阅读说明：本技术 氯吡格雷在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用 (Application of clopidogrel in preparation of medicine for preventing or treating non-alcoholic fatty liver disease ) 是由 谢红光 李逸飞 吉金子 邰婷 米琼宇 蒋立平 于 2019-12-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了氯吡格雷在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用。氯吡格雷或其药用盐在制备预防非酒精性脂肪肝的药物中的应用。氯吡格雷预防给药可显著减缓喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积的速度。氯吡格雷或其药用盐在制备治疗单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝或早期非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。氯吡格雷治疗给药可显著逆转喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积的程度。(The invention discloses application of clopidogrel in preparing a medicament for preventing or treating non-alcoholic fatty liver disease. Application of clopidogrel or medicinal salt thereof in preparing a medicament for preventing non-alcoholic fatty liver disease. Prophylactic administration of clopidogrel significantly slowed the rate of fat deposition in hepatocytes in mice fed high-fat diet. Application of clopidogrel or medicinal salt thereof in preparing a medicament for treating simple fatty liver, non-alcoholic fatty liver disease or early non-alcoholic fatty liver disease. Clopidogrel treatment administration can significantly reverse the degree of fat deposition in hepatocytes fed high-fat diet mice.)

氯吡格雷在制备预防或治疗非酒精性脂肪肝的药物中的应用

技术领域

本发明属于临床药物治疗学领域，涉及氯吡格雷制备预防或治疗非酒精性脂肪肝的药物的应用。

背景技术

非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是指除外饮酒和其它明确原因所致的肝细胞内脂质(主要是甘油三酯)过度沉积为主要病理学特征的临床综合症，包括一系列肝细胞直接相关的病变，如早期的单纯性脂肪肝，中期的脂肪肝炎(NASH)与肝纤维化，和晚期的肝硬化或肝细胞癌等，其本质是一种常见的肝脏病理学渐进式变化。

非酒精性脂肪肝(NAFL或单纯性脂肪肝)主要归因于过度营养及其后续并发症(如肥胖、二型糖尿病、代谢综合症等)，并非一种独立的疾病。由于人们生活方式的普遍改变，非酒精性脂肪肝业已迅速发展成为一个重大的国内公共卫生问题。据估计，我国现有约30％的人群患有非酒精性脂肪肝病。如病人在早期阶段(主要表现为单纯性肝细胞脂肪变性或脂质沉积)不能获得有效治疗，其病程发展的直接后果将可能是脂肪肝炎、肝纤维化、肝硬化或肝细胞癌等，直至危及生命。可见，在非酒精性脂肪肝病的发病早期(即在单纯性脂肪肝阶段)进行有效干预具有重大临床意义。

与中风、冠心病、肿瘤和糖尿病等的关注热度比，非酒精性脂肪肝是一种被严重低估的重大健康威胁。有鉴于非酒精性脂肪肝已经成为全球患病人数最多的慢性肝脏疾病(患病率高达25％)，国际生物医药学界都在加快研究非酒精性脂肪肝的防治策略。非酒精性脂肪肝的致病机制目前尚不清楚。迄今为止，欧美国家的相关指南仅推荐吡格列酮和维生素E可能减轻肝细胞内脂质过度沉积，延缓其疾病进程，但长期治疗效果仍有待证实。

氯吡格雷的主要临床适应症有预防心脑血管缺血的再次发生和预防冠脉支架内血栓形成等。但在国内、外尚未见有氯吡格雷可预防或治疗非酒精性脂肪肝的相关报道。可见，用氯吡格雷预防或治疗非酒精性脂肪肝将是该药的又一新适应症。

发明内容

本发明的主要目的是针对临床上可有效预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物的相对缺乏，提出一种氯吡格雷制备预防或治疗非酒精性脂肪肝的药物的应用。

氯吡格雷或其药用盐在制备预防非酒精性脂肪肝的药物中的应用。

优选，氯吡格雷或其药用盐在制备预防肝细胞内脂肪沉积的药物中的应用。

氯吡格雷预防给药可显著地减缓喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积的速度。

氯吡格雷或其药用盐在制备治疗单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝或早期非酒精性脂肪肝病的药物中的应用。

