阅读说明：本技术 一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的组合物 (Composition for treating carbapenem antibiotic-resistant acinetobacter baumannii infection ) 是由 不公告发明人 于 2019-03-05 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的组合物。发明人研究发现,使用特定比例的舒巴坦头孢他啶的组合,对CR-Ab感染具有优异的治疗效果,其治疗效果甚至强于碳青霉烯和舒巴坦的组合物。(The invention discloses a composition for treating carbapenem-resistant antibiotic acinetobacter baumannii infection. The inventors have found that the use of a combination of sulbactam ceftazidime in a specific ratio has an excellent therapeutic effect on CR-Ab infection, even stronger than the combination of carbapenem and sulbactam.)

一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的组合物

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种治疗鲍曼不动杆菌感染，特别是耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌感染引起的疾病的方法及其组合物。

背景技术

鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)属于非发酵的革兰氏阴性菌，是一种重要致病菌。鲍曼不动杆菌越来越多地被认为是严重感染的重要原因。临床上呼吸、血液、腹腔、中枢神经、泌尿和皮肤软组织等系统的严重感染，与鲍曼不动杆菌关系密切。

李响新等(中国抗生素杂志,2007,32(12):762-764)回顾性调查了2002年1月～2006年12月临床分离鲍曼不动杆菌的临床分布情况，发现5年间分离的865株鲍曼不动杆菌主要来源于呼吸道标本占75.7％。孙成栋等(中华危重病急救医学,2013,25(6):369-372)收集了北京积水潭医院2009年1月至2012年12月住院患者的各类微生物检测标本，4年共分离出307株泛耐药鲍曼不动杆菌，主要来源为呼吸道分泌物(69.4％)，其次为创面分泌物(14.7％)；以重症监护病房(ICU，占26.4％)、呼吸科(占26.1％)、老年病科(占23.1％)的检出率最高。刘一力等(国际检验医学杂志,2015(13):1899-1901)对复旦大学附属浦东医院2010年1月至2014年10月分离的1678株鲍曼不动杆菌的标本来源、病区分布及耐药性变迁进行回顾性统计学分析，结果临床分离的鲍曼不动杆菌主要来源于呼吸道标本(79.1％)，病区分布主要为重症监护室(21.1％)、神经外科(17.7％)和心内科(17.6％)。

多种抗菌药物对鲍曼不动杆菌具有不同程度的抗菌活性，也各有优缺点。如头孢菌素类、喹诺酮类、舒巴坦及含舒巴坦的复方制剂、碳青霉烯类、粘菌素类、甘氨酰环素类，以及氨基糖苷类抗生素等。其中，粘菌素类对鲍曼不动杆菌的抑菌效果最好，但耐受性较差。甘氨酰环素类、氨基糖苷类等肝肾毒性较大。喹诺酮类具有致残性风险。较高的不良反应往往限制了药物的临床应用。头孢菌素安全性较好，如三代头孢菌素头孢他啶对革兰氏阴性菌具有较好的抗菌作用，特别是对绿脓杆菌效果最好，但对于鲍曼不动杆菌的抑菌作用中等。舒巴坦也具有较好的安全性，但舒巴坦一直以来是作为β-内酰胺酶抑制剂与其他β-内酰胺类抗生素配伍来提高抗生素的抗菌活性，含舒巴坦的复方制剂具有代表性的有氨苄西林舒巴坦和头孢哌酮舒巴坦等，舒巴坦本身对鲍曼不动杆菌也只具有中等程度的活性。碳青霉烯类抗生素，例如亚胺培南、美罗培南、帕尼培南、比阿培南、多尼培南等，对β-内酰胺酶非常稳定，抑菌作用强，具有代表性的是亚胺培南和美罗培南，但其安全性不如头孢类，且在临床使用中受到严格管控。

