阅读说明：本技术 一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法 (Preparation method of R-N-Boc-3-pyrrolidineacetic acid ) 是由 史曼曼 黄龙龙 吴天俊 于 2020-06-12 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法,所述制备方法以N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯为原料,经wittig反应、不对称还原氢化反应和水解反应得到所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸。所述制备方法从价格低廉的混旋体N-Boc-3-吡咯烷酮出发,反应条件温和,无需使用危险性物料,且反应步骤较少,过程简单,最终能够得到单一的具有目标手性结构的产物R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸,且产物纯度较高,其光学活性ee值＞99％,得率也较高,有利于工业化放大生产。(The invention provides a preparation method of R-N-Boc-3-pyrrolidine acetic acid, which comprises the steps of taking N-Boc-3-pyrrolidone and trimethylphosphonyl acetate as raw materials, and carrying out wittig reaction, asymmetric reduction hydrogenation reaction and hydrolysis reaction on the raw materials to obtain the R-N-Boc-3-pyrrolidine acetic acid. The preparation method starts from low-cost mixed isomer N-Boc-3-pyrrolidone, has mild reaction conditions, does not need to use dangerous materials, has fewer reaction steps and simple process, can finally obtain a single product R-N-Boc-3-pyrrolidineacetic acid with a target chiral structure, has higher product purity, has an optical activity ee value of more than 99 percent and higher yield, and is favorable for industrial amplification production.)

一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法

技术领域

本发明属于精细化工领域，涉及一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法。

背景技术

R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸(R-N-叔丁氧羰基-3-四氢吡咯乙酸)是一种重要的医药合成中间体。其已知的合成路线从R-N-Boc-3-羟基吡咯烷出发，经过甲烷磺酰化、亲核取代、水解和脱羧四步反应后得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸，具体反应路线如下所示：

然而，该合成方法采用了较昂贵的起始原料，第一步中使用了甲烷磺酰氯，而甲烷磺酰氯为高毒试剂；第二步中使用了大过量的丙酸二乙酯，其使用量为其实原料的4个当量，否则反应不能完全发生；同时大过量的丙酸二乙酯导致第三步水解步骤中也必须使用大过量强碱(16当量的氢氧化钾)，而后，大过量强碱又需要用到大量的酸来进行中和至酸性，导致产生大量的废水废酸。该合成路线污染较大，不适合工业放大。

因此，开发一种原料易得、工艺路线简单且安全性较高的工艺合成路线，实现R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的工业化生产，是本领域亟待解决的问题。

发明内容

鉴于现有技术中存在的问题，本发明提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法，所述制备方法所用的原料廉价易得，制备过程简单，总收率较高，易于工业化生产。

为达此目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法，所述制备方法以N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯为原料，经wittig反应、不对称还原氢化反应和水解反应得到所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸。

本发明中，所述制备方法从比较便宜的混旋体的N-Boc-3-吡咯烷酮出发，先与三甲基膦酰基乙酸酯发生wittig反应，将醛直接转化成烯烃，并引入新的碳原子，再经过不对称还原氢化反应，该步骤不仅通过催化加氢使碳碳双键变成碳碳单键，还实现了不对称还原，得到单一手性的R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯，最终通过简单地水解步骤得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸，反应条件温和，过程简单，总收率较高，易于工业化生产。

作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：

(1)N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯在碱性试剂存在下经wittig反应得到式I所示化合物，反应过程如下：

(2)式I所示化合物在L-脯氨酸和还原剂作用下发生不对称还原氢化反应，得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯，反应过程如下：

(3)所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯在碱性试剂存在下发生水解反应后得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸。

总反应过程可以由如下反应式所示：

作为本发明优选的技术方案，步骤(1)所述N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯的摩尔比为1:(1～1.2)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.14、1:1.15、1:1.18或1:1.2等。

