一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其制备方法
阅读说明：本技术 一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其制备方法 (4-halogenated-2-methyl-2-ethyl crotonate and preparation method thereof ) 是由 陈小昆 朱传学 李凤 李小军 张武超 李鸿亮 汪乔 于 2021-07-14 设计创作，主要内容包括：本申请公开了一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其制备方法,具体涉及化工中间体合成技术领域。一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其制备方法,包括如下步骤：2-甲基-3-丁烯酸乙酯经氧化反应合成2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯；将2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯与卤代试剂进行卤代反应,得到4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。该合成方法简单,收率高,避免有毒的液溴和氢氰酸的使用,易于工业生产。(The application discloses 4-halogenated-2-methyl-2-ethyl crotonate and a preparation method thereof, and particularly relates to the technical field of chemical intermediate synthesis. A4-halogenated-2-methyl-2-ethyl crotonate and a preparation method thereof comprise the following steps: synthesizing 2-methyl-2-hydroxy-3-ethyl crotonate by oxidation reaction of 2-methyl-3-ethyl crotonate; performing halogenation reaction on the 2-methyl-2-hydroxy-3-ethyl crotonate and a halogenating reagent to obtain the 4-halogeno-2-methyl-2-ethyl crotonate. The synthesis method is simple, high in yield, capable of avoiding the use of toxic liquid bromine and hydrocyanic acid and easy for industrial production.)
技术领域
本申请涉及化工中间体合成技术领域，具体涉及一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其制备方法。
背景技术
β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯又叫阿朴胡萝卜素酸乙酯或阿朴酯，是类胡萝卜素中一种含氧的阿朴胡萝卜素类化合物，在食品工业中主要应用于食用油、人造奶油、果酱、果冻及饮品类产品的着色，是一类高效的类胡萝卜素添加剂。由于其天然产物在自然界中的含量较低，目前尚未发现有价值的可以从天然原料中提取的方法，故目前β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯主要依靠全合成的方法进行商业化生产。
4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯是合成β-阿朴-8’-胡萝卜素酸乙酯及相关化合物的重要中间体，已有一系列文献报道过它的合成。目前其主要的工业化合成方法是丁烯腈法和甲基乙烯基酮法。
甲基乙烯基酮法(US4937308、DE3244273)是以乙醇为溶剂，甲基乙烯基酮与氢氰酸发生加成反应合成氰醇，通入干燥氯化氢气体反应，经碱性条件下水解生成2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯，再与三溴化磷合成4-卤代2-甲基-2-丁烯酸乙酯，具体路线如下：
该方法需使用剧毒试剂氢氰酸，对设备和环境要求较高。
丁烯腈法(专利DE3244273A1、US4937308A)以丁烯腈为原料，乙醇做溶剂，通入干燥氯化氢气体反应生成2-乙烯基丙酸酯，然后滴加单质溴或者通入氯气，后经消去反应，合成4-卤代-2甲基-2丁烯酸乙酯。反应路线如下。
在该技术方案中，原料丁烯腈是生产丁二腈的副产物，便宜易得，但是产物卤代烯酯反式含量较低(溴代路线收率仅约49％，氯代路线44～46％)，需经多次分离、转位以提高反式烯酯收率，此外，溴素价格昂贵，毒性大、路线成本高，不利于工业化，而氯气在反应时大量逸出，在影响反应速度和质量的同时，对设备选型及安全控制、尾气处理均提出了较高段要求，增加了路线工业化应用难度。
目前工业上常用的上述两种合成4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的方法均存在毒性高、工艺路线复杂、对生产环境及设备要求高等一系列缺陷，不利于工业化生产。
发明内容
为了解决本领域存在的上述不足，本申请提供一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其制备方法，该合成方法简单，收率高，避免有毒的液溴和氢氰酸的使用，易于工业生产。
根据本申请的一个方面，一种制备4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的方法，包括如下步骤：
(1)2-甲基-3-丁烯酸乙酯经氧化反应合成2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯；
(2)将2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯与卤代试剂进行卤代反应，得到4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
根据本申请的一些实施例，在所述步骤(1)中，将2-甲基-3丁烯乙酸酯置于含有机碱的醇类溶剂中，加入催化剂，通入含氧气氛，保持一定压力进行氧化反应。
根据本申请的一些实施例，所述有机碱选自三乙胺、二甲胺、吡啶中的一种或多种；
根据本申请的一些实施例，所述有机碱为吡啶；
根据本申请的一些实施例，所述醇类溶剂包括乙醇；
根据本申请的一些实施例，所述含氧气氛为空气，选择空气作为氧化剂，无毒且价廉易得。
根据本申请的一些实施例，所述催化剂选自铜系催化剂；