近年来鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药情况日趋严重。

例如，上述李响新等发现2002年1月～2006年12月临床分离的鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药性逐年上升；上述孙成栋等发现北京积水潭医院2009年1月至2012年12月住院患者临床分离的鲍曼不动杆菌对头孢噻肟、哌拉西林、美罗培南、亚胺培南、环丙沙星、四环素等的耐药率可高达100％；上述刘一力等发现复旦大学附属浦东医院2010年1月至2014年10月分离的1678株鲍曼不动杆菌，对一代头孢、二代头孢、头霉烯类、氨苄西林和呋喃妥因高度耐药，耐药率达90％以上，对碳青霉烯类抗菌药物、氨曲南及头孢哌酮舒巴坦和氨苄西林舒巴坦的耐药率也呈明显升高趋势。2017年中国耐药菌监测(http://www.sific.com.cn/InsidePage/1000/67/7970.html)发现临床分离的鲍曼不动杆菌对头孢他啶的耐药率高达72％，对氨苄西林舒巴坦的耐药率高达62.1％，对亚胺培南的耐药率高达66.7％，对美罗培南的耐药率高达69.3％，对头孢哌酮舒巴坦的耐药率高达43.5％。2017年世界卫生组织公布的十二大耐药性细菌排名显示，鲍曼不动杆菌在严重耐药性级别中排名第一。

舒巴坦相关制剂因其安全性较好，在耐药性鲍曼不动杆菌感染的治疗中受到关注。而舒巴坦本身对鲍曼不动杆菌的MIC值较高，抑菌效果有限。有人研究了含舒巴坦的复方制剂对于耐药性鲍曼不动杆菌的联用协同作用。

谈华等(中国抗生素杂志,2006,31(8):488-491)研究了舒巴坦联用对耐头孢菌素的鲍曼不动杆菌的效果，将临床分离的对头孢哌酮(CPZ)、头孢他啶(CAZ)或头孢噻肟(CTX)耐药或中介的56株鲍曼不动杆菌分为3组，A组为对上述2种以上药物耐药，B组为仅对CPZ耐药；C组为对CPZ或CTX中介。采用微量肉汤稀释法检测舒巴坦单剂以及舒巴坦分别联合上述3种第三代头孢菌素的最低抑菌浓度(MICs)。发现舒巴坦与CPZ、CAZ或CTX任一药物的敏感和耐药折点浓度联合，均不能使联合后舒巴坦的MICs低于单剂舒巴坦的MICs。结论是舒巴坦单剂对多重耐药的鲍曼不动杆菌有抗菌活性，但这些菌株对联合制剂的敏感可能主要是舒巴坦在发挥杀菌作用。

黄义山等(中国实用医药,2009,4(31):34-35)发现舒巴坦与三代头孢菌素联合应用能有效的降低第三代头孢菌素对多药耐药鲍曼不动杆菌的MIC值，对于对三代头孢菌素耐药的菌株，在达到一定药物浓度的情况下联合制剂可使其MIC降至敏感范围内。但从该文章数据来看，对于亚胺培南耐药的C组鲍曼不动杆菌而言，舒巴坦与头孢他啶联用后虽然使头孢他啶MIC值有所降低，但并未降低至敏感范围(根据CLSI标准，头孢他啶对鲍曼不动杆菌敏感的MIC值为≤8μg/ml)，这反映出二者联合使用临床效果是不佳的。

周梦兰等(临床检验杂志,2018,36(1):22-24)选取了临床上美罗培南耐药鲍曼不动杆菌23株、美罗培南敏感鲍曼不动杆菌21株，采取棋盘稀释法进行联合药敏试验，计算部分抑菌浓度指数(FIC)判定联合效应(协同、部分协同、无关或是拮抗)。结果头孢哌酮、替加环素与舒巴坦联合应用对鲍曼不动杆菌的抗菌效应以协同作用为主；亚胺培南、黏菌素与舒巴坦联合应用对鲍曼不动杆菌的抗菌效应主要表现为协同和部分协同作用；头孢他啶和舒巴坦联合应用则主要表现为无关作用。从该文章数据来看，对于美罗培南耐药鲍曼不动杆菌MRAB而言，头孢菌素与舒巴坦未显示出协同作用，头孢哌酮和舒巴坦主要是相加作用(43.5％)，而头孢他啶和舒巴坦主要是无关作用(52.2％)。

