一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法 (Preparation method of diethyl aminomalonate hydrochloride ) 是由 沈建伟 于 2021-09-17 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法,包括以下步骤：第一步：丙二酸二乙酯在乙酸中,用亚硝酸水溶液亚硝化得肟基丙二酸二乙酯；第二步：肟基丙二酸二乙酯在醇类溶剂中用含镍三元催化剂进行催化加氢反应得氨基丙二酸二乙酯；第三步：氢化液滤除催化剂后,冷却下用氯化氢乙醇成盐,脱溶后用丙酮析晶得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。本发明方法具有反应条件更加温和安全、操作简便、收率高、成本低、质量好等特点,具备广阔的应用前景。并且,本发明方法所用氢化技术既避免了锌粉还原产生的废渣,废酸等,又避免了钯炭催化剂价格昂贵,易中毒失活的缺点。(The invention discloses a preparation method of diethyl aminomalonate hydrochloride, which comprises the following steps: the first step is as follows: nitrosating diethyl malonate in acetic acid with nitrous acid water solution to obtain oxime diethyl malonate; the second step is that: carrying out catalytic hydrogenation reaction on oxime diethyl malonate in an alcohol solvent by using a nickel-containing three-way catalyst to obtain amino diethyl malonate; the third step: filtering the hydrogenation solution to remove the catalyst, salifying with hydrogen chloride ethanol under cooling, and precipitating with acetone to obtain diethyl aminomalonate hydrochloride. The method has the characteristics of milder and safer reaction conditions, simple and convenient operation, high yield, low cost, good quality and the like, and has wide application prospect. In addition, the hydrogenation technology adopted by the method not only avoids waste residues, waste acid and the like generated by the reduction of the zinc powder, but also avoids the defects of high price and easy poisoning and inactivation of the palladium-carbon catalyst.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法。
背景技术
氨基丙二酸二乙酯盐酸盐可用作医药中间体，用于合成嘧啶类杂环化合物，也用于合成流感药法匹拉韦的中间体。
中文名称:氨基丙二酸二乙酯盐酸盐
英文名称:Diethyl aminomalonate hydrochloride
中文别名:2-氨基丙二酸二乙酯盐酸盐;二乙基氨基马来酸酯;氨基马来酸二乙酯.盐酸盐;氨基丙基二酸二乙酯盐酸盐
结构式:
分子式：C7H14NO4.HCl
分子量：211.64
外观：白色或类白色结晶性粉末，易溶于水。
熔点：165℃-166℃
密度：1.129 g/cm3
闪点：52.3ºC
氨基丙二酸二乙酯盐酸盐,主要有以下合成方法：
1.Journal of Organic Chemistry, 1992, vol. 57, # 18, p. 4820 - 4828；
该法将固体氢氧化钠溶于冰乙酸中，加入丙二酸二乙酯冰乙酸溶液，滴加亚硝酸钠水溶液，室温搅拌过夜，混合物用乙醚萃取，萃取液先用水洗涤，然后用5%碳酸氢钠溶液洗涤至水溶液呈现碱性，硫酸镁干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到肟基丙二酸二乙酯，收率92%。浅黄色油。该法操作烦琐，使用危险的乙醚，不适于工业化生产。
2. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1987, vol. 24, # 6, p. 1573 -1579；
该法以丙二酸二乙酯为原料，加入冰乙酸，滴加亚硝酸钠水溶液，室温搅拌2小时，混合物用乙醚萃取，萃取液用5%碳酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤，硫酸镁干燥，旋转蒸发除去溶剂，得到肟基丙二酸二乙酯，收率83%。该法与上法大同小异，亦不适于工业化生产。
3. J. Org. Chem. 1957, 22, 1668；
该法通过亚硝酸钠和乙酸将丙二酸二乙酯转化成为肟基丙二酸二乙酯，分离收率93%，为产物与乙酸钠化合物的3:1结晶。该加成化合物用锌粉甲酸还原得产物甲酰氨基丙二酸二乙酯，收率87%；用锌粉乙酸和乙酸酐得到乙酰氨基丙二酸二乙酯，收率100%。
4.US2649474(1954)；
丙二酸二乙酯，亚硝酸钠，甲苯，少量水，温热至40℃。滴加冰乙酸，温度不超过50℃，加毕，继续搅拌4小时，然后加入水以溶解乙酸钠和没有反应的亚硝酸，分离甲苯层，5%氯化钠水溶液洗涤，甲苯层在30-50磅、40-50℃、5%钯碳催化剂下氢化，然后过滤，至乙酰氨基丙二酸二乙酯收率74.8%。放大至100加仑收率77.2%。甲苯增加一倍，收率73%。缩小1/4，收率71%，不用甲苯收率降低至45-50%。
该法收率低，催化剂价格昂贵，成本高。
5.JACS, 69:965(1947)；
丙二酸二乙酯和冰乙酸的混合物中，维持温度在20℃加入亚硝酸钠水溶液，加毕继续搅拌4小时，室温再搅拌1小时，萃取，真空除去溶剂，得到黄色油，收率95%。
6.JACS, 66:350(1944)；
丙二酸二乙酯和冰乙酸的溶液冰浴冷却，搅拌并且维持温度在20℃以下1小时时间加入亚硝酸钠水溶液，加毕继续搅拌4小时，石油醚萃取3次，合并萃取液，10%碳酸钠水溶液洗涤3次，水洗涤2次，氯化钙干燥，减压除去溶剂，残留液体溶解于无水醇，加入10%钯碳，1500IB室温氢化，过滤去催化剂。滤液盐酸酸化，蒸除溶剂至干，残余物用异丙醇洗涤得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐，收率65%。
