阅读说明：本技术 一种稠合三环衍生物制备方法及中间体 (Preparation method and intermediate of fused tricyclic derivative ) 是由 李瑶 李升� 石宗军 陈雷 王文晶 张国彪 张晨 严庞科 郑伟 于 2019-12-25 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种稠合三环衍生物的制备方法以及中间体。所述稠合三环衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构。所述制备方法原料易得、步骤简单,适宜大规模工业化生产。<Image he="319" wi="203" file="DDA0002333625370000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>(The invention provides a preparation method and an intermediate of fused tricyclic derivative. The fused tricyclic derivative has a structure shown in a formula (I). The preparation method has the advantages of easily available raw materials and simple steps, and is suitable for large-scale industrial production.)

一种稠合三环衍生物制备方法及中间体

技术领域

本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种稠合三环衍生物的制备方法及中间体。

背景技术

电压门控钙通道由α1亚单位和辅助蛋白α2δ、β、γ亚基共同构成。α2δ蛋白可以调节钙通道的密度及钙通道电压依赖性动力学(Felix et al(199 7)J.Neuroscience 17:6884-6891；Klugbauer et al(1999)J.Neuroscience 19:684-691；Hobom et al(2000)Eur.J.Neuroscience 12:1217-1226；and Qin et al(2002)Mol.Pharmacol.62:485-496)。已经证实，对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物可有效治疗疼痛，例如普瑞巴林和加巴喷丁。在哺乳动物中，α2δ蛋白有4个亚型，每个亚型均由不同的基因编码。α2δ亚型1和亚型2与普瑞巴林表现出高亲和力，而α2δ亚型3和亚型4无显著的药物结合力。

然而，对于加巴喷丁，其较大程度改善糖尿病周围神经病变患者病痛的比例约为60％(Acta Neurol.Scand.101:359-371,2000)，对于普瑞巴林，虽然其耐受性优于加巴喷丁，但其安全性更低，且有滥用或者使患者产生依赖的可能(Am J Health SystPharm.2007；64(14):1475-1482)。

开发新的对电压依赖性钙通道亚基α2δ表现出高亲合力结合的化合物仍然有很大的需求。

PCT/CN2017/101364专利申请公开了一种稠合三环γ-氨基酸衍生物及其制备方法和在医药上的应用，它们具有良好的生物活性，同时也公开了制备该衍生物的中间体式(I)化合物及其制备方法，

发明内容

本发明的目的在于提供用于制备稠合三环衍生物的方法。

本发明的另一目的在于提供用于制备稠合三环衍生物的中间体的方法。

本发明提供了一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于通过式(1-6)化合物为原料制备得到，

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于通过式(1-6)化合物为原料在催化剂存在条件下反应制备得到。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于通过式(1-6)化合物为原料在催化剂存在条件下反应制备得到其中所述的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，优选金属选自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh的负载型金属催化剂或金属配合物，更优选钯碳、雷尼镍。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中通过式(1-6)化合物为原料在催化剂存在条件下反应制备得到，所述的催化剂负载型金属催化剂或金属配合物，优选金属选自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh的负载型金属催化剂或金属配合物，更优选钯碳、雷尼镍；

反应使用的溶剂选自醚类、酯类或醇类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；更优选甲醇/四氢呋喃、甲醇/乙酸乙酯的任意比例的混合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中通过式(1-6)化合物为原料在催化剂存在条件下反应制备得到，反应温度选自0-100℃或反应液回流。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中通过式(1-6)化合物为原料在催化剂存在条件下反应制备得到，式(1-6)化合物与催化剂质量比为：1：0.1-1：1；优选，优选1:0.1,或1：0.2或1：0.3或1：0.5或1：1。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于通过式(1-6)化合物为原料在催化剂存在条件下反应制备得到

其中所述的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，优选金属选自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh的负载型金属催化剂或金属配合物，更优选钯碳、雷尼镍；

