阅读说明：本技术 一种β-高谷氨酸的制备方法 (Preparation method of beta-homoglutamic acid ) 是由 边广岭 宋玲 徐静 于 2020-07-01 设计创作，主要内容包括：本发明属于有机化合物的制备领域。本发明提供了一种β-高谷氨酸的制备方法。其特征在于以3-环己烯甲酸为原料,经过Curtius重排,烯烃氧化,脱除保护基三步反应以高收率合成β-高谷氨酸,使用光学纯的3-环己烯甲酸可以构型保持得到高收率高光学纯的β-高谷氨酸。该方法原料易得,反应条件温和,成本低,适合用于β-高谷氨酸的大量制备。(The invention belongs to the field of preparation of organic compounds. The invention provides a preparation method of beta-homoglutamic acid. The method is characterized in that 3-cyclohexene carboxylic acid is used as a raw material, and the beta-homoglutamic acid is synthesized with high yield through three-step reactions of Curtius rearrangement, olefin oxidation and protective group removal, and the optically pure 3-cyclohexene carboxylic acid can be used for configuration maintenance to obtain the high-yield and high-optically pure beta-homoglutamic acid. The method has the advantages of easily available raw materials, mild reaction conditions and low cost, and is suitable for large-scale preparation of the beta-homoglutamic acid.)

一种β-高谷氨酸的制备方法

技术领域

本发明属于有机化合物的制备领域。本发明是关于制备β-高谷氨酸的一种方法。

背景技术

β-高谷氨酸是一种非常重要的非天然β-amino acids，近年来在新肽药物合成、纳米材料开发中被广泛应用，其合成方法研究也逐渐被重视。目前制备光学纯的β-高谷氨酸主要有以下两种策略：一个是利用光学纯的手性辅助试剂手性诱导合成，如Snieckus报道的光学纯2-tert-butylperhydropyrimidinone诱导法(J.Am.Chem.Soc.1996,118,8727)，Bode开发的D-gulose衍生羟胺诱导法 (Chem.Sci.2010,1,637.)，这一策略虽然能够成功的制备包括手性β-高谷氨酸在内的多种β-amino acids，但是该方法用到的手性诱导试剂不易获取，制备比较繁琐，成本高；另一个策略是以L-谷氨酸为起始原料在低温下与重氮甲烷反应合成重氮酮，再重排得到β-高谷氨酸(Tetrahedron 2000,56,9739；J.Org.Chem.1999,64,2176；J.Med.Chem.1990,33,2734.)，该方案因原料易得，成本较低、产品光学纯度高，被普遍采用，但是因为用到非常危险的重氮甲烷，需要低温反应，不适宜放大。因此开发新的方法来简捷高效、成本低廉的制备β-高谷氨酸特别是光学纯的β-高谷氨酸对于多肽药物开发和纳米材料的合成有重要意义。

发明内容

本发明的目的在于开发一种简捷高效、条件温和，成本低廉的制备β-高谷氨酸的方法。

本发明的特征在于：以3-环己烯甲酸为原料，经过Curtius重排，烯烃氧化，脱除保护基三步反应以高收率合成β-高谷氨酸，使用光学纯的3-环己烯甲酸可以构型保持得到高收率高光学纯的的β-高谷氨酸，该方法原料易得，反应条件温和，成本低，适合用于β-高谷氨酸的大量制备。

本发明合成的β-高谷氨酸特征在于：由下式表示

本发明采用如下技术方案:

1)以3-环己烯甲酸(1)为原料，先加入叠氮磷酸二苯酯，经Curtius重排得到异氰酸酯，后加入苄醇或叔丁醇或芴甲醇一锅化反应生成环己烯基氨基甲酸苄酯(2a)或环己烯基氨基甲酸叔丁酯(2b)或环己烯基氨基甲酸芴甲酯(2c)。使用光学纯的1为原料得到相应构型的光学纯中间体2。