细菌的耐药机制颇为复杂，并且不同的细菌存在差异。鲍曼不动杆菌的耐药机制主要有：(1)产生抗菌药物灭活酶：①β内酰胺酶：A组TEM型、SHV型酶、B组金属β-内酰胺酶、C组AmpC酶、D组OXA酶等，②氨基糖苷类修饰酶；(2)药物作用靶位改变：拓扑异构酶，16SrRNA甲基化酶基因突变等；(3)药物到达作用靶位量的减少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的过度表达。鲍曼不动杆菌基因组显示，其富含外排泵基因，外排泵高表达在鲍曼不动杆菌多重耐药中发挥重要作用。(刘秋萍等,中国抗生素杂志,2018,43(10):1179-1187)

鲍曼不动杆菌对于头孢菌素的耐药，主要是产生大量AmpC头孢菌素酶。由于碳青霉烯类抗生素对AmpC酶具有高度的稳定性，临床上对于耐头孢菌素鲍曼不动杆菌感染一般使用碳青霉烯类抗生素进行治疗。但对于碳青霉烯类耐药的鲍曼不动杆菌，其耐药机理已不相同，主要是产OXA碳青霉烯类酶，另外膜通道蛋白表达下调以及药物外排泵过表达等发挥重要的作用。因此，对于不同耐药情况的鲍曼不动杆菌感染，需要进行有针对性的治疗。而针对耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染，目前缺少有效的抗生素组合物。

发明内容

本发明的一个目的在于提供舒巴坦和头孢他啶组合物在制备治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染药物中的应用。

本发明的另一个目的在于提供一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的方法。

本发明的再一个目的在于提供一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的舒巴坦和头孢他啶组合物。

本发明所采取的技术方案是：

舒巴坦和头孢他啶组合物在制备治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染药物中的应用，按质量计，舒巴坦和头孢他啶组合物中头孢他啶的用量是舒巴坦用量的10％～90％。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物中头孢他啶的用量是舒巴坦用量的20％～80％。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物中头孢他啶的用量是舒巴坦用量的20％～40％。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物中头孢他啶的用量是舒巴坦用量的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

在一些实施例中，碳青霉烯类抗生素为美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南或多尼培南中的至少一种。

在一些实施例中，耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌还对头孢他啶具有耐药性。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物为非口服制剂。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物为注射剂或吸入剂。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物中，舒巴坦和头孢他啶的包装形式可以是独立包装(即二者分别单独包装后再进行组合)，也可以是混合包装(即二者混合之后再进行包装)。二者可以是混合之后以复方制剂的形式使用，也可以是以单方制剂的形式联合使用。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物中，舒巴坦的每日剂量为2～20g。可以分剂量后，每日按照2～4次进行给药。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物中，头孢他啶的每日剂量为0.2～18g。可以分剂量后，每日按照2～4次进行给药。

一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的方法，包括给予患者有效治疗量的舒巴坦和头孢他啶，按质量计，头孢他啶的用量是舒巴坦用量的10％～90％，20％～80％或20％～40％。

在一些实施例中，头孢他啶的用量是舒巴坦用量的10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。

在一些实施例中，耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌具有如下特性：对美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南或多尼培南中的至少一种碳青霉烯类抗生素耐药。

在一些实施例中，鲍曼不动杆菌还耐头孢他啶。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶以复方制剂的形式使用。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶以单方制剂的形式联合使用。

在一些实施例中，给药方法为非口服给药，优选为注射给药或者吸入给药。

给药的剂量可以根据临床上疾病的严重程度进行调整。在一些实施例中，舒巴坦的每日剂量可以为2～20g，头孢他啶的每日剂量可以为0.2～18g。可以分剂量后，每日按照2～4次进行给药。

一种治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染的舒巴坦和头孢他啶组合物，舒巴坦和头孢他啶组合物中，按质量计，头孢他啶的用量是舒巴坦用量的10％～90％，20％～80％或20％～40％。

在一些实施例中，耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌具有如下特性：对美罗培南、亚胺培南、帕尼培南、比阿培南或多尼培南中的至少一种碳青霉烯类抗生素耐药。