优选地，步骤(1)所述碱性试剂包括叔丁醇钠和/或叔丁醇钾。

优选地，所述N-Boc-3-吡咯烷酮和叔丁醇钠的摩尔比为1:(1.1～1.3)，例如可以是1:1.1、1:1.15、1:1.18、1:1.2、1:1.22、1:1.24、1:1.25、1:1.28或1:1.3等。

优选地，步骤(1)所述wittig反应的温度为-5～5℃，例如可以是-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃等。

优选地，步骤(1)所述wittig反应的时间为1.5～2.5h，例如可以是1.5h、1.6h、1.7h、1.8h、1.9h、2h、2.1h、2.2h、2.3h、2.4h或2.5h等。

优选地，步骤(1)所述wittig反应的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、正己烷、乙腈、***、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯中的任意一种或至少两种的组合，优选为四氢呋喃。

作为本发明优选的技术方案，步骤(2)所述还原剂包括硼氢化钠和/或硼氢化钾。

优选地，所述式I所示化合物与还原剂的摩尔比为1:(2～3)，例如可以是1:2、1:2.2、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9或1:3等。

优选地，步骤(2)所述还原剂加入反应液时的温度为-5～5℃，例如可以是-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、3℃、4℃或5℃等。

优选地，步骤(2)所述L-脯氨酸溶于甲醇中。

优选地，步骤(2)所述L-脯氨酸溶于甲醇时的温度为-15～-8℃，例如可以是-15℃、-14℃、-13℃、-12℃、-11℃、-10℃、-9℃或-8℃等。

优选地，所述式I所示化合物与L-脯氨酸的摩尔比为1:(6～8)，例如可以是1:6、1:6.2、1:6.4、1:6.6、1:6.8、1:7、1:7.2、1:7.4、1:7.5、1:7.6、1:7.8或1:8等。

优选地，步骤(2)所述不对称还原氢化反应的条件为：在-5～5℃(例如可以是-5℃、-4℃、-2℃、-1℃、0℃、1℃、2℃、4℃或5℃等)，反应1～2h(例如可以是1h、1.2h、14h、1.5h、1.6h、1.8h或2h等)，再升温至20～28℃(例如可以是20℃、22℃、24℃、25℃、26℃或28℃等)，反应12～16h(例如可以是12h、12.5h、13h、13.5h、14h、14.5h、15h、15.5h或16h等)。

优选地，步骤(2)所述不对称还原氢化反应结束后还包括调节pH的操作。

优选地，所述步骤(2)所述不对称还原氢化反应结束后，萃取分离得到所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯。

优选地，所述萃取剂为石油醚和乙酸乙酯的混合液。

优选地，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:(1～1.2)，例如可以是1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.12、1:1.14、1:1.15、1:1.18或1:1.2等。

作为本发明优选的技术方案，步骤(3)所述碱性试剂包括氢氧化锂和/或氢氧化钾。

优选地，所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯与碱性试剂的摩尔比为1:(1.5～2.5)，例如可以是1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1:1.9、1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:1.5等。

优选地，所述水解反应后还包括调节pH的操作。

优选地，所述调节pH的值为1～2，例如可以是1、1.2、1.4、1.5、1.6、1.8或2等。

作为本发明优选的技术方案，所述制备方法包括如下步骤：

(1)将三甲基膦酰基乙酸酯溶于四氢呋喃后，加入含有叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，在-5～5℃下搅拌2h，加入N-Boc-3-吡咯烷酮，所述N-Boc-3-吡咯烷酮和叔丁醇钠的摩尔比为1:(1.1～1.3)，所述式I所示化合物与还原剂的摩尔比为1:(2～3)，在-5～5℃下继续搅拌1h，得到式I所示化合物；