优选，氯吡格雷或其药用盐在制备治疗肝细胞内脂肪沉积的药物中的应用。

氯吡格雷治疗给药可显著地逆转喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积的程度。

有益效果

与健康受试者比较，患非酒精性脂肪肝的绝大多数病人对氯吡格雷的抑制血小板聚集作用显著降低；脂肪肝炎病人外周血的平均血小板容积(MPV)和被激活血小板在肝脏内的聚集均显著增加。这些证据间接提示，血小板活性增强与非酒精性脂肪肝的发生、发展之间有某种关联。因此，抗血小板药物在理论上可通过抑制血小板功能(活化、聚集)而发挥预防或治疗脂肪肝的有益作用。本发明揭示了氯吡格雷可有效减缓或逆转喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积的速度或程度。结果显示，氯吡格雷具有预防和治疗非酒精性脂肪肝的潜在临床应用价值。

氯吡格雷对非酒精性脂肪肝的“预防”作用是指氯吡格雷能显著地减缓喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积的形成速度或延缓其脂肪肝生成进程；而氯吡格雷对非酒精性脂肪肝的“治疗”作用是指在喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积形成后，氯吡格雷可显著地逆转或减轻其肝细胞内脂肪沉积的累积程度或延缓其脂肪肝发展进程。诊断脂肪肝的金标准是，用肝组织的油红O染色面积大小量化表示肝细胞内脂肪沉积的有无或程度。

本发明揭示了氯吡格雷可以显著地减缓高脂饲料喂养小鼠肝细胞脂肪变性的速度(见图1)或显著地逆转非酒精性脂肪肝小鼠模型的肝细胞脂肪累积的程度(见图2)。基于上述新发现，本发明发现了一种使用氯吡格雷可有效预防或治疗非酒精性脂肪肝的潜在临床应用价值。

附图说明

图1.氯吡格雷可显著减缓高脂饲料喂养小鼠肝细胞脂肪变性的形成速度(预防作用)。雄性C57小鼠被随机分为3组。A对照组：给予普通饲料喂养4周；B模型组：给予高脂饲料喂养4周；C预防给药组：同时给予高脂饲料和氯吡格雷(2.5mg/kg)喂养4周。4周后小鼠肝脏切片油红O染色，比较各组肝细胞的脂肪面积大小(数据用mean±SD表示：n＝3；^###P<0.001vs.对照组；^**P<0.01vs.高脂组)。

图2.氯吡格雷可显著逆转高脂饲料喂养小鼠肝细胞脂肪变性的累积程度(治疗作用)。在用不同剂量的氯吡格雷治疗非酒精性脂肪肝小鼠2周后，5组小鼠肝脏切片油红O染色，比较肝细胞内脂肪面积的差异。A对照组；B模型组；C低剂量组(氯吡格雷2.5mg/kg)；D中剂量组(氯吡格雷5mg/kg)；E高剂量组(氯吡格雷10mg/kg)。其中，A组和B组小鼠均只给予溶剂对照(即氯吡格雷0mg/kg)。F图显示肝细胞内脂肪面积的统计分析(数据用mean±SD表示：n＝6；^###P<0.001vs.对照组；^***P<0.001vs.高脂组)。

具体实施方式

实施例1

1.氯吡格雷预防用药研究：将雄性C57小鼠随机分成3组(对照组、模型组、模型组+氯吡格雷组)，每组3只小鼠。对照组给予普通饲料；模型组、模型组+氯吡格雷组均给予高脂饲料(60％脂肪)。给予氯吡格雷组，灌胃氯吡格雷2.5mg/kg/天；对照组和模型组各同时给予溶剂(对照)灌胃，持续4周。然后处死小鼠，取其肝脏组织进行油红O染色，比较肝细胞内脂滴面积大小的组间差异，结果见图1。由图1可见，氯吡格雷能显著地减缓喂高脂食物小鼠的肝细胞内脂肪沉积的形成速度或延缓其进程。因此，氯吡格雷或其药用盐可用于制备预防非酒精性脂肪肝的药物。

2.氯吡格雷治疗用药研究：将雄性C57小鼠随机分成5组(对照组、模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组)，每组6只。对照组给予普通饲料，模型组、低剂量组、中剂量组、高剂量组分别给予高脂饲料(60％脂肪)。在喂养4周(单纯性脂肪肝形成)后，开始分别给小鼠灌胃给予低、中或高剂量的氯吡格雷(分别是2.5、5或10mg/kg/天)，而对照组和模型组小鼠则同时给予溶剂(对照)灌胃，均治疗持续2周，然后处死小鼠，取其肝脏组织进行油红O染色，比较肝脏脂滴面积大小的组间差异，结果见图2。由图2可见，氯吡格雷能显著地逆转非酒精性脂肪肝小鼠模型的肝细胞的脂肪累积程度。因此，氯吡格雷或其药用盐可用于制备治疗单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪肝或早期非酒精性脂肪肝病的药物。