阅读说明：本技术 方法 (Method of producing a composite material ) 是由 阿诺·查尔斯·蒂贝尔吉安 安德鲁·邓肯·坎贝尔 杰里米·帕克 于 2019-03-01 设计创作，主要内容包括：一种由式(II)化合物：(II)合成式(I)化合物：(I)的方法,其中R<Sup>8</Sup>(i)为Prot<Sup>O3</Sup>；或(ii)在式(I)中为式(A1)基团并且在式(II)中为式(A2)基团：(A1),(A2)。<Image he="1000" wi="425" file="DDA0002661664640000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(A compound represented by the formula (II): (II) Synthesis of a Compound of formula (I): (I) wherein R is 8 (i) Is Prot O3 (ii) a Or (II) a group of formula (A1) in formula (I) and a group of formula (A2) in formula (II): (A1) (A2).)

具体实施方式

本发明提供了一种从对应外不饱和的烯烃的途径中的到关键内不饱和的烯烃的异构途径。

本发明的第一方面提供了一种从式II化合物：

合成式I化合物：

的方法，其中

R^A为H或Prot^O1；

R⁸：

(i)为Prot^O3；或

(ii)在式(I)中为式A1基团并且在式(II)中为式A2基团：

其中R^B为H或Prot^O2；

R⁷选自C_1-4烷基和苄基；

R¹⁷选自C_1-4烷基和苄基；

Y为C_3-12亚烷基，其链可被一个或多个选自O、S和NR^N2(其中R^N2为H或C_1-4烷基)的杂原子或者选自苯和吡啶的芳环中断；

Prot^O1、Prot^O2和Prot^O3独立地为在反应条件下不为不稳定的羟基保护基。

所述方法是使用催化剂在任选加入添加剂的情况下进行的。

因此，当R⁸为Prot^O3时，反应为：

当R⁸在式(I)中为式A1基团并且在式(II)中为式A2基团时，反应为：

针对烯烃的异构使用催化为已知的。例如，Rh催化剂可用于安曲霉素(anthramycin)的合成中的内双键的异构(Kitamura 2004)：

本发明避免了使用烷基铃木反应来生成式(I)化合物的需要。通过这样做，可增加总体产率。此外，从可商购获得的起始材料的化合物(I)的途径可以减少2至4个步骤。

本发明的第二方面提供了一种式IIa化合物：

其中R⁷选自C_1-4烷基和苄基；并且

R^A为H或Prot^O1；

Prot^O1和Prot^O3独立地为在本发明的第一方面的反应条件下不为不稳定的羟基保护基。

定义

C_1-4烷基：如本文所用，术语“C_1-4烷基”关于通过从具有1至4个碳原子的饱和烃化合物的碳原子上除去氢原子所获得的单价基团。

饱和烷基的实例包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、丙基(C₃)和丁基(C₄)。

饱和直链烷基的实例包括但不限于甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)和正丁基(C₄)。

饱和支链烷基的实例包括但不限于异丙基(C₃)、异丁基(C₄)、仲丁基(C₄)和叔丁基(C₄)。

苄基：-CH₂-苯基。

C_3-12亚烷基：如本文所用，术语“C_3-12亚烷基”关于通过除去具有3至12个碳原子(除非另外指定)的烃化合物的两个氢原子(两个氢原子来自同一碳原子，或者一个氢原子来自两个不同碳原子的每一个)所获得的双齿部分，所述化合物可为脂族或脂环族并且可为饱和、部分不饱和或完全不饱和的。因此，术语“亚烷基”包括下面所讨论的亚类亚烯基、亚炔基、亚环烷基等。

直链饱和的C_3-12亚烷基的实例包括但不限于-(CH₂)_n-，其中n为3至12的整数，例如-CH₂CH₂CH₂-(亚丙基)、-CH₂CH₂CH₂CH₂-(亚丁基)、-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-(亚戊基)和-CH₂CH₂CH₂CH-₂CH₂CH₂CH₂-(亚庚基)。

支链饱和的C_3-12亚烷基的实例包括但不限于-CH(CH₃)CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂-、-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-、-CH(CH₂CH₃)-、-CH(CH₂CH₃)CH₂-和-CH₂CH(CH₂CH₃)CH₂-。

直链部分不饱和的C_3-12亚烷基(C_3-12亚烯基和亚炔基)的实例包括但不限于-CH＝CH-CH₂-、-CH₂-CH＝CH₂-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH₂-CH＝CH-、-CH＝CH-CH₂-CH₂-CH＝CH-和-CH₂-C≡C-CH₂-。

支链部分不饱和的C_3-12亚烷基(C_3-12亚烯基和亚炔基)的实例包括但不限于-C(CH₃)＝CH-、-C(CH₃)＝CH-CH₂-、-CH＝CH-CH(CH₃)-和-C≡C-CH(CH₃)-。

脂环族饱和的C_3-12亚烷基(C_3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊基(例如亚环戊-1,3-基)和亚环己基(例如亚环己-1,4-基)。

