阅读说明：本技术 调节血管性血友病因子水平的化合物及其在治疗血液疾病中的用途 (Compounds that modulate von Willebrand factor levels and their use in treating hematologic disorders ) 是由 J·克利奇巴杜 A·M·普勒 C·里克尔 于 2019-01-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及具有式(I)的结构的化合物,该化合物用于预防或治疗血液疾病,具体地讲是通过调节血管性血友病因子水平来预防或治疗血液疾病。还提供了包含本发明的化合物的营养品产品或食品产品。(The present invention relates to compounds having the structure of formula (I) for use in the prevention or treatment of hematological disorders, in particular by modulating von willebrand factor levels. Also provided are nutraceutical or food products comprising the compounds of the invention.)

调节血管性血友病因子水平的化合物及其在治疗血液疾病中 的用途

引言

由心脏、血液和血管组成的心血管系统向身体中的细胞输送营养物质、氧气和其它元素并且从身体中的细胞输送营养物质、氧气和其它元素。血管的壁由被称为内皮细胞的高度特化细胞构成。这些细胞涉及许多关键功能，包括阻隔功能、血栓形成、纤维蛋白溶解、炎症、血管新生、血压、血流和器官修复(Michiels，2003年)。

内皮细胞表达并释放血管性血友病因子(vWF)，这是一种大多聚体糖蛋白(Jaffe等人，1973年)。它的主要功能是结合多种蛋白质，包括因子VIII(Lollar，1991年)、必需的凝血蛋白和血小板整联蛋白(Bockenstedt等人，1986年)。因此，vWF对于血小板粘附和血栓形成至关重要(Yau等人，2015年)。内皮细胞将vWF储存在被称为Weibel-Palade小体(WPB)的分泌性颗粒中，这是一种动态储存隔室(Meyer等人，1991年)。在分泌之后，大vWF多聚体被金属蛋白酶ADAMTS13裂解(Chung和Fujikawa，2002年)。来自WPB的vWF胞外分泌的调节受到严格调节(Rusu等人，2014年)，并且假定受组成型信号通路(Giblin等人，2008年)和激动剂依赖性信号通路(Vischer等人，2000年)两者的控制。血管损伤导致vWF释放的急剧上调以及后续的血栓形成。总之，vWF表达和从内皮细胞释放的水平与vWF血液水平直接相关。

vWF的血液浓度升高预示心血管疾病(Jager等人，1999年)、血液疾病(KremerHovinga等人，2017年)、中风(De Meyer等人，2012年)、冠心病(Whincup等人，2002年)、类风湿性关节炎(Gurol等人，2015年)、深静脉血栓形成(Koster等人，1995年)、内皮细胞功能障碍(Horvath等人，2004年)和多种其它病症(Franchini和Lippi，2007年)。实际上，具有基因下调的vWF表达的个体免于受到不利心血管事件的影响(Seaman等人，2015年)。因此，通过靶向由内皮细胞产生vWF来调节vWF的血液水平代表用于改善血管系统的障碍和疾病的有吸引力的干预点(Spiel等人，2008年)。经鉴定，特定化合物可调节vWF的活性，但没有来自醌甲基化物类别的化合物(Gragnano等人，2017年)。因此，这类化合物代表用于预防、治疗和管理血液相关疾病的新型干预疗法。

具体实施方式

本发明提供了一种用于预防或治疗个体中的血液疾病的化合物，具体地讲是萜烯，具体地讲是三萜，更具体地讲是包含醌甲基化物的三萜。

具体地讲，本发明涉及用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(I)的化合物。

其中：

键b为单键或双键。

R1、R4、R9、R13、R14、R17和R20a各自独立地为任选地被取代的和/或任选地支化的C1至C10烷基，优选C1至C5烷基；任选地被取代的和/或任选地支化的C2至C10烯基，优选C2至C5烯基；或任选地被取代的和/或任选地支化的C2至C10炔基，优选C2至C5炔基。

更优选地，R1、R4、R9、R13、R14、R17和R20a各自独立地为具有1、2、3、4、5或6个碳原子的支链或直链饱和烃链。该术语通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基的基团来举例说明。

更优选地，R1、R4、R9、R13、R14、R17和R20a中的至少三者为甲基基团。更优选地，R1、R4、R9、R13、R14、R17和R20a中的至少四者为甲基基团。最优选地，R1、R4、R9、R13、R14、R17和R20全部为甲基基团。