在一些实施例中，鲍曼不动杆菌还耐头孢他啶。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶独立包装，或混合包装。

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物为非口服制剂。进一步的，其为注射剂或吸入剂。

本发明的有益效果是：

在一些实施例中，舒巴坦和头孢他啶组合物可以出人意料地有效治疗耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌感染，其疗效甚至好于碳青霉烯类抗生素和舒巴坦的组合物。

附图说明

图1是舒巴坦与低比例头孢他啶联用后对耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌的体外累积抑菌率。

图2是舒巴坦与低比例头孢他啶联用后对耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌的体外长期杀菌作用。

具体实施方式

下面用具体实施方式对本发明进行详述。应该理解，具体实施方式部分的内容是属于阐释性的，而非限制性的，即不是对本发明内容的任何限制。

定义：

“头孢他啶”是指：(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-8-o xo-3-[(1-pyridinio)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate，或其水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其药用盐。例如头孢他啶五水合物、头孢他啶钠等。本发明中所述的用量是按照(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-8-o xo-3-[(1-pyridinio)methyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate计算的。

“舒巴坦”是指：(2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate-4,4-dioxide，或其水合物、溶剂化物、多晶型物和/或其药用盐。例如舒巴坦钠等。本发明中所述的用量是按照(2S,5R)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate-4,4-dioxide计算的。

本发明所述的“舒巴坦和头孢他啶组合物”中，可以根据剂型的需要，含有药学上所适用的辅料。

“CLSI”是指：Clinical&Laboratory Standards Institute，即美国临床与实验室标准研究所。CLSI出版的各种出版物是本领域所熟知的，例如CLSI-M100为抗菌药物敏感性试验执行标准。CLSI-M02为抗菌药物纸片法敏感性试验方法。CLSI-M07为需氧菌抗菌药物稀释法敏感性试验方法。CLSI还会定期对其出版的文件进行修正。本领域技术人员知晓，最新的CLSI文件最有参考价值。

“MIC”，即最小抑菌浓度，是指药物可以抑制细菌可见生长(细菌在37℃下培养24h)的最低浓度。

“耐药性鲍曼不动杆菌”中的“耐药”是指：按照CLSI的方法(纸片法或稀释法)，用药物对鲍曼不动杆菌进行测试，得到的结果按CLSI-M100的标准判定为耐药(resistance)。

实施例1：舒巴坦与低比例头孢他啶联用后对耐药性鲍曼不动杆菌的体外抑菌作用

菌株：选取临床分离的157株对碳青霉烯抗生素耐药的鲍曼不动杆菌，命名为CR-Ab。选取标准为：临床分离的鲍曼不动杆菌，以碳青霉烯类常用代表药物亚胺培南和美罗培南按照CLSI纸片法进行药敏试验，药敏试验结果显示对美罗培南或亚胺培南中的一种或两种耐药作为入选标准。耐药(resistance)是指按照CLSI-M100 27th的Table 2B-2的标准，亚胺培南或/和美罗培南的MIC≥8μg/ml。

药物：取舒巴坦和头孢他啶，配制成不同比例的组合物。方法是固定舒巴坦的量，逐步减少头孢他啶的量，得到舒巴坦和头孢他啶的重量比分别为1：1、1：0.9、1：0.8、1：0.6、1：0.4、1：0.2和1：0.1的组合物。另取舒巴坦单方作为对照。

方法：按照CLSI的微量肉汤稀释法(药物稀释浓度为0.125-512μg/ml)，对157株CR-Ab菌株进行药敏试验，测定每种组合物的MIC值(以组合物中舒巴坦的MIC为代表)。分别用累积抑菌率判断药物的抑菌效果。其中，累积抑菌率定义为药物在某一浓度下的抑菌率加上所有低于该浓度下的抑菌率。药物在某一浓度下的抑菌率＝(该药物浓度下生长被抑制的菌株数量÷菌株总数量)×100％。药物浓度越低、累积抑菌率越高，说明抑菌效果越好。

结果：各组合物对耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌CR-Ab的累积抑菌率见表1，以药物浓度为横坐标，以累积抑菌率为纵坐标，绘制出浓度-累积抑菌率曲线，见图1。