反应使用的溶剂选自醚类、酯类或醇类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；更优选甲醇/四氢呋喃、甲醇/乙酸乙酯的任意比例的混合物；

反应温度选自0-100℃或反应液回流；

式(1-6)化合物与催化剂质量比为：1：0.1-1：1；优选，优选1:0.1,或1：0.2或1：0.3或1：0.5或1：1。

本发明提供了一种式(I-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-5)化合物为原料制备式(1-6)化合物，

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(1-5)化合物为原料在碱性条件下制备得到式(I-6)化合物，其中所述的碱选自有机碱或无机碱，优选醋酸钾、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(1-5)化合物为原料在碱性条件下制备得到式(I-6)化合物，其中

反应使用的溶剂选自，乙酸酐、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(1-5)化合物为原料在碱性条件下制备得到式(I-6)化合物，其中反应温度为反应液回流温度。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(1-5)化合物为原料在碱性条件下制备得到式(I-6)化合物，其中式(1-5)化合物与碱的摩尔比选自：1:1-1:3。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，式(1-5)化合物为原料在碱性条件下制备得到式(I-6)化合物，其中所述的碱选自有机碱或无机碱，优选醋酸钾、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠；

反应使用的溶剂选自，乙酸酐、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物；

反应温度为反应液回流温度；

式(1-5)化合物与碱的摩尔比选自：1:1-1:3。

本发明提供了一种式(I-6)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-4)化合物为原料制备式(1-5)化合物，

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-5)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-4)化合物为原料在碱性条件下制备式(1-5)化合物反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选KOH、NaOH、LiOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠或乙醇钠。本发明提供了一种式(I-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-3)化合物为原料制备式(1-4)化合物，

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-3)化合物为原料在还原剂存在下制备式(1-4)化合物，反应使用的还原剂选自NaBH₄、LiBH₄、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、硼烷、氢气。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-3)化合物为原料在还原剂存在下制备式(1-4)化合物，还原剂系统可选加压催化氢化；所述的催化所用催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，优选金属选自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh的负载型金属催化剂或金属配合物，更优选钯碳、雷尼镍。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-3)化合物为原料在还原剂存在下制备式(1-4)化合物，反应使用的还原剂选自NaBH₄、LiBH₄、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、硼烷、氢气；反应使用的溶剂选自醚类、酯类、有机酸类或醇类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选乙醇、甲醇、乙酸、四氢呋喃、二甲硫醚、乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-3)化合物为原料在还原剂存在下制备式(1-4)化合物，反应的温度选自0-40℃。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-3)化合物为原料在还原剂存在下制备式(1-4)化合物，式(1-3)化合物与还原剂的摩尔比：1:1-2:1。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-4)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-3)化合物为原料在还原剂存在下制备式(1-4)化合物，

反应使用的还原剂选自NaBH₄、LiBH₄、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、硼烷、氢气；

反应使用的溶剂选自醚类、酯类或醇类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选乙醇、甲醇、乙酸、四氢呋喃、二甲硫醚、乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；

应的温度选自0-40℃；

式(1-3)化合物与还原剂的摩尔比：1:1-2:1。

本发明提供了一种式(I-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-2)化合物为原料制备式(1-3)化合物，

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-2)化合物为原料在催化剂存在下制备式(1-3)化合物，

反应使用的催化剂选自有机碱，优选正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂钠、双三甲基硅基氨基钾。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-2)化合物为原料在催化剂存在下制备式(1-3)化合物，反应使用的碱选自NaH、KH。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-2)化合物为原料在催化剂存在下制备式(1-3)化合物，

反应使用的溶剂选自烷类或醚类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选四氢呋喃、乙醚、甲叔醚、正己烷中的任一种或任几种任意比例的混合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-2)化合物为原料在催化剂存在下制备式(1-3)化合物，

反应温度为-10-40℃；

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-2)化合物为原料在催化剂存在下制备式(1-3)化合物，式(1-2)化合物与催化剂的摩尔比为0.5:1-1:1.5，优选0.5:1-1:1。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-3)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-2)化合物为原料在催化剂存在下制备式(1-3)化合物，