R3和R20b各自独立地选自H、OH、-CO2H、被1至5个-OH、-CO2H基团取代的C1至C5烷基基团。

优选地，R3选自表1中列出的取代基。

R6、R16独立地为H或OH。

R7独立地为H、OH或羰基。

R12独立地为H或甲基。

R11、R19独立地为H或Br。

R15独立地为H、OH或羰基。

R18独立地为H、甲基或OH。

R21a独立地为H、甲基、OH、羰基或肟。

R21b独立地不存在、为H、OH或CO2H。

R22独立地为H、OH、羰基或OH的酯衍生物。

表1：

在一个优选的实施方案中，键b为双键。

在一个优选的实施方案中，R3为OH。

在一个优选的实施方案中，R20为CO2H。

在一个优选的实施方案中，R3为OH并且R20为CO2H。

在一个优选的实施方案中，式(I)的化合物是包含醌甲基化物的三萜。

在一个优选的实施方案中，式(I)的包含醌甲基化物的三萜化合物是雷公藤红素并且具有化合物1的结构：

雷公藤红素具有经验式(希尔表示法)C29H38O4。它具有450.61的分子量。CAS号为34157-83-0。它具有同义词10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢-苉-2-羧酸。

在式(I)的一个实施方案中，R3为OH并且R20为COOH。

在一个具体实施方案中，式(I)的化合物具有化合物2的结构：

在式(I)的一个实施方案中，R3、R4、R6独立地为OH；并且R20为COOH。

在一个具体实施方案中，式(I)的化合物具有化合物3的结构：

本发明还涉及用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(IIIa)的三萜化合物：

其中：

环A为芳族的；

R2独立地为OH、甲氧基、选自醚、酯、碳酸酯基或糖苷的O连接的衍生物。优选地，R2选自表2a中列出的取代基；

R3与R2相同或为乙酰基；

R2-R3可形成环；

R4独立地为H、甲基、CH2OH、OH、CO2H、CO2CH3或甲酰基；

R6独立地为H、OH、羰基、乙酰基、腈基、烯丙基或包含OH的烷基、氨基、酮基或酯基、S连接的基团、杂芳基，或如表2b中所定义的；

R7独立地为H或OH；

R17独立地为H或甲基；

R20a独立地为甲基、CH2OH或乙酰基-酯衍生物，或如表2c中所定义的；并且R20b独立地为H、OH、CH2OH或酰基衍生物，包括羧酸、酰胺、酯；或腈、N连接的基团，包括胺、酰胺、脲及其衍生物，或如表2d中所定义的；

R21独立地为H、OH、羰基或O连接的乙酸酯；以及

R22独立地为H、甲基、OH或O连接的乙酸酯。

表2a(取代基R2的示例)：

表2b(取代基R6的示例)：

表2c(取代基R20a的示例)：

表2d(取代基R20b的示例)：

在一个实施方案中，式(IIIa)的化合物具有化合物6的结构：

在一个实施方案中，式(IIIa)的化合物具有化合物7的结构：

在一个优选的实施方案中，R2为OH。

在一个优选的实施方案中，R3为OH。

在一个优选的实施方案中，R4为CO。

在一个优选的实施方案中，R6为CO。

在一个优选的实施方案中，R20为COOH。

在一个优选的实施方案中，R2和R3为OH，R4和R6为CO，并且R20为COOH。

在一个特别优选的实施方案中，式(IIIa)的化合物不是醌甲基化物化合物。

在一个特别优选的实施方案中，式(IIIa)的化合物具有化合物8的结构：

化合物8具有经验式(希尔表示法)C29H36O6。它具有480.601的分子量。

在一个实施方案中，式(IIIa)的化合物具有化合物9的结构：

在一个优选的实施方案中，R2为OH。

在一个优选的实施方案中，R3为OH。

在一个优选的实施方案中，R6为COH。

在一个优选的实施方案中，R20为COOH。

在一个优选的实施方案中，R2和R3为OH，R6为COH，并且R20为COOH。

在一个特别优选的实施方案中，式(IIIa)的化合物不是醌甲基化物化合物。

在一个实施方案中，式(IIIa)的化合物具有化合物10的结构：

化合物10具有经验式(希尔表示法)C31H44O5。它具有496.688的分子量。它不是醌甲基化物化合物。

在一个实施方案中，式(IIIa)的化合物具有化合物11的结构：

本发明还涉及用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(IIIb)的三萜化合物：

其中

R2、R3独立地为OH、甲氧基或O连接的乙酰基酯；

R4独立地为H、甲基、CHO或CO2H；

R6a独立地为：H或羰基，并且R6b独立地为H或磺酸根；

R7a独立地为H或羰基，并且R7b独立地为H或OH；

R15独立地为H或OH；

R17独立地为H或甲基；

R20a独立地为甲基、OH或CO2H，并且R20b独立地为H、羰基、CO2H或CO2CH3；

R21独立地为H或羰基；以及

R22独立地为H、OH或O连接的乙酰基酯。

本发明还涉及用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(IVa)的三萜化合物：

其中

R6和R22独立地为H或OH；

R20a为甲基，并且R20b独立地为H或CO2H；

R21独立地为H或羰基。

在一个实施方案中，式(IVa)的化合物具有化合物12的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(IVb)的三萜化合物：

