阅读说明：本技术 一种光学活性的香茅醛的制备方法 (Preparation method of citronellal with optical activity ) 是由 董菁 于磊 张永振 黎源 于 2019-12-09 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种光学活性的香茅醛的制备方法,采用该制备方法可以显著提高用于均相催化的不对称氢化的光学活性过渡金属催化剂的催化稳定性,从而实现更高的周转数。所述光学活性的香茅醛的制备方法中,底物在过渡金属催化剂存在下发生不对称氢化反应生成所述光学活性的香茅醛,所述过渡金属催化剂通过过渡金属化合物与包含两个磷原子的光学活性配体反应而获得,所述底物原料为橙花醛、香叶醛中的一种或两种的组合,控制用于所述不对称氢化反应的所述底物原料中的羟值≤6mgKOH/g和/或铁含量≤50ppm。(The invention provides a preparation method of citronellal with optical activity, which can remarkably improve the catalytic stability of an optically active transition metal catalyst for homogeneous catalytic asymmetric hydrogenation so as to realize higher revolution. In the preparation method of the citronellal with optical activity, a substrate is subjected to asymmetric hydrogenation reaction in the presence of a transition metal catalyst to generate the citronellal with optical activity, the transition metal catalyst is obtained by reacting a transition metal compound with an optical activity ligand containing two phosphorus atoms, the substrate raw material is one or the combination of two of neral and geranial, and the hydroxyl value in the substrate raw material for the asymmetric hydrogenation reaction is controlled to be less than or equal to 6mgKOH/g and/or the iron content is controlled to be less than or equal to 50 ppm.)

一种光学活性的香茅醛的制备方法

技术领域

本发明涉及一种制备光学活性香茅醛的方法，具体涉及一种不对称氢化橙花醛和/或香叶醛制备光学活性香茅醛尤其是R-香茅醛的方法。

背景技术

香茅醛是一种重要的香料成分，广泛用于饮料、糖果、食品等的加香和配制。同时也是重要的中间体化合物，特别是具有光学活性的香茅醛是用来合成L-薄荷醇的重要中间体。

EP 0000315公开了一种通过在催化剂配合物存在下氢化香叶醛或橙花醛而制备光学活性的R-香茅醛的方法，所述催化剂配合物溶于反应体系且由铑和手性膦组成。

J.Mol.Cat.16(1982)51-59和Helv.Chim.Acta.84(2001)230-242报道了α,β-不饱和醛的均相催化氢化，并将该方法用于制备光学活性的R-香茅醛。该研究所用催化剂为羰基铑和手性膦的配合物。

CN 101039894公开了使用羰基铑和手性膦的配合物均相催化氢化橙花醛制备光学活性的R-香茅醛，催化剂先经过CO与H₂混合气预制，反应在混有少量CO的H₂中进行。

上述报道的方法具有高化学选择性和立体选择性的优点，但是采用过渡金属化合物和手性配体制得的均相过渡金属催化剂存在氢化效率低的弊端，特别是在高摩尔比的底物/催化剂的条件下，催化剂转化频率明显降低，导致催化剂需要多次循环套用，工艺操作复杂，并且催化剂容易发生金属偶联失活等问题，周转数低，以工业规模进行应用时，催化剂成本高昂。

因此，需要寻找一种用于香叶醛和/或橙花醛不对称氢化制光学活性香茅醛的方法，实现催化剂的高周转数，从而降低催化剂成本至工业化规模生产可以接受的程度。

发明内容

本发明的目的在于提供一种光学活性的香茅醛的制备方法，采用该制备方法可以显著提高用于均相催化的不对称氢化的光学活性过渡金属催化剂的催化稳定性，从而实现更高的周转数。

