组合癌症治疗
阅读说明：本技术 组合癌症治疗 (Combination cancer therapy ) 是由 鲁思·本亚喀尔 斯泰拉·甘格里诺维奇 所司·特斯勒 利亚特·弗莱肖恩 于 2018-07-09 设计创作，主要内容包括：本发明涉及用于抑制癌细胞生长的阿糖胞苷缀合物以及一种或多种抗肿瘤剂的组合疗法。特别地,本发明涉及用于治疗血液癌症、与一种或多种另外的抗肿瘤剂组合的阿糖胞苷和天冬氨酸的缀合物(BST-236)。(The present invention relates to a combination therapy of cytarabine conjugates and one or more antineoplastic agents for inhibiting the growth of cancer cells. In particular, the present invention relates to conjugates of cytarabine and aspartic acid (BST-236) in combination with one or more additional antineoplastic agents for the treatment of hematologic cancers.)
相关申请
本专利申请要求2017年7月9日提交的美国临时申请号62/530,213的优先权，所述美国临时申请的全部内容以引用的方式并入本文用于所有目的。
技术领域
本发明涉及用于抑制癌细胞生长的阿糖胞苷缀合物以及一种或多种另外的抗肿瘤剂的组合疗法。特别地，本发明涉及用于治疗血液癌症、与一种或多种另外的抗肿瘤剂组合的阿糖胞苷和天冬氨酸的缀合物。
背景技术
抗肿瘤剂
抗肿瘤剂，也称为抗增殖药、抗代谢物或共价DNA结合药，通过抑制基本的代谢途径起作用，并且通常用于治疗恶性疾病。然而，它们对正常细胞的高毒性和严重的副作用限制了它们作为治疗剂的用途。由于对快速***的正常细胞(如骨髓中的干细胞、肠道上皮细胞、毛囊细胞等)的细胞毒性作用，不期望的副作用包括贫血、呕吐和秃顶。
与抗增殖药相关的另一个主要问题是肿瘤对药物的固有或获得性抗性。例如，尽管用L-天冬酰胺酶治疗后的初始缓解率在急性成淋巴细胞性白血病(ALL)患者中相当高，但复发和相关的抗药性构成了重大的临床问题。研究已证实天冬酰胺酶抗性细胞中增加的天冬酰胺合成酶(AS)表达，其已导致了升高的AS活性允许恶性细胞的抗药性存活的假设。
核苷酸/核苷类似物
核苷类似物与其生理配对物竞争用于掺入核酸内，并且已在急性白血病的治疗中占有重要地位。其中最重要的是***糖核苷；最初从隐南瓜海绵(Cryptothethyacrypta)中分离，但现在合成产生的一类独特的抗代谢物。它们与生理学脱氧核糖核苷的不同之处在于：相对于胞嘧啶和***糖苷糖之间的N-糖基键，顺式构型中2'-OH基团的存在。几种***糖核苷具有有用的抗肿瘤和抗病毒效应。这个类别中最活跃的细胞毒性剂是胞嘧啶***糖苷(阿糖胞苷或ara-C)。阿糖胞苷目前用于治疗白血细胞的癌症，例如急性髓样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)、慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)和骨髓增生异常综合征(MDS)。然而，阿糖胞苷是高度毒性的，具有严重的副作用，例如小脑毒性和骨髓抑制。阿糖胞苷治疗因此是受限的，并且经常在老年患者以及患有肝、肾或小脑功能障碍的患者中受约束。
胞苷抗代谢物领域中的类似物开发的一个目的是找到保存阿糖胞苷的抑制活性的化合物，所述化合物比阿糖胞苷更稳定并且显示更高的生物利用度。已开发了许多脱氨酶抗性类似物，包括在某些临床试验中显示抗白血病活性，但具有不期望的副作用的环胞苷和N4-山嵛酰基ara-C。其它代表性化合物是与聚-H5(2-羟乙基)-L-谷氨酰胺缀合的阿糖胞苷，二氢-5-阿扎胞苷，阿糖胞苷的脂质缀合衍生物(称为艾西拉滨)和氨基酸缀合物ValCytarabine(Chhikara等人Expert.Opin.Drug Deliv.7:1399-1414,2010)。
核苷酸类似物也已用于非癌症应用中。例如，氟胞嘧啶，氟化的胞嘧啶类似物，被用作抗真菌剂。
由于与癌症治疗相关的副作用一般而言可以是严重的且使人衰弱的，因此存在对于改良的癌症疗法的未满足的需求，所述改良的癌症疗法提供治疗有效剂量的抗癌药，伴随有限的毒性和副作用。
发明内容
本发明提供了用于抑制癌细胞生长，包含阿糖胞苷和天冬氨酸的缀合物或其药学可接受的盐、以及一种或多种另外的抗肿瘤剂的组合疗法。本发明的方法对于减少癌细胞增殖、减少癌症负荷和/或治疗血液癌症特别有用。
本发明部分基于以下出乎意料的发现：使血液癌细胞在体外与天冬氨酸和阿糖胞苷的缀合物连同另一种抗肿瘤药(例如嘧啶类似物氮杂胞苷)一起温育，导致对血液癌细胞的增殖和存活的协同抑制作用，所述缀合物在本文下文中称为Asp-阿糖胞苷(在本文中也称为Asp-Cyt或BST-236)，其中阿糖胞苷共价连接至天冬氨酸侧链的羧基。用多种血液癌细胞类型获得到类似效应。
除上述之外，人白血病的动物模型，即人白血病已引入其内的免疫受损的小鼠的治疗证实，Asp-阿糖胞苷和氮杂胞苷的组合显示出协同效应，如通过用该组合治疗的小鼠脾中的癌细胞数目的显著降低证明的(如通过脾尺寸的降低反映的)。用Asp-阿糖胞苷或氮杂胞苷治疗的小鼠也显示出减少的脾重量，但两种试剂的组合的效应超过了每种单独的累加效应。
包含施用Asp-阿糖胞苷和氮杂胞苷的组合疗法设想用于治疗患有癌症的任何受试者。在一个特定实施例中，癌症是血液癌症。在其特定实施例中，如本文公开的组合疗法用于治疗患有急性淋巴细胞性白血病(ALL)或急性髓样白血病(AML)的受试者。在一个更特定的实施例中，受试者是医学受损的受试者。在甚至更特定的实施例中，由于受试者的身体状况和/或已知或怀疑对此类治疗的敏感性，医学受损的受试者不能接受标准的阿糖胞苷化学疗法或其它标准的化学疗法治疗。因此，高剂量的Asp-阿糖胞苷和例如氮杂胞苷的组合非常适合于治疗医学受损的受试者，因为组合疗法如本文所述的那种具有可耐受的副作用，并且对重要器官和组织造成较小的损害。此外，与单独治疗各自相比，Asp-阿糖胞苷和氮杂胞苷的组合治疗看起来在延长被治疗患者的缓解期和寿命方面是有效的。
因此，本发明提供了Asp-阿糖胞苷与另外的抗肿瘤药的有效组合疗法，所述组合疗法用于一般而言的癌症患者，以及由于其对化学治疗的低耐受性而通常被剥夺标准化学治疗方案的医学受损的血液癌症患者。本发明因此满足了未满足的需求，因为它呈现了对于癌症患者高度有效的化学疗法组合治疗，并且克服了其它组合癌症治疗(包括例如与其它抗肿瘤药组合的阿糖胞苷)的剂量限制性毒性的障碍。
根据一个方面，本发明呈现了用于减少癌细胞增殖的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述第一药物组合物包含治疗有效量的由式(1)的结构表示的化合物：
或其药学可接受的盐，和
药学可接受的赋形剂；
并且其中所述第二药物组合物包含治疗有效量的至少一种另外的抗肿瘤剂，其中所述至少一种抗肿瘤剂是嘧啶类似物、fms样激酶-3(FLT-3)抑制剂、Bcl-2抑制剂、蒽环或异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂，和
药学可接受的赋形剂；和
其中所述第一药物组合物和第二药物组合物同时施用或在彼此四小时内使用。
另外地或可替代地，用于减少癌细胞增殖的上述第一药物组合物和第二药物组合物可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是有机酸或无机酸的盐，所述有机酸或无机酸是乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸或草酸；其中所述药学可接受的盐是乙酸盐；其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是盐酸盐；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨或齐多夫定；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷；其中所述Bcl-2抑制剂是维奈托克(ABT-199)；其中所述FLT-3抑制剂是索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼、克雷拉尼或吉列替尼；其中所述蒽环是柔红霉素、伊达比星或多柔比星；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、艾伏尼布(AG-120)、恩西地平(AG221)、IDH305或FT-2102；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂(例如AG-120)或IDH2抑制剂；其中所述用途还包括用于治疗癌症的用途；其中所述癌症是血液癌症或非血液癌症；其中所述血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或骨髓增生异常综合症(MDS)；其中所述白血病是急性髓样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)或慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)；其中所述AML是新近诊断的AML、继发性AML或复发性/难治性AML；其中所述淋巴瘤是何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；其中所述受试者是哺乳动物；其中所述哺乳动物是人；其中所述哺乳动物是医学受损的哺乳动物，或者所述人是医学受损的人；其中所述医学受损的哺乳动物或人是老年哺乳动物或人、具有肝功能障碍的哺乳动物或人、具有肾功能障碍的哺乳动物或人、具有胰腺功能障碍的哺乳动物或人、具有骨髓功能障碍的哺乳动物或人、具有小脑功能障碍的哺乳动物或人、患有免疫学病症的哺乳动物或人、患有难治性或复发性血液癌症的哺乳动物或人、或者其任何组合；所述老年人为70岁或更大年龄；其中所述包含式(1)的缀合物的药物组合物是肠胃外施用的；其中所述第一药物组合物是静脉内施用的；其中施用于受试者的式(1)的缀合物范围为约0.3g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天；其中施用于受试者的式(1)的缀合物的剂量范围为约0.8g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天；其中所述第二药物组合物在所述第一药物组合物施用之前、同时或之后施用；和/或其中所述第二药物组合物与所述第一药物组合物同时施用。
根据另一个方面，本发明呈现了用于减少癌细胞增殖的药物组合物，其中所述药物组合物包含：
(i)治疗有效量的由式(1)的结构表示的化合物：
或其药学可接受的盐；
(ii)治疗有效量的另外的抗肿瘤剂，其中所述至少一种抗肿瘤剂是嘧啶类似物、FLT-3抑制剂、Bcl-2抑制剂、蒽环或异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂；和
(iii)药学可接受的赋形剂。
另外地或可替代地，用于减少癌细胞增殖并且包含(i)、(ii)和(iii)的上述药物组合物可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是有机酸或无机酸的盐，其中所述有机酸或无机酸是乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸或草酸；其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是乙酸盐；其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是盐酸盐；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨或齐多夫定；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷；其中所述Bcl-2抑制剂是维奈托克(ABT-199)；其中所述FLT-3抑制剂是索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼、克雷拉尼或吉列替尼；其中所述蒽环是柔红霉素、伊达比星或多柔比星；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、AG-120(艾伏尼布)、AG221(恩西地平)、IDH305或FT-2102；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂、IDH2抑制剂或AG-120(艾伏尼布)；其中减少癌细胞增殖还包括治疗癌症，其中所述癌症是血液癌症或非血液癌症；其中所述血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或骨髓增生异常综合症(MDS)；其中所述白血病是急性髓样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)或慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)；其中所述AML是新近诊断的AML、继发性AML或复发性/难治性AML；其中所述淋巴瘤是何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；其中所述受试者是哺乳动物；其中所述哺乳动物是人；其中所述哺乳动物是医学受损的哺乳动物，或者所述人是医学受损的人；其中所述医学受损的哺乳动物或人是老年哺乳动物或人、具有肝功能障碍的哺乳动物或人、具有肾功能障碍的哺乳动物或人、具有胰腺功能障碍的哺乳动物或人、具有骨髓功能障碍的哺乳动物或人、具有小脑功能障碍的哺乳动物或人、患有免疫学病症的哺乳动物或人、患有难治性或复发性血液癌症的哺乳动物或人、或者其任何组合；其中所述老年人为70岁或更大年龄；其中用于使用的药物组合物是肠胃外施用的；其中用于使用的药物组合物是静脉内施用的；其中施用于受试者的式(1)的缀合物的剂量范围为约0.3g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天；其中施用于受试者的式(1)的缀合物的剂量范围为约0.8g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天。
