阅读说明：本技术 一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法 (Beta-iodo-difluoropropanone derivative and preparation method thereof ) 是由 吴范宏 张天宇 吴晶晶 段瑾 潘军 于 2019-09-24 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法,通过将碘二氟酮类化合物原料与烯烃原料溶于溶剂中,再加入催化剂、1,10-菲罗啉及碱性助剂,在惰性气体保护下反应,所得反应液晶萃取浓缩后,即得到目的产物β-碘代二氟丙酮衍生物。与现有技术相比,本发明的制备方法简单、易于操作、产率高、经济适用性强,具有较好的工业化生产前景。(The invention relates to a beta-iododifluoroacetone derivative and a preparation method thereof, which comprises the steps of dissolving an iododifluoroketone compound raw material and an olefin raw material in a solvent, adding a catalyst, 1, 10-phenanthroline and a basic auxiliary agent, reacting under the protection of inert gas, and extracting and concentrating the obtained reaction liquid crystal to obtain the target product, namely the beta-iododifluoroacetone derivative. Compared with the prior art, the preparation method disclosed by the invention is simple, easy to operate, high in yield, strong in economic applicability and better in industrial production prospect.)

一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，涉及一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

向有机化合物分子中引入氟原子或含氟基团后，其物理性质、化学性质以及生理性质(如亲脂性、代谢稳定性、与靶标蛋白结合能力、细胞膜穿透性和生物可利用度)比其母体分子有明显的提升。β-二氟丙酮是非常重要的子结构，既可以作为进一步氟化分子的结构单元，也可以作为活性官能团分子本身。同时β-二氟丙酮类衍生物在开发药物化学中的新药方面很有价值，因为它们很容易形成水合物并模拟参与肽水解的四面体中间体。据报道，几种β-碘代二氟丙酮类衍生物可用作药物和生物学探针，例如鲁比前列酮，GABA激动剂和HIV-1天冬氨酸蛋白酶抑制剂。尽管β-碘代二氟丙酮类衍生物很重要，但仍需要更有效和通用的合成方法。传统方法通过AIBN和Na₂S₂O₄作为自由基引发剂，光氧化还原或者过渡金属催化来实现β-碘代二氟丙酮类衍生物的合成，但上述方法往往受限于底物适用范围以及反应条件的制约而缺乏实用价值。因此发现更有效的，经济适用性更强的引发剂体系来合成β-碘代二氟丙酮类衍生物是很有必要的。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种β-碘代二氟丙酮类衍生物及其制备方法与应用。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

本发明的技术方之一在于提供了一种β-碘代二氟丙酮类衍生物的制备方法，取碘二氟酮类化合物原料与烯烃原料溶于溶剂中，再加入催化剂、1,10-菲罗啉及碱性助剂，在惰性气体保护下反应，所得反应液晶萃取浓缩后，即得到目的产物；

所述碘二氟酮类化合物原料的结构通式如下：

其中，R₁为苯基、萘基、含有取代基的苯基、烷基或杂环基团中的一种，

所述烯烃原料的结构通式如下：

其中，R₂为甲基、羟基、羧基、苯基、含有取代基的苯基、或杂环基团中的一种，n＝0-8。

进一步的，当R₁为含有取代基的苯基时，对应的取代基为氟取代基、溴取代基、氯取代基、三氟甲氧基、甲氧基、甲基或苯基中的一种或多种。

进一步的，碘二氟酮类化合物原料与烯烃原料的摩尔比为1:(1.2-1.5)。

进一步的，所用溶剂为环戊基甲醚。

进一步的，所用催化剂为二乙酰丙酮镍。

进一步的，所用碱性助剂为K₂CO₃。

进一步的，反应条件具体为：反应温度为60-100℃，反应时间为5-8h。

更进一步的，反应温度为60-80℃。

进一步的，催化剂与碘二氟酮类化合物原料的摩尔比为(0.005-0.015):1。

进一步的，催化剂与1,10-菲罗啉的摩尔比为1:(1-1.5)。

进一步的，萃取浓缩采用柱层析分离，所用洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯以体积比(200-100):1组成的混合试剂。