脂环族部分不饱和的C_3-12亚烷基(C_3-12亚环烷基)的实例包括但不限于亚环戊烯基(例如4-亚环戊烯-1,3-基)、亚环己烯基(例如2-亚环己烯-1,4-基；3-亚环己烯-1,2-基；2,5-亚环己二烯-1,4-基)。

当C_3-12亚烷基被杂原子中断时，下标是指包含杂原子的链中的原子数。例如，链-C₂H₄-O-C₂H₄-为C₅基团。

当C_3-12亚烷基被芳环中断时，下标是指直接在包含芳环的链中的原子数。例如，链为C₅基团。

在反应条件下不为不稳定的羟基保护基：羟基保护基在本领域中是众所周知的，例如，在Wuts和Greene 2007中。适合用于本发明的那些基团包括取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

催化剂：适合用于本发明的催化剂为包含金属氢化物的催化剂或者能够原位形成金属氢化物的催化剂。这些催化剂含有过渡金属，包括但不限于Ru、Ir、Rh和Pd。

添加剂：任选的添加剂可选自：

(a)适合与所述催化剂组合来原位生成金属氢化物的化合物；

(b)碱；

(c)催化剂的附加配体。

另外的优选项

R^A

在一些实施方案中，R^A为Prot^O1。

在其他实施方案中，R^A为H。

R^B

在一些实施方案中，R^B为Prot^O2。

在其他实施方案中，R^B为H。

R^A和R^B

在一些实施方案中，R^A为Prot^O1，并且R^B为Prot^O2。

在其他实施方案中，R^A为H并且R^B为H。

R⁷

在一些实施方案中，R⁷为C_1-4烷基。在这些实施方案中的一些实施方案中，R⁷为甲基。在这些实施方案中的其他实施方案中，R⁷为乙基。

在一些实施方案中，R⁷为苄基。

R⁸

在一些实施方案中，R⁸为Prot^O3。

在其他实施方案中，R⁸在式(I)中为式A1基团并且在式(II)中为式A2基团。

R¹⁷

在一些实施方案中，R¹⁷为C_1-4烷基。在这些实施方案中的一些实施方案中，R¹⁷为甲基。在这些实施方案中的其他实施方案中，R¹⁷为乙基。

在一些实施方案中，R¹⁷为苄基。

Y

在一些实施方案中，Y为不中断的C_3-12亚烷基。在这些实施方案中的一些实施方案中，Y为-(CH₂)_n-，其中n为3至12的整数。特别地，Y可选自-(CH₂)₃-和-(CH₂)₅-。

在其他实施方案中，Y为被芳环中断的C_3-12亚烷基。在这些实施方案中的一些实施方案中，Y为：

羟基保护基

在一些实施方案中，Prot^O3正交于Prot^O1。

在一些实施方案中，Prot^O2和Prot^O1相同。

Prot^O1可选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

适合的取代的甲醚包括但不限于甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲醚、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚。

适合的取代的***(除了含有不饱和性的***)包括但不限于1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚。

适合的甲氧基取代的苄醚包括但不限于对甲氧基苄醚、二甲氧基苄醚和硝基苄醚。

适合的甲硅烷基醚包括但不限于三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)。

适合的乙酸酯包括但不限于氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

在一些实施方案中，Prot^O1为甲硅烷基醚，并且特别是TBS。

Prot^O2可选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

适合的取代的甲醚包括但不限于甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲醚、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚。

适合的取代的***(除了含有不饱和性的***)包括但不限于1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚。

适合的甲氧基取代的苄醚包括但不限于对甲氧基苄醚、二甲氧基苄醚和硝基苄醚。

适合的甲硅烷基醚包括但不限于三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)。

适合的乙酸酯包括但不限于氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

在一些实施方案中，Prot^O2为甲硅烷基醚，并且特别是TBS。

Prot^O3可选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

适合的取代的甲醚包括但不限于甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲醚、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚。

适合的取代的***(除了含有不饱和性的***)包括但不限于1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚。

适合的甲氧基取代的苄醚包括但不限于对甲氧基苄醚、二甲氧基苄醚和硝基苄醚。

适合的甲硅烷基醚包括但不限于三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)。

适合的乙酸酯包括但不限于氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

在一些实施方案中，Prot^O3为甲硅烷基醚，并且特别是TIPS。

催化剂

适合用于本发明的催化剂为含有金属氢化物的催化剂或者能够原位形成金属氢化物的催化剂。这些催化剂含有过渡金属，包括但不限于Ru、Ir、Rh和Pd。在一些实施方案中，过渡金属为Pd。在其他实施方案中，过渡金属为Ru。在其他实施方案中，过渡金属为Rh。在其他实施方案中，过渡金属为Ir。

