(O)-N(CH₃)₂、-C(O)-NH-CH₃、-CH₂-O-CH₂-C≡CH、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、苯基、2-苄基甲醚、2-(2-甲氧基乙基)苯、2-(2-二氟甲氧基乙基)苯、2-(2-二甲基甲氧基乙基)苯、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基甲基或四氢吡啶-4-基，或

R²⁴和R²⁷合起来形成4-氰基苯-1,2-二基、3-氰基苯-1,2-二基、5-甲基-5-氰基四氢吡喃-3,4-二基、3-氰基环己-1,2-二基、3-甲氧基苯-1,2-二基、苯-1,2-二基、3-氧代环己基-1,2-二基、3-氰基环戊-1,2-二基或吡啶-3,4-二基；

R²⁸是氢、-CH₃或-CH₂-O-CH₃；并且

R²⁹是氢、乙酰基、CN、-CH₂-CN、-CH₂-CH₂-CN、-CH₂-O-CH₃、-CH＝CH-CN、-CH₂-O-C(O)-N(CH₃)₂、吗啉-4-基甲基、吡唑-1-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-3-基乙炔基、吡啶-2-基氧基甲基或2-氰基丙-2-基，或

R²⁸和R²⁹合起来形成2,3-二氢苯并呋喃-3,3-二基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶-3,3-二基、四氢吡喃-3,3-二基、6,7-二氢-5H-环戊并[c]吡啶-6-基、四氢吡喃-4,4-二基或4-甲氧基环己烷。

116.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

117.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

118.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

119.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

120.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

121.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

122.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

123.如条目115所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中Q是：

124.如条目1-123中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R¹是-CH₃、-CH₂CH₃、-(CH₂)₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH(CH₃)CH₂CH₃、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、4-甲氧基苄基或四氢吡喃-4-基。

125.如条目1-89中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R⁹不存在并且环A是饱和含氮杂环基。

126.如条目1-89和94-124中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中由以下表示的R²的部分：

选自由以下组成的组：

其中R²中的每个环系任选地被至多4个独立地选自以下的取代基取代：氟；氯；-CN；-OH；-NH₂；-C₁-C₃烷基，任选地被CN、OH、NH₂或-O-C₁-C₃烷基取代；-O-C₁-C₃烷基；和-NH-C₁-C₃烷基。

127.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分由表示。

128.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分由

表示。

129.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

130.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

131.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

132.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

133.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

134.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

135.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

136.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

137.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

138.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

139.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

140.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

141.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

142.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

143.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

144.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

145.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

146.如条目126所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²的部分是：

147.如条目1-89和94-124中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中：

由WH表示的R²的部分是-C(O)-C≡C-CH₃、-C(O)-CH＝CH₂、-S(O)₂-CH＝CH₂、-C(O)-CH₂Cl、-C(O)-CH(CH₃)Cl或-C(O)-CH(Cl)-CH₂-O-CH₃，或

在R¹¹与一个R¹⁴合起来时，由-R¹¹-WH表示的R²的部分是

148.如条目1-147中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R²选自由以下组成的组：1-(2-氯-3-甲氧基丙酰基)氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁-3-基甲酰胺基、1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁-3-基-N-乙基甲酰胺基、1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯乙酰基)哌啶-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯乙酰基)哌啶-4-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯丙酰基)-哌啶-4-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯丙酰基)-3-氟氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯丙酰基)氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(2-氯丙酰基)吡咯烷-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(丁-2-炔酰基)-4-氟哌啶-4-基羰基甲基氨基、1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁-2-基-N-甲基甲酰胺基、1-(丁-2-炔酰基)氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-(丁-2-炔酰基)-哌啶-3-基羰基甲基氨基、1-(丁-2-炔酰基)-哌啶-4-基羰基甲基氨基、1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基羰基-N-甲基氨基、1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基羰基-N-甲基氨基、1-丙烯酰基-2-氧代-咪唑烷-3-基、1-丙烯酰基-3-氟氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-丙烯酰基-3-氟吡咯烷-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-丙烯酰基-4-氟哌啶-4-基羰基甲基氨基、1-丙烯酰基氮杂环丁-2-基-N-甲基甲酰胺基、1-丙烯酰基氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-丙烯酰基-哌啶-3-基羰基甲基氨基、1-丙烯酰基-哌啶-4-基羰基甲基氨基、1-丙烯酰基吡咯烷-2-基-N-甲基甲酰胺基、1-丙烯酰基吡咯烷-3-基-N-甲基甲酰胺基、1-氧代-7-(2-氯乙酰基)-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-基、1-氧代-7-(2-氯乙酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、1-氧代-2-(2-氯乙酰基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基、1-氧代-7-(2-氯乙酰基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-氧代-7-(2-氯丙酰基)-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-基、1-氧代-7-(丁-2-炔酰基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、1-氧代-7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.3]辛-2-基、1-氧代-7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-基、1-氧代-7-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-氧代-8-(2-氯乙酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-氧代-8-(丁-2-炔酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-氧代-8-丙烯酰基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-基、1-乙烯基磺酰基-2-氧代咪唑烷-3-基、1-乙烯基磺酰基氮杂环丁-3-基-N-甲基甲酰胺基、2-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-N-甲基乙酰胺基、2-(丁-2-炔酰基)-5-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基、2,5-二氧代-3,4-二甲基-2,5-二氢吡咯-1-基-N-甲基乙酰胺基、2-丙烯酰基-2-氮杂二环[2.1.1]己-4-基-N-甲基甲酰胺基、2-氯乙酰胺基甲基-N-甲基甲酰胺基、2-氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基-N-甲基乙酰胺基、2-氧代-3-(2-氯乙酰胺基)吡咯烷-1-基、2-氧代-3-(N-甲基-2-氯乙酰胺基)吡咯烷-1-基、2-氧代-3-(N-甲基丙烯酰胺基)吡咯烷-1-基、2-氧代-3-丙烯酰胺基吡咯烷-1-基、2-氧代-4-(2-氯乙酰基)哌嗪-1-基、2-氧代-4-丙烯酰基哌嗪-1-基、2-氧代-4-乙烯基磺酰基哌嗪-1-基、2-氧代环戊-3-烯-1-基-N-甲基乙酰胺基、3-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺基)苯基-N-甲基甲酰胺基、4-(丁-2-炔酰基)-哌嗪-1-基-N-甲基甲酰胺基、4-丙烯酰基哌嗪-1-基-N-甲基甲酰胺基、6-氧代-2-(2-氯乙酰基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基和6-氧代-2-丙烯酰基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸-7-基。