反应使用的催化剂选自有机碱，优选正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂钠、双三甲基硅基氨基钾；

反应使用的碱选自NaH、KH；

反应使用的溶剂选自烷类或醚类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选四氢呋喃、乙醚、甲叔醚、正己烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；

反应温度为-10-40℃；

式(1-2)化合物与催化剂的摩尔比：0.5:1-1:1.5,优选0.5:1-1:1。

本发明提供一种式(I-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-1)化合物为原料制备式(1-2)化合物，

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-1)化合物为原料在碱性条件下制备式(1-2)化合物，

反应使用的碱选自三级胺，优选三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺火吡啶。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-1)化合物为原料在碱性条件下制备式(1-2)化合物，

反应使用的溶剂选自烷类、醚类、取代苯类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或任几种任意比例的混合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-1)化合物为原料在碱性条件下制备式(1-2)化合物，反应温度为0-40℃。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-1)化合物为原料在碱性条件下制备式(1-2)化合物，

式(1-1)化合物与苯基磺酰氯的摩尔比为1:1-1:5,优选1:1-1:2。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I-2)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中以式(1-1)化合物为原料在碱性条件下制备式(1-2)化合物，

反应使用的碱选自三级胺，优选三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺火吡啶；

反应使用的溶剂选自烷类、醚类、取代苯基类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或任几种任意比例的混合物；

反应温度为0-40℃；

式(1-1)化合物与苯基磺酰氯的摩尔比：1:1-1:5,优选1:1-1:2。

本发明提供一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，

a:以式(1-1)为原料，与苯基磺酰氯反应制备得到式(1-2)化合物；

b:以式(1-2)为原料，在碱性条件下与乙酰乙酸乙酯反应制备得到式(1-3)化合物；

c:以式(1-3)为原料，与还原剂反应制备得到式(1-4)化合物；

d:以式(1-4)为原料，在碱性条件下反应得到式(1-5)化合物；

e:以式(1-5)为原料，在碱性条件下反应得到式(1-6)化合物；

f:以式(1-6)为原料，在催化剂条件下反应得到式(I)化合物。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中a:以式(1-1)为原料，与苯基磺酰氯反应制备得到式(1-2)化合物，反应使用的碱选自三级胺，优选三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶；b:以式(1-2)为原料，在碱性条件下与乙酰乙酸乙酯反应制备得到式(1-3)化合物，反应使用的催化剂选自有机碱，优选正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂钠、双三甲基硅基氨基钾；

c:以式(1-3)为原料，与还原剂反应制备得到式(1-4)化合物，反应使用的还原剂选自NaBH₄、LiBH₄、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、硼烷、氢气；

d:以式(1-4)为原料，在碱性条件下反应得到式(1-5)化合物，反应使用的碱选自选自有机碱或无机碱，优选KOH、NaOH、LiOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠；

e:以式(1-5)为原料，在碱性条件下反应得到式(1-6)化合物，反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选醋酸钾、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠；反应使用的溶剂选自乙酸酐、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物；

f:以式(1-6)为原料，在催化剂条件下反应得到式(I)化合物反应使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述金属选自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh，更优选钯碳。

本发明的一些具体实施方案，一种式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其中

a:以式(1-1)为原料，与苯基磺酰氯反应制备得到式(1-2)化合物，反应使用的碱选自三级胺，优选三乙胺、三甲胺、二异丙基乙基胺、吡啶；进一步包括反应使用的溶剂选自烷类、醚类、取代苯基类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚中的任一种或任几种任意比例的混合物；更进一步包括式(1-1)化合物与苯基磺酰氯的摩尔比：1:1-1:5,优选1:1-1:2；再进一步包括反应温度为0-40℃；