2)将2用高锰酸钾进行烯烃氧化裂解得到二酸中间体(3)。

3)将3脱除保护基Cbz或Boc或Fmoc即可得到β-高谷氨酸(4)。最初使用S型的1为原料得到L-4，使用R型的1为原料得到D-4。

具体实施方式

(1)外消旋的β-高谷氨酸的制备方法

本发明中外消旋的β-高谷氨酸的合成采用外消旋的3-环己烯甲酸为原料，利用叠氮磷酸二苯酯合成酰基叠氮，经Curtius重排得到异氰酸酯，后加入苄醇或叔丁醇或芴甲醇一锅化反应生成环己烯基氨基甲酸苄酯或环己烯基氨基甲酸叔丁酯或环己烯基氨基甲酸芴甲酯，然后再用高锰酸钾进行烯烃氧化裂解得到二酸中间体，最后脱除保护基Cbz或Boc或Fmoc即可得到外消旋的β-高谷氨酸。

Curtius重排反应所使用的溶剂为甲苯、二甲苯，反应温度为100℃～140℃。

(2)光学纯β-高谷氨酸的制备方法

本发明中采用光学纯的3-环己烯甲酸为原料即可得到光学纯的β-高谷氨酸，使用S型的3-环己烯甲酸为原料得到L-β-高谷氨酸，使用R型的3-环己烯甲酸为原料得到D-β-高谷氨酸。

实施案例

以下利用实施案例具体的说明本发明。但本发明不限于实施案例中所示的形态，具体的实施方式可以在本发明的具体实施方式说明的范围内进行各种变更。

1外消旋β-高谷氨酸的制备(1)

将10g外消旋3-环己烯甲酸溶于100ml甲苯，氮气保护下滴加三乙胺8.9g，然后室温搅拌30分钟，再慢慢滴加23.1g叠氮磷酸二苯酯，加完继续搅拌1.5 小时。升温至110℃，并保温反应3小时。滴加9.5g苯甲醇，110℃下继续反应12小时。冷却至室温，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物，粗产物经乙酸乙酯/正己烷重结晶得到环己烯基氨基甲酸苄酯2a，白色固体14.5g(80％)。mp 58-61℃。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.26-7.37(m,5H),5.57-5.69(m,2H),5.10(s,2H),4.80(s,1H),3.88(s,1H),2.37-2.42(m,1H), 2.07-2.20(m,2H),1.84-1.94(m,2H),1.52-1.61(m,1H).¹³C NMR(100MHz, CDCl₃):δ＝155.7,136.6,128.5,128.2,128.1,127.0,124.3,66.5,46.2,31.9,28.3, 23.5.

将10g中间体2a溶于500ml丙酮中，缓慢滴加0.5M的高锰酸钾水溶液 250mL，加完在室温下继续反应，TLC跟踪至反应完全。加入硫代硫酸钠淬灭过量的高锰酸钾，然后用3M的盐酸调溶液PH＜2，继续搅拌20min。减压蒸馏除去丙酮，水相用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得白色固体产物3a 11.5g(90％)。mp 158-160℃。¹H NMR(400MHz,DMSO):δ＝12.14(s,2H),7.29-7.38(m,5H),7.22(d,J＝8.6 Hz,1H),5.00(s,2H),3.75-3.86(m,1H),2.34-2.40(m,2H),2.20(t,J＝7.5Hz,2H), 1.67-1.79(m,1H),1.52-1.63(m,1H).¹³C NMR(100MHz,DMSO):δ＝174.6, 172.8,156.1,137.7,128.8,128.2,128.1,65.6,47.9,40.0,30.7,29.9.

