阅读说明：本技术 双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法 (Preparation method of bismaleimide alkyl compound ) 是由 蒋兆芹 杨晨 顾耿峰 于 2020-07-20 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法,包括如下步骤：步骤S1,使顺丁二烯马来酸酐与二氨基烷基化合物在第一溶剂中经过开环反应,得到中间体；步骤S2,使所述中间体在有机碱的存在下在第二溶剂中发生关环反应,得到所述双马来酰亚胺烷基类化合物。根据本发明实施例的双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法,使用廉价的原料顺丁烯二酸酐和二氨基烷基化合物为原料,且整个操作既避免了长时间高温反应,降低了生产成本；此外,后期的纯化避免了过柱子的麻烦,操作便利的同时收率也大大提高,适合于工业化生产,具有良好的应用前景。(The invention provides a preparation method of bismaleimide alkyl compounds, which comprises the following steps: step S1, carrying out ring-opening reaction on maleic anhydride of butadiene and diamino alkyl compound in a first solvent to obtain an intermediate; and step S2, carrying out a ring closing reaction on the intermediate in a second solvent in the presence of an organic base to obtain the bismaleimide alkyl compound. According to the preparation method of the bismaleimide alkyl compound provided by the embodiment of the invention, cheap raw materials, namely maleic anhydride and diaminoalkyl compound, are used as raw materials, and the whole operation avoids long-time high-temperature reaction and reduces the production cost; in addition, the trouble of column passing is avoided in the purification in the later stage, the yield is greatly improved while the operation is convenient, and the method is suitable for industrial production and has good application prospect.)

双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法。

背景技术

双马来酰亚胺烷基化合物是聚合物合成的构建模块，通常用于高分子量、逐步增长聚合物和交联剂的合成。另外，由双马来酰亚胺烷基化合物热固定加成的聚酰亚胺树脂，由于其具有高的耐温性、温热强度以及抗疲劳强度，是飞机引擎和航空器的主要组成部分。此外，预聚物上马来酰亚胺末端集团也可以通过各种途径聚合或交联，例如，热固化、与二胺、双酚、双硫醇共轭加成发生聚合、环加成反应以及自由基聚合。

目前，双马来酰亚胺烷基化合物作为交联剂常应用于揭示和表征蛋白结构或生物分子特定部位的修饰，与蛋白质低聚的这种相互交联有助于决定分子内和分子间的距离。同时，双马来酰亚胺烷基化合物一定的水溶性使交联反应均相，已经应用于T-细胞表面的糖蛋白的合成、缓激肽拮抗剂二聚物的合成和二烯修饰的DNA的交联.

目前，双马来酰亚胺烷基化合物的合成技术主要有下述三种方法：

路线一：顺丁二烯马来酸酐与二氨基烷基化合物，在醋酸酐里高温回流后得到目标产物(J.Am.Chem.Soc.1959，81(5)，1187～1189)。反应路线如下述式(2)所示：

该方法缺点是反应需高温且反应时间过长，而且后处理纯化过程需要过柱才能得到纯品，收率也不高，不适合工业生产。

路线二：利用马来酰亚胺为原料，先合成N-甲氧基羰基顺丁烯二酰亚胺，再与二氨基烷基化合物在碱作用下反应得到目标产物(J.Med.Chem.1992，35(9)，1563～1572)。反应路线如下述式(3)所示：

虽然该方法后期不需要过柱子纯化，可以通过重结晶纯化，但是收率不算高，而且马来酰亚胺价格也不便宜，第一步收率约55％左右，这样合成成本太高，不适合工业生产。

路线三：马来酰亚胺利用D-A反应与四氢吡喃合成中间体(a)，中间体(a)再与二卤代烷基化合物(b)反应生成中间体(c)，最后中间体(c)高温脱保护,得到目标化合物(Tetrahedron.letters.2013，54(37)，5011～5013)。反应路线如下述式(4)所示：

该合成路线分为三步进行，需要高温，而且最终产品的纯化需要过柱子，另外最后一步中DMF的使用导致的残留使得产品的应用范围受到限制，尤其是生物领域，因此其也不适合工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种生产成本低、操作简单、环境友好型、且适合进行工业化生产的双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法。