根据另一个方面，本发明呈现了用于减少患有癌症的受试者中的癌细胞增殖的方法，其包括：
(a)施用治疗有效量的由式(1)的结构表示的化合物：
或其药学可接受的盐，
或包含式(1)化合物或其药学可接受的盐的第一药物组合物；和
(b)施用治疗有效量的至少一种另外的抗肿瘤剂或包含所述至少一种另外的抗肿瘤剂的第二药物组合物，其中所述至少一种抗肿瘤剂是嘧啶类似物、fms样激酶-3(FLT-3)抑制剂、Bcl-2抑制剂、蒽环或异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂，
其中所述第一药物组合物和第二药物组合物同时施用或在彼此四小时内施用于受试者，从而减少所述受试者中的癌细胞增殖。
根据另一个方面，本发明呈现了用于治疗患有癌症的受试者中的癌症的方法，其包括：
(a)施用治疗有效量的由式(1)的结构表示的化合物：
或其药学可接受的盐，
或包含式(1)化合物或其药学可接受的盐的第一药物组合物；和
(b)施用治疗有效量的至少一种另外的抗肿瘤剂或包含所述至少一种另外的抗肿瘤剂的第二药物组合物，其中所述至少一种抗肿瘤剂是嘧啶类似物、fms样激酶-3(FLT-3)抑制剂、Bcl-2抑制剂、蒽环或异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂，
其中所述第一药物组合物和第二药物组合物同时施用或在彼此四小时内施用于受试者，从而治疗所述受试者中的癌症。
另外地或可替代地，用于减少癌细胞增殖的上述方法或用于治疗癌症的上述方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中所述第二药物组合物在所述第一药物组合物施用之前、同时或之后施用；其中所述第二药物组合物与所述第一药物组合物同时施用；其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是有机酸或无机酸的盐，所述有机酸或无机酸是乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸或草酸；其中所述药学可接受的盐是乙酸盐；其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是盐酸盐；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨或齐多夫定；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷；其中所述Bcl-2抑制剂是维奈托克(ABT-199)；其中所述FLT-3抑制剂是索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼、克雷拉尼或吉列替尼；其中所述蒽环是柔红霉素、伊达比星或多柔比星；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、AG-120(艾伏尼布)、AG221(恩西地平)、IDH305或FT-2102；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂、IDH2抑制剂或AG-120(艾伏尼布)；其中所述癌症是血液癌症或非血液癌症；其中所述血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或骨髓增生异常综合症(MDS)；其中所述白血病是急性髓样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)或慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)；其中所述AML是新近诊断的AML、继发性AML或复发性/难治性AML；其中所述淋巴瘤是何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；其中所述受试者是哺乳动物；其中所述哺乳动物是人；其中所述哺乳动物是医学受损的哺乳动物；其中所述人是医学受损的人；其中所述医学受损的哺乳动物或人是老年哺乳动物或人、具有肝功能障碍的哺乳动物或人、具有肾功能障碍的哺乳动物或人、具有胰腺功能障碍的哺乳动物或人、具有骨髓功能障碍的哺乳动物或人、具有小脑功能障碍的哺乳动物或人、患有免疫学病症的哺乳动物或人、患有难治性或复发性血液癌症的哺乳动物或人、或者其任何组合；其中所述老年人为70岁或更大年龄；其中所述包含式(1)的缀合物的药物组合物是肠胃外施用的；其中所述第一药物组合物是静脉内施用的；其中施用于受试者的式(1)的缀合物的剂量范围为约0.3g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天；其中施用于受试者的式(1)的缀合物的剂量范围为约0.8g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天。
根据另一个方面，本发明呈现了用于减少患有癌症的受试者中的癌细胞增殖的方法，其包括：
(a)施用治疗有效量的由式(1)的结构表示的化合物：
或其药学可接受的盐，
或包含式(1)化合物或其药学可接受的盐的第一药物组合物；和
(b)施用治疗有效量的至少一种另外的抗肿瘤剂或包含所述至少一种另外的抗肿瘤剂的第二药物组合物，其中所述至少一种抗肿瘤剂是嘧啶类似物、fms样激酶-3(FLT-3)抑制剂、Bcl-2抑制剂、蒽环或异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂，
其中所述第一药物组合物和第二药物组合物同时施用或在彼此四小时内施用于受试者，从而减少所述受试者中的癌细胞增殖；和
其中相对于在用阿糖胞苷和至少一种另外的抗肿瘤剂或用包含阿糖胞苷和至少一种另外的抗肿瘤剂的第二药物组合物治疗的受试者中观察到的副作用，所述施用导致受试者中的副作用减少，其中所述副作用包括粘膜炎、腹泻或脱发中的至少一种。
另外地或可替代地，用于减少癌细胞增殖的上述方法(其中所述施用导致受试者中的副作用减少)可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中所述第二药物组合物在所述第一药物组合物施用之前、同时或之后施用；其中所述第二药物组合物与所述第一药物组合物同时施用；其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是有机酸或无机酸的盐，所述有机酸或无机酸是乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸或草酸；其中所述药学可接受的盐是乙酸盐；其中所述式(1)的缀合物的药学可接受的盐是盐酸盐；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨或齐多夫定；其中所述嘧啶类似物是阿扎胞苷；其中所述Bcl-2抑制剂是维奈托克(ABT-199)；其中所述FLT-3抑制剂是索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼、克雷拉尼或吉列替尼；其中所述蒽环是柔红霉素、伊达比星或多柔比星；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、AG-120(艾伏尼布)、AG221(恩西地平)、IDH305或FT-2102；其中所述IDH抑制剂是IDH1抑制剂、IDH2抑制剂或AG-120(艾伏尼布)；其中所述癌症是血液癌症或非血液癌症；其中所述血液癌症是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤或骨髓增生异常综合症(MDS)；其中所述白血病是急性髓样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)或慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)；其中所述AML是新近诊断的AML、继发性AML或复发性/难治性AML；其中所述淋巴瘤是何杰金氏淋巴瘤或非何杰金氏淋巴瘤；其中所述受试者是哺乳动物；其中所述哺乳动物是人；其中所述哺乳动物是医学受损的哺乳动物；其中所述人是医学受损的人；其中所述医学受损的哺乳动物或人是老年哺乳动物或人、具有肝功能障碍的哺乳动物或人、具有肾功能障碍的哺乳动物或人、具有胰腺功能障碍的哺乳动物或人、具有骨髓功能障碍的哺乳动物或人、具有小脑功能障碍的哺乳动物或人、患有免疫学病症的哺乳动物或人、患有难治性或复发性血液癌症的哺乳动物或人、或者其任何组合；其中所述老年人为70岁或更大年龄；其中所述包含式(1)的缀合物的药物组合物是肠胃外施用的；其中所述第一药物组合物是静脉内施用的；其中施用于受试者的式(1)的缀合物的剂量范围为约0.3g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天；其中施用于受试者的式(1)的缀合物的剂量范围为约0.8g/m2至约6g/m2受试者的体表面积/天。
根据另一个方面，本发明提供了抑制受试者中的癌细胞生长的方法，其包括向该受试者施用：(a)药物组合物，其包含治疗有效量的天冬氨酸和阿糖胞苷的缀合物，在本文下文中称为Asp-阿糖胞苷或其药学可接受的盐，其中阿糖胞苷通过所述天冬氨酸的侧链官能团连接至天冬氨酸，如由式(1)的结构所示：
以及(b)药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种另外的抗肿瘤剂。在一个特定实施例中，与阿糖胞苷缀合的Asp是L异构体。在另一个特定的实施例中，与阿糖胞苷缀合的Asp是D异构体。
根据一些实施例，Asp-阿糖胞苷的药学可接受的盐是有机酸或无机酸或者酸的残基的盐。根据另外的实施例，所述酸选自乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸或草酸。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据一个实施例，药学可接受的盐是乙酸盐。根据另一个实施例，药学可接受的盐是盐酸(HCl)盐。
根据另外的实施例，抗肿瘤剂是小化学实体。
根据进一步的实施例，小化学实体选自低甲基化剂/DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、含溴结构域和额外末端(BET)抑制剂、类端粒沉默干扰体-1(DOT1L)抑制剂、赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂和zeste基因增强子同源物2(EZH2)抑制剂。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据一些实施例，低甲基化剂/DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂是选自阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨和齐多夫定的嘧啶类似物。
根据另外的实施例，IDH抑制剂选自IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、AG-120(艾伏尼布)、AG221(恩西地平)、IDH305和FT-2102。
根据进一步的实施例，HDAC抑制剂选自贝利司他、帕比司他、伏立诺他、恩替司他、pracinostat、来那度胺和罗米地辛。
根据再进一步的实施例，BET抑制剂选自OTX015、TEN-010、GSK525762和CPI-0610。
根据另外的实施例，DOT1L抑制剂是pinometostat。
根据另外的实施例，LSD1抑制剂选自反苯环丙酰胺(TCP)、GSK2879552、ORY-1001和IMG-7289。
根据进一步的实施例，EZH2抑制剂是GSK126或他折司他(Tazemetostat)。
根据另外的实施例，小化学实体选自抗代谢物、Bcl-2抑制剂、蒽环、蒽二酮、抗微管剂、烷基化剂、顺铂和顺铂类似物、抗肿瘤抗生素试剂、拓扑异构酶抑制剂、沙利度胺和沙利度胺类似物、血管生成抑制剂、蛋白酶体抑制剂、Sonic hedgehog途径抑制剂、激酶抑制剂、蛋白质翻译抑制剂、热激蛋白抑制剂、细胞因子途径抑制剂、端粒沉默抑制剂、细胞周期抑制剂、鼠双微粒体基因2(Mdm-2)抑制剂、皮质类固醇、全反式维甲酸、芬维A胺、三氧化二砷和羟基脲。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据进一步的实施例，抗代谢物选自嘧啶类似物、嘌呤类似物、喹诺酮衍生物和抗叶酸剂。
根据再进一步的实施例，嘧啶类似物选自阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨和齐多夫定。
根据再进一步的实施例，嘌呤类似物选自克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、奈拉滨、喷司他丁、6-巯嘌呤和更昔洛韦。