根据本申请的一些实施例，所述催化剂选自氯化铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或多种。
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应中2-甲基-3-丁烯酸乙酯与所述有机碱的摩尔比为1：(0.015～0.06)；
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应中2-甲基-3-丁烯酸乙酯与所述催化剂的摩尔比为1：(0.015～0.03)；
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应中2-甲基-3-丁烯酸乙酯与溶剂的质量比为2：(2.5-4.5)；
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应中2-甲基-3-丁烯酸乙酯与溶剂的质量比为2:3。
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应在搅拌条件下保温进行15-25h；
根据本申请的一些实施例，反应20-21h；
根据本申请的一些实施例，所述搅拌速率为800-1200r/min；
根据本申请的一些实施例，为1000r/min。
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应的温度为30～60℃；
根据本申请的一些实施例，为30-50℃；
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应的压力为0.8～1.5MPa；
根据本申请的一些实施例，为0.8-1.2MPa。
根据本申请的一些实施例，所述氧化反应在搅拌条件下进行15-25小时之后，还包括：
将温度降至室温，将压力泄至常压；
将反应滤液精馏分离，得到2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸酯。
根据本申请的一些实施例，在所述步骤(2)中：
将得到的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸酯置于反应容器，降温至0-15℃，根据本申请的一些实施例，降至5-10℃；
在搅拌条件下，滴加卤代试剂，控制反应温度0-20℃；
滴加卤代试剂完毕，0-20℃保温反应3-6h，根据本申请的一些实施例，15℃保温反应4-5h。
根据本申请的一些实施例，所述卤代试剂选自卤化氢、三溴化磷、三氯化磷中的一种多或种；
根据本申请的一些实施例，所述卤代试剂选自三溴化磷、三氯化磷。
根据本申请的一些实施例，所述卤代反应的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯与卤代试剂的摩尔比为1：(1.1～1.2)。
根据本申请的一些实施例，卤代反应还包括：
在保温反应完毕后，在不高于20℃条件下通过滴加水淬灭过量的三溴化磷，搅拌，静置分层，得到4-溴代-2甲基-2-丁烯酸酯。
上述反应过程为：
步骤(1)所述的制备4-卤代-2甲基-2-丁烯酸乙酯的绿色工艺，避免异构化副产物的产生。
根据本申请的另一个方面，提供一种由上述工艺制备的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
与现有技术相比，本申请的有益效果包括如下一种或多种。
根据本申请实施例，以2-甲基-3-丁烯酸乙酯为原料，氧化后进行卤代反应即得，该合成方法工艺简单。
根据本申请实施例，能够避免现有合成方法中价格昂贵且有毒的液溴和氢氰酸的使用，也避免了C5磷酸酯的丁烯腈路线上大量卤素的使用，减少了大量含卤素废水的处理量，降低安全风险。
根据本申请实施例，选择空气作为氧化剂，无毒且价廉易得。
根据本申请实施例，对合成设备要求不高，易于工业化生产。
根据本申请实施例，可避免副反应发生，收率高，其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％。
附图说明
图1为本申请示例性实施例的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯1H-NMR；
图2为本申请示例性实施例的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯13C-NMR；
图3为本申请示例性实施例的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯气相检测图。
具体实施方式
如前所述背景技术，目前4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯主要的工业化合成方法是丁烯腈法和甲基乙烯基酮法，其合成工艺均存在一些弊端：
甲基乙烯基酮法(US4937308、DE3244273)需使用剧毒试剂氢氰酸，对设备和环境要求较高。
丁烯腈法(专利DE3244273A1、US4937308A)产物卤代烯酯反式含量较低，需经多次分离、转位以提高反式烯酯收率，溴素价格昂贵，毒性大、路线成本高，不利于工业化，而氯气在反应时大量逸出，在影响反应速度和质量的同时，对设备选型及安全控制、尾气处理均提出了较高段要求，增加了路线工业化应用难度。
本申请旨在提供一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其绿色合成工艺。
下面将结合本申请实施例对本申请的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
特别需要指出的是，针对本申请所做出的类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本申请。相关人员明显能在不脱离本申请内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本申请技术。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。
本申请如未注明具体条件者，均按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用原料药或辅料，以及所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
根据本申请的技术构思，提供一种4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯及其绿色工艺，该合成方法简单，收率高，避免有毒的液溴和氢氰酸的使用，易于工业生产，原料2-甲基-3-丁烯酸乙酯可利用丁烯腈参考已有专利(DE3244273A1、US4937308A)直接醇解得到。
下面结合附图对本申请进行详细说明。
(1)制备4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯的方法
包括：
以2-甲基-3-丁烯酸乙酯为原料，进行氧化反应，得到中间产物；