本发明为达到其目的，提供如下技术方案：

一种光学活性的香茅醛的制备方法，其中底物在过渡金属催化剂存在下发生不对称氢化反应生成所述光学活性的香茅醛，所述过渡金属催化剂通过过渡金属化合物与包含两个磷原子的光学活性配体反应而获得，所述底物选自式(Ⅰ)的橙花醛和式(Ⅱ)的香叶醛中的一种或两种的组合，控制用于所述不对称氢化反应的所述底物中的羟值≤6mgKOH/g和/或铁含量≤50ppm(基于质量的ppm)，

本申请发明人惊讶地发现，通过控制底物原料(橙花醛和/或香叶醛)中羟值≤6mgKOH/g(例如6mgKOH/g、4mgKOH/g、1mgKOH/g等)(在这种情况下，无需考虑铁含量，铁含量例如可以≤50ppm或者＞50ppm)，或控制底物原料(橙花醛和/或香叶醛)中铁(即铁元素)含量≤50ppm(例如50ppm、10ppm、1ppm等)(在这种情况下，羟值无需考虑，羟值例如可以≤6mgKOH/g或＞6mgKOH/g)，或者同时控制底物原料(橙花醛和/或香叶醛)中羟值≤6mgKOH/g且铁(即铁元素)含量≤50ppm，采用这几种方式的任一种来控制底物原料(橙花醛和/或香叶醛)中羟值和/或铁含量，可以显著提高用于均相催化的不对称氢化的光学活性过渡金属催化剂(该催化剂具体指过渡金属化合物与包含两个磷原子的光学活性配体反应而获得的)的催化稳定性，从而实现更高的周转数。

本发明中，羟值≤6mgKOH/g和/或铁含量≤50ppm的底物原料(橙花醛和/或香叶醛)是由底物原料(橙花醛和/或香叶醛)精馏纯化而得到，所述精馏操作是已知的且已在文献中得到了充分的描述(例如CN 101687751 B等)或可由本领域熟练技术人员采用类似于已知工艺条件实现，通过在精馏中控制合适的回流比以及轻重组分与橙花醛、香叶醛的采出比例，可以控制橙花醛、香叶醛中的羟值和铁含量(例如下文中的实施例1-6所示例的)。一些实施方式中，通过对用于所述不对称氢化反应的所述底物预先进行精馏处理来使底物原料中的羟值≤6mgKOH/g和/或铁含量≤50ppm。

本发明中，所述底物可以是橙花醛或香叶醛也可以是橙花醛和香叶醛的混合物。优选通过不对称氢化橙花醛/香叶醛摩尔比至少为90:10的橙花醛原料或香叶醛/橙花醛摩尔比至少为90:10的香叶醛原料来制备所述光学活性的香茅醛。

本发明中，所述光学活性的香茅醛的光学纯度至少为70ee％，优选为80ee％-99.9ee％，本领域技术人员所知晓的，能得到的光学纯度取决于原料中橙花醛与香叶醛的比例、手性配体的种类和纯度，例如橙花醛/香叶醛的摩尔比例高于90：10且手性配体的纯度高于99％，能使香茅醛的光学纯度达到80ee％-99.9ee％。

所述光学活性的香茅醛为如下式(Ⅲ)的光学活性的R-香茅醛：

本发明在至少一种可溶于所述不对称氢化反应的反应混合物的过渡金属化合物与包含两个磷原子的光学活性配体反应而获得的过渡金属催化剂存在下进行。这种催化剂具体可以为本技术领域中已公开的。一些实施方式中，所述过渡金属化合物中的过渡金属原子与所述光学活性配体的摩尔比为(0.5-10)：1，优选为(0.5-2)：1。

一些实施方式中，所述包含两个磷原子的光学活性配体为通式(Ⅳ)的配体：

其中，

R¹和R²各自独立地为氢原子或具有1-20个碳原子的未支化烷基、支化烷基(具体指3-20个碳原子的支化烷基)或环状烷基(具体指3-20个碳原子的环状烷基)，并且可任选地带有一个或多个例如1至4个烯属双键，和/或任选地带有一个或多个例如1至4个相同或不同的选自卤素、C₆-C₁₀芳基和C₃-C₉杂芳基的取代基；或R¹和R²可一起形成一个或多个4-20元环，优选该环中含有不饱和双键且该环上的成环原子为C原子；

