阅读说明：本技术 一种无合成气的高效合成α,β-不饱和醛的方法 (Method for efficiently synthesizing alpha, beta-unsaturated aldehyde without synthesis gas ) 是由 游劲松 谭光映 吴祎民 师洋 兰静波 高戈 杨宇东 于 2019-04-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种高效合成α,β-不饱和醛的方法。本专利所述的简单烷基醛与炔烃之间的氢甲酰基转移反应,利用廉价易得的正丁醛作为氢甲酰基的供体,能将一系列炔烃高效快速地转化为α,β-不饱和醛。与传统的氢甲酰化反应体系相比,该方法无需使用易燃易爆的合成气,无需使用特制装置容纳合成气,采用商业可得的催化剂和配体,操作简便,条件温和,成本低廉,饱和醛和炔烃氢化产物等副反应产物被彻底抑制,具有专一的化学选择性以及优良的区域选择性和立体选择性,存在巨大的应用潜力。(The invention relates to a method for efficiently synthesizing alpha, beta-unsaturated aldehyde. According to the hydrogen formyl transfer reaction between simple alkyl aldehyde and alkyne, n-butyl aldehyde which is cheap and easy to obtain is used as a donor of hydrogen formyl, and a series of alkyne can be efficiently and quickly converted into alpha, beta-unsaturated aldehyde. Compared with the traditional hydroformylation reaction system, the method does not need to use flammable and explosive synthesis gas, does not need to use a special device to contain the synthesis gas, adopts commercially available catalysts and ligands, has simple and convenient operation, mild conditions and low cost, thoroughly inhibits side reaction products such as saturated aldehyde and alkyne hydrogenation products, has specific chemical selectivity, excellent regioselectivity and stereoselectivity, and has huge application potential.)

一种无合成气的高效合成α,β-不饱和醛的方法

技术领域

本发明涉及一种无合成气的高效合成α,β-不饱和醛的方法。

背景技术

α,β-不饱和醛是有机合成领域一类重要的合成中间体，常被用于合成农药、医药、生物活性分子和精细化学品[参见：(a)E.F.Glorius in Science of Synthesis,Vol.25(Ed.:R.Bruckner),Georg Thieme,Stuttgart,2007,p.733；(b)D.J.Rowe,Perfum.Flavor.2000,25,1.]。

在诸多合成α,β-不饱和醛的方法中，炔烃的氢甲酰化反应被认为是构筑不饱和醛最为高效快捷的合成策略之一，受到了合成化学家们的极大关注。在过去的几十年里，一系列利用炔烃氢甲酰化反应合成α,β-不饱和醛的催化体系得到报道，其中，Buchwald、Hidai、Alper、Beller、Breit、zhang等人进行了先驱性的探索[参见：(a)J.R.Johnson,G.D.Cuny,S.L.Buchwald,Angew.Chem.1995,107,1877；Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1995,34,1760；(b)Y.Ishii,K.Miyashita,K.Kamita,M.Hidai,J.Am.Chem.Soc.1997,119,6448；(c)B.G.Vanden Hoven,H.Alper,J.Org.Chem.1999,64,3964；(d)B.G.Van den Hoven,H.Alper,J.Org.Chem.1999,64,9640；(e)X.Fang,M.Zhang,R.Jackstell,M.Beller,Angew.Chem.2013,125,4743；Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,4645；(f)V.Agabekov,W.Seiche,B.Breit,Chem.Sci.2013,4,2418；(g)Z.Zhang,Q.Wang,C.Chen,Z.Han,X.-Q.Dong,X.Zhang,Org.Lett.2016,18,3290.]，这些方法均涉及炔烃与CO、H₂一同反应生成醛类化合物。尽管相关领域成果***，但两个重要因素严重影响了氢甲酰化反应的进一步应用：首先，尽管合成气(CO：H₂＝1：1)廉价丰富，但其毒性较大，易燃易爆，而反应过程又需要较高压的合成气，因此需要特制设备容纳高压合成气；另外，相比于烯烃的氢甲酰化反应，炔烃的氢甲酰化反应更具有挑战性，反应的区域选择性难以控制，副反应产物，例如炔烃的氢化产物和饱和醛的生成难以被抑制[参见：(a)G.Natta,P.Pino,The 12thInternational Congress of Pure and Applied Chemistry,New York,September 1951；(b)H.Greenfield,J.H.Wotiz,I.Wender,J.Org.Chem.1957,22,542；(c)B.Fell,M.Beutler,Tetrahedron Lett.1972,13,3455；(d)C.Botteghi,C.Salomon,TetrahedronLett.1974,15,4285；(e)K.Doyama,T.Joh,T.Shiohara,S.Takahashi,Bull.Chem.Soc.Jpn.1988,61,4353；(f)P.G.M.Wuts,A.R.Ritter,J.Org.Chem.1989,54,5180；(g)E.M.Campi,W.R.Jackson,Y.Nilsson,Tetrahedron Lett.1991,32,1093；(h)P.Nombel,N.Lugan,F.Mulla,G.Lavigne,Organometallics 1994,13,4673.]。鉴于氢甲酰化反应在实验研究和工业应用领域的重要地位，作为合成化学领域最具有挑战性的课题之一，发展选择性可控、无需合成气参与的氢甲酰化反应具有重要意义。