将10g中间体3a溶于100ML甲醇中，加入0.5g 10％Pd/C，氢气置换后，在15psi H₂下室温反应10h，反应后过滤出去催化剂，减压浓缩得到外消旋β- 高谷氨酸4，白色固体5.33g，收率98％。¹H NMR(400MHz,D₂O)：δ＝3.50-3.54 (m,1H),2.59-2.63(m,1H),2.39-2.51(m,3H),1.86-1.93(m,2H).¹³C NMR(100 MHz,D₂O):δ＝178.3,176.7,48.5,37.4,30.9,27.6。

2外消旋β-高谷氨酸的制备(2)

将20g外消旋3-环己烯甲酸溶于150ml甲苯，氮气保护下滴加三乙胺17.8 g，然后室温搅拌40分钟，再慢慢滴加46.2g叠氮磷酸二苯酯，加完继续搅拌 2小时。升温至110℃，并保温反应3小时。加入13g叔丁醇，升至100℃下继续反应24小时。冷却至室温，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物23g环己烯基氨基甲酸叔丁酯2b。

将粗产物2b溶于800ml丙酮中，缓慢滴加0.5M的高锰酸钾水溶液500mL，加完在室温下继续反应，TLC跟踪至反应完全。加入硫代硫酸钠淬灭过量的高锰酸钾，然后用3M的盐酸调溶液PH＜2，继续搅拌20min。减压蒸馏除去丙酮，水相用500mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体3b。

将中间体3b加入含100mL二氯甲烷中，冰浴下滴加10mL三氟乙酸，升至室温反应过夜。减压浓缩至干得外消旋β-高谷氨酸4的三氟乙酸盐，然后加入乙醇，滴入当量的三乙胺，析出固体抽滤干燥得外消旋β-高谷氨酸4 18g。

3外消旋β-高谷氨酸的制备(3)

将10g外消旋3-环己烯甲酸溶于100ml二甲苯，氮气保护下滴加三乙胺8.9 g，然后室温搅拌30分钟，再慢慢滴加23.1g叠氮磷酸二苯酯，加完继续搅拌 1.5小时。升温至110℃，并保温反应3小时。加入17.2g芴甲醇，升至140℃下继续反应12小时。冷却至室温，加入100ml饱和碳酸氢钠水溶液，分出有机层，水相用乙酸乙酯萃取后合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产物22g环己烯基氨基甲酸芴甲酯2c。

将粗产物2c溶于500ml丙酮中，缓慢滴加0.5M的高锰酸钾水溶液250mL，加完在室温下继续反应，TLC跟踪至反应完全。加入硫代硫酸钠淬灭过量的高锰酸钾，然后用3M的盐酸调溶液PH＜2，继续搅拌20min。减压蒸馏除去丙酮，水相用250mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得中间体3c。

将中间体3c加入含20％哌啶的DMF中，室温搅拌2小时，反应后减压浓缩除去哌啶和DMF，粗产物经离子交换树脂提纯得外消旋β-高谷氨酸4，白色固体9.8g。

4L-β-高谷氨酸的制备

采用案例1的方法，以S-3-环己烯甲酸为原料得到S-2a，白色固体，收率 77％，mp58-59℃，[α]_D ³⁰＝-26.4(c 1.0,MeOH)。S-2a经高锰酸钾氧化得到S-3a，粗产品光学纯度95％，乙酸乙酯/石油醚重结晶一次，光学纯度大于99％，收率 88％，mp 182-183℃，[α]_D ³⁰＝-9.8(c 1.0,MeOH)。S-3a经催化加氢脱除保护基得L-β-高谷氨酸，白色固体，收率98％，mp 188-190℃，[α]_D ³⁰＝+30.7(c 0.4, H₂O)。

5D-β-高谷氨酸的制备

采用案例1的方法，以R-3-环己烯甲酸为原料得到R-2a，白色固体，收率 79％，mp55-58℃，[α]_D ³⁰＝+26.4(c 1.0,MeOH)。R-2a经高锰酸钾氧化得到R-3a，粗产品光学纯度95％，乙酸乙酯/石油醚重结晶一次，光学纯度大于99％，收率 87％，mp 182-183℃，[α]_D ³⁰＝+10.0(c 1.0,MeOH)。R-3a经催化加氢脱除保护基到D-β-高谷氨酸，白色固体，收率97％，mp 190-192℃，[α]_D ³⁰＝-36(c 0.4, H₂O)。