(2)在-15～-8℃条件下将L-脯氨酸溶于甲醇中，加入硼氢化钠，升温至-5～5℃搅拌，而后降温至-15～-8℃，加入溶于二氯甲烷的式I所示化合物，所述式I所示化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:(2～3)，所述式I所示化合物与L-脯氨酸的摩尔比为1:(6～8)，再次升温至-5～5℃，搅拌1～2h，升温至20～28℃反应12～16h，加入盐酸调节pH，加水后使用萃取剂萃取，所述萃取剂为体积比1:(1～1.2)石油醚和乙酸乙酯混合液，得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯；

(3)将所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯溶于四氢呋喃和水中，-5～5℃下加入氢氧化锂，所述R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸甲酯与氢氧化锂的摩尔比为1:(1.5～2.5)，加水分层后，水相用盐酸调节pH至1-2，使用乙酸乙酯萃取，得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸。

示例性的，本发明提供的制备方法包括如下步骤：

(1)将叔丁醇钠溶于四氢呋喃，搅拌，冷至0℃。三甲基膦酰基乙酸酯溶于四氢呋喃滴加入含有叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，滴完反应液继续在零度下搅拌2h。然后，N-Boc-3-吡咯烷酮溶于四氢呋喃中滴加到上面的溶液中。

反应体系在零度下继续搅拌1h，TLC检测原料消失，滴加1N的盐酸(其中，N表示当量浓度，即1L的溶液中含有溶质的克当量数溶液，对于盐酸而言1N＝1mol/L)至pH为酸性，再加入的水，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到E/Z混合的目标物。

(2)L-脯氨酸溶于甲醇中，-10℃，一份一份加入硼氢化钠，加完升至零度搅拌1h。温度再降到-10℃，把第一步得到的目标物溶入二氯甲烷滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至室温过夜。

TLC显示原料消失后，滴加1N的盐酸溶液，再加入水，分层，水相用石油醚和乙酸乙酯1:1的混合液萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品，没有进一步纯化，直接下一步。

(3)第二步得到的目标物溶于四氢呋喃和水中，冰浴下一份一份加入一水氢氧化锂，TLC显示原料消失后，加水，分层，水相用1N的盐酸调节pH至1-2，然后使用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至有机相剩余1/4，加入石油醚，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到目标物。

本发明所述的数值范围不仅包括上述列举的点值，还包括没有列举出的上述数值范围之间的任意的点值，限于篇幅及出于简明的考虑，本发明不再穷尽列举所述范围包括的具体点值。

与现有技术相比，本发明至少具有以下有益效果：

本发明提供的R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法，以N-Boc-3-吡咯烷酮和三甲基膦酰基乙酸酯为原料，经wittig反应、不对称还原氢化反应和水解反应得到R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸，该方法从比较便宜的混旋体的N-Boc-3-吡咯烷酮出发，反应条件温和，无需使用危险性物料，过程简单，反应步骤较少，且每步反应的收率较高，其中wittig反应的收率为91.9-94.1％，不对称还原氢化反应后产物不需要经过纯化可直接应用于水解反应，水解反应的产率为89.7-94.6％，所以该方法有利于工业化放大生产，且最终能够得到单一构象的R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸，产物纯度高，其光学活性ee值＞99％，且总收率较高，易于工业化生产。

附图说明

图1为N-Boc-3-吡咯烷乙酸混旋体的高效液相色谱图。

图2为实施例1中所得产品R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的高效液相色谱图。

具体实施方式

下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案，但下述的实例仅仅是本发明的简易例子，并不代表或限制本发明的权利保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。

以下实施例中，所述室温均为25℃。

实施例1

本实施例提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法。

(1)叔丁醇钠(290g，3.02mol)溶于四氢呋喃(6L)，搅拌，冷至0℃。再将三甲基膦酰基乙酸酯(492g，2.7mol)溶于四氢呋喃(1L)，滴加入叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，滴完后继续在0℃下搅拌2h。然后加入溶于四氢呋喃(1L)中的N-Boc-3-吡咯烷酮(500g，2.7mol)，反应体系在零度下继续搅拌1h；该过程可以由如下反应式表示：