在一些实施方案中，催化剂包含P配体，诸如但不限于(叔丁基)₃P和Ph₃P。

在一些实施方案中，催化剂为能够形成包含PdH(PR^P ₃)X的活性物种的催化剂，其中每个R^P独立地选自叔丁基和苯基，并且X为卤素(例如I、Br、Cl)。

感兴趣的特定催化剂包括但不限于以下：

Grubbs I：

亚苄基-双(三环己基膦)二氯化钌、双(三环己基膦)亚苄基二氯化钌(IV)、二氯(亚苄基)双(三环己基膦)钌(II)

Grubbs II：

(1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑啉基)二氯(苯基亚甲基)(三环己基膦)钌、亚苄基[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑啉基]二氯(三环己基膦)钌、二氯[1,3-双(2,4,6-三甲基苯基)-2-亚咪唑啉基](亚苄基)(三环己基膦)钌(II)

Crabtrees催化剂：

(1,5-环辛二烯)(吡啶)(三环己基膦)-Ir(I)PF₆、

六氟磷酸铱(I)(1,5-环辛二烯)-(吡啶)-(三环己基膦)复合物、

[Ir(cod)(PCy₃)(py)]PF₆

RuHCl(CO)PPh₃：

Ru-42

RhH(CO)PPh₃：

Rh-42

羰基三(三苯基膦)氢化铑(I)、

氢化羰基-三(三苯基膦)-铑(I)、

铑单羰基氢三(三苯基膦)、

三(三苯基膦)羰基氢化铑(I)、三(三苯基膦)氢化羰基铑、

反式-羰基(氢化)三(三苯基膦)铑

Rh(COD)₂BF₄：

四氟硼酸铑(I)1,5-环辛二烯复合物

Pd-113：

二-μ-溴双(三叔丁基膦)二钯(I)

{Pd(μ-Br)[P(tBu)₃]}₂

Pd-118：

Pd(dtbpf)Cl₂

二氯[1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁]钯(II)

阳离子CpRu(Pr₃)

乙腈(环戊二烯基)[2-(二异丙基膦基)-4-(叔丁基)-1-甲基-1H-咪唑]六氟磷酸钌(II)

(tBu₃P)₂Pd(HCl)

感兴趣的催化剂还可通过金属源和适当的配体的反应原位生成。感兴趣的金属源和配体包括但不限于以下：

金属源

配体

在一些实施方案中，催化剂选自Pd-113和((tBu)₃P)₂Pd(HCl)。在这些实施方案中的一些实施方案中，催化剂为Pd-113。

添加剂：任选的添加剂可选自：

(a)适合与所述催化剂组合来原位生成金属氢化物的化合物；

(b)碱；

(c)催化剂的附加配体。

适合与催化剂组合来原位生成金属氢化物的化合物包括但不限于：Et₃SiH、iPrCOCl和n-BuOH。

适合用于本发明的碱包括但不限于Et₃N。

催化剂的附加配体包括但不限于PPh₃和P(t-Bu)₃。

反应条件

考虑到所采用的反应温度，反应可在任何适合的溶剂中进行。可优选的是，溶剂不为醇。在一些实施方案中，溶剂为甲苯。

反应可在适合的温度下进行。在一些实施方案中，反应温度可在5℃与120℃之间。最低温度可为5℃、10℃、15℃、20℃、30℃、40℃、50℃或60℃。最高温度可为120℃、110℃、100℃、90℃、80℃或75℃。在一些实施方案中，反应可以在70℃下进行。

反应可进行一定量的时间以达到所需的转化。在一些实施方案中，反应时间可在半小时与48小时之间。最短时间可为30分钟、1小时、2小时、4小时或8小时。最长反应时间可为48小时、36小时、24小时或22小时。在一些实施方案中，反应时间可为2小时至22小时。

催化剂可以1mol％至30mol％的式(II)起始化合物的相对量加入。最小相对量可为1mol％、1.25mol％、1.5mol％、2mol％、2.5mol％或5mol％。最大相对量可为30mol％、25mol％、20mol％、15mol％或10mol％。

考虑到所需产物，反应可在适合的气氛条件下进行。可为优选的是，气氛不主要包含氢气。在一些实施方案中，反应可在基本上惰性的气氛下进行。气氛可主要包含氮气或可主要包含氩气。气氛中氧气的最大量可为100,000ppm、50,000ppm、10,000ppm、1,000ppm、100ppm或10ppm。大气中水的最大量可为10,000ppm、1,000ppm、100ppm、10ppm或1ppm。