在此，本专利实现了简单烷基醛与炔烃之间的氢甲酰基转移反应，该反应利用廉价易得的正丁醛作为氢甲酰基的供体，无需使用合成气作为氢甲酰基的来源，无需使用特制装置容纳合成气，采用商业可得的催化剂和配体，操作简便，条件温和，成本低廉，饱和醛和炔烃氢化产物等副反应产物被彻底抑制，能将一系列炔烃高效快速地转化为α,β-不饱和醛，具有优良的化学选择性、区域选择性和Z/E选择性，存在巨大的应用潜力。

发明内容

本发明的目的一是开发一种高效的，无需合成气的铑催化炔烃氢甲酰化反应。

本发明的目的二是快速构筑α,β-不饱和醛化合物。

本发明解决该问题的技术方案是采用以下的原料及制备路线。

(1)在干净、干燥的反应器中加入催化剂、膦配体、添加剂、内炔、醛和溶剂，室温下混合均匀，随后在无水无氧条件下-40-160℃反应0.1-720小时；

(2)反应完成后将反应管冷却至室温，加入二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析分离纯化。

其中内炔的结构通式为：

R¹，R²分别为烷基、芳基、甾体或R¹与R²相连的大环。其中烷基的碳链为碳个数为0～40的直链、支链或环链。

其中醛的结构通式为：

R-CHO

R为烷基。其中烷基的碳链为碳个数为0～40的直链、支链或环链。

步骤(1)中，催化剂为钯碳、四(三苯基膦)钯、醋酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、二(苯腈)二氯化钯、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯、二(三苯基膦)二氯化钯、双(二亚苄基丙酮)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、氯化烯丙基钯(II)二聚物、(1,5-环辛二烯)二氯化钯(II)、铑碳、三氯化铑、醋酸铑、乙酰丙酮三苯基膦羰基铑、双环辛烯氯化铑二聚体、环戊二烯甲氧基铑二聚体、二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(III)二聚体、三苯基膦氯化铑、三氯化钌、三苯基膦氯化钌、二氯二羰基双(三苯基膦)钌、双(2-甲基烯丙基)(1,5-环辛二烯)钌(II)、对伞花烃二氯化钌二聚体中的一种或一种以上。

步骤(1)中，膦配体为S-(-)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、磷酰基乙酸三乙酯、R-联萘酚磷酸酯、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、叠氮磷酸二苯酯、R-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-氯-2-氧-1,3,2-二氧磷杂环戊烷、1-丙基磷酸酐、S-联萘酚磷酸酯、2-二环己基磷-2'-甲基联苯、2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、对二甲苯二磷酸四乙酯、2-(1,3-二氧己环-2-基)乙基三苯基溴化膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、1,2-双(二甲基膦)乙烷、氰基磷酸二乙酯、异丙烯基-2,3-二羟基-1,4-双二苯基膦丁烷、(1-戊基)三苯基溴化磷、2-(二苯基羟亚膦基)乙基三乙氧基硅烷、-(-)-(3,5-二氧-4-磷-环庚并[2,1-A:3,4-A']二萘-4基)二甲胺中的一种或一种以上。

步骤(1)中，添加剂为吡啶、2,2’-联吡啶、1,10-邻菲咯啉、三苯基膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、三环己基膦四氟硼酸盐、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-(二叔丁基磷)-1,1'-联萘、1,2-双(二甲基瞵)乙烷、双(2-二苯基膦乙基)苯基磷、正丁基-二(1-金刚烷基)磷、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁、1,2,3,4,5-五苯基-1’-(二叔丁基膦)二茂铁、2,2'-二(二-3,5-甲基苯基膦)-1,1'-联萘、N,N-二甲基-1-(2-联苯膦基)二茂铁乙胺、1,1'-(二苯基膦基)丙烷、4-硝基苯甲酸、二苯基(2,4,6-三甲基苯甲酰基)氧化膦、六氟锑酸银、L-脯氨酸、特戊酸、乙酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸铯、特戊酸铯、磷酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、磷酸氢二钾、醋酸钠、醋酸钾、二乙胺、三乙胺、二异丙基胺、环己二胺、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基氢氧化铵、四丁基硫酸氢铵、六(亚甲基)四胺、四甲基二乙胺、二甲基二乙胺中的一种或一种以上。

步骤(1)中，溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、***、二甲基亚砜、苯、邻二氯苯、氯苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯、环己烷、石油醚、叔戊醇、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或一种以上。