根据进一步的实施例，喹诺酮衍生物是沃沙罗辛(vosaroxin)。
根据再进一步的实施例，抗叶酸剂选自氨甲蝶呤和普拉曲沙。
根据另一个实施例，Bcl-2抑制剂是维奈托克(ABT-199)。
根据再进一步的实施例，蒽环选自柔红霉素、伊达比星和多柔比星。
根据另一个实施例，蒽二酮是米托蒽醌。
根据另外的实施例，抗微管剂选自长春新碱、长春碱和长春瑞滨。
根据进一步的实施例，烷基化剂选自环磷酰胺、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺。
根据再进一步的实施例，顺铂类似物选自奥沙利铂和卡铂。
根据再进一步的实施例，抗肿瘤抗生素试剂选自环孢素、博来霉素、西罗莫司(雷帕霉素)和依维莫司。
根据进一步的实施例，拓扑异构酶抑制剂选自依托泊苷、沃沙罗辛和托泊替康。
根据进一步的实施例，沙利度胺类似物选自来那度胺和泊马度胺。
根据再进一步的实施例，血管生成抑制剂选自伊曲康唑、羧胺***、血管抑素、内皮抑素、沙利度胺和来那度胺。
根据再进一步的实施例，蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、依沙佐米、喷喔地他(pevonedistat)、卡非佐米和帕比司他。
根据另一个实施例，Sonic hedgehog途径抑制剂是格拉吉布。
根据再进一步的实施例，激酶抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷酸肌醇激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据再进一步的实施例，酪氨酸激酶抑制剂选自fms样酪氨酸激酶抑制剂3(FLT3)、生长因子酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、脾酪氨酸激酶抑制剂、janus激酶(jak)抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据再进一步的实施例，FLT3抑制剂选自米哚妥林、吉列替尼、奎扎替尼、硼替佐米、来他替尼、卡博替尼、舒尼替尼和克雷拉尼。
根据另一个实施例，生长因子酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。
根据一些实施例，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼(格列卫)、帕纳替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和asciminib。
根据进一步的实施例，脾酪氨酸激酶抑制剂选自恩妥替尼和福坦替尼。
根据其它实施例，Janus激酶(Jak)抑制剂选自托法替尼、鲁索替尼、奥拉替尼、伊他替尼和巴瑞替尼。
根据一些实施例，布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂选自依鲁替尼、替拉鲁替尼和司培替尼。
根据另外的实施例，间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂选自布加替尼、塞来替尼、克唑替尼和艾乐替尼。
根据进一步的实施例，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂选自维罗非尼和volasertib。
根据再进一步的实施例，磷酸肌醇激酶抑制剂选自艾德利布、杜韦利西布、哌立福辛、umbralisib、库潘尼西和布帕利布。
根据再进一步的实施例，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂选自帕布昔利布、阿伏昔地和dinaciclib。
根据另一个实施例，蛋白质翻译抑制剂是奥马他汀。
根据进一步的实施例，热激蛋白抑制剂选自ganetespid和伽米替尼。
根据进一步的实施例，细胞因子途径抑制剂是Ulocuplumab。
根据再进一步的实施例，端粒沉默抑制剂是EPZ-5676。
根据再进一步的实施例，细胞周期抑制剂是p27Kip1。
根据另一个实施例，Mdm-2抑制剂是依达奴林。
根据再进一步的实施例，皮质类固醇选自强的松、***、甲泼尼龙和氢化可的松。
根据一些实施例，抗肿瘤剂是具有抗肿瘤活性的肽、蛋白质或抗体。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据进一步的实施例，具有抗肿瘤活性的肽是肽抗生素、肽拮抗剂或拟肽药物。
根据一个实施例，肽抗生素是博来霉素。
根据另一个实施例，肽拮抗剂是BL-8040(CXCR4拮抗剂)。
根据进一步的实施例，拟肽药物是TL32711。
根据另外的实施例，具有抗肿瘤活性的蛋白质选自细胞因子或其融合蛋白、干扰素或其融合蛋白、***类似物和天冬酰胺酶。
根据进一步的实施例，细胞因子、干扰素或其融合蛋白选自粒细胞集落刺激因子(G-CSF/CSF-3)、干扰素-α和干扰素的融合蛋白、CD123抑制剂(例如SL-401)。
根据另一个实施例，***类似物是达贝泊汀。
根据进一步的实施例，具有抗肿瘤活性的抗体选自抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD38抗体、抗CD47抗体、抗CD52抗体、抗CD79抗体、抗CD80抗体、抗CD123(IL3)抗体、免疫检查点抑制剂、抗CXCR抗体、抗生长因子抗体或生长因子受体抗体、抗金属蛋白酶抗体、抗选择素抗体和抗体-药物缀合物。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据再进一步的实施例，抗CD19抗体选自博纳吐单抗和考妥昔单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD20抗体选自利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、维妥珠单抗、奥卡土珠单抗和乌妥昔单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD22抗体选自贝普拉妥单抗和依托珠单抗。
根据一个实施例，抗CD30抗体是本妥昔单抗。
根据另外的实施例，抗CD33抗体是吉妥珠单抗。
根据进一步的实施例，抗CD37抗体是奥曲妥珠单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD38抗体选自达拉珠单抗和依沙妥昔单抗。
根据进一步的实施例，抗CD47抗体选自Hu5F9和CC-90002。
根据再进一步的实施例，抗CD52抗体是阿仑单抗。
根据另一个实施例，抗CD79抗体是泊妥珠单抗。
根据进一步的实施例，抗CD80抗体是加利昔单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD123抗体选自CSL362和他拉妥珠单抗。
根据进一步的实施例，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA)抗体。
根据再进一步的实施例，抗PD-1抗体选自纳武单抗、帕博利珠单抗和pidilizumab。
根据再进一步的实施例，抗PD-L1抗体选自度伐鲁单抗和阿特珠单抗。
根据一个实施例，抗CTLA抗体是伊匹单抗。
根据另外的实施例，抗CXCR抗体是Ulocuplumab。
根据进一步的实施例，抗生长因子抗体或生长因子受体抗体分别是贝伐单抗(阿瓦斯汀)或帕尼单抗(抗EGFR抗体)。
根据一个实施例，抗金属蛋白酶抗体是安德西昔单抗(抗MMP9抗体)。
根据另外的实施例，抗选择素抗体是crizanlizumab(抗p选择素抗体)。
根据进一步的实施例，抗体-药物缀合物选自吉妥珠单抗-ozogamycin、依托珠单抗-ozogamycin、考妥昔单抗-ravtansine、泊妥珠单抗-vedotin、凡达斯单抗-talirine和deninotuzumab-mafodotin。
根据一些实施例，抗肿瘤剂结合或连接至能够抑制癌细胞生长的免疫细胞。
根据进一步的实施例，免疫细胞是嵌合抗原受体T细胞(CART)。根据一个实施例，CART是CART123。
根据另外的实施例，抑制癌细胞生长的方法还包括治疗选自血液癌症和非血液癌症的癌症。
根据进一步的实施例，血液癌症选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症(MDS)。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据再进一步的实施例，白血病选自急性髓样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)和慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)。
根据再进一步的实施例，AML选自新近诊断的AML、继发性AML和复发性/难治性AML。
根据进一步的实施例，淋巴瘤选自何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。
根据一些实施例，受试者是不顺应用标准剂量的阿糖胞苷或其它标准化学疗法治疗的医学受损的受试者。
根据一些实施例，医学受损的受试者选自老年受试者、具有肝功能障碍的受试者、具有肾功能障碍的受试者、具有胰腺功能障碍的受试者、具有骨髓功能障碍的受试者、具有小脑功能障碍的受试者、患有免疫学病症的受试者、具有限制阿糖胞苷使用的任何其它器官功能障碍的受试者、患有复发性或难治性血液癌症的受试者及其任何组合。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据另外的实施例，老年受试者是70岁或更大年龄，例如75或85岁或更大年龄的受试者。
根据进一步的实施例，包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物和包含抗肿瘤剂的药物组合物各自独立地通过选自肠胃外、经口、经鼻、局部、经皮、***和直肠施用途径的途径进行施用。
根据再进一步的实施例，肠胃外施用途径选自静脉内、皮下、腹膜内、肌内、皮内和经皮施用途径。根据一个实施例，包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物是静脉内施用的。根据一个示例性的实施例，包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物通过静脉内输注施用。根据另一个示例性的实施例，抗肿瘤剂是经口、皮下或静脉内施用的氮杂胞苷。根据另一个示例性的实施例，抗肿瘤剂是皮下或静脉内施用的ABT-199。
根据再进一步的实施例，Asp-阿糖胞苷以范围为约0.3g/m2至约10g/m2受试者的体表面积的日剂量，例如约0.3g/m2、0.5g/m2、0.8g/m2、1g/m2、1.5g/m2、2g/m2、2.3g/m2、2.5g/m2、3g/m2、3.5g/m2、4g/m2、4.5g/m2或6g/m2受试者的表面积的日剂量或两者之间的任何剂量施用。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据另外的实施例，包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物每天施用一次至少3天，例如4天，连续5、6、8、10、12或15天或两者之间的任何整数。根据进一步的实施例，包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物每天施用一次，连续6天，每月一次或两次。
根据再进一步的实施例，包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物每隔一天施用一次，至少一周、至少两周、三周或至少一个月。
根据进一步的实施例，包含另外的抗肿瘤剂的药物组合物每天施用一次或两次，至少3天，例如4天，连续5、6、8、10、12或20天或两者之间的任何整数。
根据再进一步的实施例，包含另外的抗肿瘤剂的药物组合物每天施用一次或两次，连续3至15天，每月一次或两次。
根据另外的实施例，包含另外的抗肿瘤剂的药物组合物在施用包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物之前、同时和/或之后施用。
根据另一个方面，本发明提供了抑制受试者中的癌细胞生长的方法，其包括向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：(i)治疗有效量的天冬氨酸和阿糖胞苷的缀合物，本文称为Asp-阿糖胞苷或其药学可接受的盐，其中阿糖胞苷通过所述天冬氨酸的侧链官能团连接至天冬氨酸，如由式(1)的结构表示的，
以及(ii)治疗有效量的至少一种另外的抗肿瘤剂。
根据一些实施例，Asp-阿糖胞苷的药学可接受的盐是有机酸或无机酸或者酸的残基的盐。根据另外的实施例，所述酸选自乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸或草酸。根据某个实施例，药学可接受的盐是乙酸盐。根据另一个实施例，药学可接受的盐是盐酸盐。
根据另外的实施例，抗肿瘤剂是小化学实体。
根据进一步的实施例，小化学实体选自低甲基化剂/DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂、异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、含溴结构域和额外末端(BET)抑制剂、类端粒沉默干扰体-1(DOT1L)抑制剂、赖氨酸特异性脱甲基酶-1(LSD1)抑制剂和zeste基因增强子同源物2(EZH2)抑制剂。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据一些实施例，低甲基化剂/DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂是选自阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨和齐多夫定的嘧啶类似物。
