阅读说明：本技术 一种含有蓓萨罗丁的药物组合物 (Medicine composition containing Bexarotene ) 是由 杜冠华 吕扬 杨世颖 孙岚 焦凌泰 任淑月 王海港 张丽 张宝喜 周启蒙 宋俊科 于 2019-03-23 设计创作，主要内容包括：本发明公开了含有蓓萨罗丁的药物组合物及制备方法与用途。具体而言,本发明公开了一种含有蓓萨罗丁的药物组合物及制备方法；含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物活性成分在制备防治神经胶质瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、乳腺癌、牛皮癣、卡波氏肉瘤、肺癌以及库欣氏病药物中的应用。(The invention discloses a medicinal composition containing Bexarotene, a preparation method and application thereof. Specifically, the invention discloses a medicine composition containing Bexarotene and a preparation method thereof; the medicine composition containing Bexarotene is used as an active ingredient in the preparation of medicines for preventing and treating glioma, cutaneous T-cell lymphoma, breast cancer, psoriasis, Kaposi sarcoma, lung cancer and Cushing's disease.)

一种含有蓓萨罗丁的药物组合物

技术领域

本发明公开了含有蓓萨罗丁的药物组合物及制备方法与用途。具体而言，本发明公开了一种含有蓓萨罗丁的药物组合物及制备方法；含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物活性成分在制备防治神经胶质瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、乳腺癌、牛皮癣、卡波氏肉瘤、肺癌以及库欣氏病药物中的应用。

背景技术

本发明采用蓓萨罗丁作为活性物质，其化学名称为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸，分子式为C₂₄H₂₈O₂，结构式如a所示。发明中采用的共无定型配体(cocrystal former)为聚乙烯吡咯烷酮，结构式如下式b所示。

Daiss等以1，2-双(氯二甲基硅基)乙烷为起始原料，采用多步合成法合成了蓓萨罗丁类似物，通过元素分析和多核核磁共振研究确定了产物的性质，并通过单晶X射线衍射对产物进行了结构表征。文献中确定蓓萨罗丁为晶I型^[1]。

魏玮等以2，5-二甲基-2，5-己二醇为原料，经氯代、F-C烃化、F-C酰化、Wittig反应、水解反应等七步反应制得抗肿瘤药物蓓萨罗丁，并对其合成工艺进行优化，所得产物为晶I型^[2]。

已报道的蓓萨罗丁的晶型共有1个。目前尚没有关于蓓萨罗丁共晶的报道。

本发明在发现了蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物、蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的基础上，发现了上述两种固体物质与蓓萨罗丁经过特定比例的组合可以达到吸收速度快，血药浓度高、作用平台延长的优势生物学特征。为寻找、发现、开发具有最佳临床疗效的蓓萨罗丁的优势药用共晶/共无定型固体物质提供基础科学数据；同时，也为从蓓萨罗丁固体药物原料物质基础上申请国家或国际的知识产权发明专利保护提供科学依据。

发明内容

本发明目的之一：提供一种含有蓓萨罗丁的药物组合物及其制备方法。

本发明目的之二：提供使用含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物活性成分的药物制剂，蓓萨罗丁的每日人通过消化道给药用药剂量在5～1000mg范围内，注射给药用药剂量在1～100mg范围内。。所述的药物制剂包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。

本发明目的之三：是提供含有蓓萨罗丁的药物组合物在治疗疾病过程中由于吸收速度快，血药浓度高、作用平台延长等生物学吸收优势而更好地发挥药物有效治疗作用。

本发明目的之四：含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物有效成分在制备防治神经胶质瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、乳腺癌、牛皮癣、卡波氏肉瘤、肺癌以及库欣氏病药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

1.蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型样品形态特征：

1.1本发明涉及的含有蓓萨罗丁的药物组合物，含有蓓萨罗丁、蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物和蓓萨罗丁与聚乙烯吡络烷酮共无定型物。

1.2本发明涉及的药物组合物，其特征在，按照蓓萨罗丁的摩尔份数计算，含有蓓萨罗丁10份，蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物10-50份，蓓萨罗丁与聚乙烯吡络烷酮共无定型物10-50份。

1.3本发明涉及的药物组合物，所述的蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物为蓓萨罗丁与川芎嗪以2:1摩尔比形成共晶物，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征(表1，图1)：