在本发明的第一方面的一些实施方案中，提供了一种由式II化合物：

合成式I化合物：

的方法，其中R⁸：

(i)为Prot^O3；或

(ii)在式(I)中为式A1基团并且在式(II)中为式A2基团：

R⁷选自C_1-4烷基和苄基；

R¹⁷选自C_1-4烷基和苄基；

Y为C_3-12亚烷基，其链可被一个或多个选自O、S和NR^N2(其中R^N2为H或C_1-4烷基)的杂原子或者选自苯和吡啶的芳环中断；

Prot^O1、Prot^O2和Prot^O3独立地为在反应条件下不为不稳定的羟基保护基。

在本发明的第二方面的一些实施方案中，提供了一种式IIa化合物：

其中R⁷选自C_1-4烷基和苄基；

Prot^O1和Prot^O3独立地为在本发明的第一方面的反应条件下不为不稳定的羟基保护基。

实施例

以下实施例仅提供以说明本发明并且不旨在限制如本文描述的本发明的范围。

缩略词

DMF-二甲基甲酰胺

THF-四氢呋喃

EtOAc-乙酸乙酯

Boc₂O-二碳酸二叔丁酯

TBAF-四正丁基氟化铵

HOBt-羟基苯并***

DIC-N,N'-二异丙基碳二亚胺

rt-室温

Vols-1ml中的1g材料为1体积

一般信息

如所指示，使用Biotage Isolera 1^TM，使用用己烷/EtOAc或CH₂Cl₂/MeOH混合物的梯度洗脱进行快速色谱法，直到所有UV活性组分从管柱洗脱。每当观察到UV活性材料的大量洗脱时，手动保持梯度。使用薄层色谱法(TLC)，使用Merck Kieselgel 60F254硅胶检查级分的纯度，其中荧光指示剂在铝板上。除非另外说明，否则TLC的可视化是用UV光或碘蒸气实现的。萃取和色谱溶剂购自VWR U.K.并且在没有进一步纯化的情况下即使用。所有精细化学品均购自Sigma-Aldrich或VWR。

分析的LC/MS条件(用于反应监测和纯度测定)如下：使用ShimadzuLCMS-2020进行正模式电喷雾质谱法。所用的流动相为溶剂A(含0.1％甲酸的H₂O)和溶剂B(含0.1％甲酸的CH₃CN)。

LCMS-A：3分钟运行的梯度：初始组合物在25秒内保持5％B，然后在1分钟35秒的时间段内从5％B增加至100％B。将组合物在100％B下保持50秒，然后在5秒内返回至5％B并且保持5秒。梯度运行的总持续时间为3.0分钟，流速为0.8mL/min。管柱：在50℃下，WatersAcquityBEH Shield RP18 1.7μm 2.1x 50mm，安装有Waters AcquityBEH Shield RP18 VanGuard前置柱,130A,1.7μm,2.1mm x 5mm

LCMS-B：15分钟运行的梯度：初始组合物在1分钟内保持5％B，然后在9分钟的时间段内从5％B增加至100％B。将组合物在100％B下保持2分钟，然后在10秒内返回至5％B并且保持2分钟50秒。梯度运行的总持续时间为15.0分钟，流速为0.6mL/分钟。在254nm、223nm和214nm处监测检测。ACE Excel 2C18-AR,2μ,3.0x 100mm安装有Waters AcquityBEH Shield RP18 VanGuard前置柱,130A,1.7μm,2.1mm x 5mm。

起始材料的合成

(i)(S)-1-(5-甲氧基-2-硝基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯甲酰基)-4-亚甲 基吡咯烷-2-羧酸甲酯(3)

圆底烧瓶中装入磁力搅拌器、THF(15mL)、1(1.89g，5.118mmol，1.0当量)、HOBt(761mg，5.630mmol，1.1当量)、DIC(872μL，5.630mmol，1.1当量)和i-Pr₂NEt(1.96mL，11.26mmol，2.2当量)，并将混合物搅拌10min。分批加入2(1.00g，5.630mmol，1.1当量)，并将反应混合物搅拌1h。将反应用CH₂Cl₂稀释，用0.2N HCl溶液洗涤，将有机物经MgSO₄干燥，并在中真空浓缩。快速柱色谱法(20-30％在己烷中的EtOAc)得到呈黄色油状物的所需产物(1.19g，47％)。LCMS-A：2.00min(ES+)m/z 493[M+H]⁺,515[M+Na]⁺

(ii)(S)-(2-(羟甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基)(5-甲氧基-2-硝基-4-((三异丙基 甲硅烷基)氧基)苯基)甲酮(4)

圆底烧瓶中装入磁力搅拌器、THF(15mL)、3(1.17g，2.383mmol，1.0当量)，并将搅拌的混合物冷却至0℃。谨慎地加入LiBH₄(156mg，7.149mmol，3.0当量)，并且将混合物在0℃下搅拌1h并在rt下再搅拌1.5h。通过加入冰冷的H₂O将反应淬灭，并用1N HCl将pH调节至约6。用CH₂Cl₂萃取水性混合物，将有机物合并，经MgSO₄干燥，并在真空中浓缩，以得到呈黄色泡沫的所需产物(1.06g，96％)，其在没有进一步纯化的情况下即使用。LCMS-A：1.92min(ES+)m/z 465[M+H]⁺,487[M+Na]⁺

(iii)(S)-(2-((((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-亚甲基吡咯烷-1-基) (5-甲氧基-2-硝基-4-((三异丙基甲硅烷基)氧基)苯基)甲酮(5)