根据另外的实施例，IDH抑制剂选自IDH1抑制剂、IDH2抑制剂、AG-120(艾伏尼布)、AG221(恩西地平)、IDH305和FT-2102。
根据进一步的实施例，HDAC抑制剂选自贝利司他、帕比司他、伏立诺他、恩替司他、pracinostat、来那度胺和罗米地辛。
根据再进一步的实施例，BET抑制剂选自OTX015、TEN-010、GSK525762和CPI-0610。
根据另外的实施例，DOT1L抑制剂是pinometostat。
根据另外的实施例，LSD1抑制剂选自反苯环丙酰胺(TCP)、GSK2879552、ORY-1001和IMG-7289。
根据进一步的实施例，EZH2抑制剂是GSK126或他折司他。
根据另外的实施例，小化学实体选自抗代谢物、Bcl-2抑制剂、蒽环、蒽二酮、抗微管剂、烷基化剂、顺铂和顺铂类似物、抗肿瘤抗生素试剂、拓扑异构酶抑制剂、沙利度胺和沙利度胺类似物、血管生成抑制剂、蛋白酶体抑制剂、Sonic hedgehog途径抑制剂、激酶抑制剂、蛋白质翻译抑制剂、热激蛋白抑制剂、细胞因子途径抑制剂、端粒沉默抑制剂、细胞周期抑制剂、鼠双微粒体基因2(Mdm-2)抑制剂、皮质类固醇、全反式维甲酸、芬维A胺、三氧化二砷和羟基脲。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据进一步的实施例，抗代谢物选自嘧啶类似物、嘌呤类似物、喹诺酮衍生物和抗叶酸剂。
根据再进一步的实施例，嘧啶类似物选自阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨和齐多夫定。
根据再进一步的实施例，嘌呤类似物选自克拉屈滨、氯法拉滨、氟达拉滨、奈拉滨、喷司他丁、6-巯嘌呤和更昔洛韦。
根据进一步的实施例，喹诺酮衍生物是沃沙罗辛。
根据再进一步的实施例，抗叶酸剂选自氨甲蝶呤和普拉曲沙。
根据另一个实施例，Bcl-2抑制剂是维奈托克(ABT-199)。
根据再进一步的实施例，蒽环选自柔红霉素、伊达比星和多柔比星。
根据另一个实施例，蒽二酮是米托蒽醌。
根据另外的实施例，抗微管剂选自长春新碱、长春碱和长春瑞滨。
根据进一步的实施例，烷基化剂选自环磷酰胺、苯达莫司汀、苯丁酸氮芥和异环磷酰胺。
根据再进一步的实施例，顺铂类似物选自奥沙利铂和卡铂。
根据再进一步的实施例，抗肿瘤抗生素试剂选自环孢素、博来霉素、西罗莫司(雷帕霉素)和依维莫司。
根据进一步的实施例，拓扑异构酶抑制剂选自依托泊苷、沃沙罗辛和托泊替康。
根据进一步的实施例，沙利度胺类似物选自来那度胺和泊马度胺。
根据再进一步的实施例，血管生成抑制剂选自伊曲康唑、羧胺***、血管抑素、内皮抑素、沙利度胺和来那度胺。
根据再进一步的实施例，蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、依沙佐米、喷喔地他、卡非佐米和帕比司他。
根据另一个实施例，Sonic hedgehog途径抑制剂是格拉吉布。
根据再进一步的实施例，激酶抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、磷酸肌醇激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据再进一步的实施例，酪氨酸激酶抑制剂选自fms样酪氨酸激酶抑制剂3(FLT3)、生长因子酪氨酸激酶抑制剂、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂、脾酪氨酸激酶抑制剂、janus激酶(jak)抑制剂、布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂和间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据再进一步的实施例，FLT3抑制剂选自米哚妥林、吉列替尼、奎扎替尼、硼替佐米、来他替尼、卡博替尼、舒尼替尼和克雷拉尼。
根据另一个实施例，生长因子酪氨酸激酶抑制剂是索拉非尼。
根据一些实施例，Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂选自伊马替尼(格列卫)、帕纳替尼、达沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼和asciminib。
根据进一步的实施例，脾酪氨酸激酶抑制剂选自恩妥替尼和福坦替尼。
根据其它实施例，Janus激酶(Jak)抑制剂选自托法替尼、鲁索替尼、奥拉替尼、伊他替尼和巴瑞替尼。
根据一些实施例，布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂选自依鲁替尼、替拉鲁替尼和司培替尼。
根据另外的实施例，间变性淋巴瘤激酶(Alk)抑制剂选自布加替尼、塞来替尼、克唑替尼和艾乐替尼。
根据进一步的实施例，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂选自维罗非尼和volasertib。
根据再进一步的实施例，磷酸肌醇激酶抑制剂选自艾德利布、杜韦利西布、哌立福辛、umbralisib、库潘尼西和布帕利布。
根据再进一步的实施例，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂选自帕布昔利布、阿伏昔地和dinaciclib。
根据另一个实施例，蛋白质翻译抑制剂是奥马他汀。
根据进一步的实施例，热激蛋白抑制剂选自ganetespid和伽米替尼。
根据进一步的实施例，细胞因子途径抑制剂是Ulocuplumab。
根据再进一步的实施例，端粒沉默抑制剂是EPZ-5676。
根据再进一步的实施例，细胞周期抑制剂是p27Kip1。
根据另一个实施例，Mdm-2抑制剂是依达奴林。
根据再进一步的实施例，皮质类固醇选自强的松、***、甲泼尼龙和氢化可的松。
根据一些实施例，抗肿瘤剂是具有抗肿瘤活性的肽、蛋白质或抗体。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据进一步的实施例，具有抗肿瘤活性的肽是肽抗生素、肽拮抗剂或拟肽药物。
根据一个实施例，肽抗生素是博来霉素。
根据另一个实施例，肽拮抗剂是BL-8040(CXCR4拮抗剂)。
根据进一步的实施例，拟肽药物是TL32711。
根据另外的实施例，具有抗肿瘤活性的蛋白质选自细胞因子或其融合蛋白、干扰素或其融合蛋白、***类似物和天冬酰胺酶。
根据进一步的实施例，细胞因子、干扰素或其融合蛋白选自粒细胞集落刺激因子(G-CSF/CSF-3)、干扰素-α和干扰素的融合蛋白、CD123抑制剂(例如SL-401)。
根据另一个实施例，***类似物是达贝泊汀。
根据进一步的实施例，具有抗肿瘤活性的抗体选自抗CD19抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD37抗体、抗CD38抗体、抗CD47抗体、抗CD52抗体、抗CD79抗体、抗CD80抗体、抗CD123(IL3)抗体、免疫检查点抑制剂、抗CXCR抗体、抗生长因子抗体或生长因子受体抗体、抗金属蛋白酶抗体、抗选择素抗体和抗体-药物缀合物。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
根据再进一步的实施例，抗CD19抗体选自博纳吐单抗和考妥昔单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD20抗体选自利妥昔单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、维妥珠单抗、奥卡土珠单抗和乌妥昔单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD22抗体选自贝普拉妥单抗和依托珠单抗。
根据一个实施例，抗CD30抗体是本妥昔单抗。
根据另外的实施例，抗CD33抗体是吉妥珠单抗。
根据进一步的实施例，抗CD37抗体是奥曲妥珠单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD38抗体选自达拉珠单抗和依沙妥昔单抗。
根据进一步的实施例，抗CD47抗体选自Hu5F9和CC-90002。
根据再进一步的实施例，抗CD52抗体是阿仑单抗。
根据另一个实施例，抗CD79抗体是泊妥珠单抗。
根据进一步的实施例，抗CD80抗体是加利昔单抗。
根据再进一步的实施例，抗CD123抗体选自CSL362和他拉妥珠单抗。
根据进一步的实施例，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体和抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白(CTLA)抗体。
根据再进一步的实施例，抗PD-1抗体选自纳武单抗、帕博利珠单抗和pidilizumab。
根据再进一步的实施例，抗PD-L1抗体选自度伐鲁单抗和阿特珠单抗。
根据一个实施例，抗CTLA抗体是伊匹单抗。
根据另外的实施例，抗CXCR抗体是Ulocuplumab。
根据进一步的实施例，抗生长因子抗体或生长因子受体抗体分别是贝伐单抗(阿瓦斯汀)或帕尼单抗(抗EGFR抗体)。
根据一个实施例，抗金属蛋白酶抗体是安德西昔单抗(抗MMP9抗体)。
根据另外的实施例，抗选择素抗体是crizanlizumab(抗p选择素抗体)。
根据进一步的实施例，抗体-药物缀合物选自吉妥珠单抗-ozogamycin、依托珠单抗-ozogamycin、考妥昔单抗-ravtansine、泊妥珠单抗-vedotin、凡达斯单抗-talirine和deninotuzumab-mafodotin。
根据一些实施例，抗肿瘤剂结合或连接至能够抑制癌细胞生长的免疫细胞。
根据进一步的实施例，免疫细胞是嵌合抗原受体T细胞(CART)。根据一个实施例，CART是CART123。
根据另外的实施例，抑制癌细胞生长的方法还包括治疗选自血液癌症和非血液癌症的癌症。
根据进一步的实施例，血液癌症选自白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症(MDS)。
根据再进一步的实施例，白血病选自急性髓样白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性髓样白血病(CML)和慢性成淋巴细胞性白血病(CLL)。
根据再进一步的实施例，AML选自新近诊断的AML、继发性AML和复发性/难治性AML。
根据进一步的实施例，淋巴瘤选自何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤(NHL)。
根据一些实施例，受试者是不顺应用标准剂量的阿糖胞苷或其它标准化学疗法治疗的医学受损的受试者。
根据进一步的实施例，医学受损的受试者选自老年受试者、具有肝功能障碍的受试者、具有肾功能障碍的受试者、具有胰腺功能障碍的受试者、具有骨髓功能障碍的受试者、具有小脑功能障碍的受试者、患有免疫学病症的受试者、具有限制阿糖胞苷使用的任何其它器官功能障碍的受试者、患有复发性或难治性血液癌症的受试者及其任何组合。
根据另外的实施例，老年受试者是70岁或更大年龄，例如75、80或85岁或更大年龄的受试者。
根据再进一步的实施例，Asp-阿糖胞苷以范围为约0.3g/m2至约10g/m2受试者的体表面积的日剂量，例如约0.3g/m2、0.5g/m2、0.8g/m2、1g/m2、1.5g/m2、2g/m2、2.3g/m2、2.5g/m2、3g/m2、3.5g/m2、4g/m2、4.5g/m2或6g/m2受试者的表面积的日剂量或两者之间的任何剂量施用。
根据再进一步的实施例，药物组合物是肠胃外施用的。根据进一步的实施例，药物组合物通过静脉内、腹膜内、肌内、皮下、鞘内、皮内、经皮或囊内施用途径进行施用。根据某个实施例，药物组合物优选通过输注进行静脉内施用。
根据另外的实施例，药物组合物每天施用一次至少3天，例如4天，连续5、6、8、10、12或20天或两者之间的任何整数。根据进一步的实施例，药物组合物每天施用一次，连续6天，每月一次或两次。根据再进一步的实施例，药物组合物每隔一天施用一次，至少一周、至少两周、三周或至少一个月。
根据另一个方面，本发明提供了用于抑制癌细胞生长的第一药物组合物和第二药物组合物，其中所述第一药物组合物包含治疗有效量的天冬氨酸和阿糖胞苷的缀合物、或其药学可接受的盐，其中阿糖胞苷通过所述天冬氨酸的侧链官能团连接至天冬氨酸，如由式(1)的结构表示的：
并且其中所述第二药物组合物包含治疗有效量的根据本发明原理的至少一种另外的抗肿瘤剂。
根据另一个方面，本发明提供了用于抑制癌细胞生长的药物组合物，该药物组合物包含：(i)治疗有效量的式(1)的天冬氨酸和阿糖胞苷的缀合物，或药学可接受的盐；以及(ii)治疗有效量的根据本发明原理的另外的抗肿瘤剂。
结合下述附图、描述和权利要求，本发明的这些及其它实施例将变得显而易见。
附图说明
图1显示了Asp-阿糖胞苷(Asp-Cyt)和氮杂胞苷(AZA)的组合在体外对U937细胞的增殖和存活的抑制作用。
图2显示了Asp-阿糖胞苷(Asp-Cyt)和氮杂胞苷(AZA)的组合在体外对Molt-4细胞增殖的抑制作用。
图3显示了Asp-阿糖胞苷(Asp-Cyt)和ABT-199(ABT)的组合在体外对U937细胞的增殖和存活的抑制作用。
图4显示了BST-236(BST；Asp-阿糖胞苷)和氮杂胞苷(AZA)的组合的体内数据。
具体实施方式
