阅读说明：本技术 一种尼可莫尔的合成方法 (Synthesis method of Nikemore ) 是由 孙学喜 杨会来 毛杰 于 2020-06-15 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种尼可莫尔的合成方法,通过将环己醇和浓硫酸混合制得混合液,将混合液与重铬酸钾溶液进行混合反应,使得环己醇上的醇羟基脱氢进而形成酮,将中间体1和多聚甲醛先进行羟醛缩合反应后,在催化剂的作用下进行康农扎罗反应,进而制得中间体2,在制备中间体2的过程中制备的一种催化剂,该催化剂使得中间体2的产率大大提升,烟酸与二氯亚砜进行反应制得烟酰氯盐酸盐,将烟酰氯盐酸盐与中间体2进一步反应制得尼可莫尔,与传统合成方法中使用吡啶作为溶剂相比,四氢呋喃在使用时不会散发恶臭,且吡啶为毒性较大的物质,操作者在进行操作时,易吸入吡啶进而造成人员伤害,传统的尼可莫尔的产率较低,不适合大规模生产。(The invention discloses a synthesis method of Nikemor, which comprises the steps of mixing cyclohexanol and concentrated sulfuric acid to prepare a mixed solution, carrying out mixed reaction on the mixed solution and a potassium dichromate solution to dehydrogenate alcohol hydroxyl on the cyclohexanol to further form ketone, carrying out aldol condensation reaction on an intermediate 1 and paraformaldehyde, carrying out Conagra zalo reaction under the action of a catalyst to further prepare an intermediate 2, and preparing a catalyst in the process of preparing the intermediate 2, wherein the yield of the intermediate 2 is greatly improved by the catalyst, nicotinic acid reacts with thionyl chloride to prepare nicotinoyl chloride hydrochloride, and the nicotinoyl chloride hydrochloride is further reacted with the intermediate 2 to prepare the Nikemor, pyridine is easy to be inhaled to cause personnel injury, and the traditional Nicromo has low yield and is not suitable for large-scale production.)

一种尼可莫尔的合成方法

技术领域

本发明属于化工制药技术领域，具体涉及一种尼可莫尔的合成方法。

背景技术

高脂血症是指血脂水平过高，可直接引起一些严重危害人体健康的疾病，高脂血症可分为原发性和继发性两类，原发性与先天性和遗传有关，是由于单基因缺陷或多基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致，或由于环境因素(饮食、营养、药物)和通过未知的机制而致，高脂血症的临床表现主要是脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤和脂质在血管内皮沉积所引起的动脉硬化，尽管高脂血症可引起黄色瘤，但其发生率并不很高，而动脉粥样硬化的发生和发展又是一种缓慢渐进的过程，因此在通常情况下，多数患者并无明显症状和异常体征。

尼可莫尔能够抑制胆固醇和中性脂肪的吸收进而降低血脂水平，传统尼可莫尔的合成方法的过程中会使用吡啶作为溶剂，吡啶有强烈刺激性，能麻醉中枢神经系统，对眼及上呼吸道有刺激作用，高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降，在合成过程中操作者易吸入吡啶进而造成人员伤害，且传统的尼可莫尔的产率较低，不适合大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种尼可莫尔的合成方法。

本发明要解决的技术问题：

传统尼可莫尔的合成方法的过程中会使用吡啶作为溶剂，吡啶有强烈刺激性，能麻醉中枢神经系统，对眼及上呼吸道有刺激作用，高浓度吸入后，轻者有欣快或窒息感，继之出现抑郁、肌无力、呕吐；重者意识丧失、大小便失禁、强直性痉挛、血压下降，在合成过程中操作者易吸入吡啶进而造成人员伤害，且传统的尼可莫尔的产率较低，不适合大规模生产。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种尼可莫尔的合成方法，具体包括如下步骤：

步骤S1：将去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为1-3℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入浓硫酸溶液，充分混合后，加入环己醇，继续搅拌10-15min后，在温度为10-15℃的条件下，进行保温，制得混合液；

步骤S2：将重铬酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min的条件下，进行搅拌至重铬酸钠完全溶解，在温度为10-15℃的条件下，将步骤S1制得的混合液加入反应釜中，在温度为55-60℃的条件下，进行反应30-60min制得中间体1；

反应过程如下：

步骤S3：将步骤S1制得的中间体1、多聚甲醛、去离子水加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为8-10℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入催化剂，进行反应1-1.5h后，升温至温度达到35-40℃，继续反应1.5-2h，制得中间体2；

反应过程如下：

步骤S4：将四氢呋喃和二氯亚砜加入反应釜中，在转速为200-300r/min，温度为30-35℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入烟酸，在温度为55-60℃的条件下，进行搅拌1-1.5h后，冷却至室温，将步骤S3制得的中间体2加入反应釜中，在温度为70-80℃的条件下，进行反应制得尼可莫尔。