b:以式(1-2)为原料，在碱性条件下与乙酰乙酸乙酯反应制备得到式(1-3)化合物，反应使用的催化剂选自有机碱，优选正丁基锂、异丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂、双三甲基硅基氨基锂钠、双三甲基硅基氨基钾；进一步包括反应使用的碱选自NaH、KH；更进一步包括反应使用的溶剂选自烷类或醚类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选四氢呋喃、乙醚、甲叔醚、正己烷中的任一种或任几种任意比例的混合物；再进一步包括式(1-2)化合物与催化剂的摩尔比：0.5:1-1:1.5,优选0.5:1-1:1；再更进一步包括反应温度为-10-40℃；

c:以式(1-3)为原料，与还原剂反应制备得到式(1-4)化合物，反应使用的还原剂选自NaBH₄、LiBH₄、三乙酰氧基硼氢化四甲铵、硼烷、氢气；进一步包括反应使用的溶剂选自醚类、酯类或醇类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选乙醇、甲醇、乙酸、四氢呋喃、二甲硫醚、乙酸乙酯中的任一种或任几种任意比例的混合物；更进一步包括式(1-3)化合物与还原剂的摩尔比：1:1-2:1；再进一步包括应的温度选自0-40℃。

d:以式(1-4)为原料，在碱性条件下反应得到式(1-5)化合物，反应使用的碱选自选自有机碱或无机碱，优选KOH、NaOH、LiOH、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠；

e:以式(1-5)为原料，在碱性条件下反应得到式(1-6)化合物，反应使用的碱选自有机碱或无机碱，优选醋酸钾、醋酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠；反应使用的溶剂选自乙酸酐、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物；进一步包括反应使用的溶剂选自，乙酸酐、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮中的任一种或任几种任意比例的混合物；更进一步包括式(1-5)化合物与碱的摩尔比选自：1:1-1:3，再进一步包括反应温度为反应液回流温度；

f:以式(1-6)为原料，在催化剂条件下反应得到式(I)化合物反应使用的催化剂选自负载型金属催化剂或金属配合物，所述金属选自Pt、Pd、Ni、Ru、Ir或Rh，更优选钯碳；进一步包括反应使用的溶剂选自醚类、酯类或醇类中的任一种或任几种任意比例的混合物，优选四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇中的任一种或任几种任意比例的混合物；更优选甲醇/四氢呋喃、甲醇/乙酸乙酯的任意比例的混合物；更进一步包括式(1-6)化合物与催化剂质量比为：1：0.1-1：1；优选，优选1:0.1,或1：0.2或1：0.3或1：0.5或1：1；再进一步包括反应温度选自0-100℃或反应液回流。

本发明提供一种制备式(I)所述化合物及其立体异构体或其药学上可接受盐的中间体，

除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。

本发明涉及的通式化合物存在手性中心时，除明确标示外，通式化合物可以是消旋体，也可以是旋光异构体。

本发明涉及到被多个取代基取代时，各取代基可以相同或不相同。

本发明涉及到含有多个杂原子时，各杂原子可以相同或不相同。

本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的元素碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被1至5个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括¹²C、¹³C和¹⁴C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括¹⁶O、¹⁷O和¹⁸O，硫的同位素包括³²S、³³S、³⁴S和³⁶S，氮的同位素包括¹⁴N和¹⁵N，氟的同位素¹⁹F，氯的同位素包括³⁵Cl和³⁷Cl，溴的同位素包括⁷⁹Br和⁸¹Br。