其中

R2独立地为OH或O连接的乙酰基酯

R9、R10、R13、R19独立地为H或甲基

R17为甲基

R17、R19也可形成包含醚或酯基团的分子内环

R20a为甲基，并且R20b独立地为甲基或相对于位置17形成包含酯的分子内环

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(IVc)的三萜化合物：

其中

R6独立地为H或OH

R8、R10、R14为甲基

R11、R12为环氧化物

R13至R17为包含酯的环

R19独立地为H或甲基

R20a独立地为甲基或亚甲基，并且R20b独立地为H、甲基或OH

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(V)的三萜化合物：

其中

R20a为甲基，并且R20b独立地为CO2H或酯和酰胺衍生物。

本发明提供了一种用于预防或治疗个体中的血液疾病的化合物，具体地讲是二萜，更具体地讲是式(II)的包含醌甲基化物化合物的二萜：

其中：

键b为单键或双键

R1独立地为H、OH或O连接的乙酸酯(OAc)

R3可选自表3中列出的取代基

R4独立地为H、甲基、异丙基、OH、甲氧基、OAc或CH2CH2OH R3、R4还可形成包含醚的环

R6独立地为H、OH、甲氧基、NH2或(CH2)4C(＝O)CH3、二萜

R7独立地为H、OH、OMe、羰基或Br

R7、R14还可形成包含醚的环

R9独立地为甲基、CO2Me或CH2CO2Me

R12独立地为H、OH、羰基、O连接的乙酸酯或O连接的苯甲酸酯(衍生物)

R13独立地为H、OH、羰基、O连接的甲酸酯、O连接的苯甲酸酯或O连接的肉桂酸酯

R14a独立地为甲基、CH2OH或CH2O连接的酯，并且R14b为甲基

R3可进一步定义如下：

表3

在一个实施方案中，式(II)的化合物具有化合物4的结构：

在一个优选的实施方案中，R6为O

在一个优选的实施方案中，R11为OH

在一个优选的实施方案中，R12为O

在一个优选的实施方案中，R6和R12为O，并且R11为OH

在一个特别优选的实施方案中，式(IIIa)的化合物是醌甲基化物化合物。

在一个特别优选的实施方案中，式(II)的化合物是二萜醌甲基化物并且具有化合物5的结构：

化合物5具有经验式(希尔表示法)C20H26O4。它具有330.424的分子量。

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(VIIa)的二萜化合物：

其中：

R2独立地为OH、甲氧基、烯丙氧基或O连接的乙酰基酯

R3独立地为H、正丙基、异丙基、烯丙基或具有乙酰基酯基团的异丙基衍生物

R8独立地为H或OH

R9为甲基

R13独立地为H、OH或O连接的甲酸酯

R14独立地为甲基或CH2OH及其甲酸酯

R9、R14可为包含酯的环

在一个实施方案中，式(VIIa)的化合物具有化合物13的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(VIIb)的二萜化合物：

其中：

R2独立地为OH、甲氧基、醚衍生物或酯衍生物

R3独立地为H、异丙基、烯丙基、异丙烯基或正丙基，以及包含羟基、醚和酯基团的异丙基衍生物

R6独立地为H、甲基、OH、甲氧基、乙氧基、羰基、O连接的甲酸酯、乙酸酯、羟基乙酸酯或脂肪酸酯

R7独立地为H、OH、羰基、O连接的甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯或苯甲酸酯以及它们的衍生物

R8独立地为H或甲氧基

R9独立地为甲基、CH2OH或羧酸

R9、R14独立地为包含羟基、醚或酯基团的环

R12独立地为H或OH

R13独立地为H、OH、羰基或O连接的甲酸酯或乙酸酯

R14独立地为甲基、CH2OH或其甲酸酯或乙酸酯、或CO2CH3

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物14的结构：

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物15的结构：

在一个优选的实施方案中，R12为OH。

在一个特别优选的实施方案中，式(VIIb)的化合物不是醌甲基化物化合物。

在一个特别优选的实施方案中，式(VIIb)的化合物是二萜并且具有化合物16的结构：

化合物16具有经验式(希尔表示法)C20H26O4。它具有330.424的分子量。它不是醌甲基化物化合物。

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物17的结构：

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物18的结构：

在一个实施方案中，式(VIIIb)的化合物具有化合物19的结构：

在一个实施方案中，式(VIIIb)的化合物具有化合物20的结构：

在一个实施方案中，式(VIIIb)的化合物具有化合物21的结构：

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物22的结构：

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物23的结构：

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物24的结构：

在一个实施方案中，式(VIIb)的化合物具有化合物25的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(VIIIa)的二萜化合物：

