阅读说明：本技术 一种内酰胺化合物的制备方法 (Preparation method of lactam compound ) 是由 孙国栋 王仲清 罗忠华 林义操 于 2020-04-01 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种内酰胺化合物的制备方法,属于药物化学领域。本发明所述的制备方法包括将原料在钌催化剂和氢供体试剂作用下,进行不对称氢化反应,然后经过后处理,得到目标化合物。本发明的方法所得产物ee值高,方法简便,有利于简便高效地获得目标化合物。(The invention relates to a preparation method of lactam compound, belonging to the field of pharmaceutical chemistry. The preparation method comprises the steps of carrying out asymmetric hydrogenation reaction on raw materials under the action of a ruthenium catalyst and a hydrogen donor reagent, and then carrying out post-treatment to obtain a target compound. The product obtained by the method has high ee value, the method is simple and convenient, and the target compound can be conveniently and efficiently obtained.)

一种内酰胺化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种内酰胺化合物的制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

如下式III所示的内酰胺化合物是多种药物的制备过程中的中间体，其包括2个手性中心，如何简便地获得单一构型的化合物III，对需要使用此化合物III为中间体的药物的制备过程有重要影响，

现有技术中，制备化合物III，多采用氢化还原反应得到不同构型的混合物，然后再通过拆分等工艺得到单一构型的目标化合物，这些氢化还原反应，因不同条件，所得到的产物中，不同构型的化合物的比例各有不同，但主产物的比例都不高，不利于用于最终药物的制备。因此，开发化合物III的简便而收率高的制备方法，是有必要的。

发明内容

发明人经过研究，开发了一种制备化合物III的方法，所述方法能够简便地获得单一构型较多，ee值高的产物，且避免使用氢气，操作简便安全。

本发明提供的一种制备化合物III的方法，包括：化合物II在钌催化剂和氢供体试剂作用下，进行不对称氢化反应，然后经过后处理，得到化合物III，

其中，

n为1，2或3；

R¹为任选取代的直链的或支链的烷基、酯基、芳基、杂芳基，或R¹为氢；

R²为任选取代的直链的或支链的烷基，苄基，芳基、杂芳基，或R²为氢。

所述烷基可为任选取代的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基等；

所述酯基可为任选取代的C2-C12(2个碳-12个碳)的酯基，如甲酸甲酯基(COOMe)，甲酸乙酯基(COOC₂H₅)，乙酸甲酯基(CH₂COOMe)，乙酸乙酯基(CH₂COOC₂H₅)，甲酸苯酚酯基(COOPh)等；

所述芳基可为任选取代的C6-C12(6个碳-12个碳)的芳基，如任选取代的苯基，任选取代的苄基，任选取代的萘基，任选取代的萘甲基等；

所述杂芳基为任选取代的含有氮、氧或硫元素的五元或六元杂环基，如任选取代的噻吩基，任选取代的吡咯基，任选取代的呋喃基，任选取代的嘧啶基，任选取代的嘧啶基，任选取代的哌啶基，任选取代的哌嗪基等。

在一些实施方式中，所述R¹为任选取代的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，C2-C12(2个碳-12个碳)的酯基，任选取代的C6-C12(6个碳-12个碳)的芳基，任选取代的含氮、氧或硫元素的五元或六元杂环基，或R¹为氢。

在一些实施方式中，所述R²为任选取代的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，苄基，任选取代的C6-C12(6个碳-12个碳)的芳基，任选取代的含氮、氧或硫元素的五元或六元杂环基，或R²为氢。

在一些实施方式中，R¹为任选取代的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，C2-C12(2个碳-12个碳)的酯基，任选取代的C6-C12(6个碳-12个碳)的芳基，任选取代的含氮、氧或硫元素的五元或六元杂环基，或R¹为氢；R²为任选取代的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，苄基，任选取代的C6-C12(6个碳-12个碳)的芳基，任选取代的含氮、氧或硫元素的五元或六元杂环基，或R²为氢。

在一些实施方式中，n为1，2或3；R¹为任选取代的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，C2-C12(2个碳-12个碳)的酯基，任选取代的C6-C12(6个碳-12个碳)的芳基，任选取代的含氮、氧或硫元素的五元或六元杂环基，或R¹为氢；R²为任选取代的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，苄基，任选取代的C6-C12(6个碳-12个碳)的芳基，任选取代的含氮、氧或硫元素的五元或六元杂环基，或R²为氢。