该反应通过自由基历程进行，碘二氟酮类化合物在二乙酰丙酮镍，1,10-菲罗啉和碱性助剂K₂CO₃的共同作用下生成二氟酮自由基，然后上述自由基被烯烃捕获发生自由基加成。本发明采用催化量的镍催化剂和配体能够在很大程度上节约生产成本，经济适用性强。由于碘二氟酮类化合物制备工艺复杂所以选择加入1.2倍当量的烯烃以及较高的反应温度来保证反应充分进行。

本发明的技术方案之二在于提供了一种β-碘代二氟丙酮类衍生物，其结构通式为：

其中，R₂为C3-C8的直链烷基或烷氧基；R₃为氢或羰基；n为1或2。

本发明中，碘二氟酮类化合物原料可以采用以下方法制备得到：

1)将如式(I)所示的含甲基酮类化合物与三氟乙酸乙酯混合，加入至无水***或无水四氢呋喃中，并加入引发剂NaH，其中，如式(I)所示的含甲基酮类化合物、三氟乙酸乙酯及引发剂的摩尔比为(0.3-0.5):(0.3-0.8):1，在室温-50℃下反1-3h，反应产物经萃取干燥浓缩得到如式(II)所示的化合物；

2)将如式(II)所示的化合物与选择性氟化试剂(Selectfluor)混合，加入至乙腈中，在室温-50℃下反应2-5h，反应产物经萃取干燥浓缩得到如式(III)所示的化合物；

3)将如式(III)所示的化合物加入至无水四氢呋喃中，并加入LiBr、I₂、Et₃N，其中，如式(III)所示的化合物、LiBr、I₂及Et₃N的摩尔比为1:(5-8):(1-3):(1-3)，在室温-50℃下反应0.5-1h，反应产物经萃取、干燥、浓缩、分离提纯后，即得到目的产物碘二氟酮类化合物原料。

碘二氟酮类化合物原料也可以参考以下文献制备得到：J.P.John,D.A.Colby,J.Org.Chem.76(2011)9163-9168等。

与现有技术相比，本发明的制备方法简单、易于操作、产率高、经济适用性强，具有较好的工业化生产前景；本发明制备的β-碘代二氟丙酮类衍生物，具有良好的物理性质、化学性质以及生理性质，在医药及农药领域具有较好的应用潜力。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

以下实施例中，如无具体说明，则表明所采用的原料均为本领域的常规市售原料。

实施例1：

2,2-二氟-2-碘-1-芳基乙烷-1-酮的制备：

(1)重要中间体II的合成：

在干燥的250mL圆底烧瓶中，加入60％的NaH 4.0g(0.1mol)，加入干燥适量的无水***，并且均匀搅拌，之后称取苯乙酮4.8g(0.04mmol)和7.1g(0.05mmol)三氟乙酸乙酯，用适量的无水***进行稀释，稀释完毕后，用恒压滴液漏斗，逐滴加入上述溶液，滴加完毕后，在室温下反应2h，用层析板跟踪检测，直到反应完全。反应完之后经过冷却，淬灭，萃取，洗涤、干燥和过滤等后处理，用旋转蒸发仪旋干滤液得到产品粗品II。

(2)重要中间体III的合成：

将粗品II加入干燥的250mL圆底烧瓶中，加入适量的乙腈，搅拌均匀后，称取选择性氟化试剂(selectfluor，40mmol，31.5g)加入上述烧瓶内，加料完毕后，用氮气置换三次至反应体系充满保护气N₂，室温下反应3h，用层析板跟踪检测，直到反应完全，反应完之后经过冷却，淬灭，萃取，洗涤、干燥和过滤等后处理，用旋转蒸发仪旋干滤液得到产品粗品III。

(3)含氟砌块IV的合成：

将粗品III加入干燥的250mL圆底烧瓶中，再加入干燥的四氢呋喃，搅拌至充分溶解后，加入无水溴化锂(256mmol，22.2g，6equiv)，搅拌均匀后，接着加入碘单质(80mmol，20.3g，2equiv)，继续搅拌10min，再逐滴滴加三乙胺(80mmol，8g,2equiv)，加料完毕后，室温下搅拌反应30min，用层析板跟踪检测，直到反应完全，反应完之后经过冷却，淬灭，萃取，洗涤、干燥和过滤等后处理，用旋转蒸发仪旋干滤液得到产品粗品IV，用体积比石油醚：乙酸乙酯＝100:1的洗脱液经柱层析进行分离，最终得到亮黄色油状液体(收率60％)，即为含氟砌块IV。

¹H-NMR(500MHz,CDCl₃):δ7.85-7.49(m,5H)ppm；

¹⁹F-NMR(470MHz,CDCl₃):δ-54.24(s,2F)ppm.