“金属配合物”是指配位单元是由金属和配体构成，当金属与多个配体结合时，配体可以相同，也可以不相同。所述金属选自过渡金属，非限制性实例包括Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh的零价或高价化合物；所述配体的非限制性实例包括Cl^-、OAc^-、CN^-、COD、PPh₃、P(i-Pr)₃、PCy₃、P(o-MeOPh)₃、P(p-MeOPh)₃、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂、Ph₂P(CH₂)₄PPh₂、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂(dppe)、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂(dppp)、dppp、dppb、dppe、dba、BINAP、TDMPP、TMPP、TMSPP、P(O-邻甲氧基苯基)₃、P(O-对甲氧基苯基)₃、吡啶、n-Bu₃P、t-Bu₃P、(MeO)₃P、AsPh₃、P(OEt)₃。除配位单元外金属配合物可以含有简单离子，也可以缺省，所述的简单离子选自Cl^-、BF₄ ^-、PF₆ ^-、CF₃SO₃ ^-、B(C₆F₅)₄ ^-、B(C₆H₅)₄ ^-、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^-或[B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-。金属配合物的非限制性实例包括Pd(OAc)₂、PdCl₂(PPh₃)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(dppf)、Pd(dba)₂、(dppp)NiCl₂、(R)-Ru(OAc)₂BINAP、(Ph₃P)₃·RuClH、[(Ph)₃P]₃RuCl₂、[(Ph)₃P]₃Ru(CO)H₂、Ph₃P)₃·IrH、Ir(dppe)₂、Ph₃P)₃·RhCl、((4R,5R)-(+)-O-[1-苯甲基-1-(5-甲基-2-苯基-4,5-二氢恶唑-4-基)-2-苯基乙基](二环己基膦亚盐)(1,5-COD)铱(I)四(3,5-二(三氟甲基)苯基硼酸盐、(R)-Ru(OAc)₂BINAP、(R)-(+)-[Ru(MeO-BIPHEP)(C₆H₆)Cl]Cl、(R)-(+)-[Ru(BIPHEP)(C₆H₆)Cl]Cl、(R)-Ir(Tol-SDP)(COD)Cl、(R)-(+)-Ir(MeO-BIPHEP)(COD)Cl或由Pd(OAc)₂、PdCl₂与AsPh₃、n-Bu₃P、(MeO)₃P、Ph₂P(CH₂)₂PPh₂(dppe)、Ph₂P(CH₂)₃PPh₂(dppp)组成的催化体系。

“负载型催化剂”是由催化活性组分担载在载体表面上组成的，常用的载体有氧化铝载体、硅胶载体、活性炭载体及某些天然产物如浮石、硅藻土等。

“负载型金属催化剂”是指催化活性成分为金属的负载型催化剂，所述金属选自过渡金属，非限制性实例包括但不限于Co、Ni、Ru、Pd、Ir或Rh；负载型金属催化剂非限制性实例包括但不限于钯碳、雷尼镍等。

具体实施方式

以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。

化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10^-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(BrukerAvance III 400和BrukerAvance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)，氘代氯仿(CDCl₃)，氘代甲醇(CD₃OD)，氘代乙腈(CD₃CN)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

MS的测定用Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI)。

HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm)。

薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。

柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。

本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。

本发明硅胶柱层析所示比例为体积比。

实施例1

第一步：环戊-3-烯-1-基苯磺酸酯(1-2)

将环戊-3-烯-1-醇(5g，59mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，冷却至0℃。加入三乙胺(14mL)，滴入苯基磺酰氯(12.6g,71mmol)。自然升温。搅拌1小时。冷却至0℃，用浓盐酸调PH约为4，加入水(100ml)。用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。干燥(无水硫酸钠)、旋干。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得环戊-3-烯-1-基苯磺酸酯1-2(11.5g,产率86.3％)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.95–7.86(m,2H),7.68–7.60(m,1H),7.56(d,J＝7.9Hz,2H),5.71–5.60(m,2H),5.25–5.13(m,1H),2.71–2.42(m,4H).

第二步：乙基4-(环戊-3-烯-1-基)-3-氧代丁酸酯(1-3)

将氢化钠(0.43g,11mmol，60％)放入干燥的THF(15mL)中，氮气保护，冷却至0℃。剧烈搅拌下，将乙酰乙酸乙酯(1g,7.7mmol)逐滴滴入其中。于0℃下搅拌10min。冷却至-5℃，将正丁基锂(3.7mL，2.5M正己烷溶液，9.3mmol)逐滴滴入体系中，加毕后于0℃下搅拌10min。将环戊-3-烯-1-基苯磺酸酯1-2(2.4g,11mmol)加入体系中。加毕后，自然升温至室温，于室温下搅拌2.5小时。降温至-10℃，逐滴加入浓盐酸使PH约为3。加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。分离有机相，有机相用饱和氯化钠(100mL)洗涤一次。硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得黄色液体乙基4-(环戊-3-烯-1-基)-3-氧代丁酸酯1-3(0.62g,产率41％)，¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ12.09(s,0.16H),5.77–5.52(m,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),3.42(s,1.76H),2.85–2.44(m,5H),2.11–1.86(m,2H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).