表1蓓萨罗丁与川芎嗪共晶的粉末X射线衍射峰值

；使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3094、3040、3015、2954、2855、2775、2602、2491、1936、1889、1835、1701、1606、1563、1495、1467、1453、1415、1394、1361、1337、1311、1252、1237、1190、1178、1135、1113、1083、1074、1046、1015、986、970、916、901、891、868、850、811、789、781、763、736、718、704、684cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1(图2)；

使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时，DSC图谱中在133℃±3℃、223℃±3℃处存在2个吸热峰(图3)。

1.4本发明涉及的药物组合物，所述的蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物，其中蓓萨罗丁与聚乙烯吡络烷酮的质量比为5:1至1:5，优选为3:1至1:3；当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，其粉末X射线衍射图谱呈现弥散的衍射峰，衍射峰位置在2-Theta值为14.6±0.3°和18.7±0.3°处(图4)；

使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3356、3138、3075、3026、2985、2967、2932、2895、2625、2570、2602、2494、2480、2423、2223、2112、1970、1909、1860、1776、1680、1606、1588、1532、1488、1462、1406、1363、1326、1287、1260、1219、1180、1129、1099、1075、1038、1016、988、979、965、899、880、865、850、804、746、733、684、681、671、658cm^-1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为±2cm^-1(图5)。

1.4本发明涉及的药物组合物，所述的蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物，所用的聚乙烯吡咯烷酮为医药级，其K值在通常在10～120之间，优选PVPK15、PVPK17、PVPK25与PVPK30.

1.5本发明涉及的药物组合物，所述的蓓萨罗丁，为蓓萨罗丁晶I型，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK_α辐射实验条件时，衍射峰位置：2-Theta值(°)或d值

衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征(表2，图6)：

表2蓓萨罗丁的粉末X射线衍射峰值

2.药物组合物的制备方法特征：

2.1本发明的蓓萨罗丁药物组合物，是将蓓萨罗丁、蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物、蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物，按一定比例以常规的方法进行混合。

2.2本发明所述的蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的制备方法，是将蓓萨罗丁与川芎嗪按一定摩尔比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物，经高温干燥获得；所述的摩尔比例为川芎嗪的摩尔数高于蓓萨罗丁摩尔数的1/2，优选的蓓萨罗丁与川芎嗪摩尔比例为3:2～1:5，更优选的蓓萨罗丁与川芎嗪摩尔比例为1:1～1:3。其中，所述的机械化学方法优选加液球磨法，加液球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；加液的有机溶剂种类为任意一种或多种经不同配比组合制成的混合溶剂；所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、戊醇、异戊醇、正己醇、乙二醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃、正己烷和/或环己烷；加液量为每克样品加入0.01～100ml；研磨时间为0.05～10小时；高温干燥温度为40～80℃；干燥时间为0.1～10小时。

2.3本发明所述的蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的制备方法，是将蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮按一定质量比例投料，采用控制压力与温度的机械化学方法制备蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物。其中，蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮的投料质量比例为1:5～5:1，优选为1:3～3:1；所述的机械化学方法选自球磨法，其中球磨法的球料比为1:1～10:1，优选为6:1～10:1；球磨转速20r/min～400r/min；研磨时间为0.1～10小时。

3.药物组合物的药物制剂、给药剂量特征和制药用途：

3.1本发明涉及的药物组合物，还含有药学上可接受的载体。

3.2本发明涉及的药物组合物，蓓萨罗丁的每日人通过消化道给药用药剂量在5～1000mg范围内，注射给药用药剂量在1～100mg范围内。。

3.3本发明涉及的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物是各种片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释制剂或控释制剂。

3.4本发明涉及药物组合物在制备防治神经胶质瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、乳腺癌、牛皮癣、卡波氏肉瘤、肺癌以及库欣氏病药物中的应用。

本发明涉及的药物组合物，其药物制剂可根据本领域公知的方法制备，可通过将本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物在其药物制剂中的含量在10％～90％重量范围内。

本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。

本发明的给药剂型优选是固体剂型。固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等。

本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物的药物制剂可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将含有蓓萨罗丁的药物组合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将含有蓓萨罗丁的药物组合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备含有蓓萨罗丁的药物组合物片剂的各种稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备含有蓓萨罗丁的药物组合物的胶囊剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物可用任何公知的给药方法给药。

本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物的药物制剂给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明含有蓓萨罗丁的药物组合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