R³、R⁴、R⁵和R⁶彼此相同或不同的为C₆-C₁₀芳基，并且各自任选地带有一个或多个通常1-8个优选1-4个选自C₁-C₄烷基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₄烷氧基和氨基的取代基。

例举的，如下化合物或其对映异构体为优选使用的包含两个磷原子的光学活性配体：

其中Ph指苯基，Ph₂是指与P相连的两个苯基。

一些实施方式中，所述过渡金属化合物为元素周期表第VIII族的金属的那些化合物，尤其是Ru、Rh、Pd、Ir和Pt的化合物中的一种或多种，更优选Rh的化合物。

所述过渡金属的合适化合物尤其为那些可溶于所选反应介质(即底物和任选存在的溶剂)的化合物，例如盐或与合适配体如羰基、乙酰丙酮化物、羟基、环辛二烯、降冰片二烯、环辛烯、甲氧基、乙酰基或其它脂族或芳族羧酸盐的配合物。在本发明方法中优选的过渡金属化合物为Rh(I)和Rh(III)和Rh(0)化合物。优选那些已具有至少一个CO配体的过渡金属化合物。根据本发明可使用的过渡金属化合物的实例为：RhCl₃、Rh(OAc)₃、[Rh(cod)Cl]₂、Rh(CO)₂acac、[Rh(cod)OH]₂、[Rh(cod)OMe]₂、Rh₄(CO)₁₂或Rh₆(CO)₁₆，其中“acac”为乙酰丙酮化物配体，“cod”为环辛二烯配体。所述的过渡金属化合物和配合物以及它们的其它实例是已知的且已充分在文献中描述或可由本领域熟练技术人员类似于已知化合物制备。

根据本发明，基于待氢化的底物的量(即橙花醛和香叶醛二者总量)，所述过渡金属化合物的用量以过渡金属原子的摩尔量计通常为约0.0001mol％至约0.1mol％。可以通过本身为本领域技术人员已知的方法对催化剂进行循环套用，例如通过蒸馏从反应混合物中取出所得反应产物，而留下的催化剂可用于进一步反应过程，在本发明的方法中，所述过渡金属催化剂的周转数大于50000，例如催化剂可以达到的总周转数为100000-2000000。

本发明中，所述不对称氢化反应中，所用溶剂的选择并不重要，优选在无溶剂条件下进行所述不对称氢化反应。

本发明中，将过渡金属化合物和光学活性的配体加入到待氢化的底物中，通入氢气进行不对称氢化。用于不对称氢化的氢气纯度为90-100％(v/v)，所述杂质包括氮气、一氧化碳、二氧化碳等气体，杂质的含量为0-10％(v/v)。所述不对称氢化反应的绝对压力为0.1-10MPa，优选5-8MPa；反应温度为0-120℃，例如25-120℃，优选50-90℃。通常而言，本发明不对称氢化的反应时间为约1h至约150h，优选为约2h至约24h，但并不局限于此。

一些实施方式中，所述不对称氢化反应在含有100-10000ppm(基于体积)一氧化碳的氢气存在下进行。

本发明中，不对称氢化的产物化学选择性最高可达99.8％，转化率最高可达到99.9％。

适合进行本发明的不对称氢化反应的反应器原则上为所有允许在所述条件，尤其是压力和温度下反应且适合氢化反应的那些容器，例如高压釜、管式反应器、泡罩塔等。

一些实施方式中，所述制备方法具体包括如下步骤：

在惰性气体(例如氩气)氛围下，将所述过渡金属化合物和所述包含两个磷原子的光学活性配体溶解于所述底物中，从而获得含有所述催化剂的混合物料；在进行所述不对称氢化反应前，在CO/H₂体积比为1/2-3/1(例如1:1)和压力为0.5-5MPa(例如0.8MPa)的条件下，于40-80℃(例如60℃)下搅拌所述混合物料1-6h(例如3h)，之后冷却至室温，完成催化剂的预处理，得到含有经预处理的催化剂的混合物料；