所述钌催化剂可以为如下式CAT-A或式CAT-B所示的化合物：

其中，A为氧，亚烷基或不存在；Q为氢或烷基；Ar为苯，任意取代的苯，环戊二烯，任意取代的环戊二烯；R³为任选取代的直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基，或任选取代的苯基，包括而不限于如被直链的或支链的C1-C6的烷基任意取代的苯基，被卤素任意取代的苯基，被C1-C6(1个碳-6个碳)的卤代烷基任意取代的苯基等。

在一些实施方式中，A为氧，亚甲基或不存在。

在一些实施方式中，Q为直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基。

在一些实施例中，R³为甲基，三氟甲基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，五氟苯基，或全氟丁基。

在一些实施方式中，A为氧，亚甲基或不存在；Q为直链的或支链的C1-C6(1个碳-6个碳)的烷基；R³为甲基，三氟甲基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，五氟苯基，或全氟丁基。

在一些实施方式中，A为氧，Q为甲基。在一些实施方式中，A为氧，Q为氢。在一些实施方式中，A为亚烷基，Q为氢或甲基。在一些实施方式中，A为亚甲基，Q为氢或甲基。在一些实施方式中，A不存在，Q为氢或甲基。

在一些实施方式中，A为氧，Q为甲基，R³为对甲基苯基。在一些实施方式中，A不存在，Q为氢，R³为对甲基苯基。

在一些实施方式中，Ar为苯，任意取代的苯，环戊二烯，任意取代的环戊二烯；R³为甲基，三氟甲基，对甲基苯基，对三氟甲基苯基，五氟苯基，或全氟丁基。

在一些实施方式中，Ar为4-甲基异丙苯，R³为三氟甲基。

在一些实施方式中，所述钌催化剂选自如下式(R,R)-Ts-DENEB，式(R,R)-Teth-TsDpen，式(R,R)-CAT01～式(R,R)-CAT07所示的化合物中的至少一种，其中，i-Pr表示异丙基，Ph表示苯基，Ts表示对甲苯磺酰基：

在一些实施方式中，所述钌催化剂为(R,R)-Ts-DENEB，有利于反应进行和产物的获得。在一些实施方式中，所述钌催化剂为式(R,R)-Teth-TsDpen，有利于反应进行和产物的获得。

所述的钌催化剂的用量可以是任意适宜的催化剂用量；例如，相对于1摩尔的化合物II，所述钌催化剂的用量可以为0.0001摩尔至0.1摩尔。在一些实施例中，钌催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0001:1-0.05:1。在一些实施方式中，钌催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.0005:1-0.05:1。在一些实施方式中，钌催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.001:1-0.02:1。在一些实施方式中，钌催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.008:1-0.015:1。在一些实施方式中，钌催化剂与化合物II的投料摩尔比为0.005:1-0.01:1，有利于反应更好地进行。

所述的氢供体试剂可以是任意适宜的氢供体试剂。

在一些实施例中，所述氢供体试剂为甲酸和有机胺，有机胺选自二乙胺、二异丙胺、二环己基胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。在一些实施例中，所述氢供体试剂为甲酸盐，可为甲酸钠，甲酸钾，或其组合。

所述氢供体试剂的用量可以是任意适宜的用量。

在一些实施方式中，以甲酸或甲酸盐的量计算，氢供体试剂与化合物II的投料摩尔比为1:1-4:1。在一些实施方式中，以甲酸的用量计算，氢供体试剂与化合物II的投料摩尔比为1:1-2:1。

所述的有机胺用量可以是任意适宜的用量。在一些实施方式中，所述有机胺与化合物II的投料摩尔比为10:1-1:1。在一些实施方式中，所述有机胺与化合物II的投料摩尔比为8:1-1:1。在一些实施方式中，所述有机胺与化合物II的投料摩尔比为5:1-1:1。在一些实施方式中，所述有机胺与化合物II的投料摩尔比为4:1-1:1，有利于反应更好地进行。