4.本发明的有益技术效果：含有蓓萨罗丁的药物组合物的生物活性优势特征。

本发明的含有蓓萨罗丁的药物组合物经口服后的生物学吸收作用，其特征在于，通过蓓萨罗丁、蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物和蓓萨罗丁与聚乙烯吡络烷酮共无定型物的剂量配比，达到在胃肠道或血液中吸收速度快，血药浓度高、作用平台延长的优势生物学特征，从而在防治疾病中发挥的优势作用和应用(图7)。

附图说明

图1蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的粉末X射线衍射图谱

图2蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的红外吸收光谱图

图3蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的差示扫描量热图谱

图4蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的粉末X射线衍射图谱

图5蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的红外吸收光谱图

图6蓓萨罗丁的粉末X射线衍射图谱

图7蓓萨罗丁与含有蓓萨罗丁的药物组合物在大鼠口服吸收0-24h的药时曲线

图8不同比例的蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的粉末X射线衍射图谱

具体实施方式

为更好说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1

含有蓓萨罗丁的药物组合物的制备方法1

称取蓓萨罗丁晶I型50mg、蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物88mg和蓓萨罗丁与聚乙烯吡络烷酮1:1的共无定型物100mg，按照常规的方法进行物理混合均匀获得。

含有蓓萨罗丁的药物组合物的制备方法2

称取蓓萨罗丁晶I型50mg、蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物440mg和蓓萨罗丁与聚乙烯吡络烷酮1:1的共无定型物500mg，按照常规的方法进行物理混合均匀获得。

实施例2

蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的制备方法1：

按照下表所示，取蓓萨罗丁与川芎嗪适量放入研钵中，加入适量有机溶剂，人工研磨适当时间，高温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物。

蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的制备方法2：

按照下表所示，取蓓萨罗丁与川芎嗪适量放入球磨罐中，加入适量有机溶剂，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间，高温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物。

蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物的制备方法3：

按照下表所示，取蓓萨罗丁与川芎嗪适量放入洁净的容器内，加入适量有机溶剂，于室温条件下搅拌适当时间，所获得的混悬液经过滤，固体物质经高温干燥。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图1一致，表明所得样品为蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物。

实施例3

蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的制备方法1：

按照下表所示，取蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮适量按照质量比为1:1放入球磨罐中，选择适当球料比，设定适当转速，研磨适当时间。对其进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱与图4一致，表明所得样品为蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物。

蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的制备方法2：

取3份蓓萨罗丁20g，并按照质量比为5:1、1:1、1:5分别称取聚乙烯吡咯烷酮4g、20g、100g，分别放入球磨罐中，选择球料比6:1，转速为400r/min，每研磨15min停止2min，分别球磨10小时、2小时、0.5小时，获得蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物样品，对获得的样品进行粉末X射线衍射分析，其衍射图谱如图8所示。

实施例4

含有蓓萨罗丁的药物组合物在大鼠体内吸收特征和血药浓度特征：

18只SD大鼠随机分为3组，每组6只，于给药前12h禁食不禁水。称取大鼠体重，按30mg·kg^-1的蓓萨罗丁给药剂量计算，将蓓萨罗丁、含有蓓萨罗丁的药物组合物1(蓓萨罗丁、蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物、蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的摩尔比为1:1:1)、含有蓓萨罗丁的药物组合物2(蓓萨罗丁、蓓萨罗丁与川芎嗪共晶物、蓓萨罗丁与聚乙烯吡咯烷酮共无定型物的摩尔比为1:5:5)样品装入固体给药器内，通过口腔将药粉直接置入大鼠胃中。分别于给药后5min，15min,30min，45min，1h，1.5h，2h，4h，8h，12h，24h于眼内眦取血置肝素化管中，4℃、4000rpm离心10min，冻存于-40℃冰箱内待测。精密吸取实验动物不同时间血浆100μL，置于1.5mL离心管中，加入内标(熊果酸)工作液10μL(10ug/ml)涡旋震荡5min，加乙腈300uL沉淀蛋白剂、乙酸乙酯500uL萃取，涡旋震荡5min，1.34×10⁴rpm离心10min，取880uL上清于另一空离心管中，氮气吹干，用100μL复溶液(甲醇：水(氨水0.1％)＝1:1)复溶，涡旋振荡5min，1.34×10⁴rpm离心5min，取上清90μL进样检测。