然后将所述含有经预处理的催化剂的混合物料置于进行所述不对称氢化反应所需的反应条件下进行反应，获得所述具有光学活性的香茅醛。根据生产需要，可向反应体系中补充底物进料。反应结束后，可将产物蒸出，继续补充底物进行下一轮反应。

本发明提供的技术方案具有如下有益效果：

市售人工合成的橙花醛/香叶醛大都是以异戊烯醇和异戊烯醛为原料在酸性催化剂的作用下发生缩合反应生成相应缩醛，再在酸性催化剂的催化下发生裂解反应，得到的产物通过重排反应得到的。此过程橙花醛/香叶醛易发生分子内的ene反应(烯反应)，生成类似式(Ⅸ)的含羟基化合物；裂解、重排过程中亦有异戊烯醇式(Ⅹ)不断生成。由于酸性催化剂对装置材质腐蚀问题，橙花醛/香叶醛中会有含铁杂质，这些杂质容易在反应条件下生成羰基铁化合物。本申请发明人发现，在以橙花醛和/或香叶醛作为底物原料制备香茅醛时，这种底物原料中包括但不限于式(Ⅸ)、式(Ⅹ)的含羟基的杂质以及在反应条件下生成的羰基铁化合物，能够与制备香茅醛所用催化剂中的光学活性配体竞争从而与过渡金属络合，进而破坏催化剂的结构，造成催化剂的逐渐失活。本申请发明人发现，通过控制底物原料橙花醛和/或香叶醛中的羟值和/或铁含量，可以显著减少原料中微量含羟基、羰基铁化合物杂质在高周转数下对催化剂的累积毒化作用，提高用于均相催化的不对称氢化的光学活性过渡金属催化剂的催化稳定性，一方面显著提高该催化剂的催化活性，另一方面显著提高该催化剂的使用寿命，有利于该均相催化剂的可再使用性，从而实现更高的周转数。

本发明的制备方法可间歇、半连续或连续地操作，且尤其适合工业规模的生产。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明方法做进一步说明，但本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明的权利要求范围内其他任何公知的改变。

文中涉及的压力均指绝对压力。

分析仪器

气相色谱仪：Agilent7890，色谱柱DB-5(用于转化率测定)，色谱柱Supelcoβ-DEX^TM225(用于光学纯度测定)，进样口温度：300℃；分流比50:1；载气流量：52.8ml/min；升温程序：95℃下保持40min，以10℃/min的速率升至180℃，保持40min，检测器温度：280℃。

羟值测定方法：GBT12008.3-2009中的方法A，邻苯二甲酸酐法。

铁含量测定方法说明如下：

硝酸：优级纯；

铁标准溶液：由中国国家标准物质研究中心研制，浓度为1000mg/L；

标准曲线建立：准确吸取12.5mL铁标准溶液于1000mL容量瓶中，用2％HNO3稀至1000mL，配制成12.5ppm的铁标准使用液。准确移取0、1.00、2.00、3.00、4.00mL上述12.5ppm铁标准使用液，分别置于5只25mL容量瓶中，分别加入5mL 1％HNO₃，用水稀释至刻度，摇匀备用；得到铁的浓度分别为0、0.5、1、1.5、2.0ppm的标准溶液系列。使用原子吸收分光光度计AA-6300(岛津)测定上述标准溶液的吸光度，以铁的浓度为纵坐标，吸光度为横坐标，绘制标准曲线，标准曲线记为Y＝aX+b(Y：铁的浓度，X：吸光度，a：标准曲线的斜率，b：标准曲线的截距)。