其中：

R1、R2、R4独立地为OH、甲氧基或O连接的乙酸酯

R3独立地为H、异丙基、丙烯-1-基、丙烯-2-基或乙酰基酯衍生的正丙基

R6独立地为H或乙酰基

R7为H

R7、R14可为包含醚的环

R9独立地为甲基或CO2H

R14为甲基

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(VIIIb)的二萜化合物：

其中：

R1独立地为OH、甲氧基或O连接的乙酸酯

R2独立地为OH、甲氧基、O连接的乙酸酯或苯甲酸酯

R3独立地为：H、直链和支链烷基或烯基，以及包含OH、醚或酯基团的衍生物

R2、R3可为包含醚的环

R4独立地为OH、甲氧基或O连接的乙酸酯

R3、R4可为包含醚的环

R6独立地为H、OH、甲氧基、羰基或O连接的乙酸酯

R6、R7、R8、R9和R14可独立地为包含酯的环

R7独立地为H、OH、甲氧基、羰基、O连接的乙酸酯

R8独立地为H、甲基、CH2OH或甲酰基

R9、R14可为包含醚或包含酯的环

R12独立地为H、OH或O连接的乙酸酯

R13独立地为H、OH、羰基、亚甲基或O连接的甲酸酯或乙酸酯

R14独立地为甲基、亚甲基、CH2OH甲酸酯或CO2CH3

在一个优选的实施方案中，R1为OH

在一个优选的实施方案中，R2为OH

在一个优选的实施方案中，R4为OH

在一个优选的实施方案中，R6为CO

在一个优选的实施方案中，R7为CO

在一个优选的实施方案中，R1、R2和R4为OH；并且R6和R7为CO

在一个特别优选的实施方案中，式(VIIb)的化合物不是醌甲基化物化合物。

在一个特别优选的实施方案中，式(VIIIb)的化合物具有化合物26的结构：

化合物26具有经验式(希尔表示法)C20H26O5。它具有346.423的分子量。它不是醌甲基化物化合物。

在一个实施方案中，式(VIIIb)的化合物具有化合物27的结构：

在一个实施方案中，式(VIIIb)的化合物具有化合物28的结构：

在一个实施方案中，式(VIIIb)的化合物具有化合物29的结构：

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(IX)的二萜化合物：

其中：

R4独立地为OH或甲氧基

R6独立地为OH或O连接的乙酰基酯

R7为H

R9为甲基

R7、R9可为包含酯的环

在一个实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗个体中的血液疾病的式(X)的二萜化合物：

其中：

R1独立地为H、OH、羰基或O连接的乙酰基酯

R2独立地为OH、环氧化物或O连接的乙酰基酯

R3独立地为H、甲基、环氧化物、异丙基或1,2-丙烯及其酯衍生物R6独立地为H、OH、乙氧基、羰基、O连接的甲酸酯、乙酸酯或苯甲酸酯衍生物

R7独立地为H、OH或O连接的乙酰基酯

R9为甲基

R13独立地为H、OH、羰基、1,4-丁烯衍生物、O连接的甲酸酯或乙酸酯

R6、R9可为包含双键的环

R14独立地为甲基、1,4-丁烯衍生物、CH2OH或其甲酸酯或乙酸酯、或CO2CH3

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明的用于通过调节个体中的血管性血友病因子水平来预防或治疗血液疾病的化合物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明的用于通过调节个体中的血管性血友病因子水平来预防血液疾病的化合物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明的用于通过调节个体中的血管性血友病因子水平来治疗血液疾病的化合物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明的用于通过降低个体中的血管性血友病因子水平来预防或治疗血液疾病的化合物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是选自如本文所述的化合物1、2、3、6、7、8、9、10、11和12的三萜化合物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是选自雷公藤红素(化合物1)、软木三萜酮、扁蒴藤素和卫矛酮的三萜醌甲基化物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是雷公藤红素(化合物1)。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是三萜非醌甲基化物化合物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述三萜非醌甲基化物化合物选自化合物8和10。化合物8可被描述为具有式C31H44O5和480.601的分子量。化合物10可被描述为具有式C31H44O5和496.688的分子量。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是选自如本文所述的化合物4、5、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28和29的二萜。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是二萜非醌甲基化物化合物5。化合物5可被描述为具有式C20H26O4和330.424的分子量。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是二萜非醌甲基化物化合物。