TLC检测原料消失，滴加1N的盐酸溶液(2.5L)至pH为酸性，再加入2L的水，分层，水相用二氯甲烷(1000mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到E/Z混合的中间产物605g，收率为93.1％。

(2)将L-脯氨酸(496g，4.3mol)溶于甲醇(4L)中，-10℃下一份一份加入硼氢化钠(54g，1.42mol)，加完升至0℃搅拌1h。温度再降到-10℃，把步骤(1)得到的中间产物(150g，0.62mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至室温过夜；该过程可以由如下反应式表示：

TLC显示原料消失后，滴加1N的盐酸溶液(1L)，再加入2L水，分层，水相用石油醚和乙酸乙酯1:1的混合液(600mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品138g，没有进一步纯化，直接下一步。

(3)第二步得到的目标物(130g，0.53mol)溶于四氢呋喃(700mL)和水(350mL)中，冰浴下一份一份加入氢氧化锂(43g，1mol)；该过程可以由如下反应式表示：

TLC显示原料消失后，加水(1L)，分层，水相用1N的盐酸调节pH为2，然后用乙酸乙酯(700mL)萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至有机相剩余1/4，加入石油醚(150mL)，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到目标物111g，收率为91.3％。

N-Boc-3-吡咯烷乙酸混旋体的高效液相色谱图如图1所示，由图可知，混旋体在7.788和8.409min时均有出峰，且峰面积相似：本实施例所得目标物的高效液相色谱图如图2所示，其在8.330min时有明显峰。

检测得到目标物比旋光[a]D₂₀＝-30.5(C1,MeOH)；光学活性ee 99.9％；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.5(s,1H)3.70-3.55(m,1H)；3.54-3.34(m,1H)；3.36-3.22(m,1H)；2.62-2.50(m,1H)；2.48-2.40(m,2H)；2.14-2.03(m,2H)；1.63-1.52(m,1H)；1.45(s,9H)。

实施例2

本实施例提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法。

(1)叔丁醇钠(337g，3.51mol)溶于四氢呋喃(6L)，搅拌，冷至0℃。三甲基膦酰基乙酸酯(590g，3.24mol)溶于四氢呋喃(1L)滴加入叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，滴完反应液继续在零度下搅拌2h。然后N-Boc-3-吡咯烷酮(500g，2.7mol)溶于四氢呋喃(1L)中滴加到上面的溶液中。

反应体系在零度下继续搅拌1h，TLC检测原料消失，滴加1N的盐酸溶液(2.5L)至pH为酸性，再加入2L的水，分层，水相用二氯甲烷(1000mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到E/Z混合的目标物612g，收率为94.1％。

(2)L-脯氨酸(570g，4.96mol)溶于甲醇(4L)中，-10℃，一份一份加入硼氢化钠(71g，1.86mol)，加完升至零度搅拌1h。温度再降到-10℃，把第一步得到的目标物(150g，0.62mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至室温过夜。

TLC显示原料消失后，滴加1N的盐酸溶液(1L)，再加入2L水，分层，水相用石油醚和乙酸乙酯1:1的混合液(600mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品145g，没有进一步纯化，直接下一步。

(3)第二步得到的目标物(130g，0.53mol)溶于四氢呋喃(700mL)和水(350mL)中，冰浴下一份一份加入一水氢氧化锂(55g，1.3mol)，TLC显示原料消失后，加水(1L)，分层，水相用1N的盐酸调节pH为1，然后用乙酸乙酯(700mL)萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至有机相剩余1/4，加入石油醚(150mL)，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到目标物113g，收率为92.9％。