样品前处理：称取原料约0.5g(精确到0.0001g，记为m₁)于聚四氟乙烯消解罐中，加入硝酸10-12mL(缓慢加入防止剧烈反应)，待消解罐内体系稳定后，盖上密封盖，放入Atonpaar Multiwave 3000微波消解仪中在1000W的功率下消解30分钟，完成后取出聚四氟乙烯消解罐，冷却后，转移至25mL容量瓶中，用超纯水冲洗消解罐3次转移至容量瓶中，称摇匀得到样品，此时样品总质量记为m₂。使用原子吸收分光光度计测定上述样品的吸光度X₁，根据上述标准曲线计算得到样品的铁含量＝(aX₁+b)*m₂/m₁

转化率：

转化率＝1-(气相色谱中橙花醛峰面积+气相色谱中香叶醛峰面积)/气相色谱中总峰面积(除溶剂)。

光学纯度：

光学纯度ee％＝(气相色谱中R-香茅醛峰面积-气相色谱中S-香茅醛峰面积)/(气相色谱中R-香茅醛峰面积+气相色谱中S-香茅醛峰面积)

产率：

产率＝气相色谱中香茅醛峰面积/气相色谱中总峰面积(除溶剂)

周转数：

周转数＝反应得到的香茅醛摩尔量/所用催化剂中铑的摩尔量

试剂：

原料(橙花醛)：99％，百灵威。

原料(香叶醛)：99％，百灵威。

Rh(CO)₂acac、[Rh(cod)OH]₂、[Rh(cod)OMe]₂、Rh₄(CO)₁₂、Rh₆(CO)₁₆，98wt％，Aldrich；式(Ⅴ)-式(Ⅷ)化合物及式(Ⅴ)化合物的异构体(式(Ⅴ)化合物具体为(R,R)-chiraphos，其对映异构体为(S,S)-chiraphos)，99wt％，百灵威。

实施例7-18中所用的具体羟值和铁含量的底物，本领域技术人员可如前文所述的根据现有精馏工艺获得，也可参照实施例1-6中所示例的精馏工艺。

实施例1(底物原料预处理)

用于精馏纯化原料橙花醛、香叶醛的精馏塔由长1米、内径50毫米的真空夹套精馏柱构成，内部设置有直径1.5毫米三角螺旋散堆填料，使用十氢萘顺反异构体混合物(顺反异构体的摩尔比是1:1)在1000Pa的顶部压力下进行的分离效能测量中，测出整塔的分离效能为41块理论塔板。该塔装备有油加热的薄膜蒸发器(蒸发面积为0.07m²)和用冷却水冷却的冷凝器。

在1000Pa的顶部压力下，对500g纯度为99％的橙花醛进行间歇精馏，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为100:1进行塔顶采出，塔顶采出40g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出400g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得羟值为6mgKOH/g，铁含量为80ppm。

实施例2(底物原料预处理)

使用实施例1中所述的精馏塔，在1000Pa的顶部压力下，对500g纯度为99％的香叶醛进行间歇精馏，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为100:1进行塔顶采出，塔顶采出80g前馏分后切换至香叶醛产品收集罐，持续采出380g后停止精馏，精馏得到的香叶醛测得羟值为1mgKOH/g，铁含量为60ppm。

实施例3(底物原料预处理)

使用实施例1中所述的精馏塔，在1000Pa的顶部压力下，对500g纯度为99％的橙花醛进行间歇精馏，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为150:1进行塔顶采出，塔顶采出100g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出350g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得羟值为1mgKOH/g，铁含量为60ppm。

实施例4(底物原料预处理)

使用实施例1中所述的精馏塔，在1000Pa的顶部压力下，对500g纯度为99％的橙花醛进行间歇精馏，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为120:1进行塔顶采出，塔顶采出10g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出250g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得铁含量为50ppm，羟值为10mgKOH/g。

实施例5(底物原料预处理)

使用实施例1中所述的精馏塔，在1000Pa的顶部压力下，对500g纯度为99％的香叶醛进行间歇精馏，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为150:1进行塔顶采出，塔顶采出35g前馏分后切换至香叶醛产品收集罐，持续采出200g后停止精馏，精馏得到的香叶醛测得铁含量为10ppm，羟值为8mgKOH/g。