圆底烧瓶中装入磁力搅拌器、CH₂Cl₂(10mL)、4(1.06g，2.281mmol，1.0当量)、咪唑(467mg，6.858mmol，3.0当量)、TBSCl(517mg，3.429mmol，1.5当量)，并搅拌1h，于是LCMS指示反应完成。将反应混合物过滤，滤液用H₂O、盐水洗涤，经MgSO₄干燥并在真空中浓缩。快速柱色谱法(20-30％在己烷中的EtOAc)得到呈黄色油状物的产物(1.27g，96％)。LCMS-A：2.30min(ES+)m/z 579[M+H]⁺,601[M+Na]⁺

实施例1

基于100mg规模的烯烃，以24孔板格式在4mL小瓶中进行反应，所述小瓶位于惰性化手套箱(<10ppm O₂和<1ppm H₂O)中。用手称重金属源(如果是空气不敏感的)或使用位于手套箱内部的Quantos称重机器人将金属源作为固体进行分配。将搅拌盘加入到每个小瓶中。

将起始材料(2g)溶解在无水脱气甲苯(总计10mL)中，并将500μL分配到每个小瓶中。(100mg/反应)。然后用下面反应计划中所说明的溶剂将每个小瓶补足至2mL。然后加入液体添加剂(反应2和5)。对除反应4(在MeOH中，保持在60℃)以外的所有反应，将反应密封，并在60℃下加热4小时，然后在100℃下再加热18小时。22小时之后制备用于uPLC/MS分析的样品。

HPLC条件/取样

λ＝220nm

(A1)在H₂O中的TFA(0.03v/v％)和(B1)在CH₃CN中的TFA(0.03v/v％)

管柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC1875mm x 3mm管柱。

在G64 uPLC上运行。(PC_306)

取样：取样15μL反应混合物，稀释至1.0mL MeCN:水(4:1)中，0.5L进样量。

转化量计算如下：

*比较例

结果

实施例2

以96孔板格式在1mL小瓶中进行反应，所述小瓶位于惰性化手套箱(<10ppm O₂和<1ppm H₂O)中。通过在惰性手套箱内部的Quantos称重机器人将配体(双齿为12mol％并且单齿为20mol％)和Pd-113作为固体进行预称重。

将Pd源(10mol％)、IS(4-4'-二叔丁基联苯，10mol％)作为0.01M储备溶液(CHCl₃)分配到96孔小瓶中。使用位于手套箱内部的Genevac EZ-2蒸发载体溶剂。将搅拌盘加入到每个小瓶中。制备烯烃起始材料的溶液(998mg，在20mL甲苯中)，单独或与Et₃SiH(27.7μL)一起以得到100mol％烯烃和10mol％Et₃SiH，或与iPrCOCl(18.3μL)一起以得到100mol％烯烃和10mol％iPrCOCl。在每个小瓶中加入579μL每种溶液，以提供每个反应28.9mg烯烃。将Et₃N(1.4μL，20mol％)加入到含有作为其HBF₄盐的配体的每个小瓶中。将反应密封并在80℃下加热20小时。在反应结束时制备用于uPLC/MS分析的样品(如下)。

HPLC条件/取样

λ＝220nm

(A1)在H₂O中的TFA(0.03v/v％)和(B1)在CH₃CN中的TFA(0.03v/v％)

管柱：Phenomenex Kinetex 2.6μC1875mm x 3mm管柱。

在G64 uPLC上运行。(PC_306)

取样：取样15μL反应混合物，稀释至1.0mL MeCN:水(4:1)中，0.5μL进样量。

结果

实施例3

基于100mg规模的烯烃，以24孔板格式在4mL小瓶中进行反应，所述小瓶位于惰性化手套箱(<10ppm O₂和<1ppm H₂O)中。用手称重Grubbs II，然后将小瓶放入手套箱环境中。使用位于手套箱内部的Quantos称重机器人将所有其他固体作为固体进行分配。将搅拌盘加入到每个小瓶中。

将起始材料(1.4g，1当量)溶解在无水脱气甲苯(总计14mL)中，并将1mL分配到每个小瓶中。(100mg/反应和10mol％内标)。然后加入用于反应5和反应6的液体添加剂。对所有反应，将反应密封并在70℃下加热18小时。在30分钟、2小时和18小时时制备用于uPLC/MS分析的样品(如下)。

在30分钟时的结果

在2小时时的结果

在18小时时的结果

实施例4

将钯-113(二溴双(三叔丁基膦基)二钯(I))(48mg，0.062mmol，0.07当量)加入到起始材料(518mg，0.89mmol，1.0当量)和三乙基硅烷(17.2μL，0.107mmol，0.12当量)在无水甲苯(8mL)中的溶液中。将反应在70℃、氩气下搅拌2小时。LC/MS显示起始材料的完全转化。通过在减压下的旋转蒸发除去甲苯，并将残余物通过快速管柱色谱法(硅胶；isolerabiotage ultra 25g，梯度为80/20至0/100己烷/乙酸乙酯v/v)纯化。收集纯级分并合并，并且通过在减压下的旋转蒸发除去过量洗脱液，以得到所需产物(210mg，40％)。通过LC的纯度：90％