表1：不同比例的舒巴坦头孢他啶对CR-Ab的累积抑菌率(％)

从表1和图1可以看出，对于耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌，舒巴坦和低比例头孢他啶的组合物效果更优。与舒巴坦头孢他啶1：1的组合物或者舒巴坦单方相比，舒巴坦和低比例头孢他啶的组合物的浓度-累积抑菌率曲线明显左移，说明抑菌效果得到了明显增强，特别是1：(0.8～0.2)比例范围的组合物具有更优的效果。结果表明低比例的头孢他啶出人意料地显著增强了舒巴坦对碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌的抗菌作用。

实施例2：舒巴坦与低比例头孢他啶联用后对耐药性鲍曼不动杆菌的体外长期杀菌作用

菌株：实施例1中的耐碳青霉烯抗生素鲍曼不动杆菌CR-Ab。

药物：实施例1中配制的比例分别为1：1、1：0.8、1：0.4和1：0.2的四种舒巴坦头孢他啶组合物。

方法：选取五株CR-Ab菌株，分别用各组合物进行药敏试验，得到各自的MIC值。再将菌株用MH肉汤进行培养后得到浓度为10⁶CFU/mL的细菌作为接种母液。分别取细菌接种母液，分别加入各药物，使药物的终浓度(以舒巴坦的浓度计)分别为0(阴性对照)、0.25MIC、1MIC、2MIC、4MIC、8MIC、16MIC，分别于0、2、4、6、8、12、24小时各时间点取样，进行10倍稀释后涂于琼脂板上，将琼脂板置于37℃培养箱培养24小时后进行细菌计数，五株菌株的数据取平均值后作为一个数据进行分析。以给药前后每ml细菌计数的log10CFU差值(Δlog10CFU/ml)表示杀菌活性强弱。Δlog10CFU/ml定义为给药后细菌log10CFU/ml减去给药前细菌log10CFU/ml。相同取样时间下，Δlog10CFU/ml越小表示杀菌作用越强。

结果：表2～表5列出了各比例组合物加入前后CR-Ab细菌计数差值。以取样时间为横坐标，以给药前后细菌计数差值Δlog10CFU/ml为纵坐标，绘制时间-杀菌曲线，见图2(A为舒巴坦头孢他啶1：1，B为舒巴坦头孢他啶1：0.8，C为舒巴坦头孢他啶1：0.4，D为舒巴坦头孢他啶1：0.2)。从结果可以看出，与舒巴坦头孢他啶1：1的组合物相比，舒巴坦与低比例头孢他啶组合物(1：(0.8～0.2))长时间的杀菌效果明显更强，具有意料之外的效果。

表2：舒巴坦头孢他啶1：1加入前后CR-Ab细菌计数差值(Δlog10CFU/ml)

表3：舒巴坦头孢他啶1：0.8加入前后CR-Ab的细菌计数差值(Δlog10CFU/ml)

表4：舒巴坦头孢他啶1：0.4加入前后CR-Ab的细菌计数差值(Δlog10CFU/ml)

表5：舒巴坦头孢他啶1：0.2加入前后CR-Ab的细菌计数差值(Δlog10CFU/ml)

从结果可以看出，与舒巴坦头孢他啶1：1的组合物相比，舒巴坦与低比例头孢他啶的组合物(1：(0.2～0.8))长时间的杀菌效果明显更强，具有意料之外的效果。

实施例3：舒巴坦与低比例头孢他啶联用对耐药性鲍曼不动杆菌感染的肺炎模型动物的保护作用

药物：实施例1中使用的舒巴坦和头孢他啶比例为1：1、1：0.9、1：0.8、1：0.6、1：0.4、1：0.2和1：0.1的各组合物，用注射用水配制成药物溶液；市售美罗培南，用注射用水配制成药物溶液；市售美罗培南，加上舒巴坦，用注射用水配制成美罗培南舒巴坦1：1的药物溶液。