所述不对称氢化反应的温度可为0～100℃。在一些实施方式中，所述不对称氢化反应的温度为15℃，25℃，30℃，35℃，55℃，65℃或者80℃。在一些实施方式中，所述不对称氢化反应的温度为20℃-45℃进行，有利于反应产物的获得。

所述不对称氢化反应的反应溶剂可为任意适合的溶剂。在一些实施方式中，所述不对称氢化反应的反应溶剂可为二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃中的至少一种。在一些实施方式中，所述的反应溶剂为二氯甲烷，有利于反应处理。

本发明所述的反应，可采用高效液相(HPLC)等方法监测反应终点，当式II所示的化合物的HPLC含量小于或等于5％时即视为反应结束，随着底物，催化剂，及反应条件的不同，反应时间通常在10-80小时。

所述后处理可包括：反应结束后，将反应液用水洗涤，减压蒸馏除去溶剂，得到化合物III粗品。为了进一步提高化合物III的纯度，可采用任何适宜的或可提高目标产物的纯度的方法，包括而不限于脱色，吸附，洗涤，结晶，重结晶等，对粗品进行纯化。

在一些实施方式中，n为1；R¹为甲基，正丙基，异丙基，酯基，萘甲基，苄基，或取代的苄基；R²为甲基，异丙基，正丁基、苄基、或对甲氧基苄基。

在一些实施方式中，n为2；R¹为甲基，正丙基，异丙基，酯基，萘甲基，苄基，或取代的苄基；R²为甲基，异丙基，正丁基、苄基、或对甲氧基苄基。

在一些实施方式中，n为1，R¹为甲基，R²为苄基。

在一些实施方式中，n为2，R¹为甲基，R²为苄基。

在一些实施方式中，化合物III可以为如下式III-1～III-19中任一所示，其中，Bn表示苄基，PMB表示对甲氧基苯基，Me表示甲基：

在一些实施方式中，化合物III如下式III-a或III-b所示，其中，Bn表示苄基：

所述化合物III可以作为制备药物的中间体应用于药物制备过程，如式III-a化合物可经过还原羰基反应后，可以用于制备药物托法替布(英文名：Tofacitinib)，

所述化合物II可以采用已知的方法获得，或者通过化合物I在一定条件下，经过环合反应制备获得：

其中，R¹，R²，n如前述所定义；R₀为氰基，或酯基。

在一些实施方式中，如下式I-A所示的化合物经过反应，得到如下式II-A所示的化合物，然后制备得到化合物II，其中，R¹，R²，n如前述所定义：

本发明提供的方法，无需使用氢气，获得的化合物III，ee值可达到99％或以上。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

本发明中，g：克；mL：毫升；mol：摩尔；℃：摄氏度；h：小时；min：分钟；℃：摄氏度；LCMS或LC-MS表示液质联用；GC-MS表示气相色谱质谱联用；DCM表示二氯甲烷；TLC表示薄层色谱。

dr(非对映比，diastereomeric ratio)值计算方法：dr＝(RR+SS)/(RS+SR)；ee(对映体过量，enantiomeric excess)值计算方法：ee＝([RR]-[SS])/([RR]+[SS])*100％，在本发明中，主要产物为顺式构型产物(即RR或SS构型产物)，因此只计算主要产物的ee值；其中RR表示RR构型产物含量，SS表示SS构型产物含量，RS表示RS构型产物含量，SR表示SR构型产物含量。

本发明中，室温指环境温度，为0℃-30℃或者0℃-25℃或者15℃-25℃。

实施例1

化合物I-1的制备：

将苄胺(10.12g，1.00eq)、丙烯酸甲酯(8.13g，1.0eq)加入反应瓶中，室温下搅拌反应30h，通过气相色谱法监测反应，反应结束后，反应液浓缩得到透明油状物：化合物I-1，18.03g，检测LC-MS：M+H⁺＝194.2。

化合物I-2的制备：

将对苄胺(14.13g，1.10eq)、甲基丙烯酸甲酯(12.00g，1.0eq)、高氯酸锂(12.75g、1.00eq)加入反应瓶中，室温下搅拌反应26h，反应结束，加入DCM(150mL)稀释，过滤，滤液浓缩得化合物I-2粗品，粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯:正己烷＝1:2，体积比)纯化后，得到化合物I-2：11.91g透明油状物；检测，LC-MS：M+H⁺＝208.2。