本发明提供了减少受试者中的癌细胞增殖的方法，其包括向受试者施用与一种或多种更多另外的抗肿瘤剂组合、与天冬氨酸共价连接的阿糖胞苷的缀合物(本文称为BST-236、Asp-阿糖胞苷或Asp-Cyt)。本发明的方法对于治疗有此需要的受试者中的癌症特别有用。BST-236与一种或多种另外的抗肿瘤剂组合的协同效应对用其组合治疗的受试者赋予治疗利益，从而对于此类受试者提供了改善的治疗方案，具有关于发病率和/或死亡率的改善结果。
在一个特定实施例中，受试者是医学受损的受试者。由于严重的不良反应，此类受试者/患者通常不能用与其它抗肿瘤剂组合的未缀合的高剂量阿糖胞苷进行治疗，并且因此给予并非充分有效的低剂量阿糖胞苷或仅给予支持疗法。
相应地，在这个实施例中，本发明满足了对于治疗医学受损患者的长期需求，所述患者已被诊断为患有血液癌症，然而不能用高剂量阿糖胞苷治疗。本发明的缀合物使得这些癌症患者能够用阿糖胞苷以这样的剂量的组合疗法，如果以其非缀合形式施用，特别是如果与一种、两种或更多种另外的抗肿瘤剂组合，所述剂量将是毒性的。
氨基酸和增殖性疾病
天冬酰胺是由快速增殖的细胞所需要的非必需氨基酸。哺乳动物细胞可以使用ATP依赖性酶天冬酰胺合成酶(EC 6.3.5.4)从天冬氨酸盐合成天冬酰胺，所述酶在反应中将来自谷氨酰胺的酰胺的氨基转移到天冬氨酸盐的β-羧基，所述反应可以表示为：谷氨酰胺+天冬氨酸盐+ATP+H2O＝谷氨酸盐+天冬酰胺+AMP+PPi。
恶性细胞经常需要更高量的氨基酸包括天冬酰胺，以支持其代谢和增殖。为了满足对于大量氨基酸的需要，恶性细胞发展出从环境中主动转运氨基酸的能力。此外，天冬酰胺合成酶缺乏症在某些肿瘤中发生，导致它们依赖于来自其它来源例如血清的天冬酰胺的外部供应。该观察导致作为化学治疗剂的酶L-天冬酰胺酶(CE 3.5.1.1)的发展。L-天冬酰胺酶将L-天冬酰胺水解为天冬氨酸盐和氨，因而耗尽来自血清的L-天冬酰胺且抑制肿瘤生长。L-天冬酰胺酶主要用于治疗急性成淋巴细胞性白血病(ALL)，并且显示针对其它血液癌症包括急性非淋巴细胞性白血病的一些活性。
临床上使用的L-天冬酰胺酶以从细菌来源纯化的两种未修饰(天然)形式，以及作为PEG化的化合物的一种修饰形式可获得。美国专利4,179,337教导了PEG化的L-天冬酰胺酶，其中所述酶与分子量约500至20,000道尔顿的PEG偶联。
天冬酰胺合成酶的体内下调可以提供用于抑制肿瘤生长的有效机制。然而，细胞通过天冬酰胺合成酶mRNA、蛋白质和酶促活性中的协调增加来响应氨基酸剥夺，所述酶促活性涉及天冬酰胺合成酶基因的转录控制。
给予本发明的一些发明人的国际专利申请公开号WO 2005/072061公开了包含与氨基酸侧链的官能团共价连接的药物的化合物，此类化合物可用于将药物靶向肿瘤细胞。
给予本发明的一些发明人的国际专利申请公开号WO 2017/094011公开了细胞毒性剂、细胞生长抑制剂或化学治疗剂例如胞苷类似物药物和氨基酸(优选天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺或谷氨酰胺)的缀合物的药学可接受的盐及其在癌症治疗中的用途。
给予本发明的一些发明人的国际申请公开号WO 2017/093993公开了阿糖胞苷以及选自天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺和谷氨酰胺的氨基酸的缀合物，其用于医学受损的患者中的癌症治疗。
癌症中的组合治疗
大多数抗癌药通常以具有其它抗癌药的组合治疗施用，而不是作为独立治疗施用。
在AML的治疗中，将标准剂量的阿糖胞苷(100-200mg/m2体表)与柔红霉素(50-60mg/m2)组合施用七天或与伊达比星组合施用三天。这个标准方案可以从第8天到第21天，与每12小时米哚妥林(50mg/m2)的经口施用组合，或与克拉屈滨(5mg/m2)组合五天，或与全反式维甲酸(ATRA；45mg/m2)组合十五天。施用七天的阿糖胞苷(100-200mg/m2)也可以与米托蒽醌(12mg/m2)组合施用三天。在AML巩固中，当高剂量的阿糖胞苷(对于<50岁的患者为2g/m2；且对于50-60岁的患者为1.5g/m2)每12小时施用五天时，组合限于45mg/m2柔红霉素的剂量三天(NCCN指南，急性髓样，版本3.2017)。
对于医学合适的老年患者(>60岁)，NCCN建议用蒽环和标准剂量阿糖胞苷的组合的治疗，而对于处于身体状况不佳或者具有肝、心脏或肾功能障碍的医学不合适的老年患者，NCCN建议用DNA低甲基化剂(例如，阿扎胞苷、地西他滨)的较低强度的化学治疗，即仅施用低剂量阿糖胞苷或仅施用支持护理。
ALL患者的治疗包括连同与高剂量氨甲蝶呤和阿糖胞苷交替的高-CVAD(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和***)组合的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，例如帕纳替尼、伊马替尼或达沙替尼。用于ALL的其它组合方案可以包括伊达比星、***、长春新碱、环磷酰胺和阿糖胞苷，任选连同利妥昔单抗免疫疗法(NCCN指南，急性成淋巴细胞性白血病，版本1.2017)。
B细胞淋巴瘤一线方案包括环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和***(CHOP方案)与利妥昔单抗的组合。积极的一线方案包括与高剂量氨甲蝶呤、阿糖胞苷和利妥昔单抗交替的高CVAD。二线治疗诱导方案可以包括依托泊苷、阿糖胞苷和利妥昔单抗，或***、顺铂、阿糖胞苷和利妥昔单抗(NCCN指南，B细胞淋巴瘤，版本3.2017)。T细胞淋巴瘤优选的一线方案是：与高-CVAD或高剂量氨甲蝶呤和阿糖胞苷交替的CHOP、CHOEP(包括依托泊苷)。二线治疗是***、顺铂和阿糖胞苷(NCCN指南，T细胞淋巴瘤，版本2.2017)。
尽管用于癌症治疗的各种药物组合是可获得的，但由于低功效、剂量限制性毒性和药物-药物相互作用，有效组合是有限的。
因此，存在对于改良的癌症组合疗法的未满足的需求，所述改良的癌症疗法使得能够施用治疗有效剂量的抗癌药，伴随有限的毒性和副作用。
定义
为了方便和清楚起见，本文描述了在说明书、实例和权利要求中采用的某些术语。
如本文使用的，术语“非缀合的阿糖胞苷”指其为游离的且不共价连接至氨基酸的阿糖胞苷。非缀合的阿糖胞苷在说明书和权利要求自始至终被称为“阿糖胞苷”。
用阿糖胞苷的治疗被称为“强化”治疗。术语用阿糖胞苷的“强化”治疗意指用“标准剂量”阿糖胞苷，以及任选地用“高剂量”阿糖胞苷的治疗，这分别指100-200mg/m2/天和≥1g/m2/天。通常，用标准剂量(100-200mg/m2/天)的阿糖胞苷治疗年轻且医学合适的成年患者(18-75岁)。高阿糖胞苷剂量(≥1g/m2)也可以作为诱导或巩固疗法施用于医学合适的患者。然而，由于阿糖胞苷的高毒性，大多数75岁或更大年龄的受试者不能用阿糖胞苷的强化治疗进行治疗，而是可以用20mg/m2受试者的表面积的阿糖胞苷的日剂量(称为“低剂量”阿糖胞苷)进行治疗。由于其严重的不良事件，75岁或更大年龄的一些受试者根本无法从阿糖胞苷治疗中受益。
如本文使用的，术语“医学受损的”受试者指这样受试者的亚群，其为老年和/或医学虚弱或受损的，使得他们不能耐受高剂量(≥1g/m2/天)或甚至标准剂量(100-200mg/m2/天)的阿糖胞苷(强化治疗)，由于其严重的不良事件。因此，这些受试者通常用低剂量阿糖胞苷(20mg/m2/天)进行治疗。根据一些实施例，医学受损的受试者根本不能耐受非缀合的阿糖胞苷。医学受损的受试者包括但不限于患有或具有肾功能障碍，肝功能障碍，胰腺功能障碍，骨髓功能障碍，小脑功能障碍，免疫学病症，限制阿糖胞苷使用的任何其它器官、组织或系统功能障碍及其组合的受试者，由于其严重的不良事件。
在本发明的说明书自始至终公开的每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
如本文使用的，术语“老年受试者”指70岁或更大年龄，且更特别是75岁或更大年龄的受试者。
术语“肾功能障碍”、“肝功能障碍”、“胰腺功能障碍”、“骨髓功能障碍”和“小脑功能障碍”指这样的状态，其中器官/组织功能如肾、肝、胰腺、骨髓和小脑相对于健康个体的那种(正常/对照状态)是降低的。一般而言，器官/组织功能障碍是这样的状态，其特征在于关于器官功能的检查项目的任何一个或多个测量值偏离对于健康个体测定的正常值(参考值)的范围。
应理解，在一些实施例中，当使用阿糖胞苷与另外的抗肿瘤药的组合疗法时，由阿糖胞苷引起的不良事件更严重。
如本文使用的，短语“组合疗法”和“组合治疗”指两种或更多种疗法的使用。可以依次、同时或以各种定时格式使用不同种类的疗法。疗法包括化学疗法、放射疗法和/或手术。根据本发明的原理，组合疗法指Asp-阿糖胞苷和任何其它抗肿瘤药的施用。然而，Asp-阿糖胞苷和阿糖胞苷的组合从本文所述的组合疗法中排除。
术语“剂量限制毒性”根据不良事件常见术语标准版本3.0版(CommonTerminology Criteria of Adverse Events Version 3.0)(CTCAE)定义。如果在药物治疗周期内观察到下述事件中的任一，则在向受试者施用化合物后发生剂量限制性毒性：4级嗜中性粒细胞减少症(即，绝对嗜中性白细胞计数(ANC)≤500个细胞/mm3)连续5天或更多天，或者发热性嗜中性粒细胞减少症(即发烧≤38.5℃，伴随ANC≤1000个细胞/mm3)；4级血小板减少症(即≤25,000个细胞/mm3或需要血小板输注的出血发作)；4级疲劳，或ECOG体力状态中的两点下降；尽管使用了足够/最大的医学干预，但3级或更高级别的恶心、腹泻、呕吐和/或肌痛；3级或更高级别的非血液毒性(除了疲劳之外)；由于从与用该化合物的治疗有关的毒性的延迟恢复，超过2周的再治疗延迟；2级或更高级别的具有临床意义的心脏毒性(例如静息射血分数下降至40％-≤50％或缩短分数下降至15％-≤24％；心肌肌钙蛋白T≥0.05ng/mL)。
术语“癌症”指哺乳动物中的生理状况，其中细胞群体的特征在于不受调控的细胞生长。癌症的例子包括但不限于白血病、淋巴瘤、癌、母细胞瘤和肉瘤。
“肿瘤”和“赘生物”指来源于过度细胞生长或增殖的任何组织团块，或良性(非癌性)或恶性(癌性)包括癌前病变。
术语“癌细胞”或“肿瘤细胞”指源自肿瘤或癌前病变的细胞的总群体，其包括大部分肿瘤细胞群体和致癌干细胞(癌症干细胞)。
在说明书和权利要求自始至终中可互换的术语“抑制癌细胞生长”或“抑制癌细胞增殖”或“抑制癌细胞存活”指预防、减少或阻滞癌细胞、赘生物或肿瘤生长、增殖和/或存活的能力。因此，癌细胞生长的抑制定义为与在不存在治疗剂或包含Asp-阿糖胞苷和至少一种其它抗肿瘤剂的组合疗法的情况下的癌细胞生长相比，癌细胞生长中至少10％，或至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或优选100％的减少。
如本文使用的，术语“抗肿瘤活性”指试剂抑制、预防或阻滞赘生物或肿瘤生长的能力。换言之，与不存在所述抗肿瘤剂的情况下的肿瘤生长相比，具有抗肿瘤活性的试剂能够将肿瘤生长抑制至少10％，或至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或优选100％。
如本文使用的，术语“副作用中的减少”指以下观察：当与用不同的治疗剂或其组合观察到的那种相比较时，治疗剂或治疗剂的组合与较少的不良副作用和/或较不严重的副作用相关。与和不同的治疗剂或其组合相关的副作用相比，副作用中的此类减少可以是至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的减少。
如本文使用的，术语“表观遗传修饰剂”指通过改变基因组的化学标记而影响基因表达和功能的试剂。表观遗传标记物包括例如DNA甲基化以及与DNA相关的蛋白质例如组蛋白的甲基化和乙酰化。表观遗传修饰剂的效应不涉及DNA序列中的变化。
术语化合物的“治疗有效量”是足以对该化合物施用于其的受试者提供有益效应的化合物的量。该化合物的有效量可以根据因素如个体的疾病状态、年龄、性别和重量而变。
术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”、“治疗(treating)”等等意欲包括减缓、阻滞或逆转癌症疾病的进展。这些术语还包括减轻、改善、减弱、消除或减少癌症疾病的一种或多种症状，即使该疾病实际上并未消除，并且即使疾病的进展本身并未减缓或逆转。受试者指哺乳动物，优选人类。
如本文使用的，术语“协同作用”(或“协同”)意指用本公开内容的方法和组合达到的效应大于来源于使用单独的个别试剂，例如使用单独的BST-236(或其盐)和单独的至少一种另外的抗肿瘤剂(例如，阿扎胞苷)的效应总和。例如，用BST-236(或其盐)和至少一种另外的抗肿瘤剂(例如，阿扎胞苷)的组合达到的效应(例如细胞凋亡、细胞活力降低、细胞毒性、细胞增殖降低、癌细胞存活降低、肿瘤生长抑制、肿瘤体积减少、肿瘤停滞、总体存活和/或疾病进展时间等，如本文描述的)，是来源于使用单独的BST-236(或其盐)或单独的至少一种另外的抗肿瘤剂(例如，阿扎胞苷)的效应总和的约1.1倍、约1.2倍、约1.3倍、约1.4倍、约1.5倍、约1.6倍、约1.7倍、约1.8倍、约1.9倍、约2倍、约2.5倍、约3倍、约3.5倍、约4倍、约4.5倍、约5倍、约5.5倍、约6倍、约6.5倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约12倍、约15倍、约20倍、约25倍、约30倍、约50倍、约100倍、至少约1.2倍、至少约1.5倍、至少约2倍、至少约2.5倍、至少约3倍、至少约3.5倍、至少约4倍、至少约4.5倍、至少约5倍、至少约5.5倍、至少约6倍、至少约6.5倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍。
组合的协同效应还可以通过单独施用任一种试剂时不发生的另外新型效应，或通过单独施用任一种试剂时不良副作用的减少来证明。