菌株：使用CR-Ab菌株，培养成浓度为10⁸CFU/mL的菌液。

动物：雄性C57BL/6小鼠，随机分成正常对照组、模型对照组、美罗培南组、美罗培南舒巴坦1：1组、舒巴坦头孢他啶1：1组、舒巴坦头孢他啶1：0.9组、舒巴坦头孢他啶1：0.8组、舒巴坦头孢他啶1：0.6组、舒巴坦头孢他啶1：0.4组、舒巴坦头孢他啶1：0.2组和舒巴坦头孢他啶1：0.1组。每组分为低剂量和高剂量两个亚组，每亚组各分配15只动物。

试验方法：除正常对照组外，各组小鼠腹腔注射环磷酰胺50mg/kg，3天后再行腹腔注射环磷酰胺50mg/kg。然后1天之后，除正常对照组之外，各组小鼠分别通过气道注入80μL菌液，正常对照组注射等量的生理盐水。从注入菌液前1天开始，除正常对照组和模型对照组之外，各组小鼠分别通过腹腔注射低剂量(10mg/kg)和高剂量(30mg/kg)的各组药物，正常对照组和模型对照组注射等量的生理盐水，给药频率为每天一次。7天之后统计小鼠存活数量。

结果：表6列出了该试验的主要结果。环磷酰胺为免疫抑制剂，注射后小鼠免疫力降低，对CR-Ab感染较为敏感，各组小鼠在试验期间均出现明显的呼吸急促、活动减少、反应迟钝等现象，模型对照组7天后基本上全部死亡，对死亡小鼠剖检发现肺部严重炎性变化，包括支气管管壁增厚、支气管扩张、单核细胞渗出，肺间质重度充血等典型的肺炎病理改变，这些情况说明造模成功。从7天后各组小鼠存活情况看，舒巴坦和低比例头孢他啶的组合物(1：(0.2～0.8))能够更好的保护感染小鼠，其效果明显优于舒巴坦头孢他啶1：1的组合物，甚至优于碳青霉烯和舒巴坦的组合物。

表6：CR-Ab肺炎模型小鼠存活情况(存活数/总数)

组别	低剂量	高剂量
			正常对照组	15/15	14/15
模型对照组	1/15	0/15
			美罗培南组	2/15	3/15
美罗培南舒巴坦1：1组	8/15	9/15
			舒巴坦头孢他啶1：1组	4/15	5/15
舒巴坦头孢他啶1：0.9组	9/15	9/15
			舒巴坦头孢他啶1：0.8组	12/15	14/15
舒巴坦头孢他啶1：0.6组	12/15	15/15
			舒巴坦头孢他啶1：0.4组	13/15	15/15
舒巴坦头孢他啶1：0.2组	14/15	15/15
			舒巴坦头孢他啶1：0.1组	10/15	10/15

可能的作用机理

舒巴坦一方面可抑制β-内酰胺酶克服细菌耐药，另一方面又能够结合鲍曼不动杆菌的青霉素结合蛋白(PBPs)起到抗菌作用，这种双重作用具有一定优势。然而，全部使用舒巴坦时效果不佳。耐碳青霉烯类抗生素的鲍曼不动杆菌(CR-Ab)对于头孢他啶一般高度耐药，单独使用头孢他啶的意义也不大。

上述的实验数据表明，使用特定比例的舒巴坦头孢他啶的组合，对CR-Ab感染具有优异的治疗效果，其治疗效果甚至强于碳青霉烯和舒巴坦的组合物。可能的原因是：一方面，由于CR-Ab对头孢他啶耐药性很强，CR-Ab所产生的β-内酰胺酶对头孢他啶的亲和力很强，从而头孢他啶的加入可在一定程度上保护β-内酰胺酶对舒巴坦的水解，另外头孢他啶还可通过占据药物外排泵而减少舒巴坦被外排的几率。另一方面，由于舒巴坦需要与鲍曼不动杆菌的PBPs结合才能发挥抗菌作用，而头孢他啶对PBPs的亲和力又大于舒巴坦，所以过多的头孢他啶占据了PBPs靶点将不利于舒巴坦发挥抗菌作用。因此，需要控制头孢他啶的量在一定比例范围内。

虽然上文中已经用一般性说明及具体实施方式对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。