实施例2

化合物II-A1的制备：

将化合物I-1(18.00g，1.0eq)、草酸二甲酯(13.20g，1.20eq)、30％甲醇钠溶液(20.13g、1.20eq)加入反应瓶中，升温回流反应6h，TLC中控反应结束，浓缩除去甲醇，向残留液中加入200ml水搅拌5min，滴加HCl溶液调节pH＝6，搅拌30min，抽滤得到滤饼粗品19.2g，粗品加入200ml甲醇升温至回流打浆1h，降温至室温后抽滤后得到化合物II-A1：16.8g白色固体，收率88.37％，检测，LC-MS，M+H⁺＝248.2。

化合物II-A2的制备：

将化合物I-2(11.91g，1.0eq)、草酸二乙酯(10.08g，1.2eq)、20％乙醇钠溶液(23.46g、1.20eq)加入反应瓶中，升温回流反应6h，TLC中控反应结束，浓缩除去乙醇，向残留液中加入100ml水搅拌5min，滴加HCl溶液调节pH＝6，搅拌30min，抽滤，滤饼粗品硅胶柱层析得到化合物II-A2：6.12g白色固体，收率52.66％；检测，LC-MS：M+H⁺＝204.2。

化合物II-A3的制备：

250mL单口瓶中加入17.0g 5-氯戊酸甲酯，14.7g(2eq)的叠氮化钠，68ml N,N-二甲基甲酰胺，于60℃反应24h后停止反应，降至室温；加水200mL，二氯甲烷萃取(100mL*3)，有机相于40℃旋干得到淡黄色油状物14.00g，GC-MS检测，M＝157.1，为化合物I-3-02；

将12g化合物I-3-02和13.75g甲酸甲酯(3eq)溶解于100ml二氯甲烷中，体系降温至0℃，滴加31.9g四氯化钛(2.2eq)，滴加完后再保持0～10℃滴加20g三乙胺(2.6eq)，加完后于0℃反应2小时，停止反应，缓慢加水100mL，用乙酸乙酯萃取(100mL*3)，有机相于40℃旋干得到化合物I-3-03，11.8g，收率83％；

将5.0g化合物I-3-03和2.89g苄胺(1.0eq)溶解于30ml醋酸，室温下分批加入6.18g氰基硼氢化钠(4.5eq)，加完后室温反应2小时，停止反应，于50℃旋出乙酸，加入乙酸乙酯100mL，1mol/L的氢氧化钠溶液洗涤(100mL*2)，水洗一次(100mL)；所得有机相用无水硫酸钠干燥，然后于40℃旋干得到化合物I-3：4.5g油状物，LC-MS：M+H⁺＝277.3。

将化合物I-3(0.3g，1.0eq)、草酸二乙酯(0.19g，1.2eq)、20％乙醇钠溶液(0.44g、1.20eq)加入反应瓶中，升温回流反应3h，TLC中控，反应结束，浓缩除去乙醇，向残留液中加入20ml水搅拌5min，滴加HCl溶液调节pH＝6，搅拌30min，抽滤，滤饼粗品硅胶柱层析(EA:正己烷＝1:10，体积比)得到化合物II-A3：0.12g白色固体，收率40％；检测，LC-MS：M+H⁺＝273.3。

化合物II-B1的制备：

将化合物II-A1(5.00g，1.0eq)、苯甲醛(2.03g，1.00eq)、20％HCl水溶液(质量分数)50ml加入反应瓶中，升温80℃反应6h，TLC中控反应结束，浓缩除去乙醇，向残留液中加入100ml水搅拌5min，DCM萃取三次，合并有机相浓缩干后得到5.00g粗品固体，粗品用95％乙醇重结晶得到3.96g纯品，收率79.2％；将所得中间体(0.96g，1.00eq)、10％钯碳(50mg)加入50ml甲醇中，常压氢气压力下室温反应16h，HPLC监控反应结束，滤除钯碳，滤液浓缩干得到粗品II-B1，粗品用无水乙醇重结晶得到化合物II-B1：0.48g白色固体，收率：50％，检测，LC-MS：M+H⁺＝280.3。