LCMS-B：10.86min；(ES+)m/z(相对强度)601.35([M+Na]^+.,100)。

质子NMR与已发表的文献光谱相同。旋光度在已发表的文献值的实验误差范围内(如与-100°相比的-89°)。手性SFC分析表明产物为对映体纯的。

实施例5

用于此实施例的起始材料在Gregson 2001中作为化合物16发表。

[4-[3-[4-[(2S)-2-(羟甲基)-4-甲基-2,3-二氢吡咯-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-(羟甲基)-4-甲基-2,3-二氢吡咯-1-基]甲酮的制备

在惰性气氛下，将[4-[3-[4-[(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-基]甲酮(100mg，0.15mmol)和二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(3.31mg，0.0004mmol)混合在无水脱气甲苯(1.5mL)中。将反应混合物加热至75℃并保持24h。将第二部分二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(2.95mg，0.0004mmol)加入反应混合物中，并将其在75℃下再保持20h。将反应混合物冷却至20℃。

乙酸[(2S)-1-[4-[3-[4-[(2S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰]-4-亚甲基-吡咯烷-2-基]甲酯的制备

将乙酸酐(0.72ml，7.61mmol)加入到[4-[3-[4-[(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-基]甲酮(1.00g，1.52mmol)和三乙胺(0.85mL，6.09mmol)在2-甲基四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在20℃下保持20h。将反应混合物用水(5.0mL)洗涤3次，并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化反应材料，以得到呈黄色油状物的乙酸[(2S)-1-[4-[3-[4-[(2S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰]-4-亚甲基-吡咯烷-2-基]甲酯(0.83g，73.6％)；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.17(t,J＝7.13Hz,1H)1.86-2.07(m,6H)2.27(br t,J＝5.72Hz,1H)2.34-2.44(m,1H)2.52-2.55(m,1H)2.71-2.84(m,1H)3.69-3.85(m,3H)3.87-4.22(m,9H)4.29(br t,J＝5.76Hz,3H)4.32-4.44(m,1H)4.53-4.58(m,1H)4.94(br s,1H)5.02(br s,1H)5.07-5.12(m,1H)5.12-5.17(m,1H)5.76(s,1H)7.07(s,1H)7.23(s,1H)7.73-7.77(m,1H)。

乙酸[(2S)-1-[4-[3-[4-[(2S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰]-4-亚甲基-吡咯烷-2-基]甲酯的制备

在惰性气氛下，将乙酸[(2S)-1-[4-[3-[4-[(2S)-2-(乙酰氧基甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酰]-4-亚甲基-吡咯烷-2-基]甲酯(78.4mg，0.11mmol)和二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(2.66mg，0.0003mmol)混合在无水脱气甲苯(1.5mL)中。将反应混合物加热至75℃，并保持44h。将第二部分二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(2.85mg，0.0004mmol)加入反应混合物中，并将其在75℃下再保持20h。将反应混合物冷却至20℃。

[4-[3-[4-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-基]甲酮的制备

将叔丁基二甲基氯硅烷(1.18g，7.61mmol)加入到[4-[3-[4-[(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-(羟甲基)-4-亚甲基-吡咯烷-1-基]甲酮(1.00g，1.52mmol)和三乙胺(1.28mL，9.14mmol)在2-甲基四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中。将反应加热至50℃并在此温度下保持6h。将附加的三乙胺(1.28mL，9.14mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(1.18g，7.61mmol)加入到反应中，并将反应混合物在50℃下再保持16h。将反应混合物冷却至20℃。将反应混合物用水(5.0mL)洗涤3次，并在真空下除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化反应材料，以得到呈黄色固体的[4-[3-[4-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-基]甲酮(0.88g，65.3％)；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-0.29--0.22(m,6H)-0.08(s,1H)0.61-0.66(m,10H)0.81(s,17H)1.10(t,J＝7.11Hz,2H)1.91(s,2H)2.11-2.27(m,3H)2.34-2.40(m,1H)2.44-2.53(m,2H)2.55-2.73(m,3H)3.15(t,J＝9.59Hz,1H)3.29(dd,J＝10.18,3.72Hz,1H)3.39-3.49(m,2H)3.51-3.59(m,1H)3.63-3.86(m,16H)3.95(q,J＝7.11Hz,2H)4.16-4.31(m,9H)4.83(br s,2H)4.92(br s,2H)5.03(br d,J＝11.53Hz,2H)6.93(s,2H)7.14(s,1H)7.63-7.70(m,3H)。

[4-[3-[4-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-甲基-2,3-二氢吡咯-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-甲基-2,3-二氢吡咯-1-基]甲酮的制备