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述化合物是选自化合物16和26的二萜非醌甲基化物。化合物16可被描述为具有式C20H26O4和330.424的分子量。化合物26可被描述为具有式C20H26O5和346.423的分子量。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中血液疾病是血管性血友病因子疾病、血栓形成、生理性止血、高凝状态、异常血流和内皮细胞功能障碍中的一种或多种。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中血液疾病是血栓形成，具体地讲是外周血栓形成、心脏血栓形成或脑血栓形成。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中血液疾病是生理性止血。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述个体具有与较高水平的血管性血友病因子相关联的病症。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述较高水平的血管性血友病因子是由于以下原因中的一种或多种所致：存在ApoE4等位基因、心血管疾病、I型糖尿病、2型糖尿病、系统性红斑狼疮、活动期溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、生理应激和急性应激，包括外科手术、锻炼、焦虑症、全身性炎症、妊娠。

在一个实施方案中，提供了一种根据本发明使用的化合物，其中所述较高水平的血管性血友病因子是由于个体中存在ApoE4等位基因所致。ApoE4是众所周知的心血管疾病的遗传风险因子。在一个实施方案中，所述个体具有ApoE4/ApoE4基因型。在一个实施方案中，所述个体具有ApoE3/ApoE4基因型。在一个实施方案中，所述个体具有ApoE3/ApoE3基因型。

在一个实施方案中，化合物或其组合物通过口服施用。在一个实施方案中，化合物或其组合物通过静脉注射施用。

在一个实施方案中，个体为人类，例如老年人。

还提供了一种包含三萜或二萜化合物具体地讲是三萜醌甲基化物或二萜醌甲基化物的营养品产品或食物产品。

在一个实施方案中，化合物选自雷公藤红素(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢-苉-2-羧酸)、软木三萜酮、扁蒴藤素和卫矛酮。

在一个实施方案中，化合物是雷公藤红素(10-羟基-2,4a,6a,9,12b,14a-六甲基-11-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,11,12b,13,14,14a,14b-十四氢-苉-2-羧酸)。

还提供了根据本发明的营养品产品或食物产品用于预防或治疗个体中的血液疾病的用途。

在一个实施方案中，血液疾病是血栓形成。在另一个实施方案中，血液疾病是生理性止血。

在一个实施方案中，个体具有ApoE3/ApoE4基因型。在另一个实施方案中，个体具有ApoE4/ApoE4基因型。

定义

本文中表示的所有百分数均以占组合物的总重量的重量计，除非另有表示。如本文所用，“约”、“大约”和“基本上”应理解为是指某一数值范围内的数字，例如该所提及数字的-10％至+10％的范围内，优选该所提及数字的-5％至+5％，更优选该所提及数字的-1％至+1％，最优选该所提及数字的-0.1％至+0.1％。本文中的所有数值范围都应理解为包含该范围内的所有整数或分数。另外，这些数值范围应理解为对涉及该范围内任何数字或数字子集的权利要求提供支持。例如，1至10的公开应理解为支持1至8、3至7、1至9、3.6至4.6、3.5至9.9等的范围。

如在本公开和所附权利要求中所用，单数形式“a，”“an”和“the”(“一个”、“一种”和“所述(该)”)包括复数指代物，除非上下文另外明确规定。因此，例如，提及“一种组分”或“所述组分”包括两种或更多种组分。

术语“烷基”是指具有1至20个碳原子、或1至15个碳原子、或1至10个碳原子、或1至8个碳原子、或1至6个碳原子、或1至4个碳原子的单价支链或直链饱和烃链。该术语通过诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正癸基、十四烷基的基团来举例说明。

术语“取代的烷基”是指：

1)如上定义的具有1、2、3、4或5个取代基(在一些实施方案中，1、2或3个取代基)的烷基，这些取代基选自烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环烷氧基、环烯氧基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、烷氧基羰基氨基、叠氮基、氰基、卤素、羟基、酮基、硫代羰基、羧基、羧烷基、芳硫基、杂芳硫基、杂环基硫基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、杂芳基、氨基磺酰基、氨基羰基氨基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、羟氨基、烷氧基氨基、硝基、-S(O)-烷基、-S(O)-环烷基、-S(O)-杂环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-烷基、-S(O)2-环烷基、-S(O)2-杂环基、-S(O)2-芳基和-S(O)2-杂芳基。除非定义另有限定，否则所有取代基可任选地进一步被1、2或3个取代基取代，这些取代基选自烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