第三步：乙基4-(环戊-3-烯-1-基)-3-羟基丁酸酯(1-4)

将乙基4-(环戊-3-烯-1-基)-3-氧代丁酸酯1-3(0.62g,3.2mmol)溶于乙醇(10mL)中。降温至0℃，加入硼氢化钠(0.12g,3.2mmol)。加毕后，于0℃下搅拌1小时。将反应液倒入冰水混合物(60mL)中。加入固体氯化铵至饱和。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。分离有机相。有机相用饱和氯化钠溶液(100mL)洗第一次，硫酸钠干燥、过滤、浓缩。得粗产品乙基4-(环戊-3-烯-1-基)-3-羟基丁酸酯1-4直接用于下一步。

第四步：4-(环戊-3-烯-1-基)-3-羟基丁酸(1-5)

将第三步中的粗产品乙基4-(环戊-3-烯-1-基)-3-羟基丁酸酯1-4溶于2moL/L的氢氧化钾/甲醇溶液(8mL)中。室温下搅拌2小时。加入水(60mL)，上水泵减压旋蒸除去大部分甲醇(水浴温度为室温)。用浓盐酸调节PH约为3。用乙酸乙酯(60mL×3)萃取。分离有机相。有机相用水(100mL)洗涤一次，硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇＝30:1)，得白色固体4-(环戊-3-烯-1-基)-3-羟基丁酸1-5(0.14g,产率30％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.09(br,1H),5.75–5.59(m,2H),4.20–4.02(m,1H),2.69–2.25(m,5H),2.08–1.91(m,2H),1.79–1.63(m,1H),1.63–1.34(m,1H).

第五步：三环[4.2.1.0^3,8]壬-4-烯-2-酮(1-6)

将4-(环戊-3-烯-1-基)-3-羟基丁酸1-5(0.37g,2.2mmol)溶于乙酸酐(10mL)中。加入乙酸钾(0.51g,5.2mmol)。于室温下搅拌1.5小时。加热至145℃，搅拌3.5小时。冷却。倒入冰水混合物(60mL)中，用二氯甲烷(60mL×3)萃取。分离有机相。有机相用水(100mL)洗涤一次，再用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤一次。硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物用柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100:1)，得无色油状三环[4.2.1.0^3,8]壬-4-烯-2-酮1-6(0.05g,产率20％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.46–6.32(m,1H),5.64–5.51(m,1H),3.63–3.47(m,1H),3.45–3.27(m,1H),2.96–2.86(m,1H),2.80–2.65(m,1H),2.03–1.94(m,1H),1.75–1.67(m,1H),1.38–1.33(m,1H),1.23–1.21(m,1H).

第六步：三环[4.2.1.0^3,8]壬-2-酮(I)

将三环[4.2.1.0^3,8]壬-4-烯-2-酮1-6(0.04g,0.3mmol)溶于THF(5mL)中。加入钯/碳(0.04g,10％)。于室温下搅拌1.5小时。抽滤，滤渣用甲醇(5ml×3)洗涤，合并滤液，旋干得无色油状三环[4.2.1.0^3,8]壬-2-酮I(0.02g,产率50％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.47–3.33(m,1H),3.19(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),2.84–2.69(m,1H),2.47–2.32(m,1H),2.12–1.97(m,1H),1.93(d,J＝12.3Hz,1H),1.82–1.69(m,1H),1.56–1.35(m,4H),1.27–1.10(m,1H)。