步骤(1)中，内炔:正丁醛:催化剂:配体:添加剂的摩尔比为1:(0.01～50):(0.01～10):(0.01～100):(0.01～200)。

步骤(1)中，内炔的反应浓度为0.0001～10mol/L。

用核磁共振氢谱(¹H NMR)、碳谱(¹³C NMR)以及高分辨质谱证实了α,β-不饱和醛化合物的结构(如附图3)。检测所用仪器为：Agilent 400-MR DD2spectrometer型核磁共振仪，其中TMS为内标，CDCl₃为溶剂；Shimadzu LCMS-IT-TOF(ESI)型高分辨质谱仪。

与现有的炔烃的氢甲酰化反应相比，本发明所用合成路线更加简洁、高效、环境友好，具体体现为：

1.本发明所述合成路线避免了合成气的使用，反应操作更为简洁、安全。

2.本发明所述合成路线具有专一的化学选择性以及优良的区域选择性和立体选择性。

3.本发明所述合成路线避免了传统路线中炔烃的氢化和饱和醛副产物。

附图说明

图1为摘要附图；

图2为本发明提供的α,β-不饱和醛衍生物的结构式；

图3为制备α,β-不饱和醛衍生物的化学反应式；

图4为本发明化合物(E)-2-庚基癸-2-烯醛核磁氢谱图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步描述，将有助于对本发明的理解。但并不能以此来限制本发明的权利范围，而本发明的权利范围应以权利要求书阐述的为准。

实施例1：(E)-2-庚基癸-2-烯醛的合成

(1)在氮气保护下，将十六烷-8-炔(0.4mmol,88.8mg)、正丁醛(0.2mmol,18μL)、环戊二烯甲氧基铑二聚体(4μmol,1.9mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(8μmol,4.6mg)和4-硝基苯甲酸(8μmol,1.3mg)加入到装有磁力搅拌子的反应管中,在氮气下加入四氢呋喃(100μL)，在80℃下，反应24小时。

(2)反应完成后将反应管冷却至室温，加入二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200:1,v/v)得到黄色油状液体(E)-2-庚基癸-2-烯醛，质量43mg，产率86％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ(ppm)0.85-0.90(m,6H),1.25-1.31(m,18H),1.46-1.53(m,2H),2.22(t,J＝7.6Hz,2H),2.31-2.37(m,2H),6.43(t,J＝7.6Hz,1H),9.35(s,1H)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ(ppm)14.22,14.23,22.77,22.79,24.17,28.8,28.9,29.1,29.2,29.3,29.5,29.8,31.9,32.0,144.0,155.5,195.5；HRMS(ESI⁺):C₁₇H₃₃O[M+H]⁺计算值：253.2531,实测值：253.2538。

实施例2:(E)-2-己基壬-2-烯醛的合成

(1)在氮气保护下，将十四烷-7-炔(0.4mmol,77.6mg)、正丁醛(0.2mmol,18μL)、环戊二烯甲氧基铑二聚体(4μmol,1.9mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(8μmol,4.6mg)和4-硝基苯甲酸(8μmol,1.3mg)加入到装有磁力搅拌子的反应管中,在氮气下加入四氢呋喃(100μL)，在80℃下，反应24小时。

(2)反应完成后将反应管冷却至室温，加入二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200:1,v/v)得到黄色油状液体(E)-2-己基壬-2-烯醛，质量40mg，产率90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝0.86-0.91(m,6H),1.25-1.39(m,14H),1.46-1.53(m,2H),2.22(t,J＝7.6Hz,1H),2.32-2.37(m,2H),6.43(t,J＝7.6Hz,1H),9.35(s,1H)ppm；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃):δ＝14.19,14.21,22.70,22.74,24.2,28.8,28.9,29.1,29.2,29.5,31.76,31.79,144.0,155.5,195.5；HRMS(ESI⁺):C₁₅H₂₉O[M+H]⁺计算值：225.2218,实测值：225.2217。

实施例3:(E)-2-丁基庚-2-烯醛的合成

(1)在氮气保护下，将庚-2-炔(0.4mmol,55.4mg)、正丁醛(0.2mmol,18μL)、环戊二烯甲氧基铑二聚体(4μmol,1.9mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(8μmol,4.6mg)和4-硝基苯甲酸(8μmol,1.3mg)加入到装有磁力搅拌子的反应管中,在氮气下加入四氢呋喃(100μL)，在80℃下，反应24小时。

(2)反应完成后将反应管冷却至室温，加入二氯甲烷将反应体系稀释，再经硅藻土过滤，并用二氯甲烷洗涤，合并滤液，减压移去溶剂，剩余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200:1,v/v)得到黄色油状液体(E)-2-丁基庚-2-烯醛，质量29mg，产率86％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝0.88-0.96(m,6H),1.28-1.33(m,4H),1.36-1.42(m,2H),1.45-1.52(m,2H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.33-2.38(m,2H),6.44(t,J＝7.2Hz,1H),9.36(s,1H)；¹³CNMR(100MHz,CDCl₃):δ＝14.03,14.06,22.6,22.9,23.9,28.8,31.0,31.1,144.0,155.5,195.5ppm；HRMS(ESI⁺):C₁₁H₂₁O[M+H]⁺计算值：169.1592,实测值：169.1597。