检测条件：Eclipse plus C18(2.1×100mm,3.5μm，USA)；流动相为乙腈：水(含0.1％氨水)＝30:70(v:v)；流速0.3mL/min；柱温30℃；进样量：10μL；运行时间：8min；质谱信号：ESI源(正离子检测模式)，用于定量分析的离子m/z＝455(熊果酸)，m/z＝347(蓓萨罗丁)，碎裂电压分别为130V(蓓萨罗丁)，130V(熊果酸)，增益系数为1.5，干燥气流为11.0L/min，喷雾室电压为35psig，干燥器温度为350℃，毛细管电压为3000V(正)、3000V(负)。

表3给出大鼠经口服蓓萨罗丁及含有蓓萨罗丁的药物组合物样品后血液中各时间点的血药浓度，实验结果表明含有蓓萨罗丁的2个药物组合物均具有吸收速度快，血药浓度高、作用平台延长的优势生物学特征。

表3各时间点的血药浓度(n＝3，

)

实施例5

药物制剂的制备方法1(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用含有蓓萨罗丁的药物组合物、几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含蓓萨罗丁在5～500mg的片剂样品，表4给出片剂配方比例：

表4含有蓓萨罗丁的药物组合物片剂的制备配方

将含有蓓萨罗丁的药物组合物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，直接压片；或辅料混合干法制粒再与原料药混合均匀后压片，即得。

组合药物制剂的制备方法2(片剂)：

一种组合药物片剂的制备方法，其特征是使用含有蓓萨罗丁的药物组合物、使用几种赋形剂作为制备组合药物片剂的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含共无定型在5～500mg的片剂样品，表5给出片剂配方比例：

表5含有蓓萨罗丁的药物组合物组合药物片剂的制备配方

将含有蓓萨罗丁的药物组合物作为原料药制备成片剂制剂的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成软料，过筛制粒，湿粒烘干，过筛整粒，加入硬脂酸镁和滑石粉混合均匀，压片，即得。

组合药物制剂的制备方法3(胶囊)：

一种组合药物胶囊的制备方法，其特征是使用含有蓓萨罗丁的药物组合物、使用几种赋形剂作为制备组合药物胶囊的辅料成分，按照一定比例配比制成每片含药量在5～500mg的胶囊样品，表6给出胶囊配方比例：

表6含有蓓萨罗丁的药物组合物组合药物胶囊制剂的原料药和辅料配方

将含有蓓萨罗丁的药物组合物作为原料药制备成胶囊的方法是：将几种赋形剂与原料药混合均匀，加入1％羟甲基纤维素钠溶液适量，制成湿粒烘干过筛整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，***胶囊制得；或不使用制粒步骤，而直接将含有蓓萨罗丁的药物组合物与几种赋形剂辅料混合均匀，过筛后，直接装入胶囊制得。

实施例6

含有蓓萨罗丁的药物组合物的给药剂量1(片剂)：

使用含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物活性成分制备开发的药物制剂，其特征是含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为900mg，可分别制备成每日3次/每次3片100mg普通片剂，或每日3次/每次1片300mg的片剂类。

含有蓓萨罗丁的药物组合物的给药剂量2(胶囊)：

使用含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物活性成分制备开发的药物组合物，其特征是使用含有蓓萨罗丁的药物组合物作为药物的活性成分，每日给药剂量为:300mg，可分别制备成每日3次/每次2粒50mg胶囊，或者每日2次/每次1粒150mg胶囊。

需要说明的问题：本发明涉及的含有蓓萨罗丁的药物组合物在有效成分的给药剂量上存在有许多因素影响，例如：患者年龄、体表面积的不同，给药途径、给药次数、治疗目的不同而造成每次用药剂量的不同；样品间存在的吸收和血药浓度不同等，亦造成本发明在使用含有蓓萨罗丁的药物组合物成分的每次合适剂量范围为0.1-20mg/kg体重，优选为2-10mg/kg体重。使用时应根据实际的治疗不同情况需求制定不同的含有蓓萨罗丁的药物组合物有效成分总剂量方案，并可分为多次或一次给药方式完成。

参考文献

[1]Daiss,Jürgen O,Burschka C,Mills J S,et al.Synthesis,CrystalStructure Analysis,and Pharmacological Characterization of Disila-bexarotene,a Disila-Analogue of the RXR-Selective Retinoid Agonist Bexarotene[J].Organometallics,2005,24(13):3192-3199.

[2]魏玮，马帅.蓓萨罗丁的合成及优化[J].化学研究与应用,2013年3月第3期第25卷.