2)如上定义的间杂有1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)的烷基，这些原子独立地选自氧、硫和NR<a>，其中R<a>选自氢、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基、杂芳基和杂环基。所有取代基可任选地被烷基、烯基、炔基、羧基、羧烷基、氨基羰基、羟基、烷氧基、卤素、CF3、氨基、取代的氨基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和-S(O)n R<a>进一步取代，其中R<a>为烷基、芳基或杂芳基，并且n为0、1或2；或

3)如上定义的烷基，其具有如上定义的1、2、3、4或5个取代基，并且还间杂有如上定义的1至10个原子(例如1、2、3、4或5个原子)。

术语“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指具有单环或多个稠环的单价饱和基团，其在环内具有1至40个碳原子以及1至10个和1至4个选自氮、硫、磷和/或氧的杂原子。在一些实施方案中，“杂环基”、“杂环”或“杂环的”基团通过环内的杂原子中的一者连接到分子的其余部分。

化合物中的一些作为互变异构的异构体存在。互变异构的异构体彼此平衡。例如，包含酰胺的化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。无论显示为哪种互变异构体，并且无论互变异构体之间平衡的实质如何，本领域的普通技术人员应当理解，化合物包含酰胺和亚胺酸互变异构体两者。因此，应当理解包含酰胺的化合物包括它们的亚胺酸互变异构体。同样，应当理解包含亚胺酸的化合物包括它们的酰胺互变异构体。

词语“包括”(“comprise，”“comprises”and“comprising”)都将被解释为包含性的而非排他性的。同样地，术语“包含”和“或”(“include，”“including”和“or”)都应当视为包含性的，除非上下文明确禁止这一解释。然而，本文所公开的组合物可不含本文未具体公开的任何要素。因此，使用术语“包括/包含”的实施方案的公开内容包括“基本上由所指明的组分组成”的实施方案和“由所指明的组分组成”的实施方案的公开内容。“基本上由…组成”的组合物包含至少50重量％的参考组分，优选至少75重量％的参考组分，更优选至少85重量％的参考组分，最优选至少95重量％的参考组分。

在“X和/或Y”的上下文中使用的术语“和/或”应被解释为“X”或“Y”或“X和Y”。在本文中使用的情况下，术语“示例”和“诸如”(尤其是当随后是术语列表时)仅仅是示例性和说明性的，并且不应被视为是排他性或全面性的。

“预防”包括降低病症或障碍的风险和/或严重程度。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”既包括防止性或预防性治疗(预防和/或减缓目标病理学病症或障碍的发展)也包括治愈性、治疗性或疾病修饰治疗，包括治愈、减慢、减轻诊断的确诊的病理学病症或障碍的症状和/或中断其进展的治疗性措施；和包括治疗存在染病风险或怀疑已染病的患者，以及治疗有病或已经诊断为患有疾病或医学病症的患者。该术语不一定表示个体被治疗直至完全恢复。这些术语也指在未患有疾病但可能易于发展不健康状况的个体中进行的健康维持和/或促进。这些术语还旨在包括强化或以其他方式增强一种或多种主要的防止性或治疗性措施。术语“治疗”、“减轻”和“缓解”还旨在包括疾病或病症的膳食管理或者防止或预防疾病或病症的膳食管理。治疗可为患者相关的或医生相关的。

术语“个体”是指可能患有认知衰老并因此受益于本文所公开的方法中的一种或多种的任何动物，包括人类。一般来讲，个体是人类或鸟类动物、牛科动物、犬科动物、马科动物、猫科动物、山羊类动物、狼类动物、鼠科动物、绵羊类动物和猪类动物。“伴侣动物”是任何驯养的动物，并且包括但不限于猫、狗、兔、豚鼠、雪貂、仓鼠、小鼠、沙鼠、马、牛、山羊、绵羊、驴、猪等。优选地，个体是人类或伴侣动物，诸如狗或猫。在人类的背景中，术语“老年”是指自出生起的年龄为至少60岁，优选63岁以上，更优选65岁以上，并且最优选70岁以上。在人的上下文中，术语“中老年”是指自出生起年龄为至少45岁，优选50岁以上，更优选55岁以上的年龄，并且包括老年个体。对于其他动物，“中老年”是指已超过其特定物种和/或物种内品种的平均寿命的50％。如果动物超过平均预期寿命的66％，则将其视为“老年”，优选超过平均预期寿命的75％，更优选超过平均预期寿命的80％。老年猫或狗自出生起的年龄为至少约7岁。