实施例2：

2,2-二氟-4-碘-1-苯基癸-1-酮的制备：

称取上述实施例1制备的2,2-二氟-2-碘-1-苯基乙烷-1-酮(2.82g，0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-辛烯(1.68g，0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，氮气抽排三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，薄层色谱(TLC)监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝(200-100):1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体(收率90％)，即为目的产物2,2-二氟-4-碘-1-苯基癸-1-酮。

¹H-NMR(501MHz,Chloroform-d):δ8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.66(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.11-2.89(m,2H),1.85-1.79(m,2H),1.55(m,1H),1.45-1.30(m,7H),0.89(t,J＝6.6Hz,3H)；

¹⁹F-NMR(471MHz,Chloroform-d):δ-98.0(d,J＝290.2Hz),-100.0(d,J＝290.2Hz).

实施例3：

2,2-二氟-4-碘-1-(对甲苯基)癸-1-酮的制备：

称取2,2-二氟-2-碘-1-对甲苯基乙烷-1-酮(2.96g，0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-辛烯(1.68g，0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，氮气抽排三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝(200-100):1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体(收率90％)。

¹H-NMR(501MHz,Chloroform-d):δ8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),4.37(m,1H),3.04(m,1H),2.91(m,1H),2.43(s,3H),1.84-1.78(m,2H),1.53(s,1H),1.41-1.29(m,7H),0.89(t,J＝6.6Hz,3H)；

¹⁹F-NMR(471MHz,Chloroform-d):δ-98.0(d,J＝362.7Hz),-100.0(d,J＝362.7Hz)；

¹³C-NMR(125MHz,Chloroform-d):δ-188.1(t,J_C-F＝30.6Hz),145.7,130.4,129.5,129.1,118.9(t,J_C-F＝254.4Hz),44.7(t,J_C-F＝22.5Hz),40.7,31.6,29.6,28.2,24.1,22.6,21.9,14.1.

实施例4：

2,2-二氟-4-碘-1-(3-(三氟甲基)苯基)癸-1-酮的制备：

称取2,2-二氟-2-碘-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(3.5g，0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-辛烯(1.68g，0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝(200-100):1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到黄色油状液体(收率75％)。

¹H-NMR(501MHz,Chloroform-d):δ8.35(s,1H),8.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(t,J＝7.77Hz,1H),4.37(m,1H),3.10(m,1H),2.93(m,1H),1.87(m,1H),1.80(m,1H),1.55(m,1H),1.43-1.30(m,7H),0.89(t,J＝6.6Hz,3H)；

¹⁹F-NMR(471MHz,Chloroform-d):δ63.4(s),-98.0(d,J＝370.2Hz),-100.0(d,J＝370.2Hz)；

¹³C-NMR(126MHz,Chloroform-d):δ-187.4(t,J_C-F＝31.9Hz),133.30,132.09,131.47(q_C-F,J＝32.9Hz),130.78(d_C-F,J＝3.6Hz),129.43,127.00(dC-F,J＝3.4Hz),123.37(q_C-F,J＝272.6),118.67(t_C-F,J＝255.6Hz),44.05(t,J_C-F＝21.7Hz),40.69,31.59,29.51,28.23,23.32,23.30,22.55,14.00.