用于确定细胞增殖(例如，减少的增殖)的方法包括用于测量本文所述的试剂/组合物的细胞毒性效应的测定。细胞毒性效应可以通过任何合适的测定来确定，所述测定包括但不限于评价细胞膜完整性(使用例如染料、如锥虫蓝或碘化丙啶、或使用乳酸脱氢酶(LDH)测定)、测量酶活性、测量细胞粘附、测量ATP产生、测量辅酶产生、测量核苷酸摄取活性、结晶紫法、氘标记的胸苷摄取法、测量乳酸脱氢酶(LDH)活性、3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-溴化四唑(MTT)或MTS测定、磺基若丹明B(SRB)测定、WST测定、克隆形成测定、细胞数计数、监测细胞生长、细胞凋亡等。
可以通过任何合适的方法来测定细胞的凋亡，所述方法包括但不限于TUNEL(末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记)测定、测定细胞色素C释放的水平、测定切割/活化的半胱天冬酶的水平、测定5-溴-2'-脱氧尿苷标记的片段化DNA、测定存活素的水平等。
可以用于显示本方法、药物组合物和组合的协同效应的其它方法包括但不限于克隆形成测定(菌落形成测定)，以显示细胞存活和/或增殖中的降低，研究动物模型(例如小鼠等)中的肿瘤体积减少。
癌症负荷中的减少可以使用本领域已知的方法来确定，所述方法包括但不限于通过确定血液和/或骨髓中癌细胞的数目，使用测径器来测量肿瘤大小(当存在时)以及用于原位显现肿瘤大小的各种方法，包括计算机辅助断层(CAT)扫描、正电子发射断层(PET)扫描、3维超声检查、x射线、超声；每一种都可以在连同或不连同造影剂执行。
在一个实施例中，有利地，此类协同作用提供了在相同剂量或更低剂量下的更大功效，减少了副作用，和/或预防或延迟了多药抗性的建立。
关于本文所述数值的术语“约”应理解为所述值+/-10％。
用于本发明中的天冬氨酸为L或D构型。
术语药物的“药学可接受的盐”指根据IUPAC惯例的盐。药学可接受的盐是以与药物组合的盐形式的惰性成分。如本文使用的，术语“药学可接受的盐”指对活生物基本上无毒的化合物(1)的盐。通常的药学可接受的盐包括通过本发明的化合物与药学可接受的矿物质、碱、酸或盐反应制备的那些盐。酸性盐也称为酸加成盐(参见本文下文)。药学可接受的盐是本领域已知的(Stahl和Wermuth，2011，Handbook of pharmaceutical salts，第二版)。
可以用于制备Asp-阿糖胞苷的盐的药学可接受的酸包括但不限于乙酸、盐酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、酒石酸、硼酸、苯甲酸、甲苯磺酸、苯磺酸、抗坏血酸、硫酸、马来酸、甲酸、丙二酸、烟酸和草酸。
根据示例性实施例，缀合物Asp-阿糖胞苷的盐形式是乙酸盐或盐酸盐。
药物组合物
本发明提供了药物组合物，其包含式(1)的化合物和/或至少一种另外的抗肿瘤剂，以及药学可接受的载体或稀释剂，任选地还包含一种或多种赋形剂。
术语“药学可接受的”意指由联邦或州政府的监管机构批准、或者在美国药典或其它公认的药典中列出，用于在动物且特别是人中使用。
术语“载体”指治疗化合物与其一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油，包括石油、动物、植物或合成起源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等等，聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其它合成溶剂。
对于治疗化合物的静脉内施用，水是优选载体。也可以采用盐水溶液以及水性右旋糖和甘油溶液。
根据一些实施例，配制用于静脉内施用的包含Asp-阿糖胞苷的组合物是等渗水溶液，其具有约200-400mOsm的渗透压和4-8的pH。Asp-阿糖胞苷的药学可接受的载体可以是例如缓冲盐水溶液、缓冲右旋糖溶液或缓冲甘油溶液，其具有约200-300mOsm，优选约300mOsm的渗透压和4-8的pH。
可替代地，用于Asp-阿糖胞苷组合物的缓冲盐水可以是例如汉克氏平衡盐溶液、厄尔氏平衡盐溶液、盖伊氏平衡盐溶液、HEPES缓冲盐水、磷酸盐缓冲盐水、Plasma-lyte、林格氏溶液、林格乙酸盐、林格乳酸盐、柠檬酸盐水或Tris缓冲盐水。
用于Asp-阿糖胞苷组合物的缓冲右旋糖溶液可以是例如酸-柠檬酸盐-右旋糖溶液或Elliott's B溶液。
根据示例性实施例，用于注射Asp-阿糖胞苷的溶液是复方电解质注射液或复合乳酸钠。
药物组合物还可以包含药物赋形剂，其包括但不限于张度剂，例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、葡萄糖酸钠、乙酸钠、氯化钙、乳酸钠等等。需要时，该组合物还可以含有少量的糖醇；润湿剂或乳化剂；和pH调节剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；以及螯合剂，例如乙二胺四乙酸。
用于肠胃外施用的药物组合物可以配制为活性化合物的溶液、悬浮液、乳剂等等。此类悬浮液可以制备为油性注射悬浮液或水性注射悬浮液。对于油性悬浮液注射剂，可以使用合适的亲脂性溶剂或媒介物，包括脂肪油(例如芝麻油)或合成脂肪酸酯(例如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体)。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或右旋糖酐。任选地，悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
对于经粘膜和经皮施用，可以将适合于要渗透的屏障的渗透剂加入组合物中。此类渗透剂包括例如DMSO、聚乙二醇或本领域已知的任何渗透剂。
对于经口施用，可以通过将活性化合物与如本领域已知的药学可接受的载体和赋形剂混合来配制化合物。此类载体使得本发明的化合物能够配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆料、悬浮液等等，用于通过受试者经口摄入。用于经口使用的药物制剂可以如下制备：使用固体赋形剂，任选地研磨所得到的混合物，并且在需要时加入合适的助剂后加工颗粒的混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填料，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；和/或生理学可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。需要时，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
另外，如果期望预防本发明的化合物暴露于胃部环境，则肠溶包衣可以是有用的。
可以经口使用的药物组合物包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可以含有与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分。
在软胶囊中，可以将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，可以添加稳定剂。
本发明的药物组合物可以通过本领域众所周知的过程来制造，例如，借助于常规混合、溶解、制粒、研磨、粉碎、糖衣制造、磨细、乳化、封装、包埋或冻干过程。
包含抗肿瘤剂的药物组合物可以以与包含化合物(1)的药物组合物的制剂相似或不同的形式配制。例如，化合物(1)的药物组合物可以以适于静脉内输注的形式配制，而抗肿瘤剂的药物组合物可以以适于经口、皮下或静脉内施用的形式配制。
根据本发明的方法施用的化合物(1)的剂量和抗肿瘤剂的剂量取决于许多因素，包括要治疗的受试者的年龄、癌症疾病的阶段、施用途径和处方医师的判断。
应当理解，本发明的方法还可以包括施用一种或多种另外的药物组合物，各自包含不同的抗肿瘤剂，例如，该方法可以包括施用两种、三种、四种或更多种药物组合物，各自包含在施用包含化合物(1)的药物组合物之前、同时和/或之后施用的不同抗肿瘤剂。在一个特定实施例中，一种或多种另外的药物组合物在彼此的4小时内或彼此的2小时内施用。
治疗用途
本发明提供了减少癌细胞增殖和/或抑制癌细胞生长的方法和/或抑制癌细胞存活的方法，其包括向受试者施用：(a)包含治疗有效量的化合物(1)、或其药学可接受的盐的药物组合物，以及(b)包含治疗有效量的一种、两种或更多种另外的抗肿瘤剂的药物组合物，如本文上文所述。
在一个特定实施例中，本发明呈现了用于治疗患有癌症的受试者中的癌症的方法，该方法包括向受试者施用：(a)包含治疗有效量的化合物(1)、或其药学可接受的盐的药物组合物，以及(b)包含治疗有效量的一种、两种或更多种另外的抗肿瘤剂的药物组合物，如本文上文所述。
根据一些实施例，癌细胞是血液癌症或非血液癌症的癌细胞。因此，本发明的方法可用于治疗选自血液癌症和非血液癌症的癌症。
血液癌症包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤和骨髓增生异常综合症(MDS)，包括但不限于髓样白血病，例如急性髓样白血病(AML)、慢性髓样白血病(CML)；淋巴细胞性白血病，例如急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；何杰金氏淋巴瘤；非何杰金氏淋巴瘤；多发性骨髓瘤；和沃尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
术语“骨髓增生异常综合症”(MDS)指特征在于血细胞减少症、无效的造血作用和高细胞性骨髓的造血病症的异质群。MDS是白血病前状况，其中向急性髓样白血病(AML)的转化在大约30-40％的病例中发生。除非可以提供同种异体干细胞移植，否则一般认为MDS是无法治愈的状况。
非血液癌症也称为实体瘤，包括但不限于肉瘤、癌、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、间皮瘤、尤因氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、***状癌、***状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、***瘤、胚胎癌、肾母细胞瘤、***、睾丸肿瘤、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、星形细胞瘤、卡波济肉瘤和黑色素瘤。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
非血液癌症包括器官癌症，其中所述器官癌症包括但不限于乳腺癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、子宫内膜癌、肾癌、肺癌、***、胰腺癌、***癌、睾丸癌、甲状腺癌、卵巢癌、脑癌包括室管膜瘤、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、松果体瘤、听神经瘤、血管母细胞瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤及其转移。每种可能性代表本发明的一个分开的实施例。
本发明的方法可以用于治疗具有器官功能障碍，例如肝功能障碍、肾功能障碍、胰腺功能障碍、骨髓功能障碍和小脑功能障碍的受试者中的肿瘤疾病。
术语“肝功能障碍”指其中相对于正常状态肝功能降低的状态。一般而言，肝功能障碍是这样的状态，其特征在于关于肝功能的检查项目的一个或多个测量值(例如血液AST、ALT、ALP、TTT、ZTT、总胆红素、总蛋白、白蛋白、乳酸脱氢酶、胆碱酯酶等等的水平)偏离正常值(参考值)的范围。肝功能障碍是疾病的特征，所述疾病包括但不限于暴发性肝炎、慢性肝炎、病毒性肝炎、酒精性肝炎、肝纤维化、肝硬化、肝癌、自身免疫性肝炎、药物过敏性肝病和原发性胆汁性肝硬化。
肾功能障碍是疾病的特征，所述疾病包括但不限于急性肾衰竭、肾小球肾炎、慢性肾衰竭、氮质血症、***、免疫性肾病、急性肾病综合征、急进性肾病综合征、肾病综合征、柏格氏病、慢性肾病/蛋白尿综合征、肾小管间质性疾病、肾毒性病症、肾梗塞、粥状栓塞性肾疾病、肾皮质坏死、恶性肾血管硬化、肾静脉血栓形成、肾小管性酸中毒、肾性糖尿、肾原性尿崩症、巴特氏综合症、利德尔氏综合征、多囊肾病、间质性肾炎、急性溶血性尿毒综合征、髓质囊性病、髓质海绵肾、遗传性肾炎和指甲-髌骨综合征。
胰腺功能障碍是疾病的特征，所述疾病包括但不限于糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低和胰岛素抵抗。
骨髓功能障碍是疾病的特征，所述疾病例如骨髓炎、造血机能不全、离子缺乏性贫血、恶性贫血、巨幼红细胞增生症(megaloblastosis)、溶血性贫血和再生障碍性贫血。
小脑功能障碍是运动和神经行为障碍的特征，所述运动和神经行为障碍例如肌张力减退、构音障碍、辨距障碍、轮替运动障碍、反射受损和意向性震颤。
本发明的药物组合物可以通过任何合适的施用途径进行施用，所述施用途径选自肠胃外、经口、经鼻、局部、经皮、***和直肠施用途径。根据一些实施例，施用途径是经由肠胃外施用。肠胃外施用途径包括例如静脉内、动脉内、肌内、皮下、腹膜内、脑内、脑室内、鞘内或皮内施用途径。药物组合物可以全身施用，例如通过静脉内(i.v.)或皮下(s.c.)注射或输注。根据某个实施例，包含Asp-阿糖胞苷的药物组合物通过静脉内输注施用30分钟至2小时，例如1小时。