对目标产物进行检测：比旋光[a]D₂₀＝-30.5(C1,MeOH)；光学活性ee 99.9％。

实施例3

本实施例提供一种R-N-Boc-3-吡咯烷乙酸的制备方法。

(1)叔丁醇钾(339g，3.02mol)溶于四氢呋喃(6L)，搅拌，冷至0℃。三甲基膦酰基乙酸酯(492g，2.7mol)溶于四氢呋喃(1L)滴加入叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，滴完反应液继续在零度下搅拌2.5h。然后N-Boc-3-吡咯烷酮(500g，2.7mol)溶于四氢呋喃(1L)中滴加到上面的溶液中。

反应体系在零度下继续搅拌1h，TLC检测原料消失，滴加1N的盐酸溶液(2.5L)至pH为酸性，再加入2L的水，分层，水相用二氯甲烷(1000mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到E/Z混合的目标物603g，收率为92.8％。

(2)L-脯氨酸(428g，3.72mol)溶于甲醇(4L)中，-15℃，一份一份加入硼氢化钠(47g，1.24mol)，加完升至零度搅拌0.5h。温度再降到-15℃，把第一步得到的目标物(150g，0.62mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至室温过夜。

TLC显示原料消失后，滴加1N的盐酸溶液(1L)，再加入2L水，分层，水相用石油醚和乙酸乙酯1:1的混合液(600mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品141g，没有进一步纯化，直接下一步。

(3)第二步得到的目标物(130g，0.53mol)溶于四氢呋喃(700mL)和水(350mL)中，冰浴下一份一份加入一水氢氧化锂(34g，0.8mol)，TLC显示原料消失后，加水(1L)，分层，水相用1N的盐酸调节pH为1，然后用乙酸乙酯(700mL)萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至有机相剩余1/4，加入石油醚(150mL)，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到目标物115g，收率为94.6％。

对目标产物进行检测：比旋光[a]D₂₀＝-30.5(C1,MeOH)；光学活性ee 99.9％。

实施例4

(1)叔丁醇钠(290g，3.02mol)溶于四氢呋喃(5L)，搅拌，冷至-5℃。再将三甲基膦酰基乙酸酯(492g，2.7mol)溶于四氢呋喃(1L)，滴加入叔丁醇钠的四氢呋喃溶液中，滴完后继续在5℃下搅拌2h。然后加入溶于四氢呋喃(1L)中的N-Boc-3-吡咯烷酮(500g，2.7mol)，反应体系在零度下继续搅拌1.5h；

TLC检测原料消失，滴加1N的盐酸溶液(2.5L)至pH为酸性，再加入2L的水，分层，水相用二氯甲烷(800mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到E/Z混合的中间产物598g，收率为91.9％。

(2)将L-脯氨酸(496g，4.3mol)溶于甲醇(5L)中，-8℃下一份一份加入硼氢化钠(54g，1.42mol)，加完升至0℃搅拌1h。温度再降到-8℃，把步骤(1)得到的中间产物(150g，0.62mol)溶入二氯甲烷(1L)滴加到上面的混合物中，缓慢升温至0℃，搅拌1h，再自然升温至室温过夜；

TLC显示原料消失后，滴加1N的盐酸溶液(1L)，再加入2L水，分层，水相用石油醚和乙酸乙酯1:1的混合液(600mL)萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到粗品135g，没有进一步纯化，直接下一步。

(3)第二步得到的目标物(130g，0.53mol)溶于四氢呋喃(1000mL)和水(350mL)中，冰浴下一份一份加入一水氢氧化锂(43g，1mol)；

TLC显示原料消失后，加水(1L)，分层，水相用1N的盐酸调节pH为2，然后用乙酸乙酯(500mL)萃取3次，合并乙酸乙酯相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至有机相剩余1/4，加入石油醚(200mL)，室温搅拌1h，过滤，烘干，得到目标物109g，收率为89.7％。

对目标产物进行检测：比旋光[a]D₂₀＝-30.5(C1,MeOH)；光学活性ee 99.9％。

申请人声明，以上所述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，所属技术领域的技术人员应该明了，任何属于本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。