实施例6(底物原料预处理)

使用实施例1中所述的精馏塔，在1000Pa的顶部压力下，对500g纯度为99％的橙花醛进行间歇精馏，塔底薄膜蒸发器的加热温度为100℃，顶部冷凝器温度为20℃。全回流1小时建立塔平衡后调节回流比为150:1进行塔顶采出，塔顶采出100g前馏分后切换至橙花醛产品收集罐，持续采出200g后停止精馏，精馏得到的橙花醛测得铁含量为1ppm，羟值为8mgKOH/g。

实施例7(制备R-香茅醛)

在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)₂acac和18.6mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)(二者摩尔比0.66：1)溶于441.8g来自实施例1的羟值为6mgKOH/g、铁含量为80ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝100000)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h，并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至60℃反应18h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为88ee％的R-香茅醛的产率为99％。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为99000。

实施例8(制备R-香茅醛)

在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)₂acac和18.6mg(S,S)-chiraphos二者摩尔比0.66：1)溶于441.8g来自实施例2的羟值为1mgKOH/g、铁含量为60ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝100000)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h，并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至60℃反应18h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为87ee％的R-香茅醛的产率为99％。

蒸出产物后，加入441.8g羟值为1mgKOH/g、铁含量为60ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1并在5MPa合成气体(H₂/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌6h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.5MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至5MPa三次。升温至90℃反应24h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为85ee％的R-香茅醛的产率为99％。

再次蒸出产物后，加入441.8g羟值为1mgKOH/g、铁含量为60ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的比例＝99:1并在5MPa合成气体(H₂/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌6h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。在25℃反应48h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为95ee％的R-香茅醛的产率为99％。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为29700。

实施例9(制备R-香茅醛)

串联的高压釜1和高压釜2中，在高压釜1中引入已在60℃和5MPa 1:1CO/H₂(体积/体积)压力下，通过预先搅拌3小时溶于500g来自实施例3的羟值为1mgKOH/g、铁含量为60ppm橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的213mg Rh(CO)₂acac和180mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)(二者摩尔比1.95：1)的混合物(底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝3984)，然后将釜中的气体混合物调节至氢气(8MPa)中有10000ppm一氧化碳，温度调为60℃。在与高压釜1串联的高压釜2中，设置氢气(8MPa)中有1000ppm一氧化碳的气体混合物和80℃的温度。

将羟值为1mgKOH/g、铁含量为60ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的进料调节为70g/h。依次经过串联的高压釜1和高压釜2后进入蒸馏釜，在绝压1KPa的条件下以70g/h的速率连续蒸出含有产物的馏分。在145天的生产过程中，获得243600g光学纯度为80ee％的R-香茅醛。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为1941215。

实施例10(制备R-香茅醛)

在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)₂acac和18.6mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)(二者摩尔比0.66:1)溶于441.8g来自实施例4的羟值为10mgKOH/g、铁含量为50ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝100000)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至50℃反应15h后，使用气相色谱法测得转化率为99.2％，光学纯度为87ee％，R-香茅醛的产率为98.2％。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为98186。

实施例11(制备R-香茅醛)

在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)₂acac和18.6mg(S,S)-chiraphos(二者摩尔比0.66:1)溶于441.8g来自实施例5的羟值为8mgKOH/g、铁含量为10ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)比例＝100000)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至50℃反应15h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为88ee％的R-香茅醛的产率为99％。

蒸出产物后，加入441.8g羟值为8mgKOH/g、铁含量为10ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)，并在5MPa合成气体(H₂/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌6h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.5MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至5MPa三次。升温至80℃反应24h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为86ee％，R-香茅醛的产率为99％。

再次蒸出产物后，加入441.8g羟值为8mgKOH/g、铁含量为10ppm的香叶醛(香叶醛/橙花醛双键异构体的比例＝99:1)并在5MPa合成气体(H₂/CO＝1:1，体积/体积)压力和60℃下将其在高压釜中搅拌6h。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。在45℃反应24h后，使用气相色谱法测得转化率为99.9％，光学纯度为91ee％，R-香茅醛的产率为99％。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为297000。