本文描述的化合物的毒性和治疗功效可以通过细胞培养或实验动物中的标准药学程序来确定，例如，通过确定关于主题化合物的IC50(提供细胞生长的50％抑制的浓度)和MTD(测试动物中的最大耐受剂量)。从细胞培养测定和动物研究中获得的数据可以用于配制用于在人受试者中使用的一系列剂量。确切的制剂、施用途径和剂量可以通过各个医生考虑到患者的状况加以选择(参见例如，Fingl等人，1975，于"The PharmacologicalBasis of Therapeutics"，第1章，第1页)。
化合物(1)可以以范围为约0.3g/m2至约10g/m2受试者的体表面积的日剂量施用。根据一些实施例，化合物Asp-阿糖胞苷可以以范围为约0.5g/m2至约6g/m2受试者的表面积的日剂量施用。根据其它实施例，化合物Asp-阿糖胞苷可以以约0.3、0.5、0.8、1、1.5、2、2.3、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、9、10g/m2受试者的表面积的日剂量或两者之间的任何剂量施用。
根据一些实施例，Asp-阿糖胞苷通过静脉内输注以范围为0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积的日剂量施用。在一个更特定的实施例中，Asp-阿糖胞苷通过静脉内输注以范围为0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积的日剂量施用。在再更特定的实施例中，Asp-阿糖胞苷通过静脉内输注以范围为0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；或1g/m2至6g/m2受试者的体表面积的日剂量施用。
根据一些实施例，Asp-阿糖胞苷通过静脉内输注以范围为0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的日剂量施用。在进一步的实施例中，当Asp-阿糖胞苷在具有至少一种另外的抗肿瘤剂的组合疗法中施用时，范围为0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的Asp-阿糖胞苷日剂量可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。由于当Asp-阿糖胞苷与至少一种另外的抗肿瘤剂组合使用时观察到的协同治疗活性，可以促进Asp-阿糖胞苷的剂量中的减少。
用于治疗血液恶性肿瘤的本发明的组合疗法可以包括下述抗肿瘤药的共施用或序贯施用：
Asp-阿糖胞苷+阿扎胞苷
Asp-阿糖胞苷+地西他滨
Asp-阿糖胞苷+瓜地西他滨
Asp-阿糖胞苷+维奈托克(ABT-199)
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素/伊达比星
Asp-阿糖胞苷+米托蒽醌
Asp-阿糖胞苷+米哚妥林
Asp-阿糖胞苷+克雷拉尼
Asp-阿糖胞苷+吉列替尼
Asp-阿糖胞苷+索拉非尼
Asp-阿糖胞苷+奎扎替尼
Asp-阿糖胞苷+沃沙罗辛
Asp-阿糖胞苷+AG221(恩西地平)
Asp-阿糖胞苷+AG120
Asp-阿糖胞苷+依达奴林
Asp-阿糖胞苷+格拉吉布
Asp-阿糖胞苷+SL-401
Asp-阿糖胞苷+pracinostat
Asp-阿糖胞苷+恩替司他
Asp-阿糖胞苷+纳武单抗
Asp-阿糖胞苷+氨甲蝶呤
Asp-阿糖胞苷+三氧化二砷
Asp-阿糖胞苷+贝伐单抗(阿瓦斯汀)
Asp-阿糖胞苷+利妥昔单抗
Asp-阿糖胞苷+干扰素
Asp-阿糖胞苷+伊马替尼
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+米哚妥林
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+克雷拉尼
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+奎扎替尼
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+吉列替尼
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+索拉非尼
Asp-阿糖胞苷+羟基脲+阿扎胞苷
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+全反式维甲酸
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+米托蒽醌
Asp-阿糖胞苷+柔红霉素+克拉屈滨
Asp-阿糖胞苷+伊达比星+米托蒽醌
Asp-阿糖胞苷+氨甲蝶呤+皮质类固醇
Asp-阿糖胞苷+氨甲蝶呤+利妥昔单抗
Asp-阿糖胞苷+氨甲蝶呤+巯嘌呤
Asp-阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷
Asp-阿糖胞苷+依托泊苷+利妥昔单抗
Asp-阿糖胞苷+米托蒽醌+克拉屈滨+G-CSF
Asp-阿糖胞苷+米托蒽醌+依托泊苷+G-CSF
Asp-阿糖胞苷+伊达比星+氟达拉滨+拓扑替康
Asp-阿糖胞苷+***+顺铂+利妥昔单抗。
一些抗肿瘤剂的治疗有效剂量和施用方案如下例示：羟基脲可以以0.5g至1g的日剂量经口施用，阿扎胞苷可以以75mg/m2的日剂量静脉内或皮下施用7天，柔红霉素可以以60mg/m2至90mg/m2的日剂量施用3天，米哚妥林可以以50mg/m2的日剂量施用14天，伊达比星可以以10mg/m2至12mg/m2的日剂量施用，全反式维甲酸可以以45mg/m2的日剂量施用15天，米托蒽醌可以以10mg/m2至12mg/m2的日剂量施用3天，并且依托泊苷可以以50mg/m2的日剂量施用5天至以70mg/m2的日剂量施用7天。
在本文所述的组合疗法/治疗的特定实施例中，至少一种另外的抗肿瘤剂可以选自表1中呈现的试剂列表，并且在如下指示的范围内给药：
表1中还指示的是可以由其购买特定试剂/化合物的公司。上述试剂/化合物中的每一种从至少上文指示的供应者/公司商购可得。
在更特定的实施例中，当在具有Asp-阿糖胞苷的组合疗法中施用时，至少一种另外的抗肿瘤剂可以以较低范围给药。相应地，表1中所示的剂量可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％。
另外地或可替代地，关于具有Asp-阿糖胞苷的组合疗法并且调用表1中列出的上述剂量和每种抗肿瘤剂的每个上述％减少剂量的用途和方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中Asp-阿糖胞苷以范围为以下的日剂量肠胃外(例如，通过静脉内输注)施用：0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；1g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积；其中0.3g/m2至6g/m2的范围或0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的范围减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；和/或其中Asp-阿糖胞苷和另外的抗肿瘤剂同时或序贯使用；和/或当序贯使用时，Asp-阿糖胞苷可以在另外的抗肿瘤剂之前或之后使用/施用。
值得注意的是，来自I/II期研究的PK分析揭示，在输注中止后，BST-236的浓度以明显的双相方式快速下降，在距输注完成6-10小时达到峰值的≤5％(尽管仍可检测)。相应地，可以在BST-236施用的6-10内观察到协同相互作用。
在其中Asp-阿糖胞苷(BST-236)与嘧啶类似物(例如，阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨(SGI-110)、吉西他滨或齐多夫定中的至少一种)组合使用的一个实施例中，其中阿扎胞苷中的至少一种在本文所述的用途和方法中以75mg-100mg/m2/天静脉内或皮下给药7天，地西他滨每8小时以15mg/m2给药3小时或每天一次以20mg/m2给药1小时(IV)，瓜地西他滨(SGI-110)以60mg/m2(SC)给药，吉西他滨以1000mg/m2(IV)给药，或齐多夫定以100-600mg/天(经口)给药，或这些分别剂量范围中的每一个可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且另外或可替代地，调用此类嘧啶类似物的用途和方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中Asp-阿糖胞苷以范围为以下的日剂量肠胃外(例如，通过静脉内输注)施用：0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；1g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积；其中0.3g/m2至6g/m2的范围或0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的范围减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；和/或其中Asp-阿糖胞苷和嘧啶类似物同时或序贯使用；和/或当序贯使用时，Asp-阿糖胞苷可以在嘧啶类似物之前或之后使用/施用。
在其中Asp-阿糖胞苷(BST-236)与BCl-2抑制剂(例如，维奈托克中的至少一种)组合使用的一个实施例中，其中例如维奈托克在本文所述的用途和方法中以20-600mg/天(经口)给药，或其中这个剂量范围可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且另外或可替代地，调用此类BCl-2抑制剂的用途和方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中Asp-阿糖胞苷以范围为以下的日剂量肠胃外(例如，通过静脉内输注)施用：0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；1g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积；其中0.3g/m2至6g/m2的范围或0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的范围减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；和/或其中Asp-阿糖胞苷和BCl-2抑制剂同时或序贯使用；和/或当序贯使用时，Asp-阿糖胞苷可以在BCl-2抑制剂之前或之后使用/施用。
在其中Asp-阿糖胞苷(BST-236)与激酶抑制剂(例如，至少一种激酶抑制剂包含例如索拉非尼)组合使用的一个实施例中，其中索拉非尼中的至少一种在本文所述的用途和方法中以200-800mg/天(经口)给药，或这个分别的剂量范围可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且另外或替代地，调用此类激酶抑制剂的用途和方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中Asp-阿糖胞苷以范围为以下的日剂量肠胃外(例如，通过静脉内输注)施用：0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；1g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积；其中0.3g/m2至6g/m2的范围或0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的范围减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；和/或其中Asp-阿糖胞苷和激酶抑制剂同时或序贯使用；和/或当序贯使用时，Asp-阿糖胞苷可以在激酶抑制剂之前或之后使用/施用。
在其中Asp-阿糖胞苷(BST-236)与FLT3抑制剂(例如，至少一种FLT3抑制剂包含例如米哚妥林、吉列替尼、奎扎替尼或克雷拉尼)组合使用的一个实施例中，其中米哚妥林中的至少一种在本文所述的用途和方法中以100-200mg/天(经口)给药，吉列替尼以120mg/天(经口)给药，奎扎替尼以20-30mg/天(经口)给药，或克瑞拉尼以300mg/天(经口)给药，或这些分别的剂量范围中的每一个可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且另外或替代地，调用此类FLT3抑制剂的用途和方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中Asp-阿糖胞苷以范围为以下的日剂量肠胃外(例如，通过静脉内输注)施用：0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；1g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积；其中0.3g/m2至6g/m2的范围或0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的范围减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；和/或其中Asp-阿糖胞苷和FLT3抑制剂同时或序贯使用；和/或当序贯使用时，Asp-阿糖胞苷可以在FLT3抑制剂之前或之后使用/施用。