化合物II-B2的制备：

将化合物II-A1(7.00g，1.0eq)、4-氯苯甲醛(3.77g g，1.00eq)、20％HCl水溶液(质量分数)140ml加入反应瓶中，升温100℃反应6h，TLC中控，反应结束后降温至0℃，抽滤，滤饼用50mL水洗涤，于50℃真空干燥，得到6.0g固体。

将所得中间体(6.0g，1.00eq)、10％钯碳(1.2g)加入600ml四氢呋喃中，常压氢气压力下室温反应16h，HPLC监控反应结束，滤除钯碳，滤液浓缩干得到粗品II-B2，粗品用无水乙醇重结晶得到化合物II-B2：5.0g白色固体，收率83％，检测，LC-MS：M+H⁺＝314.1。

化合物II-B3的制备：

将化合物II-A1(10g，1.0eq)、4-氯苯甲醛(4.29g，1.00eq)、20％HCl水溶液(质量分数)200ml加入反应瓶中，升温100℃反应4h，TLC中控，反应结束后降温至0℃，抽滤，滤饼用50mL水洗涤，于50℃真空干燥，得到6.8g固体中间体。

将所得中间体(6.8g，1.00eq)、10％钯碳(6.8g)加入150ml甲醇中，常压氢气压力下室温反应16h，HPLC监控反应结束，滤除钯碳，滤液浓缩干得到粗品II-B3，粗品用无水乙醇重结晶得到化合物II-B3：5.2g白色固体，收率：76.5％。检测，LC-MS：M+H⁺＝285.2。

化合物II-C1的制备：

250ml单口瓶加入5.9g N-苄基-4-甲基哌啶、150ml四氢呋喃和0.5ml水，水浴下搅拌下缓慢加入15.8g碘，加完后再缓慢加入二乙酸碘苯(20g，2.0eq)；加完料转移至25℃油浴保温，反应30min后，补加二乙酸碘苯(10g，1.0eq)，继续反应1小时，取样进行LCMS检测，反应完全后向反应液加入饱和硫代硫酸钠(200ml)，用DCM(100ml*4)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得粗品II-C1；粗品用洗脱剂正己烷:乙酸乙酯＝10:1→8:1→6:1→4:1→2:1(体积比)进行梯度柱层析纯化得化合物II-C1：7.14g黄色固体，收率83.4％；检测，LC-MS：M+H⁺＝218.2。

实施例3

催化剂筛选实验：

将化合物II-A2(2mmol，1.00eq)、钌催化剂(0.02mmol，1％eq)、三乙胺(6.5mmol，3.25eq)溶于6ml二氯甲烷中、室温下缓慢加入甲酸(2.60mmol，1.30eq)、然后升温至回流反应16h，HPLC监测反应，反应完毕，反应液水洗三次，旋蒸浓缩干得到粗品，粗品送样，正相HPLC检测异构体含量，粗品硅胶柱层析后得到III-1：白色固体364mg，收率88.76％，正相HPLC检测异构体含量，计算得出ee值、dr值。

除催化剂条件不同外，其他按照上述同样条件和操作，进行反应，不同的催化剂所得的结果如下表1所示，其中，除编号为10的催化剂为0.01mmol，0.5％eq外，其他催化剂为0.02mmol，1％eq；转化率数据由HPLC检测确定，异构体含量经由正相HPLC检测确定，ee值、dr值由正相HPLC数据计算得出。

表1：不同催化剂反应结果

根据表1可以看出，不同催化剂，反应结果略有差异，催化剂用量从1％eq低至0.5％eq，原料仍然转化完全，异构体含量基本无变化。

实施例4

化合物III-1的制备

化合物II-A2(406mg，1.00eq)、催化剂(R,R)-Ts-DENEB(7mg，0.5％eq)、三乙胺(657mg，3.25eq)加入6ml的DCM溶剂中，然后缓慢加入甲酸(120mg，2.60eq)，升温至回流反应；反应16h经HPLC中控反应结束，反应液用水洗涤三次，浓缩干后得到粗品，粗品硅胶柱层析后得到化合物III-1：白色固体364mg，检测：收率88.76％，正相HPLC检测手性纯度：ee值98.7％、dr值98:2；熔点：70.8℃；比旋度