实施例5：

2,2-二氟-4-碘-5-苯氧基--1-(对甲苯基)戊-1-酮的制备：

称取2,2-二氟-2-碘-1-对甲苯基乙烷-1-酮(2.96g，0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入(烯丙氧基)苯(1.61g，0.012mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝(200-100):1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体(收率82％)。

¹H-NMR(501MHz,Chloroform-d):δ7.98(d,J＝7.7Hz,2H),7.30–7.23(m,4H),6.96(t,J＝7.Hz,1H),6.85(d,J＝7.9Hz,2H),4.57(m,1H),4.29-4.26(m,1H),4.20-4.17(m,1H),3.24(qd,J＝16.7,6.6Hz,1H),2.98(qd,J＝17.1,6.9Hz,1H),2.41(s,3H)；

¹⁹F-NMR(377MHz,Chloroform-d):δ-98.65(t,J＝17.3Hz).

¹³C-NMR(126MHz,Chloroform-d):δ187.78(t,J_C-F＝30.6Hz),157.64,145.72,130.30,129.48,129.41,128.86,121.46,118.64(t,J_C-F＝256.0Hz),114.75,72.80,40.90(t,J_C-F＝22.6Hz),21.79.

实施例6：

2,2-二氟-4-碘-1-苯基辛-1-酮的制备：

称取2,2-二氟-2-碘-1-苯基乙烷-1-酮(2.82g，0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-己烯(1.26g，0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝(200-100):1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体(收率68％)。

¹H-NMR(501MHz,Chloroform-d):δ8.10(d,J＝7.7Hz,2H),7.64(t,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.8Hz,2H),4.38(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.97-2.86(m,1H),1.90-1.76(m,2H),1.57-1.50(m,1H),1.45-1.30(m,7H),1.45-1.29(m,3H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)；

¹⁹F-NMR(376MHz,Chloroform-d):δ-97.80(ddd,J＝289.4,22.9,12.0Hz),-100.11(ddd,J＝290.2,21.4,12.7Hz)；

¹³C-NMR(126MHz,Chloroform-d):δ188.57(t,J_C-F＝30.9Hz),134.55,131.60,130.24,128.79,118.84(t,J_C-F＝256.0Hz),44.57(t,J_C-F＝21.9Hz),40.38,31.73,23.92,21.75,13.97.

实施例7：

称取1-(1-萘基)-2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-戊烯(0.013mol)、二乙酰丙酮镍(13mg，0.05mmol)、1,10-菲罗啉(13.8mg，0.075mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于80℃油浴中，搅拌5小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥40分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝200:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例8：

称取1-(4-氟苯基)-2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-癸烯(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(39mg，0.15mmol)、1,10-菲罗啉(27.5mg，0.15mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于60℃油浴中，搅拌8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥35分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝100:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例9：

称取1-(4-三氟甲基苯基)2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入环戊烯(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于70℃油浴中，搅拌7小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝150:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例10：

称取1,1-二氟-1-碘-2-戊酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入3-环己烯甲醛(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于70℃油浴中，搅拌7小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝150:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例11：

称取1-(4-氯苯基)-2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-己烯(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝200:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例12：

称取1-(4-溴苯基)-2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入正丙基乙烯基醚(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝200:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例13：

称取1-(4-甲氧基苯基)2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入正辛基乙烯基醚(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝200:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例14：

称取1-(4-联苯)-2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入正戊基乙烯基醚(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝200:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例15：

称取1-(4-吡啶基)-2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入正戊基乙烯基醚(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝200:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

实施例16：

称取1-(2-氟-6-氯-4-甲基苯基)-2,2-二氟-2-碘代乙烷-1-酮(0.01mol)置于250mL圆底烧瓶中，加入1-己烯(0.015mol)、二乙酰丙酮镍(26mg，0.1mmol)、1,10-菲罗啉(22mg，0.12mmol)、K₂CO₃(2.79g，0.02mol)以及40ml环戊己甲醚，抽真空氮气回填三次后置于100℃油浴中，搅拌5-8小时后，TLC监测反应完全。加入50mL水淬灭反应，所得混合物先后用50mL、40mL、40mL的乙酸乙酯萃取三次，收集合并有机相，用无水硫酸钠干燥30分钟，过滤，经减压蒸馏浓缩后，所得有机相用石油醚：乙酸乙酯＝200:1的洗脱剂进行柱层析分离，最后得到淡黄色油状液体。

上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。