所述中间产物再进行卤代反应即可得到本申请的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
更具体地，在30～50℃下，取适量2-甲基-3-丁烯酸乙酯置于含有机碱的醇类溶剂中，加入催化剂，通入空气，在压力为0.8～1.2MPa条件下进行氧化反应合成中间产物2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯；
在0～20℃下，将合成的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯与卤代试剂进行卤代反应，合成4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯。
上述反应在30-50℃下反应避免发生异构化反应；选择用空气氧化加压增加溶剂中氧气的含量，促进氧化反应的进行；同时空气中的氧气作为氧化剂，在一些情况下，贫氧环境或纯氧条件下亦可反应，但纯氧条件危险性较高，且本申请的空气属于清洁氧化剂，无毒且易得。
在优选情况下，所述有机碱选自三乙胺、二甲胺、吡啶中的一种；所述醇类溶剂包括乙醇；选择乙醇作为溶剂，可避免发生酯交换的副反应；乙醇中加碱的作用包括：拔氢以及作为铜的配体。
所述卤代试剂选自卤化氢、三溴化磷、三氯化磷；
所述催化剂选自：铜系催化剂；
所述催化剂选自氯化铜、硫酸铜、硝酸铜中的一种或多种；所述催化剂起到活化氢的作用，提高选择性。
在优选情况下，所述氧化反应中2-甲基-3-丁烯酸乙酯与溶剂的质量比为2：(2.5-4.5)；所述氧化反应中2-甲基-3-丁烯酸乙酯与所述催化剂的摩尔比为1：(0.015～0.03)；所述氧化反应中2-甲基-3-丁烯酸乙酯与所述有机碱的摩尔比为1：(0.015～0.06)；所述卤代反应的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯与卤代试剂的摩尔比为1：(1.1～1.2)。
(2)中间产物2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯的结构表征和含量测定
结构表征：1H-NMR(如图1)
13C-NMR(如图2)
含量测定：采用气相色谱进行含量测定(如图3)
气相条件：检测器250℃，进样口250℃，柱温箱80℃恒温，色谱柱DB-1
实施例1
(1)氧化反应：称取2-甲基-3-丁烯酸乙酯溶于含有机碱乙醇溶剂、添加催化剂置于2L高压反应釜；空气加压，升温，1000r/min搅拌下，保温反应；
(2)氧化反应后处理：降至室温后，压力泄至常压；反应滤液经精馏分离得中间产物2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯，(溶剂精馏回收套用，催化剂经过处理可套用至下批反应)；
(3)卤代反应：将分离得到的2-甲基-2-羟基-3-丁烯酸乙酯置于1000mL四口烧瓶，降温至5℃，500r/min搅拌下，缓慢滴加三溴化磷，控制反应温度不高于10℃，滴加毕，10℃保温反应4h。反应毕，缓慢滴加适量水淬灭过量的三溴化磷，淬灭过程需控制反应液温度，滴加毕，搅拌30min，静置分层，得4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯粗品。
具体反应参数：
采用上表参数，得中间产物210g，终产物：290g(其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例2
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整部分反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物215g，终产物：296g(其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例3
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整其他反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物214g，终产物：295g(其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例4
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整其他反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物213g，终产物：296g(其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例5
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整其他反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物214g，终产物：297g(其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例6
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整其他反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物213g，终产物：235g(其中反式4-氯代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例7
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整其他反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物214g，终产物：292g(其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例8
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整其他反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物214g，终产物：291g(其中反式4-溴代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
实施例9
本实施例与实施例1相比反应步骤相同，调整其他反应条件参数，具体如下表：
采用上表参数，得中间产物213g，终产物：233g(其中反式4-氯代-2甲基-2-丁烯酸乙酯含量≥95％)。
综上，采用本申请的方法制备的4-卤代-2-甲基-2-丁烯酸乙酯，收率高，工艺简单，毒性低，易于工业化生产。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本申请原理的前提下，还可以对本申请进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本申请权利要求的保护范围内。