在惰性气氛下，将[4-[3-[4-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-羰基]-2-甲氧基-5-硝基-苯氧基]丙氧基]-5-甲氧基-2-硝基-苯基]-[(2S)-2-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-4-亚甲基-吡咯烷-1-基]甲酮(100mg，0.15mmol)和二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(2.48mg，0.0003mmol)混合在无水脱气甲苯(1.5mL)中。将反应混合物加热至75℃并保持24h。将第二部分二溴双(三叔丁基膦)二钯(I)(2.41mg，0.0003mmol)加入反应混合物中，并将其在75℃下再保持20h。将反应混合物冷却至20℃。

参考文献

发明陈述

1.一种由式II化合物：

合成式I化合物：

的方法，其中

R^A为H或Prot^O1；

R⁸：

(i)为Prot^O3；或

(ii)在式(I)中为式A1基团并且在式(II)中为式A2基团：

其中R^B为H或Prot^O2；

R⁷选自C_1-4烷基和苄基；

R¹⁷选自C_1-4烷基和苄基；

Y为C_3-12亚烷基，其链可被一个或多个选自O、S和NR^N2(其中R^N2为H或C_1-4烷基)的杂原子或者选自苯和吡啶的芳环中断；

Prot^O1、Prot^O2和Prot^O3独立地为在反应条件下不为不稳定的羟基保护基。

2.根据陈述1所述的方法，其中R⁷为C_1-4烷基。

3.根据陈述2所述的方法，其中R⁷为甲基。

4.根据陈述2所述的方法，其中R⁷为乙基。

5.根据陈述1所述的方法，其中R⁷为苄基。

6.根据陈述1至5中任一项所述的方法，其中R^A为Prot^O1。

7.根据陈述1至5中任一项所述的方法，其中R^A为H。

8.根据陈述1至6中任一项所述的方法，其中Prot^O1选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

9.根据陈述8所述的方法，其中Prot^O1选自：

(a)甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲基、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚；

(b)1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚；

(c)对甲氧基苄醚、二甲氧基苄基和硝基苄醚；

(d)三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)；

(e)氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

10.根据陈述8所述的方法，其中Prot^O1为甲硅烷基醚。

11.根据陈述10所述的方法，其中Prot^O1为叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)。

12.根据陈述1至11中任一项所述的方法，其中R⁸为Prot^O3。

13.根据陈述12所述的方法，其中R⁸选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

14.根据陈述13所述的方法，其中R⁸选自：

(a)甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲基、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚；

(b)1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚；

(c)对甲氧基苄醚、二甲氧基苄基和硝基苄醚；

(d)三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)；

(e)氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

15.根据陈述13所述的方法，其中R⁸为甲硅烷基醚。

16.根据陈述15所述的方法，其中R⁸为三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)。

17.根据陈述1至11中任一项所述的方法，其中R⁸为式(I)中的式A1基团和式(II)中的式A2基团。

18.根据陈述17所述的方法，其中R¹⁷为C_1-4烷基。

19.根据陈述18所述的方法，其中R¹⁷为甲基。

20.根据陈述18所述的方法，其中R¹⁷为乙基。

21.根据陈述17所述的方法，其中R¹⁷为苄基。

22.根据陈述17至21中任一项所述的方法，其中Y为不中断的C_3-12亚烷基。

23.根据陈述22所述的方法，其中Y为-(CH₂)_n-，其中n为3至12的整数。

24.根据陈述23所述的方法，其中Y选自-(CH₂)₃-和-(CH₂)₅-。

25.根据陈述17至21中任一项所述的方法，其中Y为被芳环中断的C_3-12亚烷基。

26.根据陈述25所述的方法，其中Y为：

27.根据陈述17至26中任一项所述的方法，其中R^B为Prot^O2。

28.根据陈述17至26中任一项所述的方法，其中R^B为H。

29.根据陈述17至27中任一项所述的方法，其中Prot^O2选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

30.根据陈述29所述的方法，其中Prot^O2选自：

(a)甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲基、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚；

(b)1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚；

(c)对甲氧基苄醚、二甲氧基苄基和硝基苄醚；

(d)三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)；

(e)氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

31.根据陈述29所述的方法，其中Prot^O2为甲硅烷基醚。

32.根据陈述29所述的方法，其中Prot^O2为叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)。

33.根据陈述1至31中任一项所述的方法，其使用催化剂在任选加入添加剂的情况下进行。

34.根据陈述33所述的方法，其中所述催化剂包括金属氢化物或能够原位形成金属氢化物。

35.根据陈述34所述的方法，其中所述催化剂含有选自Ru、Ir、Rh和Pd的过渡金属。

36.根据陈述35所述的方法，其中所述过渡金属为Pd。

37.根据陈述35所述的方法，其中所述过渡金属为Ru。

38.根据陈述35所述的方法，其中所述过渡金属为Rh。

39.根据陈述35所述的方法，其中所述过渡金属为Ir。

40.根据陈述33至39中任一项所述的方法，其中催化剂包括选自(叔丁基)₃P和Ph₃P的P配体。

41.根据陈述34所述的方法，其中所述催化剂能够形成包括PdH(PR^P ₃)X的活性物种，其中每个R^P独立地选自叔丁基和苯基，并且X为卤代。

42.根据陈述34所述的方法，其中所述催化剂选自：Grubbs I；Grubbs II；Crabtrees催化剂；RuHCl(CO)PPh₃；RhH(CO)PPh₃；Rh(COD)₂BF₄；Pd-113；Pd-118；阳离子CpRu(Pr₃)；和(tBu₃P)₂Pd(HCl)。