反应过程如下：

进一步，步骤S1所述的去离子水、浓硫酸溶液、环己醇的用量体积比为6：1：1，浓硫酸溶液的质量分数为70-75％。

进一步，步骤S2所述的重铬酸钠、去离子水、混合液的用量体积比为5：8：40。

进一步，步骤S3所述的中间体1、多聚甲醛、去离子水、催化剂的用量物质的量比为1：5.5：5：1.25。

进一步，所述的催化剂的制备步骤如下：

步骤A1：将硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌完全溶解，制得的第一混合液；

步骤A2：将氢氧化钠、碳酸钠、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至氢氧化钠和碳酸钠完全溶解，制得的第二混合液；

步骤A3：将去离子水加入反应釜中，在转速为300-500r/min，温度为35-40℃的条件下，将步骤A1制得的第一混合液和第二混合液同时进行滴加，并控制反应液pH值维持在9-10，滴加完毕后，在转速为1000-1500r/min的条件下，进行搅拌30-50min后，在温度为75-80℃的条件下，陈化12-15h后，水洗至反应液pH值为7,进行过滤，得到过滤物；

步骤A4：将步骤A3制得的过滤物加入马弗炉中，在温度为700-750℃的条件下，进行焙烧5-6h后，冷却至室温制得催化剂。

进一步，步骤S4所述的四氢呋喃、二氯亚砜、烟酸、中间体2的用量比:10mL：7mL：10g：4g。

本发明的有益效果：本分明通过将环己醇和浓硫酸混合制得混合液，将混合液与重铬酸钾溶液进行混合反应，使得环己醇上的醇羟基脱氢进而形成酮，将中间体1和多聚甲醛先进行羟醛缩合反应后，在催化剂的作用下进行康农扎罗反应，进而制得中间体2，在制备中间体2的过程中制备的一种催化剂，该催化剂使得中间体2的产率大大提升，烟酸与二氯亚砜进行反应制得烟酰氯盐酸盐，将烟酰氯盐酸盐与中间体2进一步反应制得尼可莫尔，在烟酰氯盐酸盐的制备过程中使用四氢呋喃作为反应溶剂，与传统合成方法中使用吡啶作为溶剂相比，四氢呋喃在使用时不会散发恶臭，且吡啶为毒性较大的物质，操作者在进行操作时，易吸入吡啶进而造成人员伤害，传统的尼可莫尔的产率较低，不适合大规模生产。

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种尼可莫尔的合成方法，具体包括如下步骤：

步骤S1：将去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为1℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入浓硫酸溶液，充分混合后，加入环己醇，继续搅拌10min后，在温度为10℃的条件下，进行保温，制得混合液；

步骤S2：将重铬酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌至重铬酸钠完全溶解，在温度为10℃的条件下，将步骤S1制得的混合液加入反应釜中，在温度为55℃的条件下，进行反应30min制得中间体1；

步骤S3：将步骤S1制得的中间体1、多聚甲醛、去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为8℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入催化剂，进行反应1h后，升温至温度达到35℃，继续反应1.5h，制得中间体2；

步骤S4：将四氢呋喃和二氯亚砜加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为30℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入烟酸，在温度为55℃的条件下，进行搅拌1h后，冷却至室温，将步骤S3制得的中间体2加入反应釜中，在温度为70℃的条件下，进行反应制得尼可莫尔。

所述的催化剂的制备步骤如下：

步骤A1：将硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌完全溶解，制得的第一混合液；

步骤A2：将氢氧化钠、碳酸钠、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至氢氧化钠和碳酸钠完全溶解，制得的第二混合液；

步骤A3：将去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为35℃的条件下，将步骤A1制得的第一混合液和第二混合液同时进行滴加，并控制反应液pH值维持在9，滴加完毕后，在转速为1000r/min的条件下，进行搅拌30min后，在温度为75℃的条件下，陈化12h后，水洗至反应液pH值为7,进行过滤，得到过滤物；

步骤A4：将步骤A3制得的过滤物加入马弗炉中，在温度为700℃的条件下，进行焙烧5h后，冷却至室温制得催化剂。

实施例2

一种尼可莫尔的合成方法，具体包括如下步骤：

步骤S1：将去离子水加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为2℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入浓硫酸溶液，充分混合后，加入环己醇，继续搅拌13min后，在温度为13℃的条件下，进行保温，制得混合液；

步骤S2：将重铬酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为250r/min的条件下，进行搅拌至重铬酸钠完全溶解，在温度为13℃的条件下，将步骤S1制得的混合液加入反应釜中，在温度为58℃的条件下，进行反应45min制得中间体1；