根据本发明实施例的双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，使顺丁二烯马来酸酐与二氨基烷基化合物在第一溶剂中经过开环反应，得到中间体；

步骤S2，使所述中间体在有机碱的存在下在第二溶剂中发生关环反应，得到所述双马来酰亚胺烷基类化合物。

根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，所述二氨基烷基化合物为选自化学结构式如式(1)所示的化合物中的任意一种或多种，

其中，n为1～6的任意整数。

根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，所述顺丁二烯马来酸酐与所述二氨基烷基化合物的摩尔比为(1.5-3):1，反应温度为0-30℃。

根据本发明的一些实施例，所述步骤S1中，所述第一溶剂为醋酸、DMF、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。

根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。

根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述第二溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。

根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述第二溶剂中含有卤代烷基硅烷和路易斯酸。

根据本发明的一些实施例，所述卤代烷基硅烷为氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷、碘代三甲基硅烷中的一种或多种，所述路易斯酸为氯化锌、氯化铝和氯化铁中的一种或多种。

根据本发明的一些实施例，所述中间体：路易斯酸：卤代烷基硅烷：碱的摩尔比为1:(1.5-3):(3-6):(2-4)。

根据本发明的一些实施例，所述步骤S2中，所述关环反应的反应温度为0-80℃。

根据本发明的一些实施例，所述制备方法还包括：

步骤S3，在反应结束后，将反应液冷却后倒入冰水中，充分搅拌分层后，收集有机相并在清洗后进行干燥，最后使用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，以对所述双马来酰亚胺烷基类化合物进行纯化。

本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

根据本发明实施例的双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法，使用廉价的原料顺丁烯二酸酐和二氨基烷基化合物为原料，且整个操作既避免了长时间高温反应，降低了生产成本；

此外，后期的纯化避免了过柱子的麻烦，操作便利的同时收率也大大提高，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于所描述的本发明的实施例，本领域普通技术人员所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下面，详细描述根据本发明实施例的双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法。

根据本发明实施例的双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法，包括如下步骤：

步骤S1，使顺丁二烯马来酸酐与二氨基烷基化合物在第一溶剂中经过开环反应，得到中间体。

具体地，反应式如下述式(5)所示：

所述二氨基烷基化合物为可以为选自化学结构式如式(1)所示的化合物中的任意一种或多种，

其中，n为1～6的任意整数。

换言之，所述二氨基烷基化合物可以为n＝1的具有上述结构式的化合物，也可以是n＝2的具有上述结构式的化合物，还可以是n＝1的化合物和n＝2的化合物的混合物，如此类推，n可以是1至6的任意整数，在此不再一一枚举。

所述顺丁二烯马来酸酐与所述二氨基烷基化合物的摩尔比可以为(1.5-3):1，优选地，可以为2∶1。此外，该反应可以在低温下进行而无需高温加热，例如反应温度可以为0-30℃。

关于其中的第一溶剂，可以为醋酸、DMF、乙酸乙酯、甲苯中的一种或多种。

步骤S2，使所述中间体在有机碱的存在下在第二溶剂中发生关环反应，得到所述双马来酰亚胺烷基类化合物。

也就是说，经过上述步骤S1，获得中间体之后，将所述中间体在有机碱的存在下在第二溶剂中发生关环反应，得到所述双马来酰亚胺烷基类化合物。

具体地，反应式如下述式(6)所示：

其中，所述有机碱例如可以为三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的一种或多种。

此外，第二溶剂例如可以为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷中的一种或多种。

进一步地，所述第二溶剂中还可以含有卤代烷基硅烷和路易斯酸。换言之，使得所述中间体在第二溶剂中在有机碱、卤代烷基硅烷以及路易斯酸的存在下发生所述关环反应。

具体地，所述卤代烷基硅烷为氯代三甲基硅烷、溴代三甲基硅烷、碘代三甲基硅烷中的一种或多种；所述路易斯酸为氯化锌、氯化铝和氯化铁中的一种或多种。

此外，所述中间体：路易斯酸：卤代烷基硅烷：碱的摩尔比可以为1:(1.5-3):(3-6):(2-4)，优选为1:1.8:4:3。

另外，所述关环反应的反应温度可以为0-80℃。也就是说，无需高温热处理。

步骤S3，在反应结束后，将反应液冷却后倒入冰水中，充分搅拌分层后，收集有机相并在清洗后进行干燥，最后使用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，以对所述双马来酰亚胺烷基类化合物进行纯化。