43.根据陈述42所述的方法，其中所述催化剂选自Pd-113和((tBu)₃P)₂Pd(HCl)。

44.根据陈述43所述的方法，其中所述催化剂为Pd-113。

45.根据陈述34所述的方法，其中所述催化剂通过金属源和适当的配体原位形成，其中所述金属源选自：Pd(OAc)₂和Pd(dba)₂；并且适当的配体选自：P(OH)(t-Bu)₂；P(t-Bu)₃.HBF₄；PCy₃.HBF₄；P(t-Bu)₂(Me).HBF₄；P(O-(2,4-t-Bu)-Ph)₃；Xantphos；Phanephos；Ru-phos；P(o-tol)₃；和Biphephos。

46.根据陈述33至45中任一项所述的方法，其中所述任选的添加剂选自：

(a)适合与所述催化剂组合来原位生成金属氢化物的化合物；

(b)碱；

(c)所述催化剂的附加配体。

47.根据陈述46所述的方法，其中适合与所述催化剂组合来原位生成金属氢化物的所述化合物选自：Et₃SiH、iPrCOCl和n-BuOH。

48.根据陈述46所述的方法，其中所述碱为Et₃N。

49.根据陈述46所述的方法，其中所述催化剂的所述附加配体选自PPh₃和P(t-Bu)₃。

50.根据陈述1至49中任一项所述的方法，其中所述反应在甲苯中进行。

51.根据陈述1至50中任一项所述的方法，其中反应温度在5℃与120℃之间。

52.根据陈述1至51中任一项所述的方法，其中反应时间在半小时与48小时之间。

53.根据陈述1至52中任一项所述的方法，其中所述催化剂以1mol％至30mol％的式(II)起始化合物的相对量加入。

54.根据陈述1至53中任一项所述的方法，其中所述反应在基本上惰性气氛下进行。

55.根据陈述54所述的方法，其中所述基本上惰性气氛主要包含氮气。

56.根据陈述54所述的方法，其中所述基本上惰性气氛主要包含氩气。

57.根据陈述54至56中任一项所述的方法，其中所述基本上惰性气氛包含少于10ppm的氧气。

58.一种式IIa化合物：

其中R⁷选自C_1-4烷基和苄基；并且

R^A为H或Prot^O1；

Prot^O1和Prot^O3独立地为在本发明的第一方面的反应条件下不为不稳定的羟基保护基。

59.根据陈述58所述的化合物，其中R⁷为C_1-4烷基。

60.根据陈述59所述的化合物，其中R⁷为甲基。

61.根据陈述59所述的化合物，其中R⁷为乙基。

62.根据陈述58所述的化合物，其中R⁷为苄基。

63.根据陈述58至62中任一项所述的化合物，其中R^A为Prot^O1。

64.根据陈述58至62中任一项所述的化合物，其中R^A为H。

65.根据陈述58至63中任一项所述的化合物，其中Prot^O1选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

66.根据陈述65所述的化合物，其中Prot^O1选自：

(a)甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲基、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚；

(b)1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚；

(c)对甲氧基苄醚、二甲氧基苄基和硝基苄醚；

(d)三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)；

(e)氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

66.根据陈述65所述的化合物，其中Prot^O1为甲硅烷基醚。

67.根据陈述67所述的化合物，其中Prot^O1为叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)。

68.根据陈述58至67中任一项所述的化合物，其中Prot^O3选自取代的甲醚、取代的***(除了含有不饱和性的***)、甲氧基取代的苄醚、甲硅烷基醚和乙酸酯。

69.根据陈述68所述的化合物，其中Prot^O3选自：

(a)甲氧基甲醚(MOM)、β-甲氧基乙氧基甲醚(MEM)、苄氧基甲基、叔丁氧基甲醚和甲硅烷氧基甲醚；

(b)1-乙氧基***、2-羟***、1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]***、2,2,2-三氯***、2-三甲基甲硅烷基***和叔丁醚；

(c)对甲氧基苄醚、二甲氧基苄基和硝基苄醚；

(d)三甲基甲硅烷基醚(TMS)、三乙基甲硅烷基醚(TES)、叔丁基二甲基甲硅烷基醚(TBS)、叔丁基二苯基甲硅烷基醚(TBDPS)和三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)；

(e)氯乙酸酯、甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯和苯甲酸酯。

70.根据陈述68所述的化合物，其中Prot^O3为甲硅烷基醚。

71.根据陈述70所述的化合物，其中Prot^O3为三异丙基甲硅烷基醚(TIPS)。