步骤S3：将步骤S1制得的中间体1、多聚甲醛、去离子水加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为9℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入催化剂，进行反应1.3h后，升温至温度达到38℃，继续反应1.8h，制得中间体2；

步骤S4：将四氢呋喃和二氯亚砜加入反应釜中，在转速为250r/min，温度为33℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入烟酸，在温度为58℃的条件下，进行搅拌1.3h后，冷却至室温，将步骤S3制得的中间体2加入反应釜中，在温度为75℃的条件下，进行反应制得尼可莫尔。

所述的催化剂的制备步骤如下：

步骤A1：将硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌完全溶解，制得的第一混合液；

步骤A2：将氢氧化钠、碳酸钠、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至氢氧化钠和碳酸钠完全溶解，制得的第二混合液；

步骤A3：将去离子水加入反应釜中，在转速为400r/min，温度为38℃的条件下，将步骤A1制得的第一混合液和第二混合液同时进行滴加，并控制反应液pH值维持在9，滴加完毕后，在转速为1300r/min的条件下，进行搅拌40min后，在温度为78℃的条件下，陈化13h后，水洗至反应液pH值为7,进行过滤，得到过滤物；

步骤A4：将步骤A3制得的过滤物加入马弗炉中，在温度为730℃的条件下，进行焙烧5.5h后，冷却至室温制得催化剂。

实施例3

一种尼可莫尔的合成方法，具体包括如下步骤：

步骤S1：将去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为3℃的条件下，进行搅拌并缓慢加入浓硫酸溶液，充分混合后，加入环己醇，继续搅拌15min后，在温度为15℃的条件下，进行保温，制得混合液；

步骤S2：将重铬酸钠和去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min的条件下，进行搅拌至重铬酸钠完全溶解，在温度为15℃的条件下，将步骤S1制得的混合液加入反应釜中，在温度为60℃的条件下，进行反应60min制得中间体1；

步骤S3：将步骤S1制得的中间体1、多聚甲醛、去离子水加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为10℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入催化剂，进行反应1.5h后，升温至温度达到40℃，继续反应2h，制得中间体2；

步骤S4：将四氢呋喃和二氯亚砜加入反应釜中，在转速为300r/min，温度为35℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入烟酸，在温度为60℃的条件下，进行搅拌1.5h后，冷却至室温，将步骤S3制得的中间体2加入反应釜中，在温度为80℃的条件下，进行反应制得尼可莫尔。

所述的催化剂的制备步骤如下：

步骤A1：将硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至硝酸钙、硝酸铝、硝酸锌完全溶解，制得的第一混合液；

步骤A2：将氢氧化钠、碳酸钠、去离子水加入搅拌釜中，进行搅拌至氢氧化钠和碳酸钠完全溶解，制得的第二混合液；

步骤A3：将去离子水加入反应釜中，在转速为500r/min，温度为40℃的条件下，将步骤A1制得的第一混合液和第二混合液同时进行滴加，并控制反应液pH值维持在10，滴加完毕后，在转速为1500r/min的条件下，进行搅拌50min后，在温度为80℃的条件下，陈化15h后，水洗至反应液pH值为7,进行过滤，得到过滤物；

步骤A4：将步骤A3制得的过滤物加入马弗炉中，在温度为750℃的条件下，进行焙烧6h后，冷却至室温制得催化剂。

对比例1

本对比为市场上常用的一种尼可莫尔的合成方法，具体包括如下步骤：

步骤S1：将环己酮、多聚甲醛、去离子水加入反应釜中，在转速为200r/min，温度为20℃的条件下，进行搅拌至混合均匀后，加入氯化钙，继续搅拌30min后，滴加30％的甲酸溶液至pH值为7，继续搅拌30min，制得2，2，6，6-四(羟甲基)环己醇；

步骤S2：将烟酸加入反应釜中，在转速为200r/min的条件下，进行搅拌，滴加二氯亚砜，进行回流1h后，去除多余二氯亚砜，加入苯再次进行回流1-1.5h，得到固体颗粒；

步骤S3：将步骤S2制得的固体颗粒、无水苯、吡啶和步骤S1制得的2，2，6，6-四(羟甲基)环己醇，进行回流反应24h后，制得尼可莫尔。

通过上述实施例1-3和对比例1的合成方法，进行尼可莫尔合成计算产量，结果如下表1所示；

表1

	实施例1	实施例2	实施例3	对比例1
					产率	88.3％	85.6％	86.7％	75.6％

由上表1可知实施例1-3的合成方法制备的尼可莫尔的产率为85.6-88.3％，远远比对比例1的产率高，同时在实施例1-3的合成方法中未使用吡啶这种毒性较高的试剂，保证了合成过程的安全性。

以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。