LC-MS，M+H⁺：206.11；

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.34(q,J＝7.2Hz,2H),7.30(dd,J＝12.6,5.3Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,2H),4.53(d,J＝14.6Hz,1H),4.41(dd,J＝13.8,11.2Hz,2H),3.34(dd,J＝9.9,6.3Hz,1H),2.87(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H),2.62-2.54(m,1H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ174.42(s),135.84(s),128.74(s),128.18(s),127.75(s),72.17(s),50.70(s),46.94(s),32.09(s),12.46(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₁₂H₁₅NO₂，计算：206.1176，实测：206.1187。

实施例5

参照前述方法，制备化合物III-2：白色固体，收率95.7％，ee值：96.2％，dr值：97:3；熔点：117.1℃；比旋度

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34–7.23(m,3H),7.22–7.16(m,2H),7.14–7.03(m,3H),6.77(d,J＝6.9Hz,2H),4.59(d,J＝14.5Hz,1H),4.40(d,J＝5.1Hz,1H),4.12(d,J＝14.4Hz,1H),3.87(s,1H),3.05–3.00(m,1H),2.99(d,J＝4.0Hz,1H),2.87(dd,J＝10.3,2.5Hz,1H),2.66–2.55(m,1H),2.13(dd,J＝13.5,11.6Hz,1H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ174.23(s),139.65(s),135.88(s),129.05(s),128.84(s),128.57(s),128.40(s),127.91(s),126.12(s),71.95(s),46.94(s),46.85(s),39.71(s),31.91(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₁₈H₁₉NO₂，计算：282.1489，实测282.1491。

实施例6

参照前述方法，制备化合物III-3，获得白色固体，收率89.5％，ee值：99.1％，dr值：92:8；熔点：152.9℃；比旋度

¹H NMR(600MHz,CDCl₃)δ7.41–7.32(m,3H),7.26(t,J＝3.0Hz,3H),7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.71(d,J＝8.3Hz,2H),4.71(t,J＝14.1Hz,1H),4.43(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),4.12(d,J＝14.4Hz,1H),3.15(d,J＝2.1Hz,1H),3.09(dd,J＝10.3,6.0Hz,1H),2.99(dd,J＝14.0,4.7Hz,1H),2.87(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),2.69–2.60(m,1H),2.11(dd,J＝14.0,11.1Hz,1H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.64(s),137.92(s),135.80(s),132.01(s),130.35(s),128.91(s),128.68(s),128.51(s),128.01(s),71.86(s),46.81(s),46.41(s),39.62(s),31.20(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₁₈H₁₈ClNO₂，计算：316.1099；实测316.1106。

实施例7

参照前述方法，制备化合物III-4，深色油状物，收率76.6％，ee值：98.5％，dr值：98:2；比旋光度

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.41–7.30(m,3H),7.24(d,J＝7.0Hz,2H),4.55–4.41(m,2H),4.39(d,J＝6.8Hz,1H),4.19(s,1H),3.34–3.18(m,3H),3.01(dd,J＝10.0,4.5Hz,1H),2.39(dq,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.83–1.71(m,1H),1.68–1.46(m,2H),1.32(ddd,J＝15.8,9.5,4.7Hz,2H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ174.45(s),135.68(s),128.81(s),128.19(s),127.86(s),71.49(s),51.46(s),49.03(s),46.84(s),37.17(s),26.79(s),23.98(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₁₄H₁₈N₄O₂，计算：275.1503；实测275.1492。

实施例8

参照前述方法，制备化合物III-5，白色固体，收率88.1％，ee值：100％，dr值：93:7；熔点：99.6℃；比旋度

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42–7.32(m,3H),7.31–7.23(m,2H),7.11(d,J＝5.0Hz,1H),6.89–6.83(m,1H),6.49(d,J＝2.8Hz,1H),4.63(d,J＝14.5Hz,1H),4.50(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),4.30(d,J＝14.5Hz,1H),3.74(d,J＝2.4Hz,1H),3.30–3.18(m,2H),3.06(dd,J＝10.3,2.6Hz,1H),2.79–2.69(m,1H),2.58(dd,J＝14.8,10.9Hz,1H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ173.93(s),142.00(s),135.77(s),128.85(s),128.39(s),127.91(s),126.81(s),125.67(s),123.77(s),71.66(s),47.36(s),46.87(s),39.84(s),26.51(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₁₆H₁₇NO₂S，计算：288.1053；实测288.1044。