在其中Asp-阿糖胞苷(BST-236)与蒽环(至少一种蒽环包含例如柔红霉素、伊达比星或多柔比星)组合使用的一个实施例中，其中柔红霉素中的至少一种在本文所述的用途和方法中以75mg-100mg/m2(IV)给药，伊达比星以5mg-12mg/m2(IV)给药，或多柔比星以40mg-75mg/m2(IV)给药，或这些分别的剂量范围中的每一个可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且另外或替代地，调用此类蒽环的用途和方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中Asp-阿糖胞苷以范围为以下的日剂量肠胃外(例如，通过静脉内输注)施用：0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；1g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积；其中0.3g/m2至6g/m2的范围或0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的范围减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；和/或其中Asp-阿糖胞苷和蒽环同时或序贯使用；和/或当序贯使用时，Asp-阿糖胞苷可以在蒽环之前或之后使用/施用。
在其中Asp-阿糖胞苷(BST-236)与IDH抑制剂(至少一种IDH抑制剂包含例如AG-120(艾伏尼布)、AG-221(恩西地平，IDHIFA)、IDH-305或FT-2102)组合使用的一个实施例中，其中AG-120(艾伏尼布)中的至少一种在本文所述的用途和方法中以500mg/天(经口)给药，AG-221以100mg/天(经口)给药，IDH-305以100-900mg/天(经口)给药，或FT-2102以150-300mg/天(经口)(经口)，或这些分别的剂量范围中的每一个可以减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％，并且另外或替代地，调用此类IDH抑制剂的用途和方法可以个别地或组合地包括下述特征中的一个或多个：其中Asp-阿糖胞苷以范围为以下的日剂量肠胃外(例如，通过静脉内输注)施用：0.3g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.4g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.5g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.6g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.7g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.8g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.9g/m2至6g/m2受试者的体表面积；1g/m2至6g/m2受试者的体表面积；0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积；其中0.3g/m2至6g/m2的范围或0.3g/m2至10g/m2受试者的体表面积的范围减少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％；和/或其中Asp-阿糖胞苷和IDH抑制剂同时或序贯使用；和/或当序贯使用时，Asp-阿糖胞苷可以在IDH抑制剂之前或之后使用/施用。
根据一些实施例，包含化合物(1)的药物组合物、包含抗肿瘤剂的药物组合物或其组合至少每月施用一次。根据另外的实施例，药物组合物每月施用至少两次。根据进一步的实施例，药物组合物每周施用至少一次。根据再进一步的实施例，药物组合物每周施用至少两次。根据再进一步的实施例，药物组合物每天施用一次至少一周。根据进一步的实施例，药物组合物每天施用至少一次共至少一周，或者直至受试者治愈或处于缓解中。
根据一些实施例，药物组合物可以每天施用一次至少2、3、4、5、6、8、10、12或至少连续15天，每月一次。可替代地，药物组合物可以每天施用一次至少2、3、4、5、6或15天，每月两次，或进一步可替代地，药物组合物可以每天施用或每周施用两次，直到患者治愈或处于缓解中。
在一些实施例中，在药物组合物用于预防癌症复发的情况下，药物组合物可以根据临床医生的指示规律地施用延长时间段。
在一些实施例中，在治疗期间内施用大负荷剂量，随后为定期(例如每周)维持剂量可能是有利的。化合物也可以通过缓释递送系统、泵和用于连续输注的其它已知的递送系统来递送。可以改变施用方案，以基于其药代动力学提供特定化合物的所需循环水平。因此，计算剂量使得维持治疗剂的所需循环水平。
通常，有效剂量由化合物的活性和功效以及受试者的状况以及待治疗受试者的体重或表面积决定。剂量和给药方案也由在特定受试者中伴随化合物施用的任何不良事件的存在、性质和程度决定。
下述实例本质上仅被视为说明性而非限制性的。对于本发明所属领域的技术人员显而易见的是，可以做出许多修改、置换和变化，而不脱离本发明的范围。
实例1
Asp-阿糖胞苷/BST-236和阿扎胞苷(维达扎)对U937细胞的增殖和存活的作用
U937人血液癌细胞在补充有10％FCS的RPMI中进行培养。细胞以1x105个细胞/孔以250μl的总体积接种在96孔板中。阿扎胞苷(AZA)以5种不同浓度加入细胞培养物中：0、100、250、1000、5000nM。在本文下文也称为BST-236的Asp-阿糖胞苷以250nM的浓度加入培养物中。所有组都一式三份进行分析。在37℃伴随5％CO2下温育72小时后，收集细胞，用碘化丙啶(PI)染色，并且立即通过FACS读取。使用CellQuest软件，通过FACScalibur确定培养物中的活(PI-阴性)细胞的数目和百分比，以及死(PI-阳性)细胞的数目和百分比。计算抑制百分比。
表2.用Asp-阿糖胞苷、阿扎胞苷及其组合处理的U937细胞的生长抑制百分比。
如图1和表2中所示，人血液癌细胞用Asp-阿糖胞苷和阿扎胞苷的组合处理导致血液癌细胞的增殖和存活的明显协同抑制。
Asp-阿糖胞苷和氮杂胞苷的组合的协同性质通过表3中呈现的结果加以强调，所述表3显示Asp-阿糖胞苷的250nM浓度远低于确定为提供U937细胞的最大抑制的浓度。实际上，当单独施用时，250nM Asp-阿糖胞苷始终赋予小于20％的U937细胞抑制。图1和表2中呈现的结果描绘了用250nM Asp-阿糖胞苷执行的实验，因此揭示了低水平的Asp-阿糖胞苷的存在以治疗可证实的方式与以各种浓度的氮杂胞苷协同作用。
表3.BST-236对U937细胞的活性
实例2
Asp-阿糖胞苷和阿扎胞苷对Molt-4细胞增殖的作用
Molt-4人白血病细胞系得自ATCC。细胞在含有10％FBS和1％谷氨酰胺的RPMI培养基中生长。细胞以50,000个细胞/ml、0.2ml/孔接种在96孔板中。测试物质在PBS中稀释，并且在20μl的体积中以0.1nM至10μM的最终浓度添加。该研究一式三份进行。PBS用作对照。使板在37℃伴随5％CO2下温育72小时。在处理期结束时，执行使用MTT试剂[3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑]的MTT测定。MTT在0.02ml的体积中以5mg/ml的浓度加入每个孔中。使板在37℃下温育3小时。将板以3500rpm离心5分钟，并且抽吸上清液。将含有MTT晶体的团块各自溶解于0.2ml DMSO中。使用ELISA阅读器在570nm的波长下测定吸光度。
如图2中所示，人白血病细胞用各自以8nM浓度的Asp-阿糖胞苷和阿扎胞苷的组合处理，导致人白血病细胞增殖的明显协同抑制。
表4概括了如在上述实验中获得的，Asp-阿糖胞苷、阿扎胞苷及其组合对Molt-4细胞增殖的IC50值。
表4.Asp-阿糖胞苷、阿扎胞苷以及二者的组合对Molt-4细胞增殖的IC50值。
处理
IC50(nM)
阿扎胞苷
2111
Asp-阿糖胞苷
47
Asp-阿糖胞苷+阿扎胞苷
11
Asp-阿糖胞苷和氮杂胞苷的组合的协同性质通过表5中呈现的结果加以强调，所述表5显示Asp-阿糖胞苷的10nM浓度远低于确定为提供Molt-4细胞的最大抑制的浓度。实际上，10nM Asp-阿糖胞苷始终赋予小于10％的Molt-4细胞抑制。由于仅用与阿扎胞苷组合的8nM的Asp-阿糖胞苷测定IC50值，这些结果证实当组合使用时，Asp-阿糖胞苷可以以较低剂量施用，并且仍显示出与阿扎胞苷的协同作用。因此，组合疗法提供了改善的功效，同时减少可能起于调用更高给药的治疗方案的不良副作用。
表5.Asp-阿糖胞苷/BST-236对Molt-4细胞的活性
实例3
Asp-阿糖胞苷和ABT-199(维奈托克)对U937细胞的增殖和存活的作用
U937细胞在补充有10％FCS的RPMI中进行培养，并且以1x105个细胞/孔以250μl的总体积接种在96孔板中。ABT-199以3种不同浓度加入细胞培养物中：0、250和1000nM。Asp-阿糖胞苷以250nM的浓度加入培养物中。所有组都一式三份进行分析。在37℃伴随5％CO2下温育24小时后，收集细胞，并且用碘化丙啶(PI)染色，并且立即通过FACS读取。使用CellQuest软件，通过FACScalibur确定培养物中的活(PI-阴性)细胞的数目和百分比，以及死(PI-阳性)细胞的数目和百分比。计算抑制百分比。
如图3中所示，人血液癌细胞用Asp-阿糖胞苷和ABT-199共24小时的组合处理导致U937细胞的增殖和存活的显著抑制。
在进一步的实验中，U937细胞在补充有10％FCS的RPMI中进行培养，并且以1x105个细胞/孔以250μl的总体积接种在96孔板中。ABT-199可以以例如6种不同浓度加入细胞培养物中：0、10、100、250、1000和3000nM。Asp-阿糖胞苷可以以250nM的浓度加入培养物中。在Asp-阿糖胞苷添加之前24小时、在Asp-阿糖胞苷添加之前12小时、与Asp-阿糖胞苷同时和/或在Asp-阿糖胞苷添加之后12小时，加入以这些浓度的ABT-199。在37℃伴随5％CO2下温育24或48小时后，可以收集细胞，并且使用库尔特计数器或可接受的染色方法进行计数。基于活细胞或死细胞相对于细胞总数目的相对数目计算抑制百分比。
实例4
与氮杂胞苷组合的BST-236在白血病的动物模型中的效应
接下来检查了与氮杂胞苷组合的BST-236对体内U937白血病细胞存活的作用。在用U937细胞注射之前24小时，以200拉德照射NOD scidγ(NSG)小鼠。在第0天时，用在200μLPBS总体积中的7x106 U937细胞静脉内(IV)注射小鼠(每组4-5只动物)。在第16-22天(7天，第一个研究)或13-18天(6天，第二个研究)时，小鼠每天用BST-236(5mg/小鼠；～250mg/kg)、氮杂胞苷(称为AZA；6mg/kg)、或BST-236(5mg/小鼠；～250mg/kg)和AZA(6mg/kg)进行皮下(s.c.)注射。最后一次注射后二十四小时，处死小鼠，并且使用荧光激活细胞分选(FACS)就小鼠和人CD45+细胞分析脾、血液和骨髓。
结果显示血液、脾和骨髓中的正常鼠白血细胞(WBC)的低水平导致死亡，因此指示NSG小鼠在U937细胞注射后发展白血病。
在第一个研究中，对照组的所有小鼠(n＝5)和AZA治疗组的一只动物(1/4)在第23天时的预定处死之前死亡。用BST-236(4/4)和BST-236+AZA(5/5)的组合治疗的所有动物都存活，直到预定的处死。在处死后，检查脾重量，血液和脾中的人白血病CD+45细胞的数目和鼠CD+45细胞的数目。对于在处死前死亡的5只对照小鼠无法获得血样。
如图4中所示，对照小鼠的脾明显大于治疗动物的脾。与对照小鼠相比，每种治疗：BST-236或AZA，导致减少的脾大小。然而，BST-236和AZA的组合对减少脾重量具有最大的作用。实际上，BST-236和AZA的组合证实在减少脾大小方面的协同作用，其是脾中的U937癌细胞数量减少的指标。
实例5
与氮杂胞苷组合的BST-236在白血病的动物模型中的效应
NSG小鼠中的另外实验揭示：与以5mg/小鼠(～250mg/kg；如实例4中所示)的给药相比，当BST-236以1.7mg/小鼠(～85mg/kg)给药时的类似活性。鉴于这一发现，实验使用甚至更低剂量的BST-236执行，以评估与例如AZA的协同活性。例如，预期20mg/kg BST-236将是有效的。相应地，在一个特定实施例中，NSG小鼠用单独的20mg/kg BST-236、单独的6mg/kg AZA、或20mg/kg BST-236和6mg/kg AZA的组合给药，以调查关于这种给药方案的协同活性。应理解，协同活性也可以在与20mg/kg BST-236组合的较低剂量的AZA下观察到。
实例6
BST-236和AZA的组合疗法的临床研究
进行临床研究，以评估与阿扎胞苷组合的BST-236在AML和ALL患者中的表现和安全性。
研究设计
I/IIa期、开放标签、不受控制的单中心研究召募18岁或更大年龄的患有复发性或难治性急性白血病的患者，或者如通过治疗医生判断的不适合强化疗法的患者。
任何年龄的患者都召募到4个BST-236递增剂量队列内，每个队列包括3个患者。BST-236作为1小时单次每日输注施用连续6天。
·BST-236剂量：1.5g/m2、3g/m2、4.5g/m2和6g/m2
·AZA剂量通过注射或输注(静脉内或皮下施用)每天50-75mg/m2共7天
用BST-236或AZA或其组合的治疗在同一天时开始。
基于各种参数确定患者应答，所述参数包括但不限于该组合的耐受性、该组合的安全性(血液和非血液不良事件)、循环AML或ALL癌细胞数的数目以及骨髓中的AML或ALL癌细胞数的数目中的减少。
本领域技术人员应了解，本发明并不限于上文已具体显示且描述的内容。相反，本发明的范围包括上文描述的各种特征的组合和子组合以及变化和修改。因此，本发明不应被解释为限于具体描述的实施例，并且通过参考下述权利要求更容易理解本发明的范围和概念。