149.如条目1-85、87、88和90-148中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中：

R⁴是氢、氟或-CH₃；并且

R⁵是氢、氟、氯、-OH、-CH₃、-CH₂CH₃、-CH(CH₃)₂、-CH₂OH、-CH₂OCH₃、-CH₂F、-CHF₂、CH₂CN、-CH₂-环丙基、环丙基、吡啶基、苯基或-CH₂-苯基，其中R⁵的任何苯基部分任选地被至多4个独立地选自以下的取代基取代：卤基、-CN和-O-C₁-C₃烷基；或

R⁴和R⁵合起来形成＝CH₂或环丙基或环丁基或环戊基或环己基；或

R⁵与它们结合的碳原子、Q的环原子和X合起来形成氧氮杂环庚烷。

150.如条目1-37和39-149中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，其中R⁷是-OH、-NH₂或-CHF₂。

151.如条目150所述的化合物，其中R⁷是-OH。

152.一种化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，选自图1。

153.一种药物组合物，所述药物组合物包含条目1-152中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，和药学上可接受的载体。

154.一种复合物，所述复合物包含呈递蛋白、RAS蛋白和条目1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或条目123所述的药物组合物。

155.如条目154所述的复合物，其中所述RAS蛋白是KRAS。

156.如条目154或155所述的复合物，其中所述RAS蛋白是KRAS G12C。

157.如条目154-156中任一项所述的复合物，其中所述呈递蛋白是亲环素。

158.如条目154-157中任一项所述的复合物，其中所述呈递蛋白是CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。

159.如条目154-158中任一项所述的复合物，其中所述呈递蛋白是CYPA。

160.一种产生复合物的方法，所述方法包括使呈递蛋白和KRAS G12C蛋白与条目1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体在适于允许复合物形成的条件下接触。

161.如条目160所述的方法，其中所述呈递蛋白是亲环素蛋白。

162.如条目160或161所述的方法，其中所述呈递蛋白是PP1A、CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。

163.如条目160-162中任一项所述的方法，其中所述呈递蛋白是CYPA。

164.一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的条目1-152中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，或条目153所述的药物组合物。

165.一种抑制细胞中的KRAS G12C蛋白的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的条目1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体或条目153所述的药物组合物接触。

166.一种治疗有需要的受试者的KRAS G12C蛋白相关病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的条目1-152中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体，条目153所述的药物组合物。

167.一种抑制细胞中的RAF-RAS结合的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的条目1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体或条目153所述的药物组合物接触。

168.如条目165或167所述的方法，其中所述细胞是癌细胞。

169.如条目168所述的方法，其中所述癌细胞是结直肠癌细胞、胰腺癌细胞或非小细胞肺癌细胞。

170.一种如条目1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体的用途，用于治疗有需要的受试者的癌症。

171.如条目164或170所述的方法或用途，其中所述癌症是胰腺癌、结直肠癌或非小细胞肺癌。

172.一种如条目1-152中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体、立体异构体或互变异构体的用途，用于治疗有需要的受试者的KRAS G12C蛋白相关病症。

173.如条目164-172中任一项所述的方法或用途，其中所述方法或用途还包括施用额外治疗剂。

174.如条目173所述的方法，其中所述额外治疗剂是HER2抑制剂、EGFR抑制剂、第二Ras抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、Raf抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-1抑制剂、CDK 4/6抑制剂或其组合。

175.如条目174所述的方法，其中所述额外治疗剂是SHP2抑制剂。

176.如条目175所述的方法，其中所述SHP2抑制剂是TNO155、JAB-3068或RMC-4630。