实施例9

参照前述方法，制备化合物III-6，白色固体，收率88.3％，ee值：100％，dr值：98:2；熔点：135.9℃；比旋度

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31–7.21(m,3H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),4.52(dd,J＝7.6,4.1Hz,1H),4.49–4.37(m,2H),4.00(d,J＝3.4Hz,1H),3.63(s,3H),3.49(dd,J＝9.9,3.5Hz,1H),3.32(td,J＝7.5,3.6Hz,1H),3.26(dd,J＝9.7,7.5Hz,1H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ172.23(s),170.60(s),135.26(s),128.77(s),128.23(s),127.89(s),70.60(s),52.18(s),46.97(s),45.70(s),42.93(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₁₃H₁₅NO₄，计算：250.1074；实测250.1059。

实施例10

参照前述方法，制备化合物III-7，无色透明油状物，收率82％，ee值：97.8％，dr值：98:2；比旋度

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.32(t,J＝11.2Hz,1H),3.91(d,J＝15.2Hz,1H),3.43(dt,J＝15.5,7.7Hz,1H),3.28(t,J＝7.3Hz,2H),2.95(dt,J＝9.6,4.8Hz,1H),2.59(hd,J＝7.0,2.5Hz,1H),1.55–1.45(m,2H),1.32(dt,J＝14.9,7.4Hz,2H),1.05(d,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)；

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ174.23(s),72.18(s),51.23(s),42.59(s),32.21(s),29.14(s),19.95(s),13.69(s),12.63(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₉H₁₇NO₂，计算：172.1332；实测172.1346。

实施例11

参照前述方法，制备化合物III-a，透明油状物，收率83％，ee值：99.8％，dr值：93:7，比旋度

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.33(dd,J＝13.7,6.4Hz,2H),7.27(t,J＝6.9Hz,3H),4.69–4.61(m,1H),4.51(d,J＝14.5Hz,1H),4.18(d,J＝5.3Hz,1H),3.81(s,1H),3.31–3.21(m,1H),3.20–3.11(m,1H),2.48–2.36(m,1H),2.07–1.95(m,1H),1.77–1.70(m,1H),0.95(d,J＝7.0Hz,3H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ172.21(s),136.58(s),128.71(s),128.19(s),127.68(s),70.85(s),50.44(s),43.59(s),30.78(s),26.17(s),11.79(s)；

HRMS[M+H]⁺：C₁₃H₁₇NO₂，计算：220.1332；实测220.1314。

实施例12

将氢化铝锂(281mg，2.50eq)加入6ml四氢呋喃中悬浮，氮气置换、氮气保护，0℃下搅拌；将化合物III-a(650mg，1.00eq)溶于10ml四氢呋喃中通过注射器滴加到反应瓶中，15min滴加完毕后继续搅拌30min，然后升温至回流反应，反应15h后薄层色谱监控反应结束，置于0℃下搅拌，加入6ml乙酸乙酯淬灭搅拌；将反应液倾入到200ml饱和柠檬酸钠中搅拌30min，加入50ml乙酸乙酯搅拌，合并有机相后滤过一层硅藻土，滤液分液，水相EA萃取两次后合并所有有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，滤液浓缩干得到800mg透明油状物III-a1：(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-醇，透明油状物，收率74％；比旋度

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.37–7.24(m,5H),3.59(s,1H),3.53(s,2H),3.03–2.92(m,1H),2.83(dd,J＝11.0,1.7Hz,1H),2.53(s,1H),2.17(d,J＝11.2Hz,1H),2.00(td,J＝11.4,3.0Hz,1H),1.59–1.39(m,3H),1.01(d,J＝6.0Hz,3H)；

¹³C NMR(151MHz,CDCl₃)δ138.32,128.97,128.29,127.12,69.36,62.65,60.09,53.30,34.88,28.38,17.84；

HRMS[M+H]⁺：C₁₃H₁₉NO，计算：206.1539；实测206.1570。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。