如本文所用，“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症的量，或更一般地讲，是减轻症状、管理疾病进展或向个体提供营养、生理或医学有益效果的量。相对术语“改善”、“增加”、“增强”等是指本文所公开的组合物相对于缺乏一种或多种成分和/或具有不同量的一种或多种成分但以其他方式相同的组合物的效应。

如本文所用，认为“降低”个体中的血管性血友病因子水平是指由于使用本发明的化合物或组合物导致血管性血友病因子水平降低。换句话讲，与在未经治疗的个体中观察到的血管性血友病因子水平相比，在经治疗的相同个体中的血管性血友病因子水平较低。

术语“血液疾病”包括由于与红细胞、白细胞或血小板或它们的组合相关的异常引起的障碍、疾病或病症。

化合物或其组合物

应当理解，根据某些实施方案，本发明的化合物或其组合物可为营养品组合物、药物组合物、功能性食品、功能性营养产品、医疗食品、医疗营养产品或饮食补充剂。

术语“营养品”将词语“营养”和“药物”结合在一起。它是一种提供健康和医疗益处，包括预防和治疗疾病的食物或食物产品。营养品是从一般以通常不与食物相关联的药物形式销售的食物中分离或纯化的产品。证实营养品具有生理有益效果或提供对慢性疾病的预防。此类产品可在从分离的营养物质、饮食补充剂和特定饮食到经基因工程化的食物、草药产品和加工食品诸如谷物、汤和饮料的范围内。

如本文所用，术语“营养品”表示在营养和药物应用领域中的有用性。因此，新型营养组合物可用作食品和饮料的补充剂，并且可用作肠道或肠胃外施用的药物制剂，其可为固体制剂诸如胶囊或片剂，或液体制剂诸如溶液或悬浮液。

根据本发明的营养品组合物还可包含保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质类、改性淀粉类)、粘合剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。

此外，可将复合维生素和矿物质补充剂添加到本发明的营养品组合物中，以获得足够量的在一些饮食中是缺失的必需营养物质。复合维生素和矿物质补充剂还可用于预防疾病以及防止由于生活方式模式导致的营养损失和缺乏。

本发明的营养品组合物可为适于施用于身体的任何盖仑剂型，尤其是常规用于口服施用的任何形式，例如为固体形式，诸如食品或饲料(的添加剂/补充剂)、食品或饲料预混物、强化食品或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、糖衣丸、胶囊剂和泡腾剂制剂诸如粉末和片剂；或者为液体形式，诸如溶液、乳液或悬浮液，如例如饮料、糊剂和油性悬浮液。可将糊剂掺入硬壳或软壳胶囊中，由此胶囊的特征在于例如(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白或木质素磺酸盐的基质。其它应用形式的示例是用于透皮、肠胃外或注射施用的那些。膳食和药物组合物可为受控(缓释)制剂的形式。

饮料涵盖非酒精饮料和酒精饮料以及待添加到饮用水和液体食品中的液体制剂。非酒精饮料为例如软饮料、运动饮料、果汁、茶和基于乳质的饮料。液体食品为例如汤和乳制品。可将包含本发明化合物的营养品组合物添加到软饮料、能量棒或糖果中。

如果营养品组合物是药物制剂，组合物还包含可药用的赋形剂、稀释剂或佐剂，则可使用标准技术来配制，如例如《雷明顿药物科学》，第20版，威廉斯·威尔金斯出版公司，美国宾夕法尼亚州(Remington's Pharmaceutical Sciences,20th edition Williams&Wilkins,PA,USA)中所公开的。对于口服施用，优选地使用包含合适粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、合适填料(例如乳糖或淀粉)、合适润滑剂(例如硬脂酸镁)和任选的其它添加剂的片剂和胶囊剂。

“功能性食品”、“功能性营养产品”、“医疗食品”和“医疗营养产品”涉及声称具有除供给营养物质基本功能之外的健康状况提升或疾病预防特性的任何健康食品。功能性食品的一般类别包括加工食品或用提升健康状况的添加剂强化的食品，如“富含维生素”的产品。

膳食补充剂也称为食品补充剂或营养补充剂，是旨在补充饮食并提供在人饮食中缺失或可能摄入量不足的营养物质(诸如维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸)的制剂。一些国家/地区将膳食补充剂定义为食品，而在其它国家/地区将膳食补充剂定义为药物或天然健康产品。包含维生素或膳食矿物质的补充剂作为一类食品包括在《国际食品法典》中，《国际食品法典》是国际公认的标准、实践规范、指南以及与食品、食品生产和食品安全相关的其它建议的集合。这些文本由国际食品法典委员会制定，国际食品法典委员会是受***粮食及农业组织(FAO)和世界卫生组织(WHO)资助的组织。