也就是说，在上述步骤S2的所述关环反应结束后，对目标产物进行分离、纯化。具体地，在反应结束后，首先将反应液冷却后倒入冰水中，充分搅拌待其分层后，收集有机相，并对有机相用饱和食盐水清洗后进行干燥、过滤、浓缩，得到粗品。最后，对于粗品，使用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶，得到纯化后的所述双马来酰亚胺烷基类化合物。

下面，通过具体实施例详细说明根据本发明实施例的双马来酰亚胺烷基类化合物的制备方法。

下述实施例中所用原料，均为在售化学纯或分析纯。

实施例1

(1)合成开环中间体

10L三口烧瓶中加入马来酸酐(800g，8.16mol)和乙酸，控制体系温度在0-5℃范围内滴入乙二胺(245g，4.08mol)，用冰水将温度控制在室温范围，开始基本溶清，然后突然析出大量固体，室温继续反应至原料马来酸酐反应完全。

待反应结束后，向反应液中加入乙酸乙酯搅拌后过滤，滤饼分别用水和乙酸乙酯打浆，收集固体烘干得到1274g白色固体，熔点159.6-160.3℃。

产物的核磁测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,DMSO):δ＝3.20-3.24(m,4H,2NCH2),6.50-6.52(d,2H,2CH),6.79-6.82(d,2H,2CH),7.97-8.05(b,2H,2NH),10.98-11.04(b,2H,2OH)。

(2)关环反应合成双马来酰亚胺烷基类化合物

向10L三口烧瓶中依次加入上述中间体(637g，3.4mol)、二氯甲烷、吩噻嗪(1g)和氯化锌(1.11Kg，8.16mol)，冰水浴冷却至0℃开始滴加三乙胺(1342g，13.26mol)，控温在10℃以下，加完换滴液漏斗继续滴加三甲基氯硅烷(1995g，18.36mol)，控温在10℃以下。滴完后回流至原料消耗完。

在上述关环反应结束后，将反应液冷却后倒入冰水中，充分搅拌后分层，收集有机相并用饱和食盐水洗；无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品1.6Kg，粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到645g。熔点188.9-190.5℃，液相纯度99.4％。

产物的核磁测试结果如下：

¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝3.74(s,4H,2NCH₂),6.67-6.69(d,2H,2CH)。

实施例2

(1)合成开环中间体

10L三口烧瓶中加入马来酸酐(800g，8.16mol)和DMF，控制体系温度在0-5℃范围内滴入乙二胺(245g，4.08mol)，用冰水将温度控制在室温范围，开始基本溶清，然后突然析出大量固体，室温继续反应至原料马来酸酐反应完全。

待反应结束后，将反应液倒入水中搅拌后过滤，滤饼分别用水和乙酸乙酯打浆，收集固体烘干得到1150g白色固体。

(2)关环反应合成双马来酰亚胺烷基类化合物

向10L三口烧瓶中依次加入上述中间体(637g，3.4mol)、二氯乙烷、吩噻嗪(1g)和氯化锌(1110g，8.16mol)，冰水浴冷却至0℃开始滴加异丙基二乙胺(1528g，13.26mol)，控温在10℃以下，加完换滴液漏斗继续滴加三甲基碘硅烷(3674g，18.36mol)，控温在10℃以下。滴完后回流至原料消耗完。

待关环反应结束后，将反应液冷却后倒入冰水中，充分搅拌后分层，收集有机相并用饱和食盐水洗；无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品1.4Kg，粗品用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到583g。熔点188.3-190.4℃，液相纯度99.2％。

以上所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。