实施例12(制备R-香茅醛)

在串联的高压釜1和高压釜2中，在高压釜1中引入已在60℃和5MPa 1:1CO/H₂(体积/体积)压力下预先搅拌3小时溶于500g来自实施例6的羟值为8mgKOH/g、铁含量为1ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的213mg Rh(CO)₂acac和600mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)(二者摩尔比0.59:1)的混合物(底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝3984)，然后将釜中的气体混合物调节至氢气(8MPa)中有10000ppm一氧化碳，温度调为60℃。在串联的高压釜2中，设置氢气(8MPa)中有1000ppm一氧化碳的气体混合物和80℃的温度。

将羟值为8mgKOH/g、铁含量为1ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1)的进料调节为70g/h。依次经过串联的高压釜1和高压釜2后进入蒸馏釜，在绝压1KPa的条件下以70g/h的速率连续蒸出含有产物的馏分。在145天的生产过程中，获得236292g光学纯度为91ee％的R-香茅醛。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为1882979。

实施例13(制备R-香茅醛)

在氩气气体气氛下将3.75mg Rh(CO)₂acac和9.3mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)(二者摩尔比0.66:1)溶于441.8g羟值为6mgKOH/g、铁含量为50ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝200000)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h，并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至50℃反应15h后，使用气相色谱法测得转化率为91.8％，光学纯度为87ee％，R-香茅醛的产率为90.6％。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为181175。

实施例14(制备R-香茅醛)

在氩气气体气氛下将3.75mg Rh(CO)₂acac和9.3mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)(二者摩尔比0.66:1)溶于441.8g羟值为1mgKOH/g、铁含量为10ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝200000)并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至50℃反应15h后，使用气相色谱法测得转化率为91.9％，光学纯度为87ee％，R-香茅醛的产率为90.7％。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为181375。

实施例15-18(制备R-香茅醛)

在氩气气体气氛下将0.015mmol过渡金属化合物(具体见下表1)和0.03mmol两个磷原子的光学活性配体(具体见下表1的“配体”)溶于456g羟值为6mgKOH/g、铁含量为50ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂(以催化剂中过渡金属计)的摩尔比例＝200000)，并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1(体积/体积)CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含一定浓度(具体见下表1的“CO浓度”)的一氧化碳的氢气将反应压力调节至一定压力(具体见下表1的“压力”)。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含一定浓度(具体见下表1的“CO浓度”)的一氧化碳的氢气恢复至一定压力(具体见下表1的“压力”)三次。升温至一定温度(具体见下表1的“温度”)，反应结束后，使用气相色谱法测得R-香茅醛的产率，基于生成R-香茅醛的摩尔量与所用过渡金属化合物的摩尔量计算整个反应的周转数，具体的工艺参数和实验结果列于下表1中：

表1

对比例1

在氩气气体气氛下将7.5mg Rh(CO)₂acac和18.6mg(R,R)-chiraphos(式(Ⅴ)化合物)溶于441.8g羟值为10mgKOH/g、铁含量为70ppm的橙花醛(橙花醛/香叶醛双键异构体的摩尔比例＝99:1；底物/催化剂的摩尔比例＝100000)并将其转移至已预先用一氧化碳和氢气(1:1体积/体积)混合物吹扫3次的1000mL高压釜中。在0.8MPa的1:1CO/H₂压力和60℃下将混合物搅拌3h并随后将其冷却至室温。通过注入包含1000ppm一氧化碳的氢气将反应压力调节至8MPa。为降低CO分压，将压力降低至0.8MPa三次并通过注射包含1000ppm一氧化碳的氢气恢复至8MPa三次。升温至60℃反应18h后，使用气相色谱法测得转化率为12％，光学纯度为80ee％的R-香茅醛的选择性为92％。

基于R-香茅醛与Rh(CO)₂acac整个反应的周转数为11038。

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