化合物或其组合物的施用

本发明的化合物或其组合物可通过口服施用、静脉注射施用、局部施用、肠胃外施用、腹膜内施用、肌内注射施用、鞘内注射施用、病灶内施用、颅内施用、鼻内施用、眼内施用、心脏内施用、玻璃体内施用、骨内施用、脑内施用、动脉内施用、关节内施用、真皮内施用、透皮施用、经粘膜施用、舌下施用、肠内施用、唇下施用、吹入施用、栓剂施用、吸入施用或皮下施用。

应当理解，对本文所述的目前优选的实施方案作出的各种变化和修改对于本领域的技术人员将为显而易见的。可在不脱离本发明主题的实质和范围且不减弱其预期优点的前提下作出这些变化和修改。因此，此类变化和修改旨在由所附权利要求书涵盖。

实施例1

以下非限制性实施例是支持使用三萜醌甲基化物来减少在培养的内皮细胞(EC)(一种人脉管系统模型)中产生vWF的实验实施例。

内皮细胞和分子试剂

人诱导多能干细胞衍生的内皮细胞和伴随的生长培养基购自细胞动力学国际公司(Cellular Dynamics International)。根据制造商的方案(细胞动力学国际公司(Cellular Dynamics International))培养EC。将EC以10’000至15’000个细胞/cm²的密度接种于培养容器中，该培养容器涂覆有纤粘蛋白(英杰生命技术有限公司(Invitrogen))并保持在低氧培养箱(37℃，5％CO₂，5％O₂)中。每隔一天更换一次EC维持培养基，该EC维持培养基由VascuLife基础培养基+VascuLife VEGF培养基完整试剂盒(Lifeline细胞技术公司(Lifeline Cell Technologies))组成。对于所有实验，使用第0代或第1代EC。所用的雷公藤红素是在美国制造并购自诺伟司(Novus)的合成有机化学品(目录号NBP2-29362)。vWF一级抗体得自艾博抗(Abcam)(ab6994)，微管蛋白一级抗体得自艾博抗(Abcam)(ab7291)，并且二级抗体是得自赛默飞世尔科技(Thermo Fisher Scientific)的Alexa fluor(抗小鼠和抗兔)。

培养的人内皮细胞vWF表达测定

将内皮细胞以10,000个细胞/孔的密度接种到96孔玻璃底板中。在处理之前，使细胞在37℃下潮湿的细胞培养箱中生长4天直至汇合。通过在生长培养基中连续稀释至所需浓度：0.01μM、0.1μM、1μM和10μM，由10mM冷冻原液(溶于DMSO中，保存在-20℃下)新鲜制备雷公藤红素处理物。将适量DMSO添加到对照条件中。在处理当天，从细胞中抽吸所有培养基，并且向每个孔中轻柔地添加100μL雷公藤红素处理物(或对照物)，以避免破坏细胞单层(每个实验N＝24)。将处理过的细胞放回细胞培养箱中。24小时后，从培养箱中取出细胞，并且用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤一次，然后在37℃下用4％多聚甲醛固定5分钟。将固定的细胞用PBS洗涤三次，用PBS中的0.1％(体积/体积)Triton X-100透性化，再次用PBS洗涤，并且通过用5％牛血清白蛋白(BSA)温育1小时来阻断非特异性抗体结合。然后将细胞在4℃下在包含1％BSA和针对vWF和微管蛋白的抗体的一级抗体溶液中温育过夜。用PBS洗涤细胞三次，并且在室温下在包含针对一级抗体的荧光标记抗体的二级抗体溶液中温育一小时。再次用PBS洗涤细胞三次。然后在含有4',6-联脒-2-苯基吲哚(DAPI；1:50,000稀释剂；SigmaAldrich)的溶液中进行温育，该溶液是结合到DNA并能够可视化细胞核的荧光染料。使用ImageXpress(Molecular Devices)平台实现图像采集。使用MetaXpress软件进行荧光强度(其为蛋白质水平的指示)的定量。

数据分析

数据表示为平均值±SEM。依次使用单因素ANOVA随后Tukey多重比较检验来计算统计显著性。小于0.05的P被认为是显著的。

图1示出了用如上所述的雷公藤红素处理的人内皮细胞的数据的定量。x轴上是用于处理细胞的雷公藤红素的微摩尔浓度，y轴上是vWF表达的水平。vWF蛋白表达的量通过微管蛋白的表达归一化，微管蛋白是不受雷公藤红素处理影响的普遍存在的蛋白质。雷公藤红素处理在1μM和10μM的浓度下显著(*＊*p<0.001)降低vWF蛋白表达。

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