该法亦存在催化剂价格昂贵，易失活等缺点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，该方法具有反应条件更加温和安全、操作简便、收率高、成本低、质量好等特点，具备广阔的应用前景。并且，本发明方法所用氢化技术既避免了锌粉还原产生的废渣，废酸等，又避免了钯炭催化剂价格昂贵，易中毒失活的缺点。
为实现上述目的，本发明的技术方案是设计一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
第一步：丙二酸二乙酯在乙酸中，用亚硝酸水溶液亚硝化得肟基丙二酸二乙酯；
第二步：肟基丙二酸二乙酯在醇类溶剂中用含镍三元催化剂进行催化加氢反应得氨基丙二酸二乙酯；
第三步：氢化液滤除催化剂后，冷却下用氯化氢乙醇成盐，脱溶后用丙酮析晶得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。
优选的，所述含镍三元催化剂为铝镍铁、铝镍锌、铝镍铜、铝镍钴或铝镍钼。
优选的，所述肟基丙二酸二乙酯与溶剂比例为1:2～10。
优选的，所述肟基丙二酸二乙酯和含镍三元催化剂的质量比为1:0.02～0.1。
优选的，所述催化加氢反应的氢气压力控制在0.5～3.0Mpa。
优选的，所述氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，包括以下具体步骤：
第一步：将丙二酸二乙酯、乙酸乙酯和冰乙酸混合，搅拌，冷却，于0-10℃滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后于15-25℃保温20小时，静置分层，乙酸乙酯萃取，水洗有机层，减压蒸去乙酸乙酯，得肟基丙二酸二乙酯；
第二步：向反应容器中加入肟基丙二酸二乙酯和醇类溶剂，再加入含镍三元催化剂，系统氮气置换，在氢气压力0.5-3.0MPa，系统温度在30-60℃的条件下反应6小时，反应完毕后，泄压，过滤回收催化剂；
第三步：氢化滤液搅拌下，冷却至5-10℃，滴加稍过量的氯化氢乙醇，滴加完毕后搅拌1小时，减压蒸去溶剂，残余物加入丙酮，搅拌，冷却结晶，于0-5℃过滤，丙酮洗涤，干燥，得氨基丙二酸二乙酯盐酸盐。
本发明的优点和有益效果在于：提供一种氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的制备方法，该方法具有反应条件更加温和安全、操作简便、收率高、成本低、质量好等特点，具备广阔的应用前景。并且，本发明方法所用氢化技术既避免了锌粉还原产生的废渣，废酸等，又避免了钯炭催化剂价格昂贵，易中毒失活的缺点。
附图说明
图1是本发明的实施例1中肟基丙二酸二乙酯合成的反应式。
图2是本发明的实施例2中氨基丙二酸二乙酯盐酸盐合成的反应式。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。
肟基丙二酸二乙酯的合成，包括如下实施例：
实施例1：
1000毫升四口瓶中加入80克丙二酸二乙酯、400毫升乙酸乙酯和90克冰乙酸，搅拌30分钟，冷却至5℃，滴加亚硝酸钠溶液（69克亚硝酸钠溶于81克水）150克，滴加时温度控制在0-10℃，滴加时间2小时，滴加完毕后搅拌，于15-25℃保温20小时，静置分层，下层水层用200毫升乙酸乙酯萃取一次，水层弃去，乙酸乙酯层用200毫升水洗涤，静置分层，洗涤水弃去，乙酸乙酯层减压蒸去乙酸乙酯，得肟基丙二酸二乙酯93克。收率98.4%。实施例1中肟基丙二酸二乙酯合成的反应式如图1所示。
氨基丙二酸二乙酯盐酸盐的合成，包括如下实施例：
实施例2：
氢化釜中投入无水乙醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍铁三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去乙醇，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐61克。收率91%。含量99.7%。实施例2中氨基丙二酸二乙酯盐酸盐合成的反应式如图2所示。
实施例3：
氢化釜中投入无水乙醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍钼三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去乙醇，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐59克。收率88%。含量99.5%。
实施例4：
氢化釜中投入无水乙醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍铜三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去乙醇，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐52克。收率77.6%。含量99.1%。
实施例5：
氢化釜中投入无水乙醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍锌三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去乙醇，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐53克。收率79%。含量99.4%。
实施例6：
氢化釜中投入无水乙醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍钴三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去乙醇，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐50克。收率74.6%。含量99.3%。
实施例7：
氢化釜中投入甲醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍铁三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐57克。收率85%。含量99.6%。
实施例8：
氢化釜中投入异丙醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍铁三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐60克。收率89.5%。含量99.2%。
实施例9：
氢化釜中投入正丁醇240g，加入肟基丙二酸二乙酯60g，铝镍铁三元催化剂3.0g，密闭氢化釜，系统氮气置换，保持氢压在1.0～2.0MPa，系统温度在40～50℃下，搅拌反应6小时。冷却，泄压，过滤去除催化剂。滤液加入500毫升四口瓶中，搅拌，冷却。0-5℃滴加50克35%氯化氢乙醇，1小时滴完，搅拌1小时。减压蒸去溶剂，残余物加入200毫升丙酮，搅拌1小时，冷却至5-10℃。过滤，丙酮洗涤滤饼，60℃烘干，得目标产物氨基丙二酸二乙酯盐酸盐